TWI277424B

TWI277424B - Combination therapy for eradicating detectable NCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection

Info

Publication number: TWI277424B
Application number: TW088107774A
Authority: TW
Inventors: Janice K Albrecht
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 1999-05-13
Publication date: 2007-04-01
Also published as: CZ300540B6; HU230432B1; AU3860099A; HK1021131A1; SK17102000A3; IL207259A0; NO20005755D0; KR100694345B1; EP0956861B1; CZ20004177A3; DE69901321T2; AU2005220271B2; IL139220A; JP2011173898A; NO330715B1; AU2005220271A1; AU2005220271B8; CA2331823A1; IL139220A0; MY129244A

Description

A7 1277424 B7_ 五、發明說明（1 ) 發明背景本發明係有關使用里巴維靈及α干擾素製備供治療具慢性 C型肝炎感染而未曾接受抗病毒治療之病患，以根除HCV-RN Α可測得量之醫藥組合物，包括使用治療上有效量之里巴維靈及治療上有效量之α -干擾素之複合療法歷20至50週之一段期間。受C型肝炎病毒之慢性感染爲對生命品質具重大衝擊之暗疾及緩慢進展之病。其最後可導致肝之硬化、代償機能衰敗肝病及/或肝細胞癌瘤。從干擾素單療法常用來治療慢性C型肝炎感染。然而，以治療並非總是有效的且有時致成與治療之劑量與期間有關之不能忍受之副作用。里巴維靈已被提議爲慢性C型肝炎感染之單療法治療（Thomas 等，AASLD Abstracts，Hepatology Vol· 20，NO· 4 Pt 2，Number 440，1994)。然而，此單療法之治療通常已發現無效率。已提議α干擾素與里巴維靈之複合療法：（Lai，等，Symposium to the 9th Biennial Scientific Meeting Asian Pacific Association for the Study of the Liver. 1994);以a -2b干擾素與里巴維靈之複合療法治療已對單獨之干擾素無法達到持續之反應之慢性C型肝炎病患 (Swedish experience. J. Hepatology, 1995; 232 (Suppl 2): 17-2 1 · Brouwer JT，Nevens F，Michielsen P，等；當 C型肝炎對干擾素無反應時剩下何種選擇？對於里巴維靈單療法相對於與干擾素之複合療法之經安慰劑控制之Benelux多中心再治療試驗。J. Hepatol. 1994; 212 (Suppl 1):S17。Abstract WP2/08· -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) i訂： -線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1277424 Α7 Β7 五、發明說明（2 )

