CN102786549A - 一组具有抑制hiv-1病毒复制活性的替诺福韦双酯化合物、制备方法及其药物用途 - Google Patents
一组具有抑制hiv-1病毒复制活性的替诺福韦双酯化合物、制备方法及其药物用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一组具有抑制HIV-1病毒复制活性的替诺福韦双酯化物、制备方法及其药物用途。该组化合物具有通式（I），其中m=0-4，n=12-16，当m=1，n=14时具有固定的结构式。还公开了结构通式（I）的制备方法以及含有该组化合物的药物组合物。试验证明本发明化合物具有抑制HIV-1复制的活性，同时所述化合物具有比目前治疗艾滋病药物替诺福韦富马酸盐高得多的脂溶性，可用于治疗艾滋病感染的药物的开发。
Description
（一）技术领域：
本发明涉及一组类核苷化合物，尤其涉及一组具有抑制HIV-1病毒复制活性的替诺福韦双酯化合物、制备方法及其药物用途。
（二）背景技术：
在病毒感染性疾病的治疗中，病毒耐药性问题日益突出。与环状核苷类逆转录酶抑制剂相比，非环核苷化合物阿德福韦和替诺福韦在防止病毒耐药性问题上具有明显优势，其对耐环状核苷类药物的病毒株有效，本身耐药发生率低，且毒性相对较小，可用于治疗感染HIV-1（艾滋病病毒）的患者。但是，由于阿德福韦和替诺福韦的磷酸酯基带负电荷，极性太强，生物膜透过性差，导致生物利用度很低，使其不能成为药物应用于临床。
由于构成生物体的细胞的细胞膜是由脂质、蛋白质和糖类等物质组成，脂溶性大的物质易于透过细胞膜而进入细胞内部。药物也只有脂溶性大，才能较好地透过细胞膜进入细胞内，充分发挥治疗疾病的作用，所以提高药物的脂溶性是药物学家追求的一个重要价值目标。
阿德福韦和替诺福韦双酯性前药阿德福韦和替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐改善了药物的生物利用度，于2001年被国际医疗审核权威机构美国食品药物管理局（FDA）批准上市。是迄今为止抗病毒活性较强、肾毒性又较低的艾滋病病毒（HIV）逆转录酶抑制剂类艾滋病（AIDS）治疗药物。
作为前药，本身没有抗病毒活性，进入体内后必须游离出原药后才能发挥疗效，而部分药物在吸收进入血液前即被水解；另外，释放出的原药阿德福韦和替诺福韦同样由于膜透过性差的问题，迅速被排出体外而难以在感染部分保持足够的浓度，致使其人体生物利用度仍然只有28％左右。因此，对阿德福韦和替诺福韦进行进一步的研究和改造具有重要价值。
中国医学科学院医药生物技术研究所在一份关于对阿德福韦和替诺福韦进行研究和改造的中国专利申请号2010056926.8（国际申请公布号WO2012/041015A1）文献中，明确记载：“在替诺福韦分子中磷酸基的一个羟基上引入脂溶性长链烷氧乙基长链，使分子结构中磷酸基团的一个羟基被酯化、一个仍处于游离状态，得到阿德福韦和替诺福韦的磷酸长链烷氧乙/丙基单酯衍生物。该化合物在引入长链烷氧乙/丙基后，不仅改善了化合物的药代动力学性质，而且磷酸基中另一个游离羟基仍可以被磷酸化、参与病毒复制过程，发挥抗病毒效果，因而保留了替诺福韦的抗病毒活性。即脂溶性长链的引入既改善了化合物的药代动力学性质以保留了抗病毒活性。”
中国医学科学院医药生物技术研究所的专利ZL200610056926.8中的发明就是为了提高替诺福韦的脂溶性，而对其进行的研究和改造，并获得了重大进步。
无独有偶，名为奇默里克斯（Chimerix）的一家美国医药公司在其一篇中国专利申请CN101977610A中也披露了，其研发的抗HIV病毒药物也是对替诺福韦及其衍生物的进一步改造。该公司研发的药物编号为CMX157。CMX157的结构式如下：
CMX157在治疗爱滋病方面有着很好的前景，无论是体外细胞活性筛选、动物实验和临床实验（I），都显示出了其具有成为抗HIV的候选药物的属性。在CN101977610A专利申请中和公开的世界权威文献中，关于CMX157的各种检测数据表明，对HIV病毒无论野生型还是各种突变耐药型，CMX157都显示出了很高的活性、很低的毒性和不易产生耐药性，而且与上市的治疗HIV的药物联合使用时都有良好的协同作用，而不产生拮抗作用。总之CMX157以其独特的优异属性吸引了全世界制药巨头的密切关注。
