CN105001262A - 芳基取代的磷酰胺类衍生物及其在医学上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种芳基取代的磷酰胺类衍生物及其在医学上的应用。具体涉及通式(I)所示的芳基取代的磷酰胺类衍生物、其立体异构体或药学上可以接受的盐、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及在制备治疗病毒感染性疾病中的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所示的芳基取代的磷酰胺类衍生物、其立体异构体或药学上可以接受的盐、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及在制备治疗病毒感染性疾病中的药物中的用途。
背景技术
乙肝是世界性的疾病之一，它由乙肝病毒引起。世界上有三分之一的人口均在某种程度上感染了乙肝病毒，其中包括3亿5千万慢性携带者。在一些亚洲和非洲国家，乙肝已经变成流行性疾病，尤其是在中国。乙肝病毒能引起急性和慢性感染，急性感染通常伴随着肝脏发炎、呕吐、黄疸，极个别的还会引起死亡，而慢性感染有可能诱发肝硬化及肝癌。目前虽然可以通过疫苗预防乙肝病毒感染，但仍无有效的方法治疗慢性乙肝疾病。
乙肝病毒是一种嗜肝性的脱氧核糖核酸(DNA)病毒，具有环状的部分双链DNA基因组。较短的一条链有1700到2800个核苷酸，较长的一条链有3020到3320个核苷酸，而这条长链则编码病毒的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因组编码了四个已知基因——C、X、P和S。基因C编码核蛋白(HBcAg)，基因S编码表面抗原(HBsAg)，基因P则编码DNA聚合酶，而基因X编码的蛋白功能尚不清楚，但是它被认为与肝癌的发生有关，因为它激活了诱导细胞增值的基因，并且让生长调节因子失活。
乙肝病毒的生命周期复杂，是通过未知受体和内吞作用进入细胞，其基因组被宿主蛋白cha石油醚rones转移到细胞核。在细胞核里，乙肝病毒通过宿主细胞的DNA聚合酶将部分双链DNA转化为完整的双链DNA，并且将形态改变为通过共价键结合的环状DNA(cccDNA)。cccDNA作为模板，转录四个病毒mRNA。这四个转录子作为模板，被转运进细胞质，被翻译成病毒的膜蛋白，核蛋白及DNA聚合酶。最长的mRNA(3.5kb，长于病毒基因组)作为模板复制新的基因组拷贝，转录核衣壳蛋白及病毒DNA聚合酶。同时，这个3.5kb长的RNA将逆转录出乙肝病毒DNA的反义链，随后完成病毒正义链。双链DNA会作为新的子病毒输出或者重新回到细胞核形成新的cccDNA。
乙肝病毒RNA和DNA的合成依赖于乙肝病毒DNA聚合酶，乙肝病毒DNA聚合酶对于病毒的复制是必须的。该聚合酶有四个结构域：对于乙肝病毒复制的开始及核衣壳的装配很重要的末端蛋白、间隔蛋白、逆转录酶及用于降解前基因组RNA模板的RNaseH结构域。尽管如此，缺乏校对功能导致了乙肝病毒DNA聚合酶的高突变率。
利用DNA聚合酶抑制剂来做为抗乙肝病毒药物已经称为一个颇具吸引力的选择。特殊的病毒聚合酶抑制剂属于核苷类似物家族。对于慢性乙肝病人的治疗由于口服抗乙肝病毒核苷类似物药物而得到了改善。在血清中，核苷类似物能迅速将乙肝病毒DNA降至不可测的水平，并且起效机制明确：核苷类似物竞争性抑制了病毒DNA聚合酶的活性。同时，与干扰素IFN-α相比，核苷类似物表现出良好的耐受性及更小的不良反应。到目前为止，有五种核苷类似物乙肝病毒DNA聚合酶抑制剂作为治疗慢性乙肝的药物，在美国及欧洲上市，包括：lamivudine、adefovirdipivoxil、entecavir、telbivudine、tenofovir disoproxil fumarate、famciclovir和Clevudine，还有其他几个药物处于在研阶段，如tenofovir alafenamide(化合物A)、pradefovir、besifovir等。同时，因为病毒在肝脏中残留以及病毒聚合酶引起的突变(包括病毒聚合酶氨基酸的替换突变)，长期抗病毒治疗可能会引起病毒的抗药性和选择性。这对于开发新型抗病毒药物提出了要求。
替诺福韦(tenofovir)，化学名称为[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基磷酸(PMPA)，是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有抗HBV和HIV；但是由于其含有磷酸基团，具有较大极性，生物膜穿透能力差，在生物体内生物利用度差等缺点。为了克服这一缺点，可制成膦酸酯或者膦酰胺前药形式。2002年由吉利德公司研发上市的药物Viread(富马酸替诺福韦二吡呋酯)为PMPA的一种前药方式，制备成膦酸酯的前药形式大大提高了生物利用度。Viread在治疗HIV和HBV方面发挥了重要的作用。关于替诺福韦前药形式的改造成为了研究的热点。
欧洲专利EP206459描述了包含替诺福韦结构的9-(磷酸甲氧基烷基)腺嘌呤衍生物，及其用于抗病毒药的用途，其结构式如下：
其中R1选择氢、甲基、羟甲基，R2选自取代或未取代的亚乙基、亚甲基、亚丙基等。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
EP481214描述了包含阿德福韦酯的新的口服磷酸酯核苷类似物前药，及其抗病毒的医药用途，特别是抗RNA、DNA病毒，也可以用于治疗肿瘤等，其结构如下：
其中B选自嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘧啶等，R3选自取代或未取代的C1-C20烷基，R1、R2独立的选自取代或未取代的氨基、OR4，R4选自CH2C(O)N(R5)2,CH2C(O)OR5、CH2OC(O)R5、CH(R5)OC(O)R5、CH2C(R5)2C水H或CH2OR5，R5选自未取代或被羟基、氧、硝基、卤素取代的C4-C 20烷基、芳基或芳基-烷基，R1、R2可以成环。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
WO0208241描述了包含替诺福韦酯结构的腺嘌呤衍生物，其结构式如下：
其中R1选择氢、甲基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
WO02057288描述了非环核苷磷酸酯类化合物及其用于抗病毒药的用途，其结构式如下：
其中Q选自嘌呤或嘧啶，R4、R5独立的选自氢、烷基、芳基等，R1、R2、R3、R7、R8独立的选自羟基、卤素、氢、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基等。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
CN200410024276.X描述了9-((磷酸酯)甲氧基烷基)腺嘌呤衍生物及其用于抗病毒药的用途，其结构式如下：
其中R1、R2独立的选自氢或取代的联苯甲基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
CN200710041280.0描述了非环核苷磷酸酯类化合物及其用于抗病毒药的用途，其结构式如下；
其中R1选自氢、卤素、氨基、环丙基氨基、甲氧基、乙氧基等，R2选自氢或氨基，R5选自甲基或氢，R3、R4独立的选自(取代的氨基羰基氧基)烷基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