Chemello L，Cavalletto L，Bernardinello E，等。於具慢性 C 型肝炎之病患中對里巴維靈、對干擾素及對兩者之複合療法之反應及其與HCV基因型之相關。J Hepatol. 1994; 212 (Suppl. 1):S 12。Abstract GS5/29 ;及於具慢性C型肝炎而無接受治療之病患中α -干擾素與里巴維靈複合療法之作用，J. Hepatol· 1995; 23(Suppl. 2):8-12。Reichard等，LANCET 1998; 351; 83-87揭示更多之慢性C型肝炎病患，以以-2b干擾素及里巴維靈之複合療法歷24週比，單以a -2b干擾素治療具持續性病毒學反應。Reichard等亦揭示a -2b干擾素單獨於此等具HCV-RNA血清値於3百萬複本/毫升以上之病患中，足以達到持續之反應。然而，無一描述使用α干擾素及里巴維靈之方法以任何長期、有效之方式對具特異性HCV基因型感染之未曾接受抗病毒治療之病患根除HCV-RNΑ。對於以α -干擾素及里巴維靈之複合療法以任何長期、有效之方式治療具慢性C型肝炎感染而未曾接受抗病毒治療之病患根除HCV-RNA之方法有一定之須要。發明概要本發明包括改進的使用里巴維靈與α干擾素製備供治療具慢性C型肝炎感染而未曾接受抗病毒治療之患者之醫藥組合物，包括使用治療上有效量之里巴維靈與治療上有效量之 α干擾素之複合療法歷2 0至5 0週之一段時間以根除HCV-RNA可測得量。吾等已發現若未曾接受抗病毒治療之病患具HCV基因型1 感染，或若未曾接受抗病毒治療之病患具HCV基因型1感染 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背 © 之注意事_ 項頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1277424 A7 B7 五、發明說明（3 ) 及病毒負荷高於每毫升2〇〇萬複本之HCV-RNA(藉由定量性 PCR) ’則複合療法之投予實行4〇 — 5〇週之一段時間，較好 48週。吾等亦發現若未曾接受抗病毒治療之病患具HCV基因型2 或3感染’則複合療法之投予實行2 〇 _ 3 〇週之一段時間，較好2 4週。本發明包括使用里巴維靈及/或沒干擾素供製造治療未曾接受病毒治療而具慢性C型肝炎感染之病患之醫藥組合物，以根除HCV-RNA可測得量，藉由包括投予有效量之里巴維靈連同有效量之α干擾素歷2〇至50週之一段時間之方法；及其中未曾接受抗病毒治療之患者具HCV基因型2或3感染’則投予里巴維靈連同江干擾素實行20_3〇週之一段時間；及其中未曾接受抗病毒治療之患者具HCV基因型1感染’則投予里巴維靈同α干擾素實行4 〇 - 5 0週之一段時間，較好48週。本發明包括使用里巴維靈製造治療未曾接受抗病毒治療之具·性C型肝炎基因型1感染之病患之醫藥組合物，以根除 HCV-RNA可測得量，藉由包含投予有效量之里巴維靈連同經濟部智慧財產局員工消費合作社印製有效量之α干擾素歷40-50週之一段時間，較好48週之方法。本發明亦包括使用α干擾素製造治療未曾接受抗病毒治療之具慢性C型肝炎基因型1感染之病患之醫藥組合物以根除 HCV-RNA可測得量，藉由包含投予有效量之q干擾素連同有效量之里巴維靈歷40-50週之一段時間，較好48週之方 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Τ 1277424 A7 B7 五、發明說明（4 ) 法0 本發明之較佳方面另外包括使用里巴維靈與沈干擾素製造治療未曾接受抗病毒治療之具慢性C型肝炎基因型1感染之病患用之醫藥組合物，藉由包含投予有效量之里巴維靈連同有效量之α干擾素40-50週之一段時間，較好48週之方法以根除HCV-1-RNA更測得量。因此，本發明之另外較佳方面另包括使用里巴維靈與泛干擾素製造治療未曾接受抗病毒治療之具慢性C型肝炎基因型 1感染及病毒負荷高於每毫升2〇〇萬複本之HCV-1 RNA(當由 HCV-RNA定量性PCR測定時）之病患用之醫藥組合物，藉由包含投予有效量之里巴維靈連同有效量之α干擾素歷4〇-5〇週之一段時間，較好4 8週之方法，根除HCV-RNA可測得 ίτ ° 本發明之另外較佳方面另包括使用里巴維靈製造治療未曾接受抗病毒治療之具慢性c型肝炎基因型2或3感染之病患用之醫藥組合物’藉由包含投予有效量之里巴維靈連同有效量之α干擾素歷20-30週之一段時間，較好24週之方法，根除HCV-RNA可測得量。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦包括使用α干擾素製造治療未曾接受抗病毒治療之具慢性C型肝炎基因型2或3感染之病患用之醫藥組合物，藉由包括投予有效量之α干擾素連同有效量之里巴維靈歷20-3 0週之一段時間，較好24小時之方法，消除Hcv_ RNA可測得量。本發明另包括使用里巴維靈及α干擾素兩者製造治療未曾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1277424 A7 五、發明說明（5 ) 接焚抗病毒治療之具慢性C型肝炎基因型2或3感染之病患用 <醫藥組合物，藉由包含投予有效量之里巴維靈連同有效量之α干擾素歷2〇·3〇週之一段時間，較好24週之方法，根除HCV-RNA可測得量。投予之干擾素較好選自干擾素a-2a、干擾素，固有（consensus)干擾素、純化之江·干擾素產品或聚乙二醇化（pegylated)干擾素-“ _2 a或聚乙二醇化干擾素π _2b。更佳地，干擾素_以選自干擾素a_2a，干擾素“_23或純化之干擾素產品及投予之自干擾素· α之量基於每週，Tlw、 QOD或每日，由每週2〇〇萬至1〇〇〇萬國際單位。於較佳實犯例中，投予之干擾素_ “爲干擾素1 _2b，及干擾素-“ 之量投予300萬IU TIW。辜代地，投予之干擾素爲同感干擾素及投予之干擾素· α之量基於每週、TIW、Q〇D或每天，由每週^⑼微克。方、另外貫施例中’投予之干擾素1爲聚乙二醇化干擾素“ -2b及投予之聚乙二醇化干擾素基於每週、tiw、 Q〇D或每日，爲每週〇·5至2·〇微克/公斤。替代地，投予之干擾素^爲聚乙二醇化干擾素^2a及投予之聚乙二醇化干經濟部智慧財產局員工消費合作社印製擾素Ua之量基於每週、TIW、Q〇D或每日，爲每週“至 250微克/公斤。、使用t擾素4或聚乙二醇化干擾素心或干擾素心2b 或聚乙一醇化干擾素a -2b爲佳。於20-30週及40_50週之一段時間當中，投予之里巴維靈之量爲每日_至1200毫克，較好每日·，1〇〇〇或副毫 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 29fi^7 1277424 A7 B7 五、發明說明（6 ) 克，及投予之干擾素a-2a或干擾素a-2b之量，基於每週，TIW，QOD或每日，為每週2百萬至1000萬IU TIW，更佳地300萬IV TIW。詳細說明令人驚異地，已發現於未曾接受抗病毒治療之具慢性C型肝炎感染及具HCV基因型1，或未曾接受此種治療之具HCV 基因型1及病毒負荷高於每毫升200萬複本之HCV-RNA(藉由定量性PCR(”PCR")之病例中，以治療上有效量之里巴維靈與治療上有效量之α干擾素之複合療法歷至少20至30週之一段時間，造成與藉由α干擾素單一療法比較時，有1 0倍以上之病患在結束治療法後至少2 4週，於其血清中無可測得之HCV-RNA。當複合療法延伸至4 0至5 0調之一段時間時，與複合療法歷2 4週者比較，有2至3倍以上之病患於結束複合療法後至少2 4週，於其血清中無可測得之HCV-RNA，及與以干擾素-α單一療法歷48週者比較，有8至9倍以上之病患，於結束複合療法後至少2 4週，於其血清中無可測得之HC V-RNA。參見表6，14，16及17，於使用本發明之複合療法後，發現之持續之病毒學反應之速率，依 HCV基因型及由HCV-RNA/qPCR所測得之基線病毒負荷以及對HCV基因型1之複合療法之治療期間而定。參見表1 3及 1 5。對於未曾接受抗病毒治療之具慢性HCV基因型4，5及 6感染之病患之複合療法之治療期間，與未曾接受抗病毒治療之具慢性HCV基因型1之病患相同。對未曾接受抗病毒治療之具HCV基因型2及/或3之複合療法之治療期間為較短， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） !!4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· It Bmmm i IK n 0 n Bi l n n n ϋ 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1277424 B7 五、發明說明（7 ) 亦即20至30週，較好為24調。參見表7，13及15。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當本文使用用詞” α干擾素”意即抑制病毒複製及細胞增殖及調節免疫反應之高度同源性之物種特異性蛋白質之系統群。典型之適宜之干擾素- α包括，而不限於，重組體干擾素a -2b如可得自Schering公司（Kenilworth，Ν. J.)之插入子 -A(Intron-A)干擾素，重組體干擾素a -2a如可得自 Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.之 Roferon干擾素，重組體干擾素 a -2c如可得自 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical公司，Ridgefield，CT.之Berofor α -2干擾素，干擾素 α -η 1，純化之天然α -干擾素之混合物如可得自Sumitomo，Japan之 Sumiferon 或如可得自 Glaxo-Wellcome 公司，London，Great Britain之Wellferon干擾素a -nl(INS)，或因有α干擾素如述於美國專利第4,897,471及4,695,623號（尤其其實例7，8或9) 者，及可得自Amgen公司，Newbury Park，CA之特殊產品，或由 Interferon Science製造而可得自 Purdue Frederick公司， Norwalk，C.T.之商品名為Alferon之天然α干擾素之混合物，干擾素α-η3。使用干擾素a-2a或a2b為佳。因於所有干擾素之中，干擾素a-2b於全世界中具最廣之核准供治療慢性C型肝炎感染，所以其為最佳。干擾素a2b之製造述於美國專利第4,530,901號。投予之α干擾素選自干擾素a-2a，干擾素a-2b、固有干擾素、純化之α干擾素產物或聚乙二醇化干擾素α - 2 a或聚乙二醇化干擾素a -2b。連同里巴維靈投予之治療上有效量之干擾素a-2a，干擾 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1277424 A7 B7 五、發明說明（8 ) 素a-2b，或純化之π干擾素，基於每週，TIW，QOD或每曰，爲每週200至1000萬IU。投予之治療上有效量之干擾素-π - 2 b爲300萬IU TIW。當連同里巴維靈投予之干擾素爲固有干擾素時，投予之治療上有效量之干擾素，基於每週，TIW，QOD或每曰，爲每週1至20微克。當本文使用，用詞π聚乙二醇化α干擾素’’指聚乙二醇修飾之干擾素，較好干擾素江-2 a及a -2b之接合物。較佳之聚乙二醇-干擾素從-2b接合物爲PEG12000-干擾素從-2b。用詞11 12,000分子量聚乙二醇接合之干擾素’’及PEG12()()(rIFN α ’’當本文使用時，意即如根據國傺申請案第wo 95/13090 號之方法製備之接合物，且於干擾素a -2 a或-2b胺基與具平均分子量12000之聚乙二醇之間含尿烷鍵結。聚乙二醇化干擾素-a ，PEG12_-IFN-從-2b 可得自 Schering-Plough Research Institute，Kenilworth，NJ 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較佳之PEG12。。。-干擾素a -2b之製備藉由將PEG聚合物連接於干擾素a-2b分子之離胺酸殘基之ε -胺基。一 PEG12_)分子經由尿燒鍵結接合於IFN a -2b分子上之自由態胺基。此接合物之特徵爲連接之PEG12QQQ之分子量。PEG12_-IFN沈-2b 接合物調配爲供注射之冷凍乾燥粉。干擾素-α與PEG之接合目的爲藉由顯著地延長其血漿半衰期而增進蛋白質之輸送，且因此提供干擾素-α之延長活性。其他干擾素-α接合物之製備，可藉偶聯α干擾素於水溶性聚合物。此等聚合物之非限制列示包括其他之聚氧化烯 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1277424 Α7 Β7 五、發明說明（9 ) h聚物如聚丙二醇、聚氧乙缔化多元醇，其共聚物及其嵌段共聚物。作為基於聚氧化缔聚合物之替代品，可使用有效地非抗原性物質如葡聚糖、聚乙烯基吡咯啶酮，聚丙婦醯胺、聚乙烯醇、基於碳水化合物之聚合物之類。此等干擾素α_聚合物接合物述於美國專利第4,766，1〇6號，美國專利第4,9 17,8 8 8唬，歐洲專利申請案第〇 23 6外了號，歐洲專利申凊案第0 5 10 356，〇 593 868及〇 809 996號（聚乙二醇化干擾素a _2a)及國際公告第w〇 95/13090。適：ϋ腸外投藥之聚乙二醇化α干擾素之醫藥組合物可以適宜之緩衝劑如Tris-HCl、乙酸鹽或磷酸鹽如磷酸二氫鈉/磷酸氫二鈉，及醫藥上可接受之賦形劑（如蔗糖）、載劑（如人類血漿白蛋白）、毒性劑（如NaC1)、防腐劑（如乙基汞硫代水楊§艾鈉、甲酚或卞醇）及界面活性劑（如吐恩（tween)或聚山梨酸酯）於注射用滅菌水中調配。聚乙二醇化α干擾素可以冷凍乾组粉貯存於2° -8°C下之冰箱。當辟存於2。與8 °C之間’重新組成之水溶液為安定的，且於重新組成之2 4小時内使用。參見例如美國專利第4,492,537 ; 5,762,923及 5,766,582號。重新組成之水溶液亦可貯於預先充填、多劑量注射器如那些有用於輸送藥物如胰島素。典型之適宜之注射為包括含連接於鋼筆型注射器如可得自N〇 v〇 Nor disk之 N〇VO LET Novo Pen之預先充填之小瓶系統，以及可容許使用者容易地自己注射之預先充填之鋼筆型注射器。其他之注射為系統包括含有稀釋劑及冷來乾燥之聚乙二醇化α干擾素粉末於分開之室中之玻璃筒之鋼筆型注射器。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · 線：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1277424 B7___ 五、發明說明（1〇 ) 當連同里巴維靈投予之干擾素爲聚乙二醇化干擾素 2b時’投予之干擾素之量，基於每週，TIW，Q〇D或每曰’爲每週0.5至2.0微克/公斤。當連同里巴維靈投予之干擾素-α爲聚乙二醇化干擾素 2a時’投予之干擾素之量，基於每週，TIW，Q〇D或每曰，爲每週20至250微克/公斤。里巴維靈，1U-核糖呋喃糖基-1Η·1，2,4-三唑-3·幾酿胺，可得自 ICN Pharmaceuticals公司（Costa Mesa，California)，述於Merck Index，化合物編號8199，第1 1版。其製造及配方述於美國專利第4,211，771號。罹患慢型C型肝炎感染之人，可顯現一種以上之下列病徵或症候群： (a) ALT提高， (b) 抗HCV抗體試驗陽性， (c) 由HCV-RNA試驗陽性證明HCV之存在， (d) 慢性肝病之臨床徵候， (e) 肝細胞之損害。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲實施本發明，將α干擾素與里巴維靈之複合療法以足以消除或至少緩解一種以上之上述病徵或症候群之量，投予顯示上述病徵或症候群之病患。α干擾素調配物，包括聚乙二醇化α干擾素調配物，當口服投予時並非有效，所以較佳之投予α干擾素或聚乙二醇化α干擾素調配物之方法爲腸外地，較好皮下，IV4IM注射。將里巴維靈連同α干擾素投予病患，亦即在病患接受里巴維靈之劑量之同一段 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐] —---------—1 1277424 A7 B7 五、發明說明（11 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 時間投予α干擾素。里巴維靈可以膠囊、錠劑或液體形式投藥連同腸外投予聚乙二醇化α干擾素。當然，兩藥劑之其他投藥類型（當其爲可得時），亦涵蓋在内，如以鼻噴霧、經皮、栓劑、持續釋放劑型及肺吸入。只要能輸送正確劑量而無破壞活性成分，則任何投藥形式皆可。於本發明文中之用詞’’未曾接受抗病毒治療之病患”意即不曾以里巴維靈或任何干擾素包括而不限於π干擾素治療之病患。於本發明文中之用詞”無可測得量之HCV-RNA”意即當以定量性、多次循環反轉錄酶PCR方法論測定時，每毫升之病患血清，少於100個HCV-RNA複製體。本發明中HCV-RNA 之測定，較好以下述方法論。此方法論於本文稱爲HCV-RNA/qPCR。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製自病患血清，使用硫氰酸瓢-纷-氣仿抽提，接著以乙醇-乙酸銨沈澱。將沈澱之RNA離心，所得片狀沈澱於 Centrivap操作台（Labconco，Kansas City，Μο·)中乾燥。再將乾燥片段沈殿再懸浮於3 0微升之Rnasin(Promega.公司， Madison，WI)、二硫蘇醇及焦碳酸二乙酯處理之水混合物。將檢品維持於或低於-20°C (較好低於-70°C )至RNA反轉錄 (RT)及 PCR。爲了於RT反應中將全部RNA序列轉化成cDNA，使用隨機六脱氧核糖核芬酸（Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)爲供第一股cDNA合成用之引子。將2部分3微升之再懸浮之檢品加至3微升之100毫微克/微升之隨機引子並於70°C下使變性， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1277424

