CN101448497A - 病毒性肝炎治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的内容涉及病毒性肝炎的治疗方法，可用于治疗病毒性肝炎的化合物和包含所述化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供包含硝唑尼特、替唑尼特或其衍生物和/或混合物的药物组合物，以及使用所述组合物治疗丙型肝炎的方法。

Description

病毒性肝炎治疗
政府权利
[0001]根据由NIAID资助的合同号为NO1-AI-30046的规定，美国政府在本发明中享有一定的权利。
相关申请的交叉引用
[0002]根据35U.S.C.§119条款，本申请要求2006年1月9日申请的美国临时专利申请顺序号60/757,036的优先权，该临时专利申请公开的内容通过引用结合到本文中。
技术领域
[0003]本公开内容涉及病毒性肝炎的治疗方法、可用于治疗病毒性肝炎的化合物以及包含所述化合物的药物组合物。
技术背景
[0004]肝炎是指涉及肝脏炎症的各种病症。病毒性肝炎是由病毒感染引起的肝脏炎症，它有好几种类型(例如甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎)。病毒性肝炎的每种类型都可表现出不同的症状，并且其特征是它们都可以有不同的治疗和预防方法。例如，已经开发出甲型肝炎和乙型肝炎的疫苗，但是还没有丙型肝炎或戊型肝炎的疫苗。
[0005]治疗慢性丙型肝炎的主要目的是从血液中清除可检出病毒RNA。完成治疗后24周，血液中缺乏可检出丙型肝炎病毒RNA的患者通常有良好的预后，因此可认为病毒已被清除掉。这种情况称为持续病毒学应答(sustained virologic response)。对于未达到持续病毒学应答的患者，可能还存在更多的其它不十分明显的治疗益处，例如减缓肝脏疤痕形成(纤维化)的进程。
[0006]丙型肝炎病毒(HCV)的治疗通常包括给予干扰素注射剂(或聚乙二醇化干扰素注射剂)、利巴韦林或其组合。干扰素α是天然存在的糖蛋白，是细胞在响应病毒感染时分泌的，通过与膜受体结合而发挥其作用。受体结合启动一系列的胞内信号转导活动，最终引起某些基因的表达增加。这就增强和诱导了某些细胞活动，包括增加淋巴细胞杀死靶细胞以及抑制感染细胞内的病毒复制。利巴韦林是对多种病毒都具有活性的合成核苷类药。
[0007]不论是否与利巴韦林联用，干扰素α都伴有许多副作用。流感样症状、抑郁症、皮疹、其它不寻常反应和血细胞计数异常是这些副作用的常见例子。利巴韦林与胎儿发育异常的重大风险有关。因此，在获得妊娠试验阴性的报告之前，可能怀孕的妇女不应该开始进行治疗。建议女性患者在治疗期间避免怀孕。建议使用干扰素α和利巴韦林的患者大约一月一次进行血液检验，在治疗开始时检验可略为频繁。某些类型的患者不能使用利巴韦林，例如患有贫血症、心脏病或肾病的患者。在这些情况下，通常开给仅聚乙二醇化干扰素α的处方。由于严重副作用的风险，所以建议某些丙型肝炎患者(例如还患有晚期肝病的患者)不要使用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α。对于这些患者，一般认为之前已有的用于治疗丙型肝炎的治疗方法是没有效果的，也不安全。
[0008]因此，本领域需要开发治疗丙型肝炎的有效方法。一种理想的治疗方法可能是在大多患者中获得持续病毒学应答。这种治疗可应用易获得的活性剂，并且可能具有最小的副作用。当采用共同给予干扰素α时，与传统治疗方法相比，理想的治疗方法可能需要的干扰素α用量会减少(即给药频率降低、每次给药量减少或它们两者)。
发明概述
[0009]本发明涉及克服了治疗病毒性丙型肝炎已知方法中的一个或多个上述缺点。
[00010]因此，在一个实施方案中，本公开内容提供用于治疗患有丙型肝炎患者的方法。该方法包括给予患者治疗有效量的选自以下的化合物：硝唑尼特(nitazoxanide)、替唑尼特(tizoxanide)、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物。
[00011]在另一个实施方案中，本公开内容提供用于治疗患有病毒性肝炎患者的方法。该方法包括给予患者治疗有效量的具有式I结构：R1-NHCO-R2的第一化合物。式I中，R1和R2独立选自使NHCO基团在生物体液和组织中的稳定性得到改进的部分。在本实施方案的一个方面，第一化合物既不是硝唑尼特也不是替唑尼特。
[00012]在又一个实施方案中，本公开内容提供用于治疗患有丙型肝炎患者的改进方法，该方法包括给予患者治疗有效量的硝唑尼特、替唑尼特或其混合物。
[00013]在又一个实施方案中，本公开内容提供治疗患有丙型肝炎患者的方法。该方法包括通过在预定的一段时间内给予患者第一组合物从而对患者进行预治疗，所述第一组合物包含治疗有效量的选自以下的化合物：硝唑尼特、替唑尼特、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物或其混合物。该方法还包括在预定的一段时间后给予患者治疗有效量的包含活性剂的第二组合物。
[00014]在又一个实施方案中，本公开内容提供包含以下化合物的组合物：(a)一种或多种选自硝唑尼特、替唑尼特、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物的化合物；(b)干扰素；和(c)抗糖尿病药。
[00015]在又一个实施方案中，本公开内容提供在本文公开的治疗方法中有效的组合物。
附图简述
[00016]图1a和图1b的曲线图表示硝唑尼特与干扰素α-2b或2’-C-甲基胞苷在含有HCV复制子的细胞系中针对HCV复制的增效活性。
[00017]图2a和图2b的曲线图表示当含有HCV复制子的细胞系先用硝唑尼特处理，然后用硝唑尼特加上干扰素α-2b处理时的增效活性。
[00018]图3的患者处置图表示实施例5中所述实验参与者的选择。
[00019]图4的曲线图表示实施例5中所述不同治疗组的平均定量血清HCV RNA水平随时间的变化。
[00020]图5的曲线图表示实施例5中所述不同患者的定量血清HCV RNA水平随时间的变化。
[00021]图6的患者处置图表示实施例6中所述实验参与者的选择。
[00022]图7是表示实施例6中所述给予聚乙二醇化干扰素α-2b加上Alinia
Figure A200780007794D0009183843QIETU
或者加上安慰剂的患者的血小板计数与时间的曲线图。
[00023]图8是表示实施例6中所述给予聚乙二醇化干扰素α-2b加上Alinia
Figure A200780007794D0009183843QIETU
或者加上安慰剂的患者的嗜中性粒细胞计数与时间的曲线图。
发明详述
定义与术语：
[00024]在详细描述本发明之前要理解的是，除非另有说明，否则本发明不局限于特定的剂量、剂型或使用方法，因为这些都可以改变。还要理解的是，本文所用术语仅用于描述具体实施方案的目的，并且不是限制性的。
[00025]必须要注意的是，本说明书和所附权利要求书所用的术语前未加数词修饰时包括复数形式，除非上下文有明确规定。因此，例如“剂型”不仅仅指单一剂型，也指两种或更多种不同剂型的组合，“活性剂”指的是活性剂组合以及仅指单一活性剂，等等。
[00026]本说明书和所附权利要求书所用术语“例如”、“举例来说”、“诸如”、“包括”等是指给出进一步阐明较为上位的主题的例子。除非另有说明，否则这些例子仅供帮助理解本发明，并不意味着以任何方式加以限制。
[00027]除非另有定义，否则所有本文所用科技术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含意。虽然与本文所述方法和材料的类似或等同的任何方法和材料均可用于实施或检验本发明，但是优选的方法和材料见下文。对于本发明的描述特别重要的特定术语的定义如下。
[00028]当提及本发明的化合物时，除非另有说明，否则术语“化合物”往往不仅包括指定的分子实体，而且还包括其药物可接受的药理活性类似物，包括但不限于盐、多晶型物、酯、酰胺、前药、加合物、缀合物、活性代谢物等，其中对分子实体的这类修饰是适宜的。
[00029]本文所用术语“治疗”是指减轻症状的严重程度和/或减少症状的发生次数、消除症状和/或其根本病因、预防症状和/或其根本病因的发生(例如预防性治疗)、减轻或弥补损害或减轻感染的强度。
[00030]术语本发明化合物的“有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需效果的药物或活性剂的量。
[00031]术语“药物可接受的”是指不是生物学上不良或其它方面不良的材料，也就是说是这样的材料，它可以掺到给予患者的药物组合物中而又不引起任何不良的生物作用或以有害方式与组合物所包含的任何其它成分产生相互作用。如果使用术语“药物可接受的”则是指药物载体或赋形剂，这就意味着载体或赋形剂符合毒物学和生产试验的必要标准，或者包括在由美国食品与药物管理局(U.S.Foodand Drug administration)制定的无活性成分指南(Inactive IngredientGuide)的范围内。
[00032]术语“患者”或“受治疗者”是指需要治疗的任何动物。患者可以是哺乳动物，本文所用的患者通常为人。
[00033]本公开内容包括式I化合物：R1-NHCO-R2，以及它们在治疗肝炎、特别是丙型肝炎中的用途和包含它们的药物组合物。
[00034]在式I的一个实施方案中，R1和R2独立选自使NHCO基团稳定(即使NHCO基团稳定性得到改进)的部分。术语“使......稳定”是指与未取代的NHCO基团(例如NH2COH、R1-NHCOH、NH2CO-R2等)相比，也就是说与R1或R2为氢原子的类似化合物相比，NHCO基团在生物体液和组织中不太容易发生反应。这些反应包括NHCO基团的裂解(例如氮-碳键断裂)、NHCO基团上加成、取代反应、氢化反应、水合反应、氧化反应、还原反应等。
[00035]在一个实施方案中，式I化合物不包括硝唑尼特和替唑尼特。在另一个实施方案中，式I化合物包括硝唑尼特和替唑尼特。
[00036]在另一个实施方案中，R1和R2各为取代或未取代的环状基团。这些基团可为杂环基或碳环基，例如芳基或环烷基。在一个实例中，R1为杂环，R2为任选被1-3个取代基取代的芳基。式I化合物基团的另一个实例包括其中R1和R2均为苯，各自任选被1-3个取代基取代的化合物。
[00037]在又一个实施方案中，R1选自被1-3个取代基取代的噻唑和噻二唑，R2为被1-3个取代基取代的苯。
[00038]R1和R2的取代基的实例包括OH、烷氧基、卤素、烷基、氟烷基、酯基、烷硫基(thioalkyl)和官能团。具体实例包括氟、溴、OAc、CH3、CF3、NO2、CH2CO2Et、SCH3、OCH3等。
[00039]R1和R2的杂环基的实例包括芳族杂环基或者饱和或不饱和的非芳族杂环基(脂环族杂环基)。除碳原子以外，这些基团还含有至少1个杂原子(优选1-4个杂原子，更优选1-2个杂原子)，并且可含有1-3种不同的杂原子(优选1-2种杂原子)。本文所用术语“杂原子”包括氧原子、硫原子和氮原子。
[00040]“芳族杂环基”的实例包括芳族单环杂环基，例如5或6元芳族单环杂环基(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)；芳族稠合杂环基、例如8-12元芳族稠合杂环基(例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthylidinyl)、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基(phenoxathinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基)；优选由上述5或6元芳族单环杂环基稠合苯环所组成的杂环基，或者由上述5或6元芳族单环杂环基稠合同于或不同于上述的5或6元芳族单环杂环基所组成的杂环基。