CN200410088840.4描述了非环核苷磷酸酯类化合物及其用于抗病毒药的用途，其结构式如下
其中R为氢或甲基，R2选自氢或樟脑酰基，R1选自含3-8个碳的环烷基、3-8个碳的非饱和链烃基、3-8个碳的非饱和环烷基或6-10个碳的芳烃。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
WO2011069322描述了非环核苷磷酸酯类衍生物及其用于治疗和预防与病毒感染相关疾病的医药用途，其结构式如下：
其中R1选自氢或甲基，R2选自-R3或-OR3，R3选自C1-8烷基、C3-8环烷基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
发明内容
本发明是在替诺福韦酯基础上设计具有通式(I)所示的化合物，以提供一种结构新颖的非环核苷磷酸苯酯-胺衍生物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，可用于治疗病毒感染性疾病，其中病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物(一种芳基取代的磷酰胺类衍生物)、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：
Ar选自苯基或萘基，所述的苯基和萘基任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1选自H或者甲基；
R2选自-(CH2-CH2-O)n-R2a；
R2a选自H、C1-6烷基、C3-6碳环基或3至6元杂环基，所述的杂环基含有至少1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10。
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：
Ar选自苯基或萘基，优选苯基；所述的苯基和萘基任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、甲氧基的取代基所取代；
R1选自H或者甲基；
R2选自-(CH2-CH2-O)n-R2a；
R2a选自H、C1-6烷基、C3碳环基、C4碳环基、C5碳环基、C6碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，优选H、C1-6烷基、C5碳环基、C6碳环基、5元杂环基或6元杂环基，进一步优选H或C1-6烷基；所述的杂环基含有至少1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步0至5个选自H、F、Cl、羟基、氨基、甲基或乙基的取代基所取代；
n选自2、3、4或5。
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：
Ar选自苯基或萘基，优选苯基；
R1选自H或者甲基，优选甲基；
R2选自-(CH2-CH2-O)n-R2a；
R2a选自H或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步0至5个选自H、F、Cl、羟基、氨基、甲基或乙基的取代基所取代；
n选自2、3、4或5。
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：
Ar选自苯基或萘基，优选苯基；
R1选自H或者甲基，优选甲基；
R2选自-(CH2-CH2-O)n-R2a；
R2a选自H或C1-4烷基，优选H、甲基、乙基或异丙基，进一步优选H或甲基；
n选自2、3、4或5，优选2或3。
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：
Ar为苯基；
R1选自H或者甲基，优选甲基；
R2选自-(CH2-CH2-O)2-H、-(CH2-CH2-O)2-CH3、-(CH2-CH2-O)3-H或者-(CH2-CH2-O)3-CH3。
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该化合物为通式(II)所述的化合物：
其中，R2选自-(CH2-CH2-O)2-H、-(CH2-CH2-O)2-CH3、-(CH2-CH2-O)3-H或者-(CH2-CH2-O)3-CH3。
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中化合物选自以下结构之一：
本发明涉及一种通式(I)所述化合物或其药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合，优选马来酸盐、富马酸盐或三氟甲磺酸盐。
本发明涉及的一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的至少一种本发明通式(I)所述化合物，或其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
进一步，本发明涉及通式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐以及所述的药物组合物在制备用于治疗病毒感染性疾病的相关药物中的应用。
本发明的优选方案，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒、丙肝病毒或者艾滋病毒引起的感染性疾病。
本发明的优选方案，其中所述病毒感染性疾病选自乙型肝炎病毒引起的感染性疾病优选慢性乙肝疾病。
除非有相反的陈述，本发明中使用的术语具有下述含义。
本发明涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。
本发明涉及到含有多个杂原子时，各杂原子可以相同或不相同。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，非限制性实施例包括，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正壬基，及其各种支链异构体等；更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4酰胺基、C3-10碳环基或C3-10杂环基，取代基的非限制性实施例，包括H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C2-8烯基、C1-4酰胺基、-C(＝O)-O-C1-10烷基、-OC(＝O)-C1-10烷基、C3-10碳环基或C3-10杂环基，取代基的非限制性实施例包括H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环庚基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙烯基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、异丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定义。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基，优选具有1至12元烷氧基。当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4酰胺基、C3-10碳环基或C3-10杂环基，取代基的非限制性实施例，包括H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C2-8烯基、C1-4酰胺基、-C(＝O)-O-C1-10烷基、-OC(＝O)-C1-10烷基、C3-10碳环基或C3-10杂环基，取代基的非限制性实施例包括H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环庚基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙烯基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、异丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。