五、發明說明（12 ) 再使用M-MLV反轉錄S每（USB，Cleveland，0H)於含5 mM MgCl2i標準緩衝液中，於40°C反轉錄1小時。最後之RT反應體積爲2 6微升。在反轉錄後立刻開始PCR。 PCR方法之經修飾方法使用對熱穩定性Taq聚合酶進行以擴增cDNA。將75微升PCR混合物加至全部RT反應體積（26 微升）至於總體積101微升中之最後之MgCl2濃度爲1.5 mM。再將各101微升分成50.5微升，並將礦油層置於頂部以防止蒸發。 PCR循環包括黏接90秒，擴增90秒及變性90秒，分別於 55° X，74°C及94°C。使熱循環檢品接受最後之74°C擴增歷 1 0分。使用四組不同之循環。藉由裝填2份檢品及於RT 後，將此等檢名均勻地分割，自一檢品有4管。4管中之各管給予不同之循環數目，增進定量方法之靈敏度及準確度。藉由包含於6 0管之各組中已知之複製體數目RNA標準品之令人滿意之擴增，評估熱循環效率。使用兩組引子供擴增，兩者皆得自HCV基因組之5*未轉譯區。此兩組引子皆高度保守性及檢測所有已知之HCV之亞型。引子組1 :上游：5，-GTG GTC TGC GGA ACC GGT GAG T-31，下游：5，-TGC ACG GTC TAC GAG ACC TC-3’，其產生 190 bp產物。引子組2 :上游5*-CTG TGA GGA ACT ACT GTC TTC-3,，下游 5 丨-CCC TAT CAG GCA GTA CCA CAA-3·，其產生 256 bp 產物。再將擴增之cDNA於3 %瓊脂糖凝膠中電泳再移至尼龍膜。藉使用非放射活性之異羥基毛地黃茹標記之DNA探針之南 -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背 & 之注意事項頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1277424 A7 B7 五、發明說明（13 方吸潰法及免疫染色法檢測標的DNA。此等方法使用供PCR 熱循環；瓊脂糖凝膠電泳法、眞空轉移西方吸潰法、雜交化及免疫染色法用之自動化儀器進行。各膜含已知複製數目系列稀釋標準品，其用來構成定量測定樣品帶用之標準曲線。自經轉綠之無性繁殖系小心稀釋之HCV-RNA製作原始標準曲線。對轉錄本進行放射活性併入研究、凝膠電泳法及0D 260決定彼等爲預期之長度。製造RNA轉錄本定量之無性繁殖系標準品後，產生”匯集”之標準品，其較佳的代表HCV之異質性，爲自然感染中所遭遇者。此等匯集物精由混合大f仔自已知感染之患者之血清或血聚。血清/血漿匯集物以PCR對無性繁殖系轉錄本畫檢定線，再於已知之 PCR陰性之流體中稀釋。最後，以得自Chiron公司 (Emeryville，CA)之cDNA Quantiplex核酸檢測系統檢查匯集物之較高複製數目檢品。將此等”雙重定量”之匯集物分成部分並貯於-70°C。於各實驗中使用每毫升5,000,000， 1，000,000，500,000，100,000，10,000 及 1000 複製體之稀釋液。使用自動化掃描機/光密度計於展開中各間隔，將各南方吸潰膜掃描於電腦内以決定何時標準曲線爲最線性。再對帶面積及平均帶密度測得所得之電子影像。將所有讀數標準化成積分之帶密度，並與標準曲線比較以得各帶之病毒複製數目之用數字表示之値。當本發明之上下文中使用之用詞”持續之病毒學反應”，意即於根據本發明治療至少24週之患者於複合療法治療終 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項再頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1277424 A7 B7 五、發明說明（14) 了後；血清中無可測得之HCV-RNA。較佳地，持續之病毒學反應之期間爲治療結束後至少一年或更久。進行下面臨床之試驗計畫書：研究1 : 研究之整體設計與計畫此爲有將來性的、多重中心、隨機、雙盲、平行之研究群。此研究於未曾接受抗病毒治療之具補償性慢性C型肝炎之先前未曾以任何干擾素包括而不限於干擾素 (INTRON(插入子）® A，Roferon(羅非隆）® - A，固有干擾素，或Wellferon(威非隆）®)療法治療且先前無以里巴維靈治療之患者中，比較以插入子® A加里巴維靈治療與以插入子® A加安慰劑治療2 4或4 8週者，在先前前2年内曾以任何其他抗病毒或免疫調節藥物治療肝炎之患者亦排除於本研究外。具慢性C型肝炎之可選用之病患，藉由血清HCV-RNA陽性、肝活組織檢查及實驗室測試確認。將病患隨機地以插入子® A里巴維靈或插入子® A加安慰劑治療。插入子®八之劑量爲300萬IU SC TIW ;里巴維靈之劑量爲每日1000或1200毫克PO(基於體重），分成2次劑量。由Central Randomization Center以相等比例指定治療組。設計隨機化方法試圖於部位内及跨部位地平衡治療組有關於前處理之肝活體組織檢查、血清HCV-RNA/qPCR含量及 HCV基因型中有或無硬變存在。研究治療一投藥2 4或4 8週。總研究過程爲4 8或7 2週以測定長期之治療效果。於隨機化時即指定治療期間。 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項

頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1277424 A7 B7 五、發明說明（15 ) 於治療中及治療後之追踪，使用生化（ALT)、病毒學 (HCV-RNA)，及組織學（肝活體組織檢查）檢查評估對研究治療之反應之性質及期間。主要之效率變數爲總反應定義爲治療終了後24週測得之血清HCV-RNA/qPCR之流失（<100複製體/毫升）。此外，肝發炎降低，當以Knodell組織學活性指數（Histology Activity index)(ΗAI)測量時，治療後肝活體組織檢查改善及亦檢查ALT之正常化爲次要之效率終點。研究治療之安全性評估藉由監測選擇之實驗室參數及亦藉記錄及評估任何不利事情之發生。治療療法有4組研究治療療法： 1.插入子⑧A 300萬IU SC TIW里巴維靈1000或1200毫克/ 曰PO分成2次劑量歷24調；或 2 插入子® A 300萬IU SC TIW加安慰劑配合里巴維靈PO 分成2次劑量歷24週；或 3·插入子® A 300萬IU SC TIW里巴維靈1000或1200毫克/ 日Ρ Ο分成2次劑量歷4 8週；或 4.插入子® A 300萬IU SC TIW加安慰劑配合里巴維靈PO 分成2次劑量歷4 8週。研究治療組1與2投藥2 4週；研究治療組3及4投藥4 8週對於C型肝炎之標準插入子® A(干擾素a -2b，重組體）療法，以固定劑量300萬IU TIW投藥。各病患接受有關製備及皮下投予插入子® A之指示。里巴維靈每日投藥2次，早與晚。劑量由登錄臨場檢查之病患體重決定。病患體重S 7 5公 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I-：—,——— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 丨線：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1277424