[00041]“非芳族杂环基”的实例包括3-8元(优选5或6元)饱和或不饱和(优选饱和)的非芳族杂环基(脂肪族杂环基)，例如氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基。
[00042]在一个具有式I结构的化合物的实施方案中，R1为杂环基。在另一个实施方案中，R1为含有2或3个杂原子的杂环基。在又一个实施方案中，R1为取代的杂环基并且含有2或3个杂原子。在又一个实施方案中，R1为被1、2或3个选自以下的基团取代的杂环基：羟基、卤素(即碘、氯、溴或氟)、烷氧基(例如OCH3)、氟烷基(例如CF3)、酯基(例如CH2CO2Et)、烷硫基(例如SCH3)、OAc和烷基(例如CH3)。例如，R1为噻唑或取代噻唑。
[00043]在一个具有式I结构的化合物的实施方案中，R2为芳基。在另一个实施方案中，R2为取代芳基。在又一个实施方案中，R2为包含2、3或4个取代基的芳基。在另一个实施方案中，R2为芳基并且在邻位和间位(相对于芳基与式I羰基的连接点)上包含取代基。在又一个实施方案中，R2为包含两个以上选自以下取代基的芳基：羟基、卤素(即碘、氯、溴或氟)、烷氧基(例如OCH3)、氟烷基(例如CF3)、酯基(例如CH2CO2Et)、烷硫基(例如SCH3)、OAc和烷基(例如CH3)。
[00044]在一个具有式I结构的化合物的实施方案中，与R1或R2为氢的类似化合物的反应性相比，化合物中NHCO基团朝向裂解反应的反应性降低。
[00045]在另一个实施方案中，R1和R2独立选自取代的环状基团、未取代的环状基团、取代的杂环基和未取代的杂环基，其中R1、R2或R1和R2两个任选为芳基。在又一个实施方案中，R1和R2选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、脂环基、取代的脂环基、杂环基和取代的杂环基。在又一个实施方案中，R1和R2各自被1-3个独立选自以下的取代基取代：OH、NO2、烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如F和Br)、烷基(例如甲基)、氟烷基(例如氟甲基)、酯基(例如OAc和CH2CO2Et)和烷硫基(例如甲硫基)。在又一个实施方案中，R1和R2中的至少1个为杂环基。在又一个实施方案中，R1和R2中的至少1个含有1-3个杂原子。在又一个实施方案中，R1和R2中的至少1个包含选自以下的杂环基：芳族单环杂环、芳族稠合杂环和非芳族杂环。在又一个实施方案中，R1和R2中的至少1个包含选自以下的杂环基：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthylidinyl)、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基(phenoxathinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基)、氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基，其中任一个可任选被1-3个取代基取代。在另一个实施方案中，R1为任选被1-3个取代基取代的杂环基，R2为任选被1-3个取代基取代的芳基。在又一个实施方案中，R1为任选被1-3个取代基取代的噻唑或噻二唑。在又一个实施方案中，R2为任选被1-3个取代基取代的苯基。在又一个实施方案中，R1和R2均为芳基，各自任选被1-3个取代基取代。
[00046]具有式I结构的化合物的实例包括硝唑尼特、替唑尼特、RM-4803、RM-4819、RM-4832和RM-4850，其中硝唑尼特、替唑尼特、RM-4819、RM-4832和RM-4850是特别优选的。这些化合物的结构如下所示：
Figure A200780007794D00141
Figure A200780007794D00151
[00047]如下如述，本发明公开的组合物包含作为活性剂的具有式I结构的化合物，为药物可接受的形式。如有需要，该组合物还可包含一种或多种附加活性剂(有关详述见下文)。如果适当的话，则可以化合物本身的形式和/或以盐、多晶型物、酯、酰胺、前药、衍生物等形式给予任何的活性剂，前提条件是盐、多晶型物、酯、酰胺、前药或衍生物是药理上合适的。如果适当的话，则活性剂的盐、酯、酰胺、前药和其它衍生物可以用合成有机化学领域技术人员已知以及以下文献所述的标准方法制备，例如J.March，Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms and Structure(高等有机化学：反应、机制和结构)，第4版(New York：Wiley-Interscience，1992)。对于可能以对映体形式存在的任何活性剂，活性剂可以外消旋体或以富集对映体的形式加到本发明的组合物中。
[00048]具有式I结构的化合物可以按照文献方法制备。例如化合物1a和化合物1b的制备分别见美国专利第3,950,351号和WO95/28393。对于制备式1a和式1b类似物和衍生物以及具有落入式I范围的结构的其它化合物的合成方法，可采用对技术人员来讲是显而易见的已知方法。
[00049]本发明公开的药物组合物包含具有本文所述的式I结构的化合物。该药物组合物还可包含：(1)一种或多种具有式(I)结构的附加化合物；(2)一种或多种本文所公开的药物可接受的载体；和(3)一种或多种本文所述的附加成分。组合物可含有0.05％-95％(重量)的活性剂、药物可接受的载体及构成余下5％-99.95％(重量)的其它成分。
[00050]本文所述药物组合物和治疗方法可包括一种或多种附加活性剂。在一个实施方案中，附加活性剂有效地治疗肝炎。例如，组合物可包括一种或多种用于治疗丙型肝炎的附加治疗药，例如利巴韦林和免疫刺激剂例如干扰素，包括干扰素α-2b、干扰素α-2b衍生物(例如聚二乙醇缀合形式的干扰素α-2b)、干扰素α-2a或复合α干扰素。具体实例还包括ωIFN(BioMedicines Inc.，Emeryville，CA)；BILN-2061(Boehringer Ingelheim Pharma KG，Ingelheim，Germany)；Summetrel(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.，Chadds Ford，PA)；罗荛愫(RoferonA)、派罗欣(Pegasys)、派罗欣(Pegasys)和利巴韦林、和骁悉(CellCept)(F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland)；惠福仁(Wellferon)(葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline plc)，Uxbridge，UK)；Albuferon-α(Human Genome Sciences Inc.，Rockville，MD)；Levovirin(ICNPharmaceuticals，Costa Mesa，CA)；IDN-6556(Idun Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA)；IP-501(Indevus Pharmaceuticals Inc.，Lexington，MA)；干扰素γ-1b(Actimmune)(InterMune Inc.，Brisbane，CA)；干复津A(Infergen A)(InterMune Pharmaceuticals Inc.，Brisbane，CA)；ISIS 14803(ISIS Pharmaceuticals Inc，Carlsbad，CA/Elan Phamaceuticals Inc.，NewYork，NY)；JTK-003(Japan Tobacco Inc.，Tokyo，Japan)；二盐酸组胺制剂(Ceplene)、派罗欣(Pegasys)与二盐酸组胺制剂(Ceplene)(MaximPharmaceuticals Inc.，San Diego，CA)；Civacir(Biopharmaceuticals Inc.，Boca Raton，FL)；甘乐能(Intron A)和日达仙(Zadaxin)(RegeneRxBiopharmiceuticals Inc.，Bethesda，MD/SciClone Pharmaceuticals Inc，San Mateo，CA)；Levovirin、Viramidine(Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA)；Heptazyme(Ribozyme Pharmaceuticals Inc.，Boulder，CO)；甘乐能(Intron A)、聚乙二醇化干扰素α-2b(PEG-Intron)、干扰素α-2b和利巴韦林合剂(Rebetron)、利巴韦林(Ribaviri)、聚乙二醇化干扰素α-2b(PEG-Intron)/利巴韦林(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ)；Zadazim(SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA)；利比(Rebif)(Serono，Geneva，Switzerland)；IFN-β和EMZ701(TransitionTherapeutics Inc.，Ontario，Canada)；T67(Tularik Inc.，South SanFrancisco，CA)；VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA)；VX-950/LY-570310(Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA/ELiLilly and Co.Inc.，Indianapolis，IN)；Omniferon(Viragen Inc.，Plantation，FL)；和XTL-002(Biopharmaceuticals Ltd.，Rehovot，Isreal)。
[00051]除抗肝炎药物以外，在适当时本文所述药物组合物和方法可包含一种或多种附加活性剂。附加活性剂包括有效治疗内分泌系统疾病(例如糖尿病和高胰岛素血症)的药物。抗糖尿病药物的实例包括胰岛素、普兰林肽、艾塞那肽(exenatide)、磺酰脲类(例如氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲)、美格列奈类(例如瑞格列奈、那格列奈)、双胍类(例如二甲双胍)、噻唑烷二酮类(例如罗格列酮、曲格列酮、吡格列酮)和α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、美格鲁托(meglitol))。为了调节胰岛素的血浆水平，这些活性剂可以在给予本文所公开化合物之前给予或者同时给予。如果同时给药，则这些附加活性剂可以作为本文所公开化合物的同一剂型的组成部分给予，或者可以单独的剂型给予。同样地，其它活性剂，例如其它有效治疗肝病的药物也可与本文所公开的化合物一起使用。