“烯基”是本发明定义的烷基中，包含至少一个碳-碳双键，所述烯基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子。烯基的非限定实施例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
“炔基”是本发明定义的烷基中，包含至少一个碳-碳三键，所述炔基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子。炔基的非限定实施例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
“环烷基”指取代或未取代的3至8元全碳单环基团，可以连接有桥环或者螺环，其中1至5个可以含有1至5个双键，但没有一个环具有完全的共轭的π电子系统。环烷基的非限制性实施例包括，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[5.2.0]壬烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基、金刚烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[2.5]辛烷基或螺[2.3]己烷基等。当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4酰胺基、C3-10碳环基或C3-10杂环基，取代基的非限制性实施例，包括H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C2-8烯基、C1-4酰胺基、-C(＝O)-O-C1-10烷基、-OC(＝O)-C1-10烷基、C3-10碳环基或C3-10杂环基，取代基的非限制性实施例包括H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙烷基、环丁烷基、环己烷基、环戊烷基、环庚烷基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙烯基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、异丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。
“碳环基”是指取代的或未取代的饱和或者不饱和的芳香环基或者非芳香环基，芳香环基或者非芳香基可以是3至8元的单环，4至12元双环或者10至15元三环系统，碳环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环戊烯基、环己二烯基、环庚三烯基、苯基、萘基、苯并环戊基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[5.2.0]壬烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基、金刚烷基或螺[3.3]庚烷基等。当被取代时，取代基优选为1至5个。当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4酰胺基、C3-10碳环或C3-10杂环，取代基的非限制性实施例，包括H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C2-8烯基、C1-4酰胺基、-C(＝O)-O-C1-10烷基、-OC(＝O)-C1-10烷基、C3-10碳环基或C3-10杂环基，取代基的非限制性实施例包括H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环庚基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙烯基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、异丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。
“杂环基”是指取代的或未取代的饱和或者不饱和的芳香环基、非芳香环基，芳香环、非芳香环可以是3至8元的单环，4至12元双环或者10至15元三环系统，且由至少一个选自N、O或S的杂原子组成，优选3至10元杂环，杂环的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环可以连接有桥环或者螺环。非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙烯基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烯基、环氧乙烷、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环己基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,2-二氮杂环戊基、1,2-氧氮杂环戊基、1,2-氧硫杂环戊基、1,3-氧氮杂环戊基、1.3-氧硫杂环戊基、1,2-二氮杂环己基、1,2-氧氮杂环己基、1,2-氧硫杂环己基、1,3-氧氮杂环己基、1,3-硫氮杂环己基、1.3-二氮杂环己基、1,3-二氧六环基、1,4-二氧六环基、1.3-氧硫杂环己基、1.4-二氮杂环己基、1.4-氧硫杂环己基、1.4-二硫杂环己基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.3]己烷基、氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、氮杂螺[2.3]己烷基、氧杂螺[2.3]己烷基、螺[2.4]庚烷基、氮杂螺[2.4]庚烷基、氧杂螺[2.4]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氧杂螺[2.5]辛烷基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、六氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基等；当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4酰胺基、C3-10碳环基或C3-10杂环基，取代基的非限制性实施例，包括H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C2-8烯基、C1-4酰胺基、-C(＝O)-O-C1-10烷基、-OC(＝O)-C1-10烷基、C3-10碳环基或C3-10杂环基，取代基的非限制性实施例包括H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环庚基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙烯基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、异丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。