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（16) 斤，接受每曰1000毫克爲早上2個200毫克膠囊，晚上3個 200毫克膠囊。病患體重〉7 5公斤，接受每日1200毫克，爲早晚各3個200毫克膠囊。設計隨機化方法以平衡各組有關下面基線特性： •治療前肝組織學（硬變或無硬變）； •血清 HCV-RNA/qPCR狀態（HCV-RNA/qPCRS2,000,000 或HCV-RNA/qPCR>2,000,000複製體/毫升）；及 • HCV基因型（1或其他）。具混合之基因型（其包含類型1) 病患，爲平衡之目的分類爲類型1。效率主要之效率目標爲治療組1與2與3與4有關定義爲治療終了後24週測得之（可檢測）血清HCV-RNA/qPCR流失至不可測得之含量或至<100複製體/毫升之含量之持續病毒學反應之比較。亦檢查下面之次要效率終點：次要效率終點·· •於2 4週之追踪，具正常化ALT之病患比例； •於活體組織檢查具改進（類目I + II + III合併評分）之病患比例； •於活體組織檢查具評分（類目I + II + III合併評分）中’ 自基線之變化； •於治療終點基於HCV-RNA/qPCR之反應速率； •於治療終點具正常化ALT之病患比例； •於2 4週之追踪基於HCV-RNA/qPCR之反應速率。病毒學：登錄狀態及自登錄之變化 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) 訂. 丨線· 1277424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（17) 由中央實驗室進行血清HC V-RNA/qPCR測試。於基線須陽性之HCV-RNA測定結果；只有HCV-RNA爲陽性之病患有資格參與。排定於第4、1 2、2 4週重複測定，且若病患係於 4 8週治療組則又於第3 6及4 8週爲之。評估反應定義如下：反應者：於指定之時點若於該時點之HCV- RNA/qPCR爲陰性（<100複製體/毫升）之病患分類爲反應者。持續反應者：若病患爲於2 4週之追踪之反應者則該病患分類爲持續反應者。凡不符合上述要求者，包括於獲得 HCV-RNA/qPCR評估前便終止之病患，被分類爲非反應者。整體反應者：基於血清HCV-RNA/qPCR及由Knodell ΗAI發炎點數評估肝組織學之變化。若病患爲持續反應者且其治療後之Knodell Η AI發炎點數（數目Ι+ΙΙ+ΙΠ)相對於治療前點數改進2個以上單位，則該病患分類爲整體反應者。肝組織學前面患者登記6個月内及對所有病患追踪第2 4週，須要肝活體組織檢查。活體組織檢查之評估由一病理學者使用 Knodell組織學活性評分進行。中央病理學者有關於病患之身分、治療組及時間（活體組織檢查有關於治療（治療前或後））皆盲。研究治療之效率評估藉由比較於基線所觀察之 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

'1訂：線. 1277424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（18) 發炎活性程度與於追踪第2 4週時存在者。結果 9 2位病患於4 2個美國中心登記並隨機地以插入子⑧a加里巴維靈（N=228)或插入子® a加安慰劑（N=23)治療24週或以插入子A加里巴維靈（，，i+R，，）（N=228)4插入子a加安慰劑（”I+P，，）(N=225)歷48 週。總共81%(734/912)病患完成治療及24週之追踪。於24週 1 + R 組中 89%(203/228)病患，於24週I+P 組中 90%(207/231)病患。於4 8週I + R組中70%(159/228)病患及於48週I + P組中 73%(165/225)病患完成此研究。於治療中有20%(178/912)病患無繼續：於24週I + R組中 11%(25/228)，於 24 週 I + P 組中 1〇〇/0(24/231)，於 4 8 週 I + R 組中3 0%(69/228)及於4 8週I + P組中27%(60/225)。於所有組中病患供繼績治療最常見之理由爲不利之事情（以2 4週之I + r 有 8%[19/228]，以 24 週之 I + P 有 9°/〇[20/231]，以 48 週之 I + R 有 20%[45/228]及4 8 週之 I + P 有 14%[32/225]。完成治療之病患中至少96%進入追踪完成本研究。於I + R 2 4週組中只有2個病患，於2 4週I + P組中只8個病患，於 I + R 48週組中只有7個病患，及於48週I + P組中只有4個病患於追踪中未繼續。於研究1中對所有病患之病患體重及其基線疾病特性 (HCV基因型及最初之病毒負荷）提供於下表1中，對接受 HCV-RNA/qPCR測试之病毒血清檢品做HCV基因型。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 --- 本頁： . 線· 1277424 A7 - ____B7_ 五、發明說明（19 ) 表1 ·研究1病患之體重及基線疾病特性體重 1+R1 24週 (N=228) 1+P2 24週 (N=231) 1+R1 48週 (N=228) 1+P2 48週 (N=225) >75公斤 148 (65%) 157 (68%) 133 (58%) 153 (685) <75公斤 HCV基因型3 80 (35%) 74 (32%) 95 (42%) 72 (32%) 1 164 (72%) 167 (72%) 166 (73%) 162 (72%) 2 29 (13%) 38 (17%) 37(16%) 43 (19%) 3 28 (12%) 24 (10%) 23 (10%) 19 (8%) 4 6 (3%) 2 (0.9%) 1 (0.4%) 1 (0.4%) 5 0 0 1 (0.4%) 0 6 HCV-RNA/qPCRr^l Μ 1(0.4%) 0 0 0 體/毫升），幾何學平均 3,070,019 2,767,469 2,922,925 2,819,324 S200萬複製體/毫升 62 (27%) 74 (32%) 76 (33%) 63 (28%) >200萬複製體/毫升 166 (73%) 157 (68%) 152 (67%) 162 (72%) (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) 士訂· -丨線· 1. 1+R爲插入子A +里巴維靈 2 · 1 + P爲插入子A +安慰劑 3·於其各別之基因型下分類之亞基因型經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於此報告中之所有效率及安全性之討論係基於對所有治療組之數據。效率

本研究之目的爲比較插入子® A加里巴維靈與插入子® A -22- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1277424 A7 B7 五、發明說明（2(3) 加安慰劑有關歷2 4與4 8週之總反應速率及病毒反應速率（基於HCV-RNA(qPCR))。此研究之主要效率變數爲總反應速率。此有關效率之結論如下：插入子A加里巴維靈於未曾接受抗病毒治療之慢性c型肝炎病患之複合療法投予4 8週比插入子A單一療法增加2至3 倍之效率。4 8週之插入子A加里巴維靈之複合療法於治療結束增加反應速率及降低復發之速率，及造成比4 8週之插入子A +安慰劑較佳之持續之病毒學反應速率。此效率之增進包括疾病之所有方面且造成： •持續之根除可測得之HCV-RNA ; •改進肝之發炎； · • ALT之正常化； • Knodell HAI發炎評分之改進。持續之喪失血清HCV-RNA與改進或解決肝發炎有關。結果證明持續之病毒學反應、肝發炎之改進，ALT之正常化及 HQL之改進之間之相關。追踪結束整體反應速率由血清HCV-RNA(qPCR)之喪失及於追踪結束（治療結束後2 4週）之肝組織學之變化混合而成。若於治療後24週評估HCV-RNA(PCR)爲陰性及治療後 Knodell HAI發炎評分（類目Ι+ΙΙ+ΙΠ之和）改善，若相對於治療前評分，治療後値降低2個以上之單位，則該病患分類爲整體反應者。至首次陰性HCV-RNA之持續病毒反應者之百分比，追踪結束（持續的）病毒學反應，組織學反應及整體 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) m. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1277424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（21 ) 反應速率概要於表2，3，4及5。韓束HCV-RNA梏續之病毒學反應：結束後24週HCV-RNA之持續瘘奂於治療結束後2 4週根除血清中HCV-RNA之病患比例，以插入子® A加里巴維靈複合治療之病患組與接受插入子⑧ 八加安慰劑者比較，高2至3倍（41 %對16%)。增加之複合療法之長度對復發速率具最大影響。於治療結束後24週’ 48週之複合療法及48週之插入子A加安慰劑之 &發率爲相同（12%)。以較長之複合療法治療（4 8週）及減少復發速率造成最高之持續之病毒學反應速率。持續之病毒學反應速率與24週之複合療法比較亦顯著較高（38%對 31%，p値= 〇·〇53) 〇複合療法由24週延伸至48週，於第12與24週首先變成 HCV-RNA陰性之病患中，實質上增加持續之病毒學反應。變成持績之病毒學反應者之大部分病患於第4週爲HCV一 RNA陰性。如概要於表2中，於24週複合療法+ 之^週治療之第4週對81%(35/44)之病患觀察到持續之病毒學反應，及對於48週複合療法於48週治療之第4週觀察到 81%(36/45)之病患。注意此等病患之實質部分於以與以週複合療法，於第丨2週第一次反應，變成持續之病毒學反應者。於24週複合療法組中，42%之此等病患及於判週複合療法組中63%之此等病患，持續此等反應。另外，於4 8週複合療法治療組中44%之病患首先於第24週變成hcv_rna 陰性，達到持續之病毒學反應。於任何治療組中於2 4週後 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再g本頁)