[00052]包含适于本文所述用途的本发明公开化合物的药物组合物还可包含药物可接受的载体。合适的药物载体可取决于例如组合物的给药方法，正如本领域技术人员所了解的一样。
[00053]药物可接受的载体可以是固体或液体或其混合物。药物可接受的载体为粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、乳化剂、着色剂等材料。粘合剂用于赋予粘着性质，从而确保组合物保持完整(例如植入物或片剂)。合适的粘合剂材料包括但不限于聚合物基质、水凝胶、淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖类(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚二乙醇、蜡以及天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶)、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等)和硅酸镁铝(Veegum)。润滑剂用来促进生产，提高粉体流动，当压力释放时防止颗粒剥落(即颗粒破碎)。有用的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。崩解剂用来促进组合物崩解，一般为淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶或交联聚合物。填充剂包括例如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石粉、高岭土、粉状纤维素和微晶纤维素等材料，以及例如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠和山梨醇等可溶性材料。表面活性剂为湿润剂，可包括离子材料(例如脂肪酸盐)和非离子材料(例如PLURONICSTM(例如F-127、L-122、L-101、L-92、L-81和L-61))。
[00054]举例来说，对于本文所公开的组合物，药物可接受的载体可包含一种或多种生物相容性聚合物。术语“生物相容性”是指例如通过体内植入或注射而受生物环境影响时不会引起不利反应的材料。另外，在一个实施方案中，如果体内给予生物相容性材料时不会引起免疫应答。除非另有说明，否则生物相容性材料包括生物蚀解材料(bioerodible material)、生物降解材料和生物吸收材料。
[00055]聚合物载体(例如生物相容性聚合物)可以是本文所述的任何单体单元的均聚物或共聚物。另外，共聚物并不限于任何特定的结构，可包括无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物(包括多嵌段共聚物)、星形共聚物、梳形共聚物、接枝共聚物和树枝状大分子型共聚物以及它们的组合。不止一种生物蚀解聚合物的混合物也在本公开内容的范围内。应当理解的是，可以使用交联和可交联聚合物，只要这种交联不会对材料形成本文所述组合物的能力(例如材料的生物蚀解能力)产生不利影响。例如，可逆交联键(其中交联键包括分子间的非共价键和/或弱共价键)可以在给予组合物前存在，或者这种键可以在体内形成。
[00056]合适的生物蚀解聚合物可包括聚原酸酯类、聚内酯类(例如聚ε-己内酯和聚γ-己内酯)、聚丙交酯类、聚乳酸、聚乙交酯类、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丁酸、聚戊酸、酐类聚合物、聚乙烯醇、聚(乙烯乙酸乙烯酯)、α-羟基羧酸聚合物及其衍生物的聚合物、白蛋白、胶原、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素和纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、酪蛋白、葡聚糖、多糖类、血纤蛋白原、聚醚酯多嵌段共聚物、聚醚类(例如聚乙二醇)和聚对苯二甲酸丁二醇酯、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚羟基酸酯、聚羟基丁酸酯、聚二氧杂环己酮、聚烷基碳酸酯、聚羟基戊酸酯、聚二氧杂环己酮、可降解聚酯类、聚苹果酸、聚羟基丙二酸酯、聚丙烯酰胺类、聚磷腈类、聚氨基酸类、聚环氧烷-聚酯嵌段共聚物类、聚羟基丁酸、聚β丁内酯、聚γ-丁内酯、聚γ-戊内酯、聚δ-癸内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚1，4-二氧杂环己烷-2-酮或聚1，5-二氧杂环庚烷-2-酮)或其组合(即组成单体单元的共聚物、混合物等)。
[00057]生物降解聚合物的实例包括合成聚合物(例如乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酐类、聚原酸酯类、聚氨基甲酸酯类、聚丁酸、聚戊酸和聚丙交酯-己内酯共聚物(poly(lactide-co-caprolactone))和天然聚合物(例如藻酸酯(盐))和其它多糖类(包括葡聚糖和纤维素、胶原、其化学衍生物(烷基、亚烷基等化学基团的置换、添加；羟基化、氧化和本领域技术人员常用的其它修饰))、白蛋白和其它亲水蛋白、玉米醇溶蛋白和其它醇溶谷蛋白和疏水蛋白、其共聚物及混合物。一般而言，这些材料通过酶水解，或者暴露于体内水份，通过表面蚀解或膨胀蚀解(bulk erosion)而被降解。
[00058]组合物的成分可以均匀分布在整个药物可接受的载体中，或者可能存在浓度梯度的局部区域。所谓“均匀分布”是指分子同质性以及体积均质性(bulk homogeneity)或宏观均质性的情况。例如，活性剂可以是在分子水平上均匀分布的(就溶质均匀分布于溶剂而言)，或者是在宏观水平上均匀分布的(就活性剂的离散颗粒均匀分布在整个载体中而言)。组合物的成分可与药物可接受的载体连接(共价连接或另外包括物理吸附、离子缔合等)。
[00059]对于以水性剂型或基于其它溶剂的剂型给予的组合物(例如用于胃肠外给药)，可以使用各种液体载体。水性液体可包括盐、缓冲剂等。非水性液体载体包括例如脂肪油(例如橄榄油和玉米油)、合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)、低分子量醇类(例如丙二醇)、合成亲水聚合物(例如聚二乙醇)、脂质体等。
[00060]除了一种或多种药物可接受的载体外，包含一种或多种本文所公开的化合物和适于本文所述用途的药物组合物还可包含一种或多种附加成分。附加成分包括例如盐、缓冲剂、渗透促进剂、吸收促进剂、胶凝材料(例如聚合物)、造影助剂(visualization aid)、分散剂、稳定剂、赋形剂和增塑剂。
[00061]缓冲剂是有助于使分析物浓度维持在所需范围内的化合物或溶液。例如，药物可接受的pH缓冲剂用来使溶液的酸度或碱度维持在药物可接受的范围内。用于本文所公开组合物中的缓冲剂可以是任何已知缓冲剂或下述缓冲剂。
[00062]渗透促进剂包括能够使组合物通过边界(例如细胞膜)或提高组合物通过边界(例如细胞膜)渗透的化合物。渗透促进剂的实例可参见有关文献(例如Percutaneous Penetration Enhancers(皮肤渗透促进剂)，Smith和Maibach主编，CRC Press，New York NY，2005)，并包括环己酮衍生物、环状单萜类、吡咯烷酮类、二氧戊环类、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(月桂氮
Figure A200780007794D0020184058QIETU
酮(Azone))、二甲亚砜(DMSO)和苧烯。
[00063]胶凝材料可以是聚合物或非聚合物并且一般能够形成凝胶状网。在一个实施方案中，胶凝材料能够在体内形成凝胶，而在其它实施方案中，凝胶形成发生在体外(ex vivo)。胶凝材料的实例包括胶原、壳聚糖、果胶、透明质酸等。
[00064]分散剂是表面活性剂(如本文所述表面活性剂)与溶剂(例如水)的组合。
[00065]增塑剂是用来使塑料和其它材料增塑(即软化)的化合物。实例包括丙二醇、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、水杨酸对叔丁基苯酯、硬脂酸丁酯、丁基邻苯二甲酰基乙醇酸丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二(2-乙基己酯)、邻苯二甲酸二乙酯、己二酸二异丁酯、邻苯二甲酸二异辛酯、磷酸二苯基-2-乙基己酯、环氧化大豆油、邻苯二甲酰乙酯·乙基乙醇酸酯、甘油单油酸酯、柠檬酸一异丙酯、柠檬酸一硬脂酸酯、柠檬酸二硬脂酸酯和柠檬酸三硬脂酸酯、三醋精(甘油三醋酸酯)、柠檬酸三乙酯和3-(2-联苯基)-1，2-环氧丙烷(3-(2-Xenolyl)-1，2-epoxypropane)。
[00066]赋形剂是无活性成分，可因各种原因而用于本文所述组合物中。各种各样的赋形剂参见文献(例如Rowe等，Handbook ofPharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)，McGraw Hill，2006)。
[00067]造影助剂是通过荧光检查、磁共振成像(MRI)、可见光、超声或射线照相法等可视方法，辅助药物递送组合物或其任何成分显现的化合物。本领域已知的任何造影助剂都可用于本文所公开的组合物。
[00068]一方面，本发明公开的组合物包括一种或多种防腐剂或抑菌剂，其存在的有效量可对组合物进行防腐处理和/或抑制组合物中细菌的生长。实例包括三溴酚铋、羟苯甲酯、杆菌肽、羟苯乙酯、羟苯丙酯、红霉素、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、多柔比星、米托蒽醌、利福霉素、氯甲酚、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯(paraoxybenzoic acidesters)、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。
[00069]稳定剂包括抗氧化剂等化合物，用于抑制或减缓包括例如氧化反应等在内的分解反应。稳定剂的实例包括丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、抗坏血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、生育酚衍生化合物(例如α-生育酚)、亚硫酸盐、叔丁基氢醌、柠檬酸、乙酸和果胶。
[00070]本文所公开的组合物或其前体还可含有成孔剂(porosifying agent)，以使植入物或片剂等剂型所获得的表面积增大。成孔剂的实例包括无机盐、蔗糖、表面活性剂、小分子量聚合物、快速降解聚合物、热致可逆聚合物沉淀、气泡和空泡(cavitation bubble)。
[00071]本文所公开的组合物中活性剂(以及其它活性成分，如果存在的话)的含量将取决于许多因素并且在受治疗者之间也有不同。这些因素对本领域普通技术人员而言是显而易见的，可包括待治疗的具体疾病或病症、给药方式、症状的严重程度、患者的年龄、体重和一般健康状况以及处方医师的判断。
[00072]在一个实施方案中，组合物包含式I化合物作为活性剂及药物可接受的载体。载体可采用相对于活性剂的任何简便用量，根据应用情况，载体与活性剂的重量比可以在约0.1:1至约100,000:1之间变化。在本实施方案的一个实例中，组合物仅由活性剂和药物可接受的载体组成。在另一个实例中，组合物包含活性剂、载体和一种或多种附加成分，例如本文所述成分。在又一个实例中，组合物包含活性剂、第二活性剂、一种或多种载体和一种或多种附加成分。