据网上报道，世界制药巨头美国默克制药公司（Merck &Co.,Inc），于2012年7月24日，以1.51亿美元的价格，得到了奇默里克斯（Chimerix）公司的许可，获得了在世界范围内独家实施CMX157的专利（WO2009/094190）。
CMX157是替诺福韦的前药，其对替诺福韦加以改造的主要目的是提高其脂溶性，改善膜透过性，提高人体的生物利用度，进而提高替诺福韦的治疗疾病的效果。
尽管上述两种前药都提高了替诺福韦的脂溶性，然而对替诺福韦及其衍生物加以改造，充分提高其脂溶性，进一步改善其人体的生物利用度而充分发挥治疗乙肝和艾滋病的药效仍然具有重要的价值。
（三）发明内容：
本发明的目的是对替诺福韦及其衍生的结构进行更进一步的改造，得到在兼有CMX157优异属性的同时，具有更高的脂溶性的新型类核苷化合物即本发明 产品一组替诺福韦双酯化合物。本发明产品提高了替诺福韦的治疗艾滋病和乙肝疾病的效果，最终造福于全人类。
本发明的研发人员经过艰苦不懈的努力，对替诺福韦及其衍生的结构进行改造，合成出了本发明一组具有抑制HIV-1病毒复制活性的替诺福韦双酯化合物，经国家一级实验室检测数据证实，本发明新型化合物不但具有了CMX157很高的抗HIV-1的活性、很低的毒性等属性的同时，而且具有很高的脂溶性。由此大大提高了替诺福韦的膜透过性，从而增强了替诺福韦治疗艾滋病的治疗效果。
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：
本发明提供一组替诺福韦双酯化合物，所述替诺福韦双酯化合物的结构通式为结构（I）：
其中：m=0-4，n=12-16。
本发明提供的替诺福韦双酯化合物，具体为下列化合物：
一种如上述的替诺福韦双酯化合物，当m=1，n=14时，所述化合物（又称为C0P130）的结构式为下列结构式：
本发明提供了上述替诺福韦双酯化合物（Ⅰ）的制备方法，其合成路线如下：
a)CH3CN/H-ALA-OIPR HCL/TEA
b)BrCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3/DMF/TEA
其中：m=0-4，n=12-16；
该制备方法的步骤：用市售的替诺福韦（PMPA）为原料，先与市售的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐缩合，得到替诺福韦单酯化合物（Ⅲ）,再与自制的侧链溴代烃氧烷基BrCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3缩合，得到替诺福韦双酯化合物（Ⅰ）。
如上述的替诺福韦双酯化合物的方法，所述用市售的替诺福韦与市售的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应得到化合物（Ⅲ）的反应过程中反应温度为-5～-15℃，反应时间为1-2h；所述（Ⅲ）与自制的侧链溴代烃氧烷基BrCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3反应得到化合物（Ⅰ）的反应过程中反应温度为75～85℃，反应时间为6-8h。
一种含有上述的替诺福韦双酯化合物的药物组合物，所述药物组合物含有 治疗有效量的上述的替诺福韦双酯化合物；所述药物组合物的剂型为片剂或胶囊。
本发明所述的替诺福韦双酯化合物在制备抗病毒药物中的应用。
本发明提供了上述替诺福韦双酯化合物以及药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。
药理活性试验结果表明（详见表1），本发明化合物COP13O表现出了很好的抗HIV-1活性，其可作为活性成分，用于制备抗病毒药物，如抗艾滋病病毒感染的药物。
上述药物中还可以添加一种或多种药学上可接受的载体，如药学上可接受的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、香味剂和甜味剂等。
以本发明化合物为活性成分制备的药物可以是片剂、粉剂、胶囊、粒剂或口服液以及注射制剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按药学领域的常规方法制备。