-丨線- A7 1277424 B7____ 五、發明說明（22 ) 發生之反應，無一變成持續之反應者。於第1 2週與2 4週第一次反應者，於治療結束後變成持續之病毒學反應者之數目，對於接受48週複合療法之病患爲最大。（參見下表2)。表2 ·對於研究1，於第一次無可測定量之HCV-RNA之持續病毒學反應者之百分比 (請先閱讀背面之注意事項再驗.！本頁： . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表3概要由血清HCV-RNA指示之追踪結束之病患反應。表3 追踪結束之血清HCV-RNA ··於治療結束（EDT)後24週除HCV-RNA之病患比例所有治療之病患反應狀態95% 自信區間插入子A+ 里巴維靈插入子A+ 安慰劑 P-値1 P-値1 兹EOT(治療結束） A B 24週 48週 C 24週 D 48週 B對D A對D 陰性 121(53%) 115(50%) 66(24%) 54(24%) <0.001 <0.001 陽性 107(47%) 113(50%) 165(71%) 171(76%) —線· 插入子A+里巴維靈插入子A+安慰劑至首次無可測得之 HCV-RNA 之時間(週） 24週 48週 24週 48週 4 81%(35/43) 80%(36/45) 48%(10/21) 70%(14/20) 12 42%(30/72) 63%(40/63) 9%(3/32) 35%(11/31) 24 46%(5/11) 44%(11/25) 0%(0/22) 22%(4/18) -25- 本^^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1277424 、發明說明（23 #追腙結束持續之反應者 70(31%) 87(38%) 13(6%) 29(13%) <0.001 <0.001 復發 54(24%) 28(12%) 53(23%) 26(i2%) # 反應者 104(46%) 113(50%) 165(71%) 170(76%) 1 對治療結束之費氏（Fisher’s)正確測試，A對B之p値爲 0.639 ; A對C之p値<0.001 〇 2 供追腙結束比較用之邏輯計算回歸；A對B之p値爲 0.053 ; A 對 C 之 p 値 <0.001。於治療結束與插入子A單一療法比較，複合療法顯著增加病毒學反應。參見表3。供複合療法48週與插入子a單一療法48週及比較24週之複合療法與24及48週之插入子 A單一療法比較之P値各<〇·〇〇 1。複合療法自2 4小時延伸至 48小時，減低復發速率50%(24%至12%)，因此使48週之複合療法比2 4週複合療法更有效（ρ =〇 · 〇5 3)。以插入子® A加里巴維靈分別治療24與4 8週之病串中 79%(179/228)與69%( 157/228)及接受插入子®八加安慰劑分別治療24與4 8週之病患中76°/〇(176/231)與7〇〇/0(158/225)可得治療前與後之活體組織檢查。表4概要對於具治療前及t 之活體組織檢查結果之病患，治療對肝發炎之影塑。产著持續流失HCV-RNA之複製，具肝發炎改善之病患之比例，於接受複合療法之病患與接受插入子® A單一療法4 8週| 比較，顯著地較高（Ρ<0·001)。可測得之HCV-RNA之根除與血清ALT之正舍仆丄Λ φ 向度相關。以複合療法與插入子A單一療法於追踪結束比較，有2

閱 I-© 之注意 I 訂線嫁濟邡智慧財裘局員工消費合作社印製 -26- 1277424 A7 B7 五、發明說明（24) 至3倍多之病患爲ALT正常。於具持續之正常化ALT之病患中，與接受24週複合療法及24週或48週插入子A單一療法之病患比較有較高比例之4 8週複合療法患者爲持續之病毒學反應者。表4追踪結束之肝組織學：於治療結束後2 4週期於Knodell HAI (I+II+III)評分之肝組織學改進病患b之數目(°/〇) 病患狀態插入子A+里巴維靈插入子A+安慰劑卩値。 A B C D 24週 48週 24週 48週 (N=179)a (N=157)a (N+176)a (N=158)a 改進之活體102(57%) 96(61%) 77(44%) 65(41%) <0.001 組織檢查01 a N=具成對之活體組織檢查檢品之病患數。 b具治療前與後之活體組織檢查之病患。 c 費氏正確測試。 d於Knodell組織學指數（HAI)評分（I+II+III之和）中自治療前至治療後之變化分類爲自治療前減少2以上。整體反應經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當設計研究時，認知由於肝活體組織檢查爲侵襲性方法，所以對所有病患治療後活體組織檢查不可能得治療後肝活體組織檢查。因此，實驗計畫書及統計分析計畫詳細説明對整體反應之分析可基於對所有治療病患之數據且可藉由對其整體反應狀態不能測定，亦即具陰性HCV-RNA及錯失 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1277424 —___B7________ 五、發明說明（％ ) (治療後）活體組織檢查評估之病患之最大可能性方法（MLE) 汗估。貫驗計畫書亦詳細説明對具治療前及治療後活體組織檢查結果之病患（具完全數據之病患）進行另外之分析。整體反應由持續流失可測得之HCV-RNA及於追腙結束改進肝組織學混合而成。整體反應概要於基於下面分析之表5 中： •最大可能性評估（MLE); •具％全數據（治療前及後之活體組織檢查結果）之病虫· » 思， •具錯失數據（HCV/活體組織檢查之任一者或兩者）之病患處理爲失敗者。表5 整體反應速率 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «衣丨訂分析讀據插入子A+里巴維靈插入子A+安慰劑 A B C D 24週 48週 24週 48週 B對D 具大可能性評估a 26% 35% 5% 9% <0.001 具完全數據之病患c 29% 41% 5% 11% <0.001 (52/179) (64/157) (8/170) (18/158) 處理錯失爲失敗者d 23% 28% 28% 8% <0.001 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (52/228) (64/228) (64/228) (18/225) a基於邏輯計算回歸。具完全活體組織檢查數據之病患之邏輯计算回歸分析。A對D之p値爲<〇·〇〇ι及a對B爲 0.096 ° b費氏正確測試。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1277424