[00073]具有本文所公开的式I结构的化合物在药物组合物中用作药物和活性剂。在一个实施方案中，这种化合物和组合物用于治疗病毒性肝炎。具体地讲，所述化合物和组合物用于治疗携带乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)的患者。
[00074]在另一个实施方案中，本文所述化合物用于使用干扰素治疗丙型肝炎的改进方法，其中所述改进包括给予有需要的受治疗者有效量的硝唑尼特、替唑尼特或其混合物。与用干扰素或用利巴韦林与干扰素的组合来治疗丙型肝炎的方法相比，通过这种改进方法，表现出血清HCV RNA减少的受治疗者的百分比增加。另外，患者中达到持续病毒学应答所需干扰素的量比在未给予硝唑尼特、替唑尼特或其混合物的患者中达到持续病毒学应答所需干扰素的量减少。另外，患者中达到持续病毒学应答所需干扰素的量可比在用利巴韦林与干扰素组合治疗的患者中达到持续病毒学应答所需干扰素的量减少。在一个实施方案中，本发明提供一种治疗方法，其中患有丙型肝炎的患者在用干扰素治疗之前(例如本文所述的任何干扰素)，用硝唑尼特和/或替唑尼特进行预治疗。该实施方案和其它实施方案的具体实例将在下面予以详述。
[00075]硝唑尼特、替唑尼特及其混合物在丙型肝炎治疗中特别有效。通过用硝唑尼特、替唑尼特或其混合物治疗丙型肝炎患者，有可能减少有效治疗所需的干扰素用量，虽然这种减少不是必要的。还有可能完全避免使用利巴韦林，虽然这也不是必要的。可以获得这些益处，同时又能增加在降低血清HCV RNA方面出现有利反应的受治疗者的百分比。因此，本公开内容提供治疗丙型肝炎的方法，该方法包括给予有需要的受治疗者有效量的硝唑尼特、替唑尼特或其混合物。同样地，本发明包括任何上述实施方案，其中任何式I化合物或这些化合物的组合都能用硝唑尼特和替唑尼特取而代之。
[00076]可以用任何合适的给药方式和剂型给予本文所述的组合物。因此，给药可以是例如口服、眼、口腔、直肠、局部、胃肠外、经皮、经黏膜、舌下、通过吸入(采用固体或液体组合物)或通过植入药库(implanted reservoir)的剂型。应当理解的是，在任何指定情况下最合适的途径将取决于待治疗疾病的性质和严重程度以及待使用的式I化合物具体形式的性质。本文所用术语“胃肠外”是指包括例如皮下、静脉内、真皮内和肌内注射。本文所用术语“经黏膜”是指包括例如直肠、阴道、口腔、舌下和阴茎给药。本文所用术语“吸入”是指包括通过鼻或口吸入，包括其中组合物的吸收发生在肺部以及例如口、鼻和喉黏膜的情况。通过植入物给药包括附着在任何位置或位于体内任何位置的植入物，包括体腔内(例如腹膜内植入物、眼内植入物、关节内植入物等)、器官内和皮下。
[00077]根据既定的给药方式，药物组合物可以是固体、半固体和液体，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、气雾剂、液体制剂、混悬剂、乳液剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂、颗粒剂、小丸剂、珠粒剂(bead)、膜剂、散剂、海绵剂等。
[00078]在一个实施方案中，组合物包括适于单次给予精确剂量的单位剂型。在另一个实施方案中，组合物包含药库，例如能够随时间控制组合物释放的植入物。
[00079]可以应用药物剂型领域技术人员已知的以及有关教科书和文献(例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(药剂学与实务)(Easton，PA：Mack Publishing Co.，1995))中所述的常规方法，来制备合适的药物组合物和剂型。若干但不完全的合适剂型见下文。
[00080]适于口服给药的剂型可呈单独的单位，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，各含有预先确定含量的式I化合物；呈散剂或颗粒剂；呈水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或呈水包油乳剂或油包水乳剂。这些剂型可通过任何合适的制药方法制备，该方法包括加入活性化合物和合适的载体(可含有一种或多种辅助成分)并混匀的步骤。
[00081]片剂可采用标准制片工艺过程和设备来制备。除含有活性成分(reversine)以外，片剂一般还含有本文所述无活性的药物可接受的载体材料。合适的胶囊剂可以是硬质胶囊剂或软质胶囊剂，胶囊一般由明胶、淀粉或纤维素材料制成，优选为明胶胶囊剂。两节式硬明胶胶囊剂优选用例如明胶条等密封。参见例如Remington：The Scienceand Practice ofPharmacy(药剂学与实务)，出处同上，该文献记载了制备封装药物的材料与方法。如有需要，口服剂型不论是片剂、胶囊剂/囊片剂还是粉粒制剂，都可以制成在一段较长的时间内提供逐步缓慢释放活性剂的剂型。例如，正如本领域普通技术人员应当理解的一样，通过将活性剂分散在可逐渐水解材料(例如亲水聚合物)的基质中，或通过用这类材料给含有药物的固体剂型包衣，来制备剂型。优选剂型的一个实例是
Figure A200780007794D00241
(参见
Figure A200780007794D00242
包装说明书和/或美国专利号5,387,598、5,578,621、5,968,961、5,856,348、5,859,138、5,886,013、5,965,590、6,020,353和6,117,894)。要理解的是，除非另有说明，否则在本公开内容(包括实施例和权利要求书)中，任何提及Alinia
Figure A200780007794D0025184138QIETU
时仅作为实例，并不意味着是限制性的。因此，这种情况同样适用于包含硝唑尼特、替唑尼特和/或具有式I结构的化合物的其它剂型。
[00082]适于口腔(例如舌下)给药的剂型包括糖锭剂和软锭剂，糖锭剂包含式I化合物和调味基料(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或西黄蓍胶)；软锭剂包含所述化合物和惰性基料(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶)。
[00083]本公开内容适于胃肠外给药的制剂包括无菌水性溶液剂、混悬剂和乳液剂以及无菌非水性溶液剂、混悬剂和乳液剂。这些制剂优选与欲接受者的血液是等渗的。注射用水性溶液剂可含有水溶性形式的活性剂，或可含有活性剂的混悬剂或乳液剂。非水性溶剂或溶媒的实例如本文所述。胃肠外剂型还可含有辅料，例如增溶剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂和稳定剂，水性混悬剂可含有增加混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和葡聚糖。还要对注射用组合物实施灭菌，通过例如掺入杀菌剂、通过滤菌器过滤、照射或加热进行。还可以用无菌注射用介质制备。组合物中存在的任何活性剂也可以是干((例如冻干)的形式，通过临注射给药前用合适的溶媒再水化。胃肠外制剂优选经静脉内给予，虽然给药可以通过皮下、肌内或真皮内注射的方式进行。在一个实施方案中，这种制剂可以通过将化合物与水或甘氨酸缓冲液相混合后，对所得溶液进行灭菌并且使之与血液等渗。
[00084]还可以用常规经皮递药系统通过皮肤给予本文所公开的组合物，其中活性剂包含在用作附着在皮肤上的递药装置的片层结构内。在这种结构中，活性剂组合物包含在上衬片层下的药层或“药库”内。片层结构可含有单个药库，或者可含有多个药库。在一个实施方案中，药库包含药物可接受的接触型胶料的聚合物基质，用作在递药期间使系统附着在皮肤上，或者，含活性剂的药库和接触皮肤的胶料存在于单独和不同的层中，在胶料位于药库之下的情况下，胶料可以是上述的聚合物基质，或者可以是液体或水凝胶药库，或者可呈其它某种形式。经皮递药系统还可含有皮肤渗透促进剂。经皮给药的剂型还可通过离子透入法递药(参见例如Pharmaceutical Research 3(6)，318，(1986))，合适的剂型通常呈式I化合物的任选缓冲的水溶液形式。合适的剂型包含例如柠檬酸或bis/tris缓冲液(pH6)或乙醇/水，含有0.1M-0.2M的活性成分。
[00085]可以用常规局部用剂型局部给予本文所公开的组合物，其中活性剂包含在载体内。适于局部使用的剂型包括例如乳膏剂、糊剂、胶冻剂、凝胶剂、软膏剂、液体制剂、气雾剂、油制剂、洗剂、泡沫制剂、混悬剂和乳液剂。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚二乙醇、醇及两种或更多种上述成分的组合。
[00086]除了上述剂型以外，化合物还可制成贮库制剂用于活性剂的控释，优选在长时期内缓释。这些缓释剂型可通过植入(例如皮下、腹膜内、肌内植入或通过肌内注射)给予。
[00087]适于直肠给药的剂型优选呈单位剂量栓剂。这些可通过将式I化合物与一种或多种常用的固体载体(例如可可脂)相混合，然后使所得混合物成形。
[00088]虽然一般通过口服、胃肠外、经皮或通过植入贮库制剂给予本文所公开的组合物，但是其它给药方式也是合适的。例如，可以通过直肠或阴道给药，优选用除活性剂外还含有赋形剂(例如栓剂蜡)的栓剂。用于经鼻或舌下给药的剂型同样用本领域众所周知的标准赋形剂来制备。本发明的药物组合物还可制成例如作为溶于盐水的溶液剂、作为干粉剂或作为气雾剂用于吸入法。
[00089]应当理解的是，本文所公开的组合物可以制备和包装成单一剂量单位，例如用于口服给药(例如片剂)。剂型还可以制备和包装成多剂量剂型或适于长期给药的剂量，例如用于局部给药(例如乳膏剂)、跨膜给药(例如贴剂)或植入法。
[00090]可以在任何时间长度内给予本文所公开的化合物以适于既定用途。给予本文所公开的化合物通常在约3天至约104周的一段时期内进行，但是可以在超过104周的时间内进行，甚至可以不定期进行。例如，用本文所公开的化合物治疗丙型肝炎通常包括在12周、24周或48周的时间内给予化合物。
[00091]任何合适的剂量和方案都可用于本文所公开的化合物和包含这些化合物的药物组合物。在一个实施方案中，具有式I结构的化合物与附加活性剂(例如干扰素，例如本文所述的任何干扰素)联用。具有式I结构的化合物和附加活性剂(例如干扰素)可以作为同一组合物的部分给予，或者可以单独的组合物(包括剂型、释放特征等不同的组合物)给予。
[00092]在一个实施方案中，患有丙型肝炎的患者先用硝唑尼特、替唑尼特或本文所公开的具有式I结构的任何化合物进行预治疗。预治疗期的持续时间可介于约3天和约6个月之间，例如介于约1周和约12周之间，又一个实例介于约1周和约4周之间。紧随预治疗期后是治疗期，其中经过预治疗的患者仅用干扰素进行治疗，或者用干扰素加上硝唑尼特、替唑尼特或具有式I结构的任何化合物进行治疗。在治疗期间可以使用本文所述的任何干扰素。治疗期的持续时间可以是获得所需反应所需要的任何时间，通常介于约1天和约12个月之间或者更长。例如，治疗期可包括每周注射干扰素，可包括单周的治疗、2-4周的治疗、4-12周的治疗或更长时间(例如6个月、1年、2年或时间不定)的治疗。
[00093]适于给予本文所公开化合物的方案的实例包括：给予硝唑尼特24周后，给予包含硝唑尼特和干扰素α-2b或聚乙二醇化干扰素α-2b的组合物12周；给予硝唑尼特2-4周后，给予包含硝唑尼特和聚乙二醇化干扰素α-2b的组合物12周；给予包含硝唑尼特+聚乙二醇化干扰素α-2b的组合物12周、24周或48周；给予硝唑尼特、替唑尼特或其组合12周、24周或48周。应当理解的是，这些方案仅作为实例提供，因为合适的持续时间、剂量和给药顺序都将发生变化。合适的方案通常由医师确定。