“芳基”是指取代的或未取代的6至15元全碳单环或稠和多环基团，具有共轭的π电子体系的多环基团，优选6至10元芳香环，其非限定性实例包括，苯基和萘基；所述芳基可以稠和与杂芳基、杂环基或环烷基，且与母体结构连接的部分为芳基，其非限定性实例包括苯并呋喃、苯并环戊烷基，苯并噻唑等。当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4酰胺基、C3-10碳环基或C3-10杂环基，取代基的非限制性实施例，包括H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C2-8烯基、C1-4酰胺基、-C(＝O)-O-C1-10烷基、-OC(＝O)-C1-10烷基、C3-10碳环基或C3-10杂环基，取代基的非限制性实施例包括H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环庚基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙烯基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、异丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。
“杂芳基”是指取代或未取代的5至15元芳香环基，且含有1至3个选自N、O或S杂原子组成，优选5至10元芳香环，杂芳基的非限制性实施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶或吡咯并吡啶等。当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4酰胺基、C3-10碳环基或C3-10杂环基，取代基的非限制性实施例，包括H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C2-8烯基、C1-4酰胺基、-C(＝O)-O-C1-10烷基、-OC(＝O)-C1-10烷基、C3-10碳环基或C3-10杂环基，取代基的非限制性实施例包括H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环庚基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙烯基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、异丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。
“氨基”是指-NH2，可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至3个，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羟基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷基、羧酸或羧酸酯，取代基的非限制性实施例，包括F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环庚基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、异丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。
本发明的“＝O”为本领域通常习惯用法，是指以双键相连的氧原子，譬如羰基中与碳原子相连的双键氧原子。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
"任选"或"任选地"意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“芳基任选被烷基取代”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“取代或未取代的”是指基团可以被取代或不被取代的情形，若在本发明中没有指出基团可以被取代，则表示该基团为未取代的情形。
“取代”是指基团中一个或多个氢原子被其它基团取代的情形，如果所述的基团被氢原子取代，形成的基团与被氢原子取代的基团相同。基团被取代的情形，例如氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、3至6元杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基团包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羟基甲基、-C水CH3、-CH2SH、-CH2CH2CN、-CH2NH2、-NHOH、-NHCH3、-OCH2Cl、-OC水CH2CH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2SH、-OCH2C水H、1-羟基环丙基、2-羟基环丙基、2-氨基环丙基、4-甲基呋喃基、2-羟基苯基、4-氨基苯基、苯基。
本发明化合物的合成方法
[[2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸与相应的底物在碱性条件下反应得到化合物(I-B)，化合物(I-B)与酯化的丙氨酸反应得到化合物(I)；
若酯化的丙氨酸含有氨基、羟基等基团时可以先行保护后在与化合物(I-B)反应，再脱除保护基得到化合物(I)；其中所述保护基包括但不限于叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三甲基硅基乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、叔丁氧基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、甲酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基、三苯甲基、对甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基，优选H或叔丁氧基羰基；
其中Ar、R2定义与通式(I)化合物所述定义一致。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和BrukerAvance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
中间体1：[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-单磷酸
[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphinic acid