五、發明說明（26) 組織檢查結果（邏輯計算回 •錯失或兩者之病患，計算 C芫全數據==治療前及後之活體歸分析）。 d具病毒學或活體組織檢查數擄爲非反應者。汝自/口療對追“結束時根除HCV_RNA及改進肝發私 ★響：個別：果可預料，於插入子⑧A加里巴維靈48週治: =(整體反應速率比插人子⑧A加里巴維靈以週治療组者顯著較高（<〇.，）。以48週複合療法治療之整體反應與 -=2予A單一療法治療者比較，當以MLE及完全活組組織查測定時，統計學上有有意義之增進。對於㈣ 48週又複合療法治療之整體反應速率分別比24與48週之插入子A單一療法顯著較高。對所有基線人口統計學變數及病特徵做邏輯計算回歸分別隹I缘統計學上有意義之病患及追踪結束持續反靡之疾病特性預測，爲除了 1外之基因型及病毒負荷⑽萬：届毒複製體數目U200萬，>200萬），差異爲統計學率(表意6)義，有利於具，0萬複製體之病患中較高之反應速經濟部智慧財產局員工消費合作社印製且田知基因型及基線病毒負荷合併時，觀察到反應之級系。 N 卜之基因型及基線病毒負荷<200萬複製體之接受24 複合療法之那些病患，具最佳之追踪結束反應；趴二土因型1及>200萬複製體，具48週之插入子Α加里巴維靈複合療法之那些病患之持續之病毒反應比那些相同 1277424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（27 ) 類型，具複合療法只24週之病患好2倍（參見表6)。表6 疾病特性對持續之反應：所有治療之病患。病患之數目（％) 疾病插入子A+里巴維靈插入子A+安慰劑特性a HCV-RNA/病毒-苻 24週 48週 24週 48週 ^200萬複製體/毫升 42%(26/62) 43%(33/76) 9%(7/74) 29%(18/63) >200萬複製體/毫升 HCV基因型 27%(44/166) 36%(54/152) 4%(6/157) 7%(11/162) 1 16%(26/164) 28%(46/166) 2%(3/167) 7&(1 心 162) 其化基因型基因型/基線 (HCV/RNA) 69%(44/64) 66%(41/62) 16%( 10/64) 29%(18/63) coo萬複製體/毫升 88%(14/16) 71%(15/21) 25%(5/20) 50%(10/20) 其他基因型 >200萬複製體/毫升 63%(30/48) 63%(26/41) 11%(5/44) 19%(8/43) 基因型 1，^200萬複製 26%(12/46) 33%(18/55) 體/毫升 4%(2/54) 19%(8/43) 基因型1，> 200萬複 12%(14/18) 25%(28/111) 製體/毫升 1%(1/113) 3%(3/119) a 於登錄簿，病患當以HCV/RNA/PCR測定時，滿足HCV 病毒複製體數目（<200萬，>2〇0萬），基因型（1或其他），及硬變（有或無）。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1277424 A7 B7 五、發明說明（28) 表Ί ·.藉虫jjCV-基因型持續之病毒學插入子A+里巴維靈插入子A+安慰劑基因型 24週 48週 24¾ 48週 1 16%(27/165) 28%(46/166) 21%(4/168) 7%(11/162) 2 83%(25/30) 68%(25/37) 18%(7/38) 35%(15/43) 3 57%(16/28) 65%(15/23) 8%(2/24) 16%(3/19) 46 40%(2/5) 50%(1/2) 0 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表7説明各基因型之病患以48週之複合療法之持續之病毒學反應高於那些以插入子A加安慰劑治療2 4與4 8週者。除了 HCV-基因型2個病患外，延伸複合療法之期間增加具持續之病毒學反應之病患比例。但參見表1 5對研究1與2之複合之病毒學反應。持續之病毒反應之邏輯計算回歸分析證明除了治療組外，1以外之HCV基因型及<200萬之基線HCV 病毒之複製體/毫升爲持續之病毒學反應之顯著之預測子（p 値<0·0111)。最値得注意的，以複合療法治療4 8週改進預期具最低之反應速率之病患，亦即，具HCV-基因型1及高於 200萬HCV病毒複製體/毫升之那些病患之持續之病毒學反應速率。此等病患具持續之病毒學反應速率，其比具24週之複合療法治療者高2倍。顯著地，對於接受4 8週之複合療法之HCV-基因型1病患之持續之病毒學反應，比那些接受 24週之複合療法者高1.75倍。研究2 : 基本上，藉由如上面研究1中所述之同一方法論，亦於43 個國際部位中（832位病患），使用下面3種治療療法進行研 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1277424 A7 B7 五、發明說明（29) 究2 : 結果概要於下： 1.插入子® A 300萬IU SC TIW加里巴維靈1〇〇〇或1200毫克/曰 PO分成2次劑量歷24週；或 2·插入子® A 300萬IU SC TIW加里巴維靈1〇〇〇或1200毫克/曰 PO分成2次劑量歷48週；或 3·插入子® A 300萬IU SC TIW加安慰劑配合里巴維靈 Ρ Ο分成2次劑量歷4 8週效率主要之效率目的爲於追踪結束（治療結束後2 4週）測定由喪失可測定之血清HCV-RNA(qPCR)所定義之持續之病毒學反應。若於2 4週治療後評估HCV-RNA(PCR)爲陰性及治療後Knodell HAI發炎評分（類目Ι+ΙΙ+ΙΠ之和），相對於治療前之評分，具改進（減少）2個以上之單位，則病患分類爲整體反應者。至第一個陰性HCV-RNA之持續之病毒學反應者之百力比’追3示結束病毒學反應’組織學反應及整體反應速率概要於表9，1 0，1 1及1 2。對於研究2中所有病患，病患體重及其基線疾病特性 (HCV基因型及最初病毒負荷）提供於下表8中。 -32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再_本頁)

訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1277424 Α7 Β7 _ —^^ 一五、發明說明（3(3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表8 .研究2病患疾病特性插入子® A+里巴維靈插入子A+安慰劑體重 24¾ 48週 48週 >75公斤 116(42%) 129 (47%) 122 (44%) <75公斤 161 (58%) 148 (53%) 156 (56%) HCV基因型 161 (58%) 159 (57%) 168 (60%) 2 27 (10%) 23 (8%) 21 (8%) 3 73 (26%) 74 (27%) 79 (28%) 4 12 (4%) 16 (6%) 9 (3%) 5 1 (0.4%) 5 (2%) 1 (0.4%) 6 3 (1%) 0 0 HCV-RNA/PCR (複製體/毫升）平均幾何學 2,229,797 2,064,959 2,351,824 200萬複製體/毫升 108 (39%) 115(42%) 95 (34%) >200萬複製體/毫升 169 (61%) 162 (59%) 183 (66%) 表9.對於研究2袁首’人供可測付里之HCV- RNA之持續病毒學反應者之百分比至首次無可須插入子® A+里巴維雷插入子A+安慰劑 HCV-RNA 之時 24週 48週 48週 4 84%(57/68) 83%(58/70) 72%(33/46) 12 47%(36/77) 69%(51/47) 34%(18/53) 24 12%(3/26) 45%(9/20) 10%(2/21) 如表9中概要’變成持績之病毒學反應者之大部分病患於第 -33- (請先閱讀背面之注意事項再_本頁)

訂-· --線· 尺度適iT國iB^CNS)A4規格（210 x 297公釐) 1277424 A7 Β7 五、發明說明（31 4週之治療，具陰性HCV-RNA。然而，於24與48週複合療法治療組中，於第4週爲HCV-RNA之病患之實質部分，於第1 2週首次反應；於2 4週治療組者中之47%及於4 8週治療組者中之69%變成持續之反應者。重要地，於48週複合療法治療組中45%(9/20)之病患首次於24週變成陰性，變成持續之病毒學反應者。於3個治療組中任一組中，於2 4週後發生反應者，無一變成持’續性。追踪結束HCV-RNA反應：治療結束後2 4週持續喪失HCV-

RNA 於結束複合療法治療後於2 4週血清中根除HCV-RNA之病患比例，以插入子® A加里巴維靈之複合療法治療之病患中比接受插入子® A單一療法之病患顯著較高。表1 〇概要追踪結束，由血清HCV-RNA指示之病患反應。表10·追踪結束血清HCV-RNA :於治療結束（EOT)及追ί宗結束^0卩1；)後2 4週根除11€从-1^八之病患比例。病患之數目（％) EOT2 插入子A+里巴維靈 A B 24週 48週 (N=277) (N=277) 插入子A+安慰劑 C 48週 (N=278) p値 B對Ci 陰性陽性 EOFU3 57%(157) 42%(120) 52%(145) 42%(132) 33%(93) 65%(185) <0.001 持續性復發 35%(96) 23%(23) 43%(118) 10%(27) 19%(53) 15%(41) <0.001 非反應者 42%(42) 48%(132) 66%(184) -34- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I · 閱讀背— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之注意事- 項

A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製插入子A+里巴維靈插入予A+安慰劑 A B C 卩値<: 24週 48週 48週 B對C (N=204)a (N=167)a (N=19l)a 53%(1〇7) 63%(105) 39%(74) <0.001 1277424 _ B7______ 五、發明說明（32 ) 1供EOT比較用之費氏正確測試；供EOFU用之邏輯計算回歸 2 EOT:治療結束，a對C之P値二<0.001及A對B爲0.348。 3 EOFU=追踪結束，a對C之P値=<0.001及A對B爲0.055。表10説明（1)24與4 8週複合療法於治療結束，與内插入子 A單一療法比較，顯著（ρ値皆爲<〇.〇〇1)增加持續之病毒學反應及（2)增加複合療法之長度自24至48週，對復發速率具最大之影響（4 8週之10%相對於24週之23%，ρ値爲0.055)。追與結束肝組織學:於治療結束後2 4週基於Knodell、组織學活牲指數（HAI)評分（I+II+III)之肝組織學之改進治療前及後之活體組織檢查，對於以插入子® A加里巴維靈治療24與4 8週之病患分別有74%(204/277)及60%(167/277) 及對於接插入子®八加安慰劑之那些病患有69%(191/278)可得。表1 1概要治療對具治療前及後之肝活體組織檢查結果之病患之肝發炎之影響。隨著HCV-RNA複製之持續喪失，於接受複合療法4 8週之病患與接受插入子® a單一療法4 8 週之病患比較，肝發炎改善之病患比例顯著地較高 (ρ<0·001)。複合療法自24延伸至48週亦顯著地增加肝發炎有改善之病患之比例（Ρ値=〇.046)。表11.追踪結束肝組織學··治療結束後24週基於Knodeii HAI(I+II+III)評分之肝組織學改善病患之數目（°/o)b 病患狀態學檢查d -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1277424 A7 B7 五、發明說明（33 ) a具成對之活體組織檢查之病患之數目。 b具治療前及後之活體組織檢查之病患。 c費氏正確測試，A對C之P値=0.007及A對B爲〇.046。 d治療前至治療後於Knodell組織學指數（HAI)評分（I+II+III) 之變化分類爲自治療前減少2以上。整體反應基於下列分析之整體反應概要於表1 2 :•最大可能性評作（MLE); •具元全數據（治療前及後之活體組織檢查結果）之病患； •具錯失數據（HCV-RNA/活體組織檢查之任—者或兩者）之病患以失敗者處理。表1 2 ·整體反應速率 m 揷么于些·Α+里巴維靈趣λ子α+安慰劑分析（數據 a b - 24週 ML估計値 28% 48週 37% C 48週 17% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製具完全活體組織檢查 3〇%(62/2〇4) 41%(68/167) 17%Γ32/19η 數據e v ) 處理爲失敗者之錯失 d 22%(62/277) 24%(68/277) 12%(32/278) a基元邏輯叶算回歸之MIE B對C之P値=<0.001及A對C=<0.002 及A對B爲0.043。 b費氏正確測試。 C 70全數據""治療前及後之活體組織檢查結果。B對C之P値爲 <0·001，A對C爲<0.005及A 對 B 爲 0.032。