本发明替诺福韦双酯化合物的药物组合物组成可以由下配比构成：
本发明的积极有益效果：
经过国家一级权威检测机构测定，本发明化合物具有成为治疗艾滋病药物所需的各种属性，具体如下：
（1）本发明的化合物具有目前治疗艾滋病的首选药物齐多夫定（AZT）以及正处于临床实验阶段的潜在药物AGX-1009、CMX157相当的抑制HIV-1野生型和各种突变耐药型病毒复制的活性，达到了纳摩级（10-9）的水平。药物学家在寻找新药的筛选出中，找出这种活性水平的化合物是非常不容易的。
（2）通常情况下，一种物质在具有很高的活性时往往也都具有很高的毒性。然而经权威检测机构检测，本发明化合物C0P130在具有很高活性的同时，却具有很低的细胞毒性：“在终浓度1μmol/L对细胞增殖无显著性影响”。在寻找新药的筛选出中，药物学家找到具有很高活性的同时又具有如此低的细胞毒性的化合物，是极为困难的。
（3）在本发明化合物的结构中，氨基酸长链使本发明化合物具有了上述优点的同时，又使本发明化合物具有了很高的脂溶性。经检测本发明化合物C0P130的脂溶性比CMX157脂溶性高出了5.228倍，这充分表明本发明化合物C0P130的膜透过性是CMX157膜透过性的5.228倍，这必然极大地提高了替诺福韦的治疗效果。这也就是说，如果原来服用CMX157治疗艾滋病或乙型肝炎每天需5片，若改服化合物C0P130则每天仅需服1片，就达到同样的效果。显然本发明化合物C0P130极大地改善了替诺福韦的人体的生物利用度，从而显著地提高了替诺福韦治疗艾滋病的效果，相应也必将产生巨大的经济效益和社会效益。
总之，本发明化合物集很高的活性、很低的毒性，极好的脂溶性等各种良好属性于一体，有着成为新一代治疗艾滋病药物的前景。这将为治疗艾滋病提供了一种新选择，可将来成为鸡尾酒疗法的一个组成部分。
（四）附图说明：
图1为本发明化合物COP13O和CMX157脂溶性对比的高效液相色谱图。
（五）具体实施方式：
以下实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所有化合物的结构均经1HNMR或MS所确定。
本发明自制的侧链溴代烃氧烷基BrCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3的具体制备方法：
a)m=1，n=14时，L114的制备：
在250ml三口圆底烧瓶中，依次加入1,3-丙二醇（9.2g，0.12mol）、叔丁醇钾（7.0g,0.06mol）和叔戊醇（50ml），回流下，慢慢滴加溴代十六烷（12.2g，0.04mol）和四氢呋喃（50ml）的混合液，回流搅拌50h后，冷至室温，将反应液倾入水中，水相用10%的盐酸酸化后，加入正己烷（100ml），分出有机相，水相用正己烷萃取，合并有机相，干燥浓缩后用正戊烷重结晶得到LQ 114(3-十六烷氧-1-丙醇),（17.4g,0.058mol），收率：48.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(3H,t,CH3),1.16-1.37(28H,m,14×CH2),1.79-1.88(2H,m,CH2),2.52(1H,br，OH),3.43(2H,t,OCH2),3.62(2H,t,OCH2), 3.78(2H,t,OCH2)。
ESI-MS:[M+H]+301.3，[M+Na]+323.2
在250ml圆底烧瓶中，依次加入LQ114（4.8g,0.016mol）、四溴化碳（11.2g，0.034mol）和二氯甲烷（100ml）,在冰浴下，慢慢滴加三苯基膦（10.7g,0.041mol）和二氯甲烷（50ml）混合液，冰浴下继续搅拌30min后，撤去冰浴，室温搅拌1h；蒸除溶剂，加入乙醚（150ml），室温搅拌1h，抽滤后将滤液浓缩，柱层析分离得到L114(3-十六烷氧-1-溴丙烷)（4.6g，0.013mol），收率：81.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(3H,t,CH3),1.18-1.38(28H,m,14×CH2),2.04-2.12(2H,m,CH2),3.42(2H,t,CH2Br),3.49-3.55(4H,m,2×OCH2)。