将[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(PMPA)(10g,0.035mol)溶于乙腈(80mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(4.26g,0.035mol)和亚磷酸三苯酯(16.21g,0.052mol)，升温至回流反应48小时。将反应液冷却至常温，减压浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)，萃取分层，水相再用浓缩乙酸乙酯(20mL×2)萃取，浓盐酸调节水相pH＝3，水相过滤，滤饼用甲醇洗涤，减压干燥得到标题化合物[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-单磷酸(中间体1)，淡黄色固体(7.5g,产率60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(s,1H),8.14(s,1H),7.55(s,2H),7.31–7.27(m,2H),7.12–7.05(m,3H),4.30(dd,1H),4.19(dd,1H),3.97(m,1H),3.88–3.72(m,2H),1.04(d,3H)。
实施例1:(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(化合物1)
2-(2-methoxyethoxy)ethyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
第一步：(2S)-2-(叔丁氧基氨基)丙酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(1B)
2-(2-methoxyethoxy)ethyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
将(2S)-2-(叔丁氧基氨基)丙酸(6.0g,0.05mol)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(9.5g,0.05mol)和加入到甲苯二氯(150mL)中，然后加入二环己基碳二亚胺(10.3g,0.05mol)和4-二甲氨基吡啶(6.1g,0.05mol)，氮气氛围下，室温搅拌反应过夜。升温反应过夜。反应液过滤，滤饼饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残余物硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～2:1)得到标题产物(2S)-2-(叔丁氧基氨基)丙酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(1B)，浅红色油状物(15g,产率100％)。
第二步：(2S)-2-氨基丙酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(1C)
2-(2-methoxyethoxy)ethyl(2S)-2-aminopropanoate
将(2S)-2-(叔丁氧基氨基)丙酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(1B)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三氟乙酸(58.7g,0.5mol)，室温反应4小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(200mL)，氨水调节pH>7,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩标题产物(2S)-2-氨基丙酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(1C)，黄色油状物(5.0g,产率52.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.29(t,2H),3.72(t,2H),3.65–3.61(m,3H),3.56–3.54(m,2H),3.38(s,3H),2.72(s,2H),1.37(d,3H)。
第三步：(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(化合物1)
2-(2-methoxyethoxy)ethyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
将[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-单磷酸(中间体1)(1.29g,3.55mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入二氯亚砜(1.7g,14.2mmol)，升温至60℃反应5小时，反应液减压浓缩得到中间体膦酰氯。化合物(2S)-2-氨基丙酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(1C)(0.8g,4.26mmol)和三乙胺(1.4g,14.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，中间体膦酰氯滴加至反应液中，温度升至室温反应1小时。反应液中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～95:5)得到标题产物(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(化合物1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,1H),8.03(d,1H),7.30(d,1H),7.14(m,3H),6.95(d,1H),5.98(d,2H),4.47-4.29(m,1H),4.27(m,1H),4.25-4.03(m,3H),4.03-3.85(m,2H),3.74-3.57(m,6H),3.56-3.44(m,2H),3.38-3.28(d,3H),1.33-1.21(m,6H)。
MS M/Z(ESI)：537.2(M+1)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.81,22.23。
实施例2：化合物1的拆分
取(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(化合物1)(200mg)用于拆分。
制备条件：仪器:吉尔森GX-281；柱:CHIRALPAK AD-H，20×250mm，5μm；流动相:A：正己烷，B：异丙醇；等度洗脱：A:B＝50:50(v/v)；流量:6mL/min；波长:260nm；周期:50min；样品制备:化合物1溶解于正己烷：异丙醇(15mL，v/v＝1:1)中制得13.33mg/ml；注射:20μL/针。
分离后，将馏分，在40℃下，经由旋转蒸发器浓缩、干燥，得到两个光学异构体化合物1-1(50mg)，化合物1-2(45mg)。
化合物1-1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.97(s,1H),7.34-7.28(m,2H),7.17-7.14(m,3H),5.80(s,2H),4.43(dd,1H),4.26-4.14(m,3H),4.13-4.05(m,1H),4.05-4.00(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.69–3.61(m,5H),3.57-3.52(m,2H),3.44(t,1H),3.37(s,3H),1.25(d,3H),1.21(s,3H).