[00094]应当理解的是，剂量可以改变，通常可以选择为患者提供治疗有效量的活性剂的剂量。在一个实例中，剂量的范围约100mg至约2000mg，或者范围约250mg至约1000mg，或者优选约500mg。在另一个具体实例中，选择合适的剂量以达到并维持患者体内活性剂(例如硝唑尼特)的血液水平，合适的剂量介于约0.1μg/ml和约10μg/ml之间，优选剂量约1μg/ml。
[00095]本文所公开的组合物的制备方法对普通技术人员而言是显而易见的。在一个实施方案中，本发明公开的剂型可以通过使活性化合物与液体或微细固体载体或者两者均匀混合来制备，然后必要时，使所得混合物成形。例如，可以通过使含有活性化合物的包衣或未包衣的粉体或者包衣或未包衣的颗粒，任选与一种或多种辅助成分一起进行压制或模制，来制备片剂。可在合适的机器中，将自由流动形式(例如粉体或颗粒)的化合物，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂一起进行压制来制备压制片。可在合适的机器中，将粉状化合物用惰性液体粘合剂湿润进行模制来制备模制片剂。
[00096]本公开内容还提供药盒，用于进行本文所述的治疗。药盒包括：(i)有效量的式I化合物；(ii)一种或多种药物可接受的载体和/或添加剂；和(iii)使用说明书(例如肝炎治疗说明书)。
[00097]本文所用术语“使用说明书”是指与给予式I化合物用于治疗病毒性肝炎的目的有关、经FDA授权的任何标签、说明书或包装说明书。例如，使用说明书可包括但不限于特定疾病的适应症、可因要求保护的化合物而改善的具体疾病的具体症状的证明和对患有疾病的受治疗者的推荐剂量。本发明的药盒还包含单位剂量的有效治疗病毒性肝炎的化合物。
[00098]要理解的是，虽然结合本发明优选的具体实施方案对本发明进行了描述，但是上述描述以及下面的实施例是用来说明而不是限制本发明的范围。本发明范围内的其它方面、优势和修改对于本发明所属领域的技术人员而言是显而易见的。
[00099]本文所提及的所有专利、专利申请和出版物都通过引用全部结合到本文中。然而，既然含有明确定义的专利、专利申请或出版物通过引用结合到本文中，因此这些明确定义应当理解为适用于其出现的专利、专利申请或出版物所结合的内容中，而不适用于本申请正文的其余内容，特别是本申请的权利要求书。
实施例
实施例1
针对HCV复制的活性
[000100]在以下5个不同的HCV复制子细胞系中，对硝唑尼特、替唑尼特、干扰素α、利巴韦林和2’-C-甲基胞苷的抗病毒活性进行了评价：(1)AVA5，一种基因型1b的亚基因组构建体(Blight等，2000，Science 290：1972-1974)；(2)H/FL-Neo，一种基因型1a全长构建体(Blight等，2003，Journal of Virology 77：3181-3190)；(3)JWT，一种基因型1b的亚基因组构建体(PfeifFer和Kirkegaard，2005，Journal ofVirology，79：2346-2355)；(4)4-3-10，一种基因型1b的亚基因组构建体，是JWT细胞在包括100μM利巴韦林中1个月随后在400μM利巴韦林两周内进行系列传代的方案中开发出来的(Pfeiffer和Kirkegaard，2005，Journal of Virology，79：2346-2355)；和(5)RP7，一种基因型1b的亚基因组构建体(Elazar等，2003，Journal of Virology 77：6055-6061)。
[000101]各试验化合物的抗病毒活性按前述方法测定(Okuse等，2005，Antiviral Research 65：23-34)。简单地说，将复制子细胞系作为分汇合培养物在96孔板中进行维持。三天内每天在新鲜培养基中加入化合物。加入最后一剂化合物后24小时，通过胞内HCV RNA的吸印杂交分析测定抗病毒活性，通过中性红染料摄取评价细胞毒性。对于在复制子细胞系中所测试的各个化合物，计算出EC50、EC90、CC50和选择性指数。EC50＝胞内HCV RNA相对于未处理培养物的平均水平产生50％降低的药物浓度。EC90＝胞内HCV RNA相对于未处理培养物的平均水平产生90％降低的药物浓度。CC50＝中性红染料摄取相对于未处理培养物的平均水平产生50％降低的药物浓度。选择性指数＝CC50除以EC50。结合所有经处理培养物的数据通过线性回归分析计算EC50、EC90和CC50值(±标准差[S.D.])。根据5种不同复制子细胞系所测定的结果，计算各化合物的EC50和EC90中位值。
[000102]硝唑尼特和替唑尼特由罗马克实验室(RomarkLaboratories，L.C.，Tampa，FL USA)提供。重组干扰素α-2b购自PBL生物医学实验室(PBL Biomedical Laboratories，Piscataway，NJ USA)。利巴韦林购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO USA)。2’-C-甲基胞苷(Pierra等，2005，Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，24：767-770)购自Moraveck Biochemicals，Inc.(La Brea，CA USA)。按生产商的指导，将干扰素α-2b溶于和/或稀释于无菌磷酸缓冲盐溶液(PBS)/1％ BSA中。将利巴韦林、硝唑尼特、替唑尼特和2’-C-甲基胞苷溶于100％组织培养级DMSO(Sigma)。保存用量足够单次实验且仅使用一次的母液(干扰素α-2b为-70℃，硝唑尼特、替唑尼特、利巴韦林和2’C-甲基胞苷为-20℃)。用各管的母液制备每日等分量的试验化合物，并保存在合适温度下。在每天的处理当中，将每日等分量的试验化合物在室温下悬浮于培养基中，然后立即加到细胞培养物中，从而使各等分的试验化合物进行相同的有限次数的冻融循环。
[000103]硝唑尼特和替唑尼特选择性地降低5个HCV基因型1衍生的复制子细胞系中各自的胞内HCV复制(表1)。与干扰素α-2b0.86IU/mL、利巴韦林69μM和2’-C-甲基胞苷2.1μM相比，硝唑尼特和替唑尼特的EC50中位值分别为0.13μM和0.15μM。
表1.试验化合物针对HCV复制的相对功效
 
药物细胞系 EC50(μM)     EC90(μM)    CC50(μM)    S.I.1
硝唑尼特AVA5H/FL-NeoJWT4-3-10RP7中位值 0.13±0.02   1.0±0.2    39±3.9     3000.33±0.05   1.1±0.1    49±1.5     1490.11±0.01   1.0±0.2    39±1.0     3540.10±0.03   0.87±0.16  34±0.4     3400.16±0.01   1.2±0.1    38±0.8     2380.13         1.0
替唑尼特AVA5H/FL-NeoJWT4-3-10RP7中位值 0.12±0.01   0.77±0.10  25±2.8     2080.25±0.03   1.0±0.1    4.2±0.2    170.16±0.02   0.76±0.03  24±2.9     1500.11±0.05   0.55±0.08  21±1.1     1910.15±0.0    10.94±0.10 25±1.0     1670.15         0.77
干扰素α-2b(IU/ml)AVA5H/FL-NeoJWT4-3-10RP7中位值 1.5±0.2     8.2±0.8    >10000      >66672.1±0.2     9.4±0.9    >10000      >47620.77±0.03   2.6±0.2    >10000      >129870.86±0.06   5.7±0.4    >10000      >116270.41±0.01   3.6±0.2    >10000      >243900.86         5.7
利巴韦林AVA5H/FL-NeoJWT4-3-10RP7中位值 70±0.5      220±34     84±4.7     1.223±2.2      62±1.7     89±7.5     3.969±4.4      122±13     77±4.9     1.269           122
2’-C-甲基胞苷AVA5H/FL-NeoJWT4-3-10RP7中位值 2.1±0.2     8.1±0.7    >300        >1431.8±0.2     8.1±0.8    >1000       >5562.2±0.1     8.2±0.7    >300        >1362.1±0.1     8.0±0.9    >300        >1432.0±0.1     9.0±0.6    >300        >1502.1          8.1
1S.I.(选择性指数)＝CC50/EC50
实施例2
硝唑尼特和替唑尼特与其它抗HCV药物的增效活性
[000104]在AVA5复制子细胞系中用前述方法(Okuse等，2005，Antiviral Research 65：23-34)，对硝唑尼特加上干扰素α-2b、替唑尼特加上干扰素α-2b、硝唑尼特加上2’-C-甲基胞苷和替唑尼特加上2’-C-甲基胞苷针对HCV复制的联合处理的活性进行了评价。运用CalcusynTM软件(Biosoft，Cambridge，UK)对用于联合处理的化合物之间的相互作用进行了分析。
[000105]硝唑尼特与干扰素α-2b联用或与2’-C-甲基胞苷联用以及替唑尼特与干扰素α-2b联用或与2’-C-甲基胞苷联用具有针对HCV复制的增效作用(表2、图1a和图1b)。图1a和图1b表示对联合处理中化合物之间的相互作用的分析。
表2.在AVA5细胞培养物中针对HCV复制的联合处理的相对功效
1SI＝CC50/EC50。2IFNα-2b的值用IU/ml表示
[000106]图1a表示CI-Fa(联合指数-受影响(病毒)的分数(Combination Index-Fraction(of virus)affected))曲线图(Belen′kii和Schinazi，1994，Antiviral Research 25：11-18)。对于这些曲线，联合指数[Combination Index，CI]>1.0表示拮抗作用，CI<1.0表示增效作用。通过所绘制的曲线和点，对在不同的病毒抑制水平下(例如5％或Fa＝0.05至99％或Fa＝0.99)的增效作用、相加作用(总和作用)或拮抗作用作出评价。图1b显示保守的等效线图。对于这些曲线，联合处理的EC50、EC75和EC90(50％、75％和90％有效的抗病毒浓度)值用单点表示。图中在轴之间的三条线表示药物联用预期的(例如相加的)EC50、EC75和EC90值，根据单一疗法计算得出。对于联用，EC50、EC75和EC90值绘制在相应曲线的左边(即小于)表示增效作用，绘制在相应曲线右边(即大于)的值表示拮抗作用。
实施例3
硝唑尼特预处理后提高干扰素α+硝唑尼特的活性
[000107]为了评价在进行联合处理前用硝唑尼特预处理的作用，培养物用硝唑尼特、干扰素α-2b、或2’-C-甲基胞苷、或硝唑尼特与干扰素α-2b的组合或与2’-C-甲基胞苷的组合处理3天或6天。或者，培养物用硝唑尼特处理3天后，用硝唑尼特与干扰素α-2b的组合或与2’-C-甲基胞苷组合再处理多3天。在上述每个相应的处理结束后24小时测定了抗病毒活性和细胞毒性。