ESI-MS:[M+H]+363.2,365.2，[M+Na]+385.2,387.2。
b)m=0，n=16时，L016的具体制备过程：
以上述L114的制备方法合成得到L016。
c)m=4,n=12时，L412的具体制备过程：
其反应式为：
以上述L114的制备方法合成得到L412。
(R)-9-[2-[[[(S)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(Ⅲ)的制备过程：
其反应式为：
在500ml的圆底烧瓶中，加入市售的替诺福韦（7.2g,25.1mmol）到200ml无水乙腈溶剂中，在氮气保护下,升温至50℃后，慢慢滴加二氯亚砜（1.8ml,25mmol），滴完后升温至80℃搅拌2小时；蒸除溶剂，加入无水二氯甲烷（200ml），在-30℃下，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（4.17g,25mmol），慢慢滴加三乙胺（16.7ml,120mmol），升温到-10℃下反应1h后，用10%的磷酸二氢钠洗有机相，分出有机相并经干燥浓缩后，柱层析分离得到中间产物（Ⅲ）：(R)-9-[2-[[[(S)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(Ⅲ)（4.4g,11.0mmol），收率：43.81%.
1H NMR(400MHz,DMSO):δ0.92-0.98(3H,d,CH3),1.11-1.36(9H,m,3×CH3),2.82-2.92(3H,m,NCH and 2×OCH),3.82-3.94(2H,m,OCH2P),4.13-4.38(2H,m,NCH2),5.76(1H,s,NH),7.18(2H,s,NH2),8.13(1H,s,嘌呤环上的H),8.24(1H,s,嘌呤环上的H).
ESI-MS:[M+H]+401.2，[M+Na]+423.1.
实施例1：本发明一种产品(R)-9-[2-[[十六烷氧丙基[(S)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(化合物12即m=1，n=14时的化合物)，其结构式为：
(R)-9-[2-[[十六烷氧丙基[(S)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤的制备方法：
在50ml圆底烧瓶中，依次加入上述制备的(R)-9-[2-[[[(S)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(Ⅲ)（2.0g,5.0mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（25ml）、上述制备的L114（1.8g、5.0mmol）和三乙胺（0.85ml，6.0mmol），在80℃下搅拌6h，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯：乙醇为1:1的混合溶剂100ml充分溶解后过滤，滤液旋干过柱得到白色固体(R)-9-[2-[[十六烷氧丙基[(S)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(化合物12)（2.3g，3.4mmol），收率：67.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(3H,t,CH3),1.21-1.37(38H,m,13×CH2and 4×CH3),1.48-1.60(2H,m,CH2),1.91-1.96(2H,m,CH2),3.26-3.57(6H,m,3×OCH2),3.81-4.11(6H,m,OCH2P，NCH2and 2×OCH),4.33-4.42(1H,m,NCH),4.94-5.03(1H,m,NH),6.04(2H,s,NH2),8.00(1H,s,嘌呤环上的H),8.34(1H,s,嘌呤环上的H).