MS M/Z(ESI)：537.3(M+1)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.82。
化合物1-2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.03(s,1H),7.20(t,2H),7.09(t,1H),6.95(d,2H),5.93(s,2H),4.35-4.24(m,3H),4.14(dd,1H),4.05(m,1H),3.91(m,2H),3.73-3.67(m,3H),3.65-3.59(m,3H),3.52-3.44(m,2H),3.30(s,3H),1.31(d,3H),1.20(d,3H)
MS M/Z(ESI)：537.3(M+1)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ18.87。
实施例3：(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸-2-(2-羟基乙氧基)乙酯(化合物2)
2-(2-hydroxyethoxy)ethyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
第一步：2-(2-苄氧基乙氧基)乙醇(2B)
2-(2-benzyloxyethoxy)ethanol
将2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(2A)(21.2g,0.2mol)和碳酸铯(8.55g,0.05mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入苄溴(27.7g,0.085mol).，室温搅拌3天。反应液中加入水(300mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5:1)得到标题产物2-(2-苄氧基乙氧基)乙醇(2B),浅黄色油状物(4.0g，产率40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.32(m,4H),7.30(m,1H),4.57(s,2H),3.74–3.69(m,4H),3.67–3.60(m,4H),2.16(s,1H).
第二步：(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸-2-(2-苄氧基乙氧基)乙酯(2C)
2-(2-benzyloxyethoxy)ethyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
将2-(2-苄氧基乙氧基)乙醇(2B)(4.0g,0.02mol)和N-叔丁氧基羰基丙氨酸(3.8g,0.02mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入二环己基碳二亚胺(4.12g,0.02mol)和4-二甲氨基吡啶(2.44g,0.02mol)，氮气氛围下，室温搅拌反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5:1)得到标题产物(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸-2-(2-苄氧基乙氧基)乙酯(2C),浅黄色油状物(5.0g,产率68.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(m,4H),7.31–7.26(m,1H),5.04(s,1H),4.57(s,2H),4.39–4.23(m,3H),3.71(t,2H),3.69–3.65(m,2H),3.64–3.60(m,2H),1.44(s,9H),1.37(d,3H)。
第三步:(2S)-2-氨基丙酸-2-(2-苄氧基乙氧基)乙酯(2D)
2-(2-benzyloxyethoxy)ethyl(2S)-2-aminopropanoate
将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸-2-(2-苄氧基乙氧基)乙酯(2C)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(15.5g,0.136mol)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(100mL)，氨水调节pH>7,无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～95:5)得到标题产物(2S)-2-氨基丙酸-2-(2-苄氧基乙氧基)乙酯(2D)，黄色油状物(3.0g,产率82.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.32(m,4H),7.29(m,1H),4.57(s,2H),4.29(t,2H),3.75–3.70(m,2H),3.70–3.66(m,2H),3.65–3.61(m,2H),3.56(m,1H),2.02(d,2H),1.35(dd,3H).