[000108]用硝唑尼特预处理改进了用硝唑尼特加上干扰素α-2b联合处理的功效大约3倍(表3及图2a和2b)。然而，预处理不影响与2’-C-甲基胞苷联合处理的功效(表4)。图2a和图2b表示在用硝唑尼特加上干扰素α-2b处理前用硝唑尼特预处理对培养物作用的分析结果。分析用CalcusynTM软件(Biosoft，Cambridge，UK)进行。提出了两类评价。图2a表示CI-Fa(联合指数-受影响(病毒)的分数)曲线图(Belen′kii和Schinazi，1994)。对于这些曲线，联合指数[CI]>1.0表示拮抗作用，CI<1.0表明增效作用。通过所绘制的曲线和点，对在不同的病毒抑制水平下(例如5％或Fa＝0.05至99％或Fa＝0.99)的增效作用、相加作用(总和作用)或拮抗作用作出评价。虚线表示1.96标准差(在图1a中未清楚显示)。图2b表示保守的等效线图。对于这些曲线，联合处理的EC50、EC70和EC90(50％、75％和90％有效的抗病毒浓度)值用单点表示。图中在轴之间的三条线表示药物联用预期的(例如相加的)EC50、EC75和EC90值，根据单一疗法计算得出。对于联用，EC50、EC75和EC90值绘制在相应曲线的左边(即小于)表示增效作用，绘制在相应曲线右边(即大于)的值表示拮抗作用。
表3.NTZ预处理对NTZ+IFNα联合处理活性的影响
Figure A200780007794D00341
表4.NTZ预处理对NTZ+2’CMeC联合处理活性的影响
Figure A200780007794D00342
实施例4
硝唑尼特或替唑尼特预处理后提高干扰素α的活性
[000109]为了评价硝唑尼特或替唑尼特预处理后干扰素α的效果，使含有亲代复制子的细胞系(RP-7)在硝唑尼特或替唑尼特的递增浓度下进行连续传代。用亲代细胞系并且用在硝唑尼特或替唑尼特中传代后所获得的细胞系，测定了干扰素α-2b的抗HCV活性。抗HCV活性用上述方法测定。
[000110]将由Sca-I-linearized Bart 79I质粒体外转录的RNA通过电穿孔进入Huh-7细胞，建立了含有亲代复制子的细胞系(Elazar等，2003)。Bart79I编码NS5A基因中含有单个适应性突变的基因型1b的第二代高效双顺反子亚基因组复制子(S1179I)及第一顺反子中的新霉素磷酸转移酶基因。将电穿孔细胞连同首次用于实验的Huh-7饲养细胞一起接种至培养基并在培养基中生长，培养基为DMEM(4.5g/l葡萄糖、L-谷氨酰胺和丙酮酸钠—Mediatech 10-013-CV)、10％胎牛血清、1％青霉素-链霉素、1％L-谷氨酰胺(终浓度2mM)、1x MEM非必需氨基酸(100x)(Invitrogen公司)和1mg/ml G418。三周后，出现G418抗性集落。分离所得集落之一、增殖、在700μg/ml G418中传代，称为RP-7。
[000111]如下对RP-7细胞实行抗性提高方案。使细胞在上述培养基中生长，培养基含有700μg/ml G418(Invitrogen)、1％组织培养级DMSO(Sigma)和初始低浓度的硝唑尼特或替唑尼特，然后使浓度每周稳定地增加，在每次剂量增加之间插进2天药物休息日。每剂药物的第一天至第五天之间，每天更换培养基以提供新鲜的药物源。第6天和第7天不进行培养基更换(药物休息日)。硝唑尼特或替唑尼特的初始浓度为0.02μM，随后为0.05μM、0.1μM、0.5μM、1μM，随后每周增加1μM。对于硝唑尼特中的细胞传代采用11μM的终浓度，而在替唑尼特中的细胞传代采用8μM的终浓度。所得细胞在用于测定干扰素α-2b的抗HCV活性前，在此终浓度下传代至少2个月。
[000112]结果见表5。在硝唑尼特或替唑尼特浓度递增下，亲代细胞系的系列传代不会诱导对干扰素α-2b的抗性。在硝唑尼特或替唑尼特传代的细胞系比不在硝唑尼特或替唑尼特传代的含有亲代复制子的细胞系更易受干扰素α-2b影响，实际达2.5-7.6倍。
表5.在硝唑尼特和替唑尼特的递增浓度下进行系列传代前后RP7细胞中干扰素α-2b针对HCV复制的功效
Figure A200780007794D00361
实施例5
硝唑尼特和替唑尼特的组合治疗慢性丙型肝炎
[000113]在(包含99％硝唑尼特和1％替唑尼特作为活性剂的药物组合物)双盲研究中招募了50名患者，在治疗患有慢性丙型肝炎基因型4的患者时，口服给予500mg片剂，一日两次，达24周，与安慰剂治疗进行比较。50名患者被招募到埃及的三个研究地点：32名在开罗，12名在亚历山大港，6名在坦塔。3名患者在招募后随即便退出研究，没有返回进行任何的治疗后随访。1名患者第12周后没有返回参加随访研究。余下的46名患者每个都完成了研究。参见图3的患者处置流程图。1名患者同时感染了乙型肝炎病毒。该患者为HBeAg阴性，破例招募了该名患者。对于主要的功效分析，该方案要求利用意向治疗人群(intent-to-treat population)(所有患者都是随机选择的)。功效分析不包括在接受任何药物治疗之前退出的3名患者。功效分析包括12周后退出的患者，并在继续进行的最终观测结果的基础上进行分析。表6概括了功效分析中所包括的47名患者按治疗组的人口统计学特征和疾病相关特征。
[000114]在每次研究就诊时，患者被问及有关治疗顺应性问题。除1人以外，完成研究的每个患者均报告顺从服药。1名完成研究的患者报告偶而有因服药后腹痛引起的不适。
表6.人口统计学特征和疾病相关特征
Figure A200780007794D00371
1费希尔精确检验(Fisher’s exact test)或χ2检验用于比较比例，t-检验用于平均值。
[000115]表7概括了治疗组的病毒学应答。活性剂治疗组中病毒学应答者的比例显著高于安慰剂治疗组(P＝.0039)。在第4周(n＝3)、第8周(n＝3)和第20周(n＝1)观察到病毒学应答(未检出血清HCV RNA)。这些应答每个都持续了整个治疗期间。
表7.治疗组的病毒学应答
Figure A200780007794D00381
1双侧费希尔精确检验
[000116]对人口统计学特征、基线实验室数据、得自肝活检和病史的数据进行评价，鉴定出了活性剂治疗组中病毒学应答的独立预测因素(independent predictor)。应答的预测因素见表8。应答最重要的预测因素是基线病毒载量较低。所有应答者的基线病毒载量≤384,615IU/ml。实验室基线值(血小板计数、凝血酶原时间和甲胎蛋白)同样提示应答者的肝病不太严重。
表8.应答的独立预测因素
Figure A200780007794D00382
[000117]对具有并发性疾病相关因素(complicatingdisease-related factor)(例如病毒载量高、肝硬化、不受控制的糖尿病或同时感染乙型肝炎)的患者的进一步分析显示，这些组中患者的应答率非常低(参见表9)。16起
Figure A200780007794D00383
治疗失败中有15人病毒载量高、患晚期肝病、不受控制的糖尿病或同时感染乙型肝炎病毒。因此，
Figure A200780007794D00384
应答者可称为低病毒载量(<800,000IU/ml)患者，患者疾病不会发展成肝硬化，也没有不受控制的糖尿病或同时感染乙型肝炎病毒。在活性剂治疗组中，2名病毒学应答者之前有聚乙二醇化干扰素/利巴韦林的治疗史。1名无法忍受聚乙二醇化干扰素/利巴韦林，5周后中断治疗。其他人在完成48周聚乙二醇化干扰素/利巴韦林治疗后复发。
表9.具有并发性疾病相关因素的患者的应答率
Figure A200780007794D00391
[000118]持续病毒学应答：在治疗结束后至少24周对7名病毒学应答者进行随访，这些患者中有5人在随访期有持续病毒学应答(未检出血清HCV RNA)。治疗组呈现的持续病毒学应答率见表10。2名患者停止治疗后不能维持其病毒学应答。1名患者仅完成了8周的治疗。1名患者完成了研究，但报告偶而有因服药后腹痛引起的不适。这2名患者每个都患有晚期肝病(桥接纤维化)。
表10.治疗组的持续病毒学应答
Figure A200780007794D00392
*双侧费希尔精确检验
[000119]定量血清HCV RNA(病毒载量)的改变：对于活性剂治疗组、安慰剂治疗组、活性剂治疗组的病毒学应答者和活性剂治疗组的病毒学无效者的平均定量病毒载量见表11和图4。从基线到治疗结束，活性剂治疗组的平均定量病毒载量的减少(减少1.55±2.34log10IU/ml)显著大于安慰剂治疗组所观测的减少(减少0.21±0.98log10IU/ml)(P＝0.0166，t检验)。活性剂治疗组中所观测到的平均病毒载量减少完全是由病毒学应答者产生的。无应答者中病毒载量的变化并不明显不同于安慰剂治疗组中记录到的变化。7名病毒学应答者随时间的实际定量病毒载量见表12和图5。
表11.治疗组和病毒学应答随时间的平均定量血清HCV RNA(Log10IU/ml)
Figure A200780007794D00401
*所有值都低于检出下限(10IU/ml)
表12.病毒学应答者随时间的定量血清HCV RNA(Log10IU/ml)
*低于检出限(10IU/ml)
[000120]ALT的变化：从基线到治疗结束两个治疗组的ALT平均变化没有显著不同(对于活性剂治疗组-3.9±32，对于安慰剂组-1.3±42，P＝0.82，t检验)。表13概括了从基线到治疗结束治疗组ALT的分类变化。活性剂治疗组中有3名病毒学应答者的基线ALT值正常，在治疗结束时仍保持正常。4名病毒学应答者中有1人基线ALT升高，治疗结束时ALT正常，而其他3名保持升高水平。有持续病毒学应答的5名患者中有4人在停止治疗24周后ALT也正常。
表13.从基线到治疗结束的ALT变化
Figure A200780007794D00411
[000121]定量HCV RNA值有1名患者缺少第24周的，还有1名患者缺少第12周、第16周、第20周和第24周的。用可利用的最后数据点对这些患者治疗结束的数据进行了分析(继续进行最后观察)。对本研究最初招募的21名患者进行了治疗结束病毒学应答的中期分析。对于本报告的目的，未进行调整以说明多因素分析。
[000122]表14表示按照研究中心治疗组的病毒学应答率。开罗研究中心的活性剂治疗组中所观察到的较高应答率是由于在不同地点招募的患者的疾病相关特征所引起的。亚历山大港和坦塔中心的活性剂治疗组招募的9名患者各自的病毒载量高(>800,000IU/ml)，患有晚期肝病、不受控制的糖尿病或同时感染乙型肝炎病毒。
表14.治疗组和研究中心的病毒学应答
Figure A200780007794D00412
P＝0.0453，柯奇拉-芒泰尔-亨策尔检验(Cochran-Mantel-Haenszel test)
[000123]表15表示疾病相关并发症(disease-related complication)和研究中心的活性剂治疗组的应答率概况。
表15.并发性疾病相关因素和研究中心的活性剂治疗组的应答率
Figure A200780007794D00421
[000124]不存在可保证功效分组分析(efficacy subset analysis)的显著的协议偏差(protocol deviation)。表16表示对具有低病毒载量但无肝硬化、不受控制的糖尿病或同时感染乙型肝炎病毒的分组患者的分析。
表16.治疗组、具有低病毒载量但无肝硬化、不受控制的糖尿病或同时感染乙型肝炎的分组患者的病毒学应答
Figure A200780007794D00422
*双侧费希尔精确检验
[000125]给予片剂500mg，每天两次餐时服用24周，与安慰剂组25名患者中无人(0％)产生应答相比较，23名患者中有7名(30.4％)产生病毒学应答(未检出血清HCV RNA)(P＝0.0039)。