ESI-MS:[M+H]+683.4，[M+Na]+705.4。
实施例2：本发明另一种产品(R)-9-[2-[[十八烷氧乙基[(S)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(化合物21即m=0，n=16时的化合物)，其结构式为：
上述产品(R)-9-[2-[[十八烷氧乙基[(S)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤的制备方法：
在50ml圆底烧瓶中，依次加入上述制备的(R)-9-[2-[[[(S)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(Ⅲ)（2.0g,5.0mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（25ml）、上述制备的L016（1.9g、5.0mmol）和三乙胺（0.85ml，6.0mmol），在80℃下搅拌6h,蒸除溶剂，加入乙酸乙酯：乙醇为1:1的混合溶剂100ml充分溶解后过滤，滤液旋干过柱得到白色固体(R)-9-[2-[[十八烷氧乙基[(S)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(化合物21)（2.48g，3.56mmol），收率：71.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(3H,t,CH3),1.22-1.38(42H,m,15×CH2and 4×CH3),1.48-1.58(2H,m,CH2),3.26-3.58(6H,m,3×OCH2),3.82-4.12(6H,m,OCH2P，NCH2and 2×OCH),4.31-4.43(1H,m,NCH),4.95-5.06(1H,m,NH),6.05(2H,s,NH2),8.00(1H,s,嘌呤环上的H),8.33(1H,s,嘌呤环上的H).
ESI-MS:[M+H]+697.5，[M+Na]+719.5。
实施例3：本发明另一种产品(R)-9-[2-[[十四烷氧己基[(S)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(化合物5即m=4，n=12时的化合物)，其结构式为：
上述产品(R)-9-[2-[[十四烷氧己基[(S)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤的具体制备方法：
在50ml圆底烧瓶中，依次加入上述制备的(R)-9-[2-[[[(S)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(Ⅲ)（2.0g,5.0mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（25ml）、上述制备的L412（1.9g、5.0mmol）和三乙胺（0.85ml，6.0mmol），在80℃下搅拌6h,蒸除溶剂，加入乙酸乙酯：乙醇为1:1的混合溶剂100ml充分溶解后过滤，滤液旋干过柱得到白色固体(R)-9-[2-[[十四烷氧己基[(S)-1-(异丙氧羰基)]乙基]氨基磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤（1.2g，3.17mmol），收率：63.4%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(3H,t,CH3),1.22-1.37(38H,m,11×CH2and 4×CH3and己二醇上的2×CH2),1.46-1.59(2H,m,CH2),1.89-1.98(4H,m,2×CH2),3.24-3.56(6H,m,3×OCH2),3.80-4.09(6H,m,OCH2P，NCH2and 2×OCH),4.31-4.41(1H,m,NCH),4.96-5.05(1H,m,NH),6.04(2H,s,NH2),8.00(1H,s,嘌呤环上的H),8.34(1H,s,嘌呤环上的H).ESI-MS:[M+H]+697.5，[M+Na]+719.5。
实施例4：本发明产品C0P130即实施例1产品的药物组合物可按通用的口服药物制剂制备方法制成片剂或胶囊，100mg剂量的化合物C0P130片剂或胶囊单位含量如下（mg/片，mg/粒）
实施例5：抗HIV-1病毒活性的测定
1.实验材料
1.1 供试品：化合物C0P130。
1.2 对照品：阳性对照品齐多夫定由检测单位提供。
1.3 细胞株
名称：293T 来源：ATCC
保存条件：液氮
1.4 病毒株
名称：VSVG/HIV-1(NL4-3)；来源：实验室自存
保存条件：-80℃
1.5 培养基
名称：DMEM培养基 来源：美国Gibco公司
RPMI-1640
FBS
配制方法：RPMI-1640/DMEM+10%FBS
1.6 实验用介质：二甲基亚砜(DMSO)美国Sigma。
1.7 主要仪器及试剂：
BS124S电子天平：德国Sartorius公司
离心机：美国Beckman公司；
CO2细胞培养箱：美国ShellAB公司；
Sirius化学发光检测仪：德国Berthold公司；
胰蛋白酶：美国Invitrogen公司；
青链霉素：美国Invitrogen公司；
胎牛血清：美国Gibco公司；
细胞裂解液及荧光素酶检测试剂盒：美国Promega公司
2.实验方法
2.1 供试品、对照品配制
受试样品：称重化合物并溶解于DMSO中，贮液浓度为10mmol/L；
对照品：称重齐多夫定溶解于DMSO，贮液浓度为10mmol/L.