MS M/Z(ESI)：268.3(M+1)。
第四步：(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸-2-(2-苄氧基乙氧基)乙酯(2E)
2-(2-benzyloxyethoxy)ethyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
将[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-单磷酸(中间体1)(1.29g,3.55mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入二氯亚砜(1.7g,14.2mmol)，升温至60℃反应5小时，反应液减压浓缩得到中间体膦酰氯。中间体膦酰氯溶于二氯甲烷溶液(20mL)，冷却至0℃，将(2S)-2-氨基丙酸-2-(2-苄氧基乙氧基)乙酯(2D)(1.14g,4.26mmol)加入到反应液中，分批滴加三乙胺(1.4g,14.2mmol)至反应液中，温度升至室温反应1小时。反应液中加入二氯甲烷(50mL)和水(100mL)，萃取分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～95:5)得到标题产物(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸-2-(2-苄氧基乙氧基)乙酯(2E)，浅黄色油状物(750mg,产率34.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,1H),8.00(d,1H),7.34-7.27(m,6H),7.22-7.06(m,3H),6.94(m,1H),5.78(d,2H),4.55(s,1H),4.48(s,1H),4.33-4.26(m,2H),4.25-4.04(m,3H),4.03-3.88(m,2H),3.71-3.53(m,8H),1.33-1.19(m,6H)。
MS M/Z(ESI)：613.4(M+1)。
第五步：(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸-2-(2-羟基乙氧基)乙酯(化合物2)
2-(2-hydroxyethoxy)ethyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
将(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸-2-(2-苄氧基乙氧基)乙酯(2E)(750mg，0.98mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和甲醇(20mL)混合溶液中，加入4N的盐酸溶液(0.5mL)和钯/碳(30mg),氢气氛围下室温反应过夜。反应液硅藻提过滤，滤饼二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～95:5)得到标题产物(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸-2-(2-羟基乙氧基)乙酯(化合物2)，浅黄色固体(250mg,产率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,1H),8.11(d,1H),7.33-7.28(m,1H),7.14(m,3H),6.92(d,1H),6.31(d,2H),4.43-4.31(m,2H),4.27-4.10(m,2H),4.08-4.02(m,1H),3.99-3.91(m,3H),3.78-3.59(m,8H),1.32-1.23(m,6H)。
MS M/Z(ESI)：523.4(M+1)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.70,23.02。
实施例4：化合物2的拆分
取(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸-2-(2-羟基乙氧基)乙酯(化合物2)(200mg)用于拆分。
制备条件：仪器:吉尔森GX-281；柱:CHIRALPAK AD-H，20×250mm，5μm；流动相:A：正己烷，B：异丙醇；等度洗脱：A:B＝50:50(v/v)；流量:10mL/min；波长:260nm；周期:50min；样品制备:化合物2溶解于正己烷：异丙醇(v/v＝7:3)中。
分离后，将馏分，在40℃下，经由旋转蒸发器浓缩、干燥，得到两个光学异构体化合物2-1(40mg)，化合物2-2(20mg)。
化合物2-1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.06(s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.16(t,3H),6.53(s,2H),4.42(dd,1H),4.36-4.28(m,1H),4.26-4.12(m,2H),4.08-3.92(m,3H),3.81-3.57(m,8H),3.20(t,1H),1.25(d,3H),1.21(d,3H)。
MS M/Z(ESI)：523.3(M+1)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.62。
化合物2-2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.04(s,1H),7.22(t,2H),7.11(t,1H),6.93(d,2H),6.50(s,2H),4.41-4.33(m,2H),4.25(dt,1H),4.16-4.03(m,2H),3.93(dd,2H),3.72-3.58(m,8H),1.33(d,3H),1.27(d,3H)。
MS M/Z(ESI)：523.3(M+1)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.84。
实施例5：化合物1-1的富马酸盐
将化合物1-1(1.29g，2.4mmol)溶解在乙酸乙酯(13ml)中，加入富马酸(0.279g，2.4mmol)，加热至50℃反应1小时，再冷却至室温搅拌3小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯20ml洗涤，收集滤饼减压干燥得化合物1-1的富马酸盐，白色固体(1.3g，产率82.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.87(s,2H),8.12(d,2H),7.34(t,2H),7.14(m,5H),6.63(s,2H),5.55(dd,1H),4.37-4.19(m,2H),4.20-3.75(m,6H),3.62-3.46(m,4H),3.40(dd,2H),3.22(s,3H)1.15(d,3H),1.05(d,3H)。
31P NMR(162MHz,DMSO)δ24.62。
LCMS(m/z):537.1[M+1]。
实施例6：化合物1-2的富马酸盐