X 297公釐） 1277424 A7 B7 五、發明說明（34) d病毒學或活體組織檢查數據喪失或兩者之病患計算爲失敗者。自治療對追踪結束時HCV-RNA之根除及肝發炎之改善之影響之個別結果可預測，對於所有評估方法，於插入子A 加里巴維靈組中之整體反應速率比插入子A加安慰劑組所觀察者顯著地較高，以2倍改善。對所有基線人口統計學變數及疾病特性做邏輯計算迴歸分析。唯一之基線統計學上顯著的特性預測追踪結束持續之反應爲除1以外之基因型。表1 3.對研究2病患藉由HCV基因型之持續之病毒學反應速率 ‘ 插入子A+里巴維靈插入子A+安慰劑基因型 24週 48週 48週 1 18%(29/161) 30%(48/159) 11%(19/168) 2 59%(16/27) 74%( 17/23) 35%(8/23) 3 66%(48/73) 61%(45/74) 32%(25/79) 4-6 19%(3/16) 38%(8/21) 12%(1/8) 複合療法對於所有基因型’當與插入子A加安慰劑比較時，提供較高之持續之病毒學反應。複合療法之期間延伸至4 8週對除了類型3外之所有基因型，增加持續之病毒學反應之比例（對於研究1及2之合併之活體學反應參見表1 3及表 15” 對於病毒之複製體數目（S200萬，>200萬），有數値之差異有利於具<200萬複製體之病患中更高之持續之病毒學反應 (表1 4)。當合併基因型及基線病毒負荷時，觀察到反應之 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

.- -1線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1277424 A7 ___B7_____五、發明說明（35 ) 級系。那些具1以外之基因型及基線病毒負荷S200萬複製體之病患，具最佳之追踪結束反應；那些具基因型1及>200萬複製體，接受以複合療法更久之4 8週治療之病患，於所有組之實質之病毒學反應中，具最有意義之改進。表1 4 ·疾病特性對持續之病毒學反應：於研究編號2中所有治療之病患病患之數目(％) 疾病特性插入子® A+里巴維靈插入子A+安慰劑 HCV-RNA/qPCR 24週 48週 48週 200萬複製體/毫升 44%(48/108) 47%(54/115) 31%(15/49) >200萬複製體/毫升 HCV基因型 28%(48/109) 40%(64/102) 13%(24/183) 1 18%(29/161) 30%(48/159) 11%(19/168) 基他基因基因型/基線HCV-RNA/qPCR 58%(67/116) 59%(70/118) 31%(34/110) 其他基因型/^200萬複製體/毫升 53%(28/53) 62%(34/55) 31%(15/49) 其他基因型/>200萬複製體/毫升 62%(39/63) 57%(36/63) 31%(19/61) 基因型1及/S200萬複製體/毫升 36%(20/55) 33%(20/60) 30%(14/46) 基因型1及/>200萬 8%(9/106) 28%(28/99) 4%(5/122) 複製體/毫升表1 4説明複合療法延伸至4 8週一般改進持續之病毒學反應速率。於接受複合療法4 8週，具1以外之基因型及最初之 HCV含量^2〇〇萬複製體/毫升之病患，觀察到最高之持續之病毒學反應速率。重要地，對具基因型1及HCV含量>200萬 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1277424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（36) 之病患，以4 8週之複合療法，持續之病毒學反應速率比只有24週之複合療法高3倍。 ΙΑ研究1 + 2中所有病患之併用結果之效率之結論對於最初治療慢性C型肝炎，複合療法顯著地比插入子® A單一療法更有，效。於此等未曾接受抗病毒治療之病患中之持續之病毒學反應速率，於以4 8週複合療法治療者比4 8週插入子A單一療法者幾乎高3倍，及以48週複合療法比24 週者顯著較高。持續之反應速率之改進可由兩治療效用説明··於治療結束較高之反應速率及降低之復發速率。此兩效用之淨結果爲以48週複合療法比較於48週之單一療法或幸乂短之複合療法，具最高之持續之反應速率。此以4 8週之複合療法之效率之增進亦包括其他反應之測定如生化（alt) 及組織學終點。事實上’持續之喪失血清HCV-Rna與其他之臨床終點 -ALT之正常化爲肝發炎之改善或解決高度相關。於追踪結束之喪失可測得之HCV-RNA，與所有治療組中之ALT之正常化有關，但以複合療法多少更高。ALT正常之複合療法病患之大多數亦爲HCV-RNA陰性（83-87%)。增加治療之長度，對復發速率具最大之影響。於追踪結束對4 8週複合及單一療法治療組之復發速率比2 4週複合療，治療組者低。得自24及48週複合療法與判週之插入；二療法比較高之治療結束之反應與降低復發速率混合造成最高之持續之反應速率。對於持續之反應料，48週之複合療法與插人子八單—療法（48)比較爲2倍高㈣刪），以48敎複合療法與只24週比較，持續之病毒學之反應速 -39-

(請先閱讀背面之注意事項再本頁)

卜訂： --線 1277424 A7 B7 五、發明說明（37) 率亦較高（p = 〇.〇〇8)。於復發病患中保持複合療法之好處與對插入子⑧A單—療法 < 反應與24週複合療法之標準預測子無關。於進入此等忒驗，將病患藉下面疾病特性分階層：HCV基因型（類型工或其他基因型），HCV病量含量之程度（於血清中病毒複製體<數目S200萬/毫升或>2〇〇萬/毫升）；及硬變（有或無）。持續之病毒學反應之邏輯計算迴歸分析證明，除了治療組外，只有HCV基因型爲持續之病毒學反應之重要之預測子。治療前HCV病毒之含量或顯現硬變之存在，皆不影響以前未治療之病患’對複合療法達到持續之病毒學反應之能力。以4 8週之複合療法，持續之反應速率不論基因型，一致比48週之插入子a單一療法者爲高，且一般高於24週之複合療法。作爲一群，以基因型1感染之病患比以其他基因型感染之病患，顯示對插入子⑧A單一療法較少反應。儘管如此’基因型1之持續病毒學反應速率，於以4 8週複合療法比48週插入子A單一療法約高3倍。及48週比24週複合療法幾乎高2倍。於感染其他基因型之病患中，複合療法一致地產生較向之持續之病毒學反應。以2 4與4 8週複合療法之反應速率比48週之插子A單一療法爲高，且於類型2及3 (其基因型具相同之反應速率，亦即於24週結束爲於Ο週複合療法後約64%)以外之所有基因型’延伸複合療法之期間至 4 8週’增加具持續之病毒系反應之病患比例（參見表丨5 )。複合療法亦比48週之插入子A單一療法於產生持續之病毒學反應（不管於基線之病毒含量）上更有效。48週之複合療法於每一程度之病毒感染，產生比48週之插入子a單一 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再@本頁) 卜訂· --綵- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1277424 A7 B7 五、發明說明（38) 請先閱讀背面之注意事項療法更高之持續之病毒學反應速率。於24與48週之複合療法治療組中，對於大部分病毒含量，持續之反應速率爲類似的，除了最高之病毒含量（5-<6及|：6x 106複製體/亳升）以外’於其中以4 8週複合療法組之持續之反應速率約高至 2 4週複合療法治療組之2倍。訂如前所提，具類型1外之基因型之病患比具類型1者具較高之持續之病毒學反應速率，及病患含量^2〇〇萬/毫升比 >200萬/毫升者，與較佳之反應有關。亦要提示的，複合療法治療延伸至4 8週改進了預期具最低反應速率之病患，亦即具基因型1及>2〇〇萬複製體之HCV-RNA/毫升者之持續之反應速率。於此組病患中，延伸複合療法至4 8週產生持續之病毒學反應速率，其比只有24週之複合療法者高4倍。線其他之人口統計學病史特性對複合療法之演變少有影響。對照地’於大於5 5歲，>75公斤或經由輸血感染之病患中，以4 8週之插入子a單一療法，注意到相當低之持續之反應速率。所有具持續之反應速率於1〇-12%之範圍。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製成對之活體組織檢查之利用性與慢性C型肝炎病患中之類似類型之研％比較爲高的。如所預期，由於各種理由，對一郅分之病患，治療前及/或治療後之肝活體組織檢查爲不可得的。然而，成對之活體組織檢查可得自7丨％之病患。於追踩結束，4 8週複合療法病患與4 8週插入子A單一療法病患比較，有顯著較高比例之改善（p<〇〇〇1)。24週複合療於改進肝發炎方面，亦比48週之插入子A單一療法顯著地更有效。如前所提，不論活體組織檢查由壞死發炎評分之基線之改進或平均變化評估，皆維持與病毒學反應之相關；本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7