2.2 实验步骤
2.2.1 野生型HIV-1重组假病毒的制备：
转染前一天，按2.2×106个细胞的密度接种293T细胞到100mm培养皿中，用改良的磷酸钙沉淀法共转染3μgVSV-G质粒和8μg野生型HIV-1核心基因，转染后16小时，用PBS冲洗细胞并换新鲜的培养基继续培养32小时，收集上清并经0.45μm的滤膜过滤，生成野生型HIV-1重组病毒颗粒VSVG/HIV-WT。
2.2.2 HIV-1重组假病毒的p24抗原测定：
倍比稀释病毒原液野生型后各取450μl，用50μl的裂解液进行裂解，按照p24抗原ELISA试剂盒说明书（ZeptoMetrix，Cat：0801111），测定并计算重组病毒原液的p24抗原浓度。
2.2.3 药物对HIV-1抑制性检测：
感染前一天，将293T细胞按每孔6×104的密度接种到24孔板上，用DMSO溶解待测化合物，于感染前15分钟加入细胞培养液中，DMSO溶剂作空白对照，再加入0.5ml病毒液（根据p24浓度将病毒原液稀释至0.1-0.5ng p24/ml）。感染后48小时，去除上清，每孔中加入50μl细胞裂解液（Promega）裂解细胞，再将20μl细胞裂解产物加入至30μl荧光素酶底物中（Promega），用FB15荧光检测器（Sirius）仪器测定细胞荧光素酶的相对活性，以DMSO作对照，计算化合物对野生型HIV-1复制的半数抑制浓度。
2.2.4 应用MTS法检测化合物对细胞存活的影响
将对数生长期的293T细胞按8000～10000个/孔的细胞密度接种至96孔板中，每孔100ul，37℃，5%CO2培养箱中培养24h后，加入待测化合物，并以DMSO为空白对照（终浓度为0.1%），37℃，5%CO2培养箱中继续培养44小时。向每孔中加入20μl MTS/PMS现配的混合液，37℃，5%CO2培养箱中继续培养4h后显色。在酶联检测仪上，波长490nm和650nm（本底）处检测各孔的光吸收值（OD），并计算细胞的存活率。检测数据详见药理筛选结果表1。
表1 药理筛选结果
2.2.4 应用MTS法检测化合物对细胞存活的影响：
将对数生长期的293T细胞按8000～10000个/孔的细胞密度接种至96孔板中，每孔100ul，37℃，5%CO2培养箱中培养24h后，加入待测化合物，并以DMSO为空白对照（终浓度为0.1%），37℃，5%CO2培养箱中继续培养44小时。向每孔中加入20μl MTS/PMS现配的混合液，37℃，5%CO2培养箱中继续培养4h后显色。在酶联检测仪上，波长490nm和650nm（本底）处检测各孔的光吸收值（OD），并计算细胞的存活率。
4 实验结论：
化合物CMX157和C0P13O可有效抑制野生型HIV-1的复制，其半数有效浓度分别为：CMX157(2.02±0.5nmol/L);C0P13O(4.8±0.9nmol/L)，在相同条件下平行测定的阳性对照AZT半数有效浓度为4.8nM。化合物CMX157在终浓度为10μmol/L对细胞增殖无显著性影响；化合物C0P13O在终浓度1μmol/L对细胞增殖无显著性影响。
上述对本发明化合物抗HIV活性与细胞毒性的测定表明：
本发明化合物C0P13O具有与正在开发处于临床阶段的治疗艾滋病和乙肝的药物CMX157及目前治疗艾滋病的首选药物齐多夫定（AZT）相当的活性，达到了纳摩级（10-9）水平。这种活性级别在药物研发筛选中是非常罕见的，而且本发明化合物C0P13O的细胞毒性也是很低的。这些检测数据充分证明本发明化合物C0P13O不仅具有CMX157抑制HBV-1/HIV野生型和各种突变耐药型病毒复制的很高的活性、很低的毒性，成为治疗艾滋病HIV-1/HIV的药物的优异属性。
实施例6：化合物COP130与CMX157脂溶性大小的测定：
比较两种物质脂溶性大小的原理：
物质的脂溶性与物质的极性大小相关，物质的极性越大，则该物质的脂溶性越小，物质的极性越小，则该物质的脂溶性越大。
各种物质的脂溶性大小的比较，通常通过测定不同物质在一定的的条件下，在反向液相色谱图上，保留时间的长短来表征。物质的脂溶性越高，则表现为该物质在反向液相色谱图上，保留时间越长。
本发明化合物COP13O和CMX157脂溶性大小的比较就是根据上述的原理来进行的。
在色谱条件：色谱柱,Agilent ZorBax SB-C18(250×4.6mm.id.5μm);流动相,甲醇/水=95:5(v:v);检测波长：254nm;流速：1.0ml/min;柱温：30℃下，CMX157的保留时间为1.784分钟，化合物COP13O的保留时间为9.326分钟。根据上述检测，本发明化合物COP13O的脂溶性比CMX157本发明化合物COP13O的脂溶性脂溶性高出了5.228倍。这也就是说本发明化合物COP13O的膜透过性是CMX157膜透过性的5.228倍，这自然得出这样的结论：如果原来每天服用CMX157治疗艾滋病或乙型肝炎需5片，若改服化合物COP13O则仅需服1片，就达到同样的效果。患者由于服药量减少到了1/5，则药物对身体的不良反应也减小到了原来的1/5，相应也将产生巨在经济效益和社会效益。