将化合物1-2(1.82g，3.39mmol)溶解在18ml乙酸乙酯/甲醇(v/v＝9/1)的混合溶剂中，加入富马酸(0.393g，3.39mmol)，加热至50℃反应1小时，再冷却至室温搅拌3小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯20ml洗涤，收集滤饼减压干燥得化合物1-2的富马酸盐，白色固体(1.6g，产率72.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.10(s,2H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.28(t,2H),7.19(s,2H),7.13(t,1H),7.01(d,2H),6.63(s,2H),5.69(t,1H),4.26(dd,1H),4.15-4.08(m,3H),4.01–3.82(m,3H),3.72(dd,1H),3.59(t,2H),3.56-3.46(m,2H),3.45-3.34(m,2H),3.19(s,3H),1.15(d,3H),1.07(d,3H)。
31P NMR(162MHz,DMSO)δ23.47。
LCMS(m/z):537.2[M+1]。
测试例
1、抗乙肝病毒活性测试
使用DMSO将各化合物溶解至20mM，-20℃贮存。将各化合物的20mM母液用DMSO稀释为200×储存液。将200×储存液用DMSO 3倍梯度稀释，共9个浓度。再用含2.0％FBS的RPMI 1640培养液稀释200倍。在qPCR实验和细胞毒性实验中，各化合物的EC50最高测试终浓度为10μM(阳性对照拉米夫定(LAM，Lamivudine)为0.1μM)，CC50最高测试终浓度为100μM。
用qPCR法测定化合物抗乙肝病毒活性并计算EC50：种HepG2.2.15细胞(4×104细胞/孔)到96孔板，在37℃，5％CO2条件下培养过夜；第二天，稀释化合物，加不同浓度化合物到培养孔中，培养液中DMSO的终浓度为0.5％；第五天，更换含有化合物的新鲜培养液；第八天，收集培养孔中的培养液，提取DNA，实验步骤参照QIAamp 96DNA Blood Kit(QIAGEN 51161)说明书。配制qPCR反应混合液，每孔加15μl反应混合液，然后每孔加入10μl样品或标准品，PCR：50℃，2min；95℃，10min；95℃，15sec，60℃，1min，40个循环。分析数据和计算抑制百分比：应用如下公式计算抑制百分比：％Inh.＝[(HBV quantity of DMSO control-HBV quantity ofsample)/HBV quantity of DMSO control]×100。最后用GraphPad Prism软件计算化合物的EC50值。
用Cell-titer blue法测定化合物的细胞毒性并计算CC50：化合物的最高测试终浓度为100μM，细胞培养和化合物处理与抗乙肝病毒活性测定方法一致。第八天，每孔加入20μl Cell-titer Blue试剂，37℃孵育3小时，读取荧光值(560Ex/590Em)。分析数据和计算相对细胞活力：应用如下公式计算细胞活性百分比：％cell viability＝(fluorescence of sample–fluorescence of medium control)/(fluorescence of DMSOcontrol-fluorescence of medium control)×100。最后用GraphPad Prism软件计算化合物的CC50值。各化合物对HBV的50％有效浓度(EC50)以及对细胞的50％毒性浓度(CC50)见表1。
表1：各化合物EC50值及CC50值
| 化合物编号 | EC50(μM) | CC50(μM) |
| A* | 0.0180 | >40 |
| 化合物1-1 | 0.0091 | >100 |
| 化合物1-1的富马酸盐 | 0.0091 | >100 |
| 化合物1-2 | 0.0077 | >100 |
| 化合物1-2的富马酸盐 | 0.0077 | >100 |
| 化合物2-1 | 0.1130 | >100 |
| 化合物2-2 | 0.0610 | >100 |
| LAM(拉米夫定) | 0.0105 | NA |
*：数据为文献值(384-T.Gilead Sciences,Inc.9th Conference on Retroviruses andOpportunistic Infections February 24-28,2002,Seattle,Washington)。
结论：本发明化合物在测试浓度范围内均表现出了一定的抗乙肝病毒活性，与化合物A和拉米夫定相比，化合物1-1、1-2及其富马酸盐均表现出更高的抗乙肝病毒活性，且本发明化合物在测试浓度范围内没有表现出细胞毒性。
Claims (9)
1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：
Ar选自苯基或萘基，所述的苯基和萘基任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1选自H或者甲基；
R2选自-(CH2-CH2-O)n-R2a；
R2a选自H、C1-6烷基、C3-6碳环基或3至6元杂环基，所述的杂环基含有至少1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：
Ar选自苯基或萘基；
R1选自H或者甲基；
R2选自-(CH2-CH2-O)n-R2a；
R2a选自H或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步0至5个选自H、F、Cl、羟基、氨基、甲基或乙基的取代基所取代；
n选自2、3、4或5。
3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：
Ar为苯基；
R1选自H或者甲基；
R2选自-(CH2-CH2-O)2-H、-(CH2-CH2-O)2-CH3、-(CH2-CH2-O)3-H或者-(CH2-CH2-O)3-CH3。
4.根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中所述化合物如通式(II)所示：
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中所述化合物选自以下结构之一：
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
7.一种药物组合物，该药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求1～6中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
8.权利要求1～6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐或者权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗病毒感染性疾病的相关药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒、丙肝病毒或者艾滋病毒引起的感染性疾病。
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