1277424 B7___一、發明說明（39 ) 64-69%之病患改善肝發炎，以平均變化由基線-3.8至-5.0。最實質之平均變化爲於4 8週插入子A單一療法病患中。如所預期，於所有治療組中持續之病毒學反應者比保持 HCV-RNA陽性之病患，經驗更大之肝活性組織檢查發炎評分之改進，且雖然於所有組中之改善程度類似，但以2 4與 4 8週之複合療法與以4 8週之插入子A單一療法比較，其具組織學改善之病毒學反應者之比例至少高2倍。複合療法之延伸造成肝發炎更高之平均改善。亦有趣的是，自48週^复合療法復發之病患，具相當之平均改善發炎。合併之結果概要於表1 5至2 0。表15.對研究1及2之合併之病毒學反應效率··於治療結束（EOT)喪失可測得之HCV-RNA及於追踪結束（EOFU)持續之病毒學反應及反應之病患百分比插入子A+里巴維靈插入子A+安慰劑 P値 24週 48週 24週 48週病患數3 N=505 N=505 N=231 N=503 B對D A對D EOT4 53% 50% 29% 24% <0.001 <0.001 EOFU5 33%±4 41%±5 6% 16% <0.001 <0.001 HCV (病患 (病患基因型數）數）類型1 17%±4 29%±5 2% 9% (56/326) (94/325) 2 73%±124 70%±124 18% 35% (41/57) (42/60) 3 63%±94 62%±104 8% 29% (64/101) (60/97) 類型 24%±10 39%±20 0% 11% 4/5/6 (5/21) (9/23) -42- 國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項

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、發明說明（4Q) 1病患特性：（a)66%男；34%女；（b)平均年齡：42.7歲；（c) 平均治療前HCV-RNA含量<200萬複製體/毫升：34%，及〉200萬複製體/ 毫升：66% : SuperQuant，NGI ; (d) HCV基因型1=66% ;基因型2=13% ;非1-3 = 3% 2 EOFU爲追踪結束-治療後24週；P値·· A對B = 0.257。 3於追踪結束之持續之病毒學反應；P値·· A對B = 0.008 4於24週結束對基因型2及3之持續之病毒學反應爲約 64.5%，及於48週結束則約65%。表1 6 ·對於所有HCV-基因型1病患持續之病毒學反應之百分比插入子A+里巴維靈插入子A+安慰劑病患 24週 -48週 24週 48週 HCV-基因型1及S200萬複製體/毫升 32% 33% 4% 25% HCV基因型1及>200萬複製體/毫升 10% 27% 1% 33% 所有HCV-基因型1 17% 29% 2% 9% 以複合療法治療24與48週之所有HCV基因型1病患之持續之病毒學反應，統計學上顯著地優於以插入子A加安慰劑治療24及48週之所有HCV基因型1所觀測者。具基線HCV 病毒負荷高於200萬複製體/毫升之HCV-基因型1病患之持續之病毒學反應，以2 4與4 8週複合療法與插入子A +安慰劑 2 4與4 8週比較，於統計學上顯著較優。 43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂：線. 1277424 A7 Β7 五、發明說明（41 ) 表17.對於研究丨及2藉由Hcv_基因型及基線hcvrna含量之持績之病毒學反應病患 HCV基因型1及<2〇〇萬複| 體/毫升之基線HCV-RNA含量 HCV基因型1及>200萬複$ 體/毫升之基線HCV-RNA含量其他之HCV基因型1及>20! 萬之基細CV-RNA含量插入子A+W .巴維靈插入子A+安慰劑 48週 24週 48週 32% 33% 4% 25% 11% 27% 1% 4% 61% 64% 25% 36% 62% 61% 11% 10% 請，先閱讀背- 之注意事· 項萬複製體之基線HCV-RNA 111(：¥-基因型4/5/6説明3%之病患之持續之反應，對1+以： 24%(24週）及 38%(48週），對1 + ? : 〇%(24 週）及 11%(48 週），對HCV-基因型2 + 3之持續之反應速率如上表1 8.對於所有.羞_.參（研究J及2)藉由基繞HCV-Pxta人旦^ 持續之病喜學反應經濟部智慧財產局員工消費合作社印製病患里巴維靈|^Α+安慰劑 24週 48週 24it 48週具基線HCV-RNA含量C00 44% 46% 9% 36% 萬複製體/毫升之病患具基線HCV-RNA含量>200 27% 38% 4% 10% 萬複製體/毫升之病患 -44 -

丨本紙張尺度準(CNS)A4規格⑽X 297公爱） 1277424 A7 B7 五、發明說明（42 表1 9·對研究1及2至首次無可測得之HCV-RNA含量時持續之病毒學反應者之百分比插入子A+里巴維靈插入子A+安慰劑 24週 48週 24週 48週差直2欠無可測得乏之時間 4 12 24 (請先閱讀背面之注意事項再 · I 本頁：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 83%(92/111) 82%(94/115) 48%(10/21) 71%(47/66) 44%(66/149) 66%(91/137) 9%(3/32) 35%(29/84) 19%(8/42) 44%(20/45) 0%(0/22) 15%(6/39) 表2〇·自研究1及2所有病患中之ALT反應：血清ALT之正常化插入子A+里巴維靈插入子A+安慰劑於治療 A B C D 結束 24週 48週 24週 48週 P値 Pa値研究 (N=505) (N=505) (N=231) (N=503) B對D A對D l&2b 66%(329) 66%(334) 24%(56) 37%(185) <0.001 0.739 1 58%(133) 61%(138) 24%(56) 28%(62) <0.001 <0.001 2 71%(196) 71%(196) - 44%(123) <0.001 <0.001 於追踪結束研究 l+2b 36%(181) 44%(221) 110/<25) 24%(102) <0.001 <0.001 1 32%(72) 36%(83) 11%(25) 16%(35) <0.001 <0.001 2 39%(109) 50%(138) - 24%(67) <0.001 <0.001 供合併之結果用之Cochran-Mantet Haenszel —般性配對；供個別研究用之費氏正確測試。 b 合併之結果 -45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · -—線· 1277424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（43 ) 本發明可做許多修飾及變化而無偏、 t '、主旨及範圍，R拍顯然於精於此道者。本文所述之特別之余、 4 @施例只藉由實例提供’而本發明只由附加之申請專利範園及此等申請專利範圍所宣稱之同等物之全部範圍所限制。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

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第088107774號專利申請口中文申清專利範圍替換^與年♦丹今 |rS ：.p

〜、申彻 R修正本I 1 · 一種使用里巴維靈製造治療患有慢性c型肝炎感染之患者以根除可測得HCV-RNA之醫藥組合物之用途，其中該醫藥組合物係投予有效量之里巴維靈及有效量之α干擾素’其特徵在於里巴維靈及α干擾素係投予一段時間達 4 〇 - 5 0週’該患者係未曾接受抗病毒治療且具H C V基因型1感染’及藉由HCV-PCR定量性PCR測定時，每毫升血清中病毒負荷量高於2 0 0萬個複製體。 2 · —種使用α干擾素製造治療患有慢性c型肝炎感染之患者以根除可測得HCV-RNA之醫藥組合物之用途，其中該逢藥組合物係投予有效量之α干擾素及有效量之里巴維靈’其特徵在於里巴維靈及α干擾素係投予一段時間達 4 0-50週’該患者係未曾接受抗病毒治療且具hcv基因型1感染’及藉由HCV-PCR定量性PCR測定時，每亳升血清中病毒負荷量高於2 0 0萬個複製體。 3 · —種使用里巴維靈及α干擾素製造治療患有慢性◦型肝炎感染之患者以根除可測得HC ν-RNA之醫藥組合物之用途’其中該醫藥組合物係投予有效量之里巴維靈及有效 I之α干擾素，其特徵在於里巴維靈及α干擾素係投予一段時間達4 0 - 5 0週，該患者係未曾接受抗病毒治療且具 HCV基因型1感染，及藉由hcv-PCR定量性PCR測定時’每晕升血清中病毒負荷量高於2 〇〇萬個複製體。 4 ·根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之用途，其中所投予之α干擾素係選自干擾素α -2a、干擾素Q _2b、固有干擾素、純化之α干擾素產物、聚乙二醇化干擾素α _2&或本紙張尺度適财_家鮮(哪）鐵格(靡297公$--------^ 1277424 A8 B8 C8 -------- ---P8 —______________ 穴、申請專利範園聚乙二醇化干擾素a-2b。 5·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該α 干擾素為聚乙醇化干擾素α。 6·根據申請專利範圍第5項之用途，其中該α千擾素為聚乙二醇化干擾素a-2b。 7 ·根據申請專利範圍第5項之用途，其中該α千擾素為聚乙二醇化干擾素a_2a〇 8·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途’其中“干擾素為干擾素α -2b。 9 ·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中《干擾素為干擾素a-2a。 10·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中所投予之里巴維靈的量係每天800至12〇〇毫克。 11·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中所投予之α干擾素的量係基於每週、tiw、Q〇d或每日，為每週200至1 〇〇〇萬IU。 -2 - 58379-950914.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)