[000126]在治疗4周和20周之间出现病毒学应答(第4周3人，第8周3人，第20周1人)，并且直到治疗结束都保持无病毒学突破(no virological breakthrough)。
[000127]在
Figure A200780007794D00431
治疗组中，23名患者中有5人在治疗结束后至少24周保持病毒学应答不变(P＝0.0219)。2名在治疗就诊结束后复发的患者每个都患有晚期肝病(桥接纤维化)。1人治疗8周后退出研究，另1人报告服用研究药物时偶而有不适。
[000128]低病毒载量是病毒学应答最重要的独立预测因素。患有肝硬化、不受控制的糖尿病或同时感染乙型肝炎病毒的患者无一对治疗产生应答。
[000129]当功效分析不包括患有病毒载量高、肝硬化、不受控制的糖尿病或同时感染乙型肝炎的患者时，活性剂治疗组的病毒学应答率为7/10(70％)，安慰剂组的为0/15(P＝0.0002)。包括在本项分析的
Figure A200780007794D0043185331QIETU
治疗失败的3人中有2人患有桥接纤维化晚期肝病。
[000130]这些结果表明当患者病毒载量低并且无其它并发因素(例如肝硬化、不受控制的糖尿病或同时感染乙型肝炎)时，慢性丙型肝炎基因型4的患者经24周的
Figure A200780007794D00432
单一疗法能有效获得持续病毒学应答。
[000131]对比接受安慰剂片剂的患者，对接受
Figure A200780007794D00433
的患者进行了安全性测定。表17概括了暴露程度。3名患者(2名随机分到
Figure A200780007794D00434
治疗组，1名随机分到安慰剂组)在任何随访就诊之前退出了研究。这些患者没有报告服用任何药物或经历任何不良事件，他们不包括在安全性分析当中。
表17.暴露程度
Figure A200780007794D00435
[000132]16名患者(11名来自组，5名来自安慰剂组)报告了共33起不良事件(adverse event)。有两起严重不良事件。安慰剂组中有1名患者经历严重呕血，治疗组中有1名患者经历中度黑便症。两起事件都需要住院治疗，但是消退后未中止治疗。其余不良事件实际上是轻微至中度并且是短暂的，无人需要调整或中止治疗。活性剂治疗组中由身体系统表现出的不良事件、标准项目、严重程度和诱因见表18，安慰剂治疗组的见表19。对治疗组报告各个不良事件患者的比例进行了比较。两个治疗组报告不良事件的频率或性质没有显著差异。
表18.不良事件：暴露于
Figure A200780007794D00442
的患者(N＝23)
Figure A200780007794D00443
1DIG＝消化；BODY＝全身或非特定系统；UG＝泌尿生殖；RES＝呼吸；CV＝心血管；MS＝肌骨骼；NER＝神经；SKIN＝皮肤。
2与药物使用的关系：N＝无关，U＝不可能有关，P＝可能有关，PR＝很可能有关
表19.不良事件：暴露于安慰剂的患者(N＝24)
Figure A200780007794D00451
1DIG＝消化；BODY＝全身或非特定系统；UG＝泌尿生殖；RES＝呼吸；MAN＝代谢和营养。
2与药物使用的关系：N＝无关，U＝不可能有关，P＝可能有关，PR＝很可能有关
[000133]对于连续数据用重复测量方差分析，对于分类数据用费希尔精确检验，对治疗组的实验室安全参数随时间的变化进行了分析。没有发现实验室安全参数的显著变化。
[000134]在本项研究过程中没有鉴定出安全隐患。给予慢性丙型肝炎患者
Figure A200780007794D00452
片剂500mg，一日两次餐时服用是安全的，并且有良好的耐受性。用
Figure A200780007794D00453
片剂治疗的患者报告的不良事件与用安慰剂治疗的患者报告的类似。
[000135]在本项研究中，与安慰剂组的25名患者无人(0％)产生病毒学应答相比，给予
Figure A200780007794D00454
片剂500mg，一日两次餐时服用24周，23名患者中有7名(30.4％)产生病毒学应答(未检出血清HCV RNA)(P＝0.0039)。在治疗的第4周和第20周之间出现病毒学应答(第4周3人，第8周3人，第20周1人)，并且直到治疗结束都保持无病毒学突破。5名患者在治疗结束后至少24周保持病毒学应答不变。
[000136]低病毒载量是病毒学应答最重要的独立预测因素(P＝0.0086)。患有肝硬化、不受控制的糖尿病或同时感染乙型肝炎病毒的患者无一对治疗产生应答。
[000137]当功效分析不包括患有病毒载量高、肝硬化、不受控制的糖尿病或同时感染乙型肝炎的患者时，活性剂治疗组的病毒学应答率为7/10(70％)，安慰剂组的为0/15(P＝0.0002)。包括在本项分析的
Figure A200780007794D0043185331QIETU
治疗失败的3人中有2人患有桥接纤维化晚期肝病。
[000138]这些结果表明当患者病毒载量低并且无其它并发因素(例如肝硬化、不受控制的糖尿病或同时感染乙型肝炎)时，慢性丙型肝炎基因型4的患者经24周Alinia单一疗法能有效地获得持续病毒学应答。
[000139]在研究过程中，没有鉴定出安全隐患。
Figure A200780007794D00461
治疗组患者所报告的不良事件与安慰剂组所报告的类似。与安慰剂组相比，在
Figure A200780007794D00462
治疗组24周的疗程期间，临床实验室分值(clinical laboratoryvalue)没有显著变化。
实施例6
用Alinia和聚乙二醇化干扰素α-2b治疗病毒性肝炎
[000140]在临床研究中招募了36名患者以评价与安慰剂加上PegIFN α-2b相比，加上聚乙二醇化干扰素α-2b(PegIFN α-2b)联合治疗在治疗慢性丙型肝炎时的有效性和安全性。招募的患者如下：在完成研究RM01-3027(参见实施例4)的24周治疗期后，
Figure A200780007794D00464
的随机双盲安慰剂对照研究为18名无应答者提供了参与本项临床试验的机会。2名患者由于他们的晚期疾病并且不愿意用聚乙二醇化干扰素治疗而拒绝参加。16名患者被招募到本项研究中。这些患者继续他们不知情的口服研究药物以及注射PegIFN α-2b12周。本研究招募到20名初次接受治疗的患者以开始同时进行不知情的研究药物加上PegIFN α-2b(同一天先PegIFN注射和第1剂口服不知情药物)。处置流程图参见图6。招募了1名患HCV基因型2的患者(被随机分到预治疗活性剂组)。1名患者接受第一剂PegIFN后随即退出研究，没有返回参加任何治疗后随访。1名患者第8周后未返回参加随访研究。其余34名患者每个都完成了研究。意向治疗人群(所有患者随机处置)用于主要的功效分析，放弃者视为失败。表20概括了治疗组的人口统计学特征数据和疾病相关特征。
表20.人口统计学特征和疾病相关特征
Figure A200780007794D00471
1χ2检验用于比较比例，方差分析用于平均值。
2对于预治疗患者，所表示的病毒载量是在预治疗期之前测定的。
[000141]由医师分别开给每周聚乙二醇化干扰素注射剂。在每次研究就诊时，患者被问及有关口服研究药物(Alinia或安慰剂)用药的顺应性。除1人在第1周退出研究的患者以及另一人第12周未返回进行评价的患者作无应答者处理外，每个患者均报告顺从服药。无患者退回未使用的药物。
[000142]表21中概述了治疗组的病毒学应答。预治疗活性剂组的应答率(5/8，63％)要比以下各组的高：预治疗安慰剂组(P＝0.15734)、未预治疗活性剂组(P＝0.08824)、未预治疗安慰剂组(P＝0.31859)、合并的两个安慰剂组(P＝0.16888)和合并的其它3个组(P＝0.09102)。
表21.治疗组的病毒学应答
Figure A200780007794D00481
P＝0.26，χ2检验
[000143]对于所研究的整个患者群体(n＝36)，逻辑斯谛回归分析(Logistic regression analyses)把较低的空腹血糖鉴定为病毒学应答的一个重要的独立预测因素(P＝0.0101)。预治疗活性剂组中空腹血糖和病毒学应答之间的关系最为显著(P＝0.0011)，其中有3名患有不受控制的糖尿病。
[000144]已知在病毒学应答和空腹血糖之间观察到的关系，对不包括患有不受控制糖尿病的分组患者重复进行功效分析。该项分析的结果见表5。在该分组非糖尿病患者中，预治疗活性剂组的应答率(5/5，100％)要比以下各组的高：预治疗安慰剂组(P＝0.02652)、未预治疗活性剂组(P＝0.01049)、未预治疗安慰剂组(P＝0.06294)、合并的两个安慰组(P＝0.02270)和合并的其它3个组(P＝0.00903)。表22中对该分组非糖尿病患者的人口统计学特征和疾病相关特征的分析与治疗组的进行比较，两组之间没有显著差异。
表22.不包括不受控制糖尿病患者的治疗组的病毒学应答
Figure A200780007794D00491
P＝0.26，χ2检验
[000145]在
Figure A200780007794D00492
+pegIFN预治疗组中，各个病毒学应答者均具有并发性疾病相关因素，所述并发性疾病相关因素通常可能降低用pegIFN-利巴韦林成功治疗的概率。对于治疗组病毒载量高、患有晚期肝病和不受控制的糖尿病的患者组的应答率见表23。
表23.具有并发性疾病相关因素的患者的应答率
Figure A200780007794D00493
[000146]血清HCV RNA中下降2个log。治疗结束时血清HCVRNA下降2个log的所有患者未检出血清HCV RNA。因此，该结果与表21、表22和表23所示结果相同。
[000147]表24概括了治疗组从基线到第12周的ALT变化。
表24.治疗组ALT的变化
Figure A200780007794D00501
注释：3名患者因在基线或治疗结束时缺少ALT数据无法进行评价。
[000148]两个研究中心的每个治疗组的病毒学应答见表25。对于无不受控制糖尿病的患者分组的相同数据见表26。在整个分析中，两个研究中心所观察到的应答率之间无显著差异。在分组分析中，由于第二研究中心有两名响应安慰剂+pegIFN的患者，所以应答率明显不同。这两名患者是27岁和30岁男性，病毒载量低并且没有并发性疾病相关因素。招募到未经预治疗活性剂组的具有基因型2的患者是无应答者。没有其它显著的协议偏差。
表25.按研究地点和治疗组的病毒学应答
Figure A200780007794D00502
P＝0.35，柯奇拉-芒泰尔-亨策尔检验(Cochran-Mantel-Haenszel test)
表26.按研究地点和治疗组的无不受控制糖尿病患者的病毒学应答
Figure A200780007794D00511
P＝0.0465，柯奇拉-芒泰尔-亨策尔检验(Cochran-Mantel-Haenszel test)
[000149]比起pegIFN α-2b加上安慰剂达12周(6/18，33％)或未预治疗的
Figure A200780007794D00512
加上pegIFN α-2b达12周(2/10，20％)，给予24周的后给予12周的Alinia加上pegIFN α-2b产生较高的病毒学应答率(5/8，63％)。
[000150]如果不包括患有不受控制的糖尿病的患者，则预治疗活性剂组的应答率(5/5，100％)要比以下各组的高：预治疗安慰剂组(2/7，29％，P＝0.02652)、未预治疗活性剂组(2/9，22％，P＝0.01049)、未预治疗安慰剂组(4/9，44％，P＝0.06294)、合并的两个安慰组(6/16，38％，P＝0.02270)和合并的其它3个组(8/25，32％，P＝0.00903)。
[000151]预治疗活性剂治疗组中，5名病毒学应答者中每人都患有疾病相关并发症，所述并发症通常降低用pegIFN-利巴韦林治疗的成功概率：2人的病毒载量>800,000IU/ml，2人患有晚期肝病(1人肝硬化，1人桥接纤维化)，1人同时感染乙型肝炎病毒。
[000152]这些结果表明，在加上pegIFN之前用
Figure A200780007794D0043185331QIETU
对患者进行预治疗加强pegIFN的效果，产生的应答率明显比未预治疗期单用pegIFN或Alinia加上pegIFN的高。
[000153]对用
Figure A200780007794D00514
加上pegIFN和接受安慰剂加上pegIFN治疗的患者的药物安全性测定进行了分析。表27概括了暴露程度。
表27.暴露程度
Figure A200780007794D00521
[000154]报告了四起轻微的不良事件(AE)，三起发生在安慰剂治疗组患者当中，一起发生在活性剂治疗组患者当中。没有严重不良事件。不良事件都不需要调整或中止治疗。活性剂治疗组由身体系统表现出的不良事件、标准项目、严重程度和诱因见表28，安慰剂治疗组的见表29。对治疗组报告各不良事件患者的比例进行比较。2个治疗组所报告的不良事件的频率或性质没有显著差异。没有报告死亡、严重AE或其它重大AE。研究中没有报告实验室不良事件。
表28.不良事件：暴露于Alinia的患者(N＝18)
Figure A200780007794D00522
1NER＝神经系统
2与药物使用的关系：N＝无关，U＝不可能有关，P＝可能有关，PR＝很可能有关
表29.不良事件：暴露于安慰剂的患者(N＝17)
Figure A200780007794D00523
1HAL＝血液和淋巴系统，NER＝神经系统，BODY＝全身或非特定系统
2与药物使用的关系：N＝无关，U＝不可能有关，P＝可能有关，PR＝很可能有关
[000155]对于连续数据用重复测量方差分析，对于分类数据用费希尔精确检验，对治疗组的实验室安全参数随时间的变化进行了分析。发现以下两个参数有显著差异：用Alinia+pegIFN治疗的患者随时间的血小板计数比用pegIFN+安慰剂治疗的患者的高(P＝0.0138)，见图7；用Alinia+pegIFN治疗的患者随时间的绝对嗜中性粒细胞计数比用pegIFN+安慰剂治疗的患者的高(P＝0.0205)，见图8。
[000156]从第8周到第12周所记录到的血小板计数和嗜中性粒细胞计数数值增加。在第12周后3-7天(pegIFN最后一次注射后10-14天)采集多名患者的血清样品，他们的血小板和嗜中性粒细胞计数开始复原。为了消除第12周后期所采集数据的影响，对从基线至第8周的数据进行单独分析。如果排除第12周的数据点，则血小板计数和绝对嗜中性粒细胞计数随时间的差异仍然保持显著性(对于血小板P＝0.0044，对于嗜中性粒细胞P＝0.0101)。
[000157]进行分析以评价病毒学应答或用Alinia预治疗对血小板计数或嗜中性粒细胞计数随时间变化的影响。差异与病毒学应答或用Alinia预治疗无关连。
[000158]在与安全性有关的生命体征、身体检查和其它观测中没有重大发现。
[000159]给予Alinia片剂500mg一日两次餐时服用，连同每周注射聚乙二醇化干扰素α-2b 12周的给药法，对患有慢性丙型肝炎患者是安全的并且耐受性良好。
[000160]通常与给予pegIFN有关的血小板计数和嗜中性粒细胞计数的减少在用Alinia治疗的患者中显著较小(分别为P＝0.0044和P＝0.0101)。
[000161]比起pegIFN α-2b加上安慰剂12周(6/18，33％)或未预治疗的Alinia加上pegIFN α-2b12周(2/10，20％)，给予Alinia 24周后给予Alinia加上pegIFN α-2b 12周产生较高的病毒学应答率(5/8，63％)。
[000162]如果不包括患有不受控制的糖尿病的患者，则预治疗活性剂组的应答率(5/5，100％)要比以下各组的高：预治疗安慰剂组(2/7，29％，P＝0.02652)、未预治疗活性剂组(2/9，22％，P＝0.01049)、未预治疗安慰剂组(4/9，44％，P＝0.06294)、合并的两个安慰组(6/16，38％，P＝0.02270)和合并的其它3个组(8/25，32％，P＝0.00903)。
[000163]在预治疗活性剂治疗组中5名病毒学应答者每个都患有通常降低pegIFN-利巴韦林疗法成功概率的疾病相关并发症：2人病毒载量>800,000IU/ml，2人患晚期肝病(1人肝硬化，1人桥接纤维化)和1人同时感染乙型肝炎病毒。
[000164]给予患有慢性丙型肝炎的患者Alinia连同pegIFN α-2b是安全的，并且耐受性良好。没有鉴定出安全隐患。
[000165]通常与给予pegIFN有关的血小板计数和嗜中性粒细胞计数的减少在用Alinia治疗的患者中明显较小(分别为P＝0.0044和P＝0.0101)。
[000166]这些结果表明，在加上pegIFN之前用Alinia对患者进行预治疗加强pegIFN的效果，产生的应答率明显高于pegIFN单用或无预治疗期的Alinia加上pegIFN联用。同时给予Alinia还可降低pegIFN的血液毒性。

Claims (45)

1.一种治疗患有丙型肝炎的患者的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的选自以下的化合物：硝唑尼特、替唑尼特、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物或其混合物。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物以组合物的形式给予，所述组合物还包含药物可接受的载体。
3.权利要求2的方法，其中所述组合物包含选自以下化合物的混合物：硝唑尼特、替唑尼特、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物。
4.权利要求2的方法，其中所述组合物还包含一种或多种附加生物活性剂。
5.权利要求1的方法，该方法包括在介于约3天和约24周之间的一段时间内给予患者所述化合物，随后在介于约1周和约48周之间的一段时间内给予患者所述化合物和干扰素。
6.权利要求1的方法，该方法包括在介于约3天和约2年之间的一段时间内给予患者所述化合物。
7.权利要求1的方法，该方法还包括给予患者一种或多种附加活性剂。
8.权利要求7的方法，其中所述一种或多种附加活性剂包括干扰素。
9.权利要求8的方法，其中所述干扰素与所述化合物分开给予患者。
10.权利要求8的方法，其中所述干扰素是干扰素α-2a、干扰素α-2b或者干扰素α-2a或干扰素α-2b的聚二乙醇衍生物。
11.权利要求8的方法，其中在约1周至约48周的一段时间内给予患者所述干扰素。
12.权利要求11的方法，其中在约1周至约4-12周的一段时间内给予患者所述干扰素。
13.权利要求8的方法，其中每周给予患者所述干扰素介于1次和3次之间。
14.权利要求8的方法，其中所述干扰素是在用所述化合物治疗患者预定的一段时间后开始给药的。
15.权利要求14的方法，其中所述预定的一段时间介于约3天和约6个月之间。
16.权利要求15的方法，其中所述预定的一段时间介于约1周和约4周之间。
17.权利要求1的方法，其中所述化合物在预定的治疗期内每天给予1-3次。
18.权利要求7的方法，其中所述一种或多种附加活性剂包括抗糖尿病药。
19.权利要求18的方法，其中所述抗糖尿病药与所述化合物分开给予。
20.权利要求2的方法，其中所述组合物包含所述化合物和一种或多种附加活性剂。
21.权利要求20的方法，其中所述组合物还包含抗糖尿病药。
22.权利要求20的方法，其中所述组合物还包含干扰素。
23.权利要求20的方法，其中所述组合物还包含干扰素和抗糖尿病药。
24.一种治疗患有丙型肝炎的患者的方法，该方法包括：(a)通过在预定的一段时间内给予患者第一组合物从而对患者进行预治疗，所述第一组合物包含治疗有效量的选自以下的化合物：硝唑尼特、替唑尼特、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物或其混合物；和(b)在预定的一段时间后，给予患者治疗有效量的包含活性剂的第二组合物。
25.权利要求24的方法，其中所述预定的一段时间介于约3天和约3月之间。
26.权利要求25的方法，其中所述预定的一段时间介于约1周和约4周之间。
27.权利要求24的方法，其中所述活性剂是干扰素，选自干扰素α-2a、干扰素α-2b和干扰素α-2a或干扰素α-2b的聚二乙醇衍生物。
28.权利要求27的方法，其中所述第二组合物还包含选自以下的化合物：硝唑尼特、替唑尼特、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物或其混合物。
29.一种治疗患有病毒性肝炎的患者的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的具有式R1-NHCO-R2的第一化合物，其中R1和R2独立选自使NHCO基团在生物体液和组织中的稳定性得到改进的部分，前提条件是该化合物既不是硝唑尼特也不是替唑尼特。
30.权利要求29的方法，其中与R1或R2为氢的类似化合物的反应性相比，所述化合物中NHCO基团朝向裂解反应的反应性降低。
31.权利要求29的方法，其中R1和R2独立选自取代的环状基团、未取代的环状基团、取代的杂环基和未取代的杂环基，其中R1、R2或者R1和R2两者任选为芳基。
32.权利要求29的方法，其中第一化合物是呈组合物的形式，其中所述组合物还包含药物可接受的载体。
33.权利要求32的方法，其中所述组合物还包含选自以下的附加活性剂：干扰素α-2a、干扰素α-2b和干扰素α-2a或干扰素α-2b的聚二乙醇衍生物。
34.权利要求29的方法，其中在介于约1周和约2年之间的一段时间内给予患者所述第一化合物。
35.权利要求29的方法，该方法还包括在介于约1周和约48周之间的一段时间内给予患者干扰素。
36.权利要求35的方法，其中干扰素的治疗期是在开始用所述化合物治疗后12周开始的。
37.权利要求29的方法，其中所述待治疗的病毒性肝炎是丙型肝炎。
38.一种用治疗有效量的干扰素治疗患有丙型肝炎的患者的方法，该改进方法包括给予患者治疗有效量的硝唑尼特、替唑尼特或其混合物。
39.权利要求38的方法，其中患者达到持续应答所需的干扰素量比未给予硝唑尼特、替唑尼特或其混合物的患者达到持续应答所需干扰素的量减少。
40.权利要求38的方法，其中患者达到持续应答所需干扰素的量比当用利巴韦林与干扰素的组合治疗时患者达到持续应答所需干扰素的量减少。
41.权利要求38的方法，其中与用利巴韦林与干扰素的组合治疗丙型肝炎的方法相比，该方法为患者提供了在治疗后使血清HCVRNA降低的机会增加。
42.权利要求38的方法，其中与用利巴韦林与干扰素的组合治疗丙型肝炎的方法相比，该方法为患者提供了在治疗后使血清HCVRNA降低的类似机会。
43.权利要求38的方法，其中与用利巴韦林与干扰素的组合治疗丙型肝炎的方法相比，该方法产生较少的副作用。
44.一种组合物，所述组合物包含：(a)一种或多种化合物，选自硝唑尼特、替唑尼特、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物；(b)干扰素；和(c)抗糖尿病药。
45.权利要求44的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α-2a、干扰素α-2b和干扰素α-2a或干扰素α-2b的聚二乙醇衍生物。
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