Claims (7)
1.一组替诺福韦双酯化合物，其特征在于，所述替诺福韦双酯化合物的结构通式为结构（I）：
其中：m=0-4，n=12-16。
2.一种如权利要求1所述的替诺福韦双酯化合物，其特征在于，当m=1，n=14时，所述化合物的结构式为下列结构式：
3.一种制备权利要求1所述的替诺福韦双酯化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a)CH3CN/H-ALA-OIPR HCL/TEA；
b)BrCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3/DMF/TEA；
用市售的替诺福韦与市售的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应得到化合物（Ⅲ），（Ⅲ）与自制的侧链溴代烃氧烷基BrCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3反应得到化合物（Ⅰ）,侧链中m=0-4，n=12-16。
4.如权利要求3所述的替诺福韦双酯化合物的方法，其特征在于：所述用市售的替诺福韦与市售的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应得到化合物（Ⅲ）的反应过程中反应温度为-5～-15℃，反应时间为1-2h；所述（Ⅲ）与自制的侧链溴代烃氧烷基BrCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3反应得到化合物（Ⅰ）的反应过程中反应温度为75～85℃，反应时间为6-8h。
5.一种含有权利要求1或2所述的替诺福韦双酯化合物的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1或2所述的替诺福韦双酯化合物。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型为片剂或胶囊。
7.权利要求1所述的替诺福韦双酯化合物在制备抗病毒药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: You Guozhan Inventor after: Liu Honghai Inventor after: Yang Songfeng Inventor before: You Guozhan Inventor before: Liu Honghai Inventor before: Yang Songfeng Inventor before: Duan Kewei Inventor before: Yuan Baozhong Inventor before: Wang Song |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: YOU GUOZHAN LIU HONGHAI YANG SONGFENG DUAN KEWEI YUAN BAOZHONG WANG SONG TO: YOU GUOZHAN LIU HONGHAI YANG SONGFENG |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: LUOYANG JUHUI GROUP CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: LUOYANG JUHUI INVESTMENT INC. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 471000 Henan province Luoyang Xigong nine road No. 58 Patentee after: Luoyang Ju Hui Group Plc Address before: 471000 Henan province Luoyang Xigong nine road No. 58 Patentee before: Luoyang Juhui Investment Inc. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: LUOYANG JUHUI MEDICAL SCIENCE + TECHNOLOGY CO., LT Free format text: FORMER OWNER: LUOYANG JUHUI GROUP CO., LTD. Effective date: 20150910 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150910 Address after: 471000 B-21 building, Hang Seng Science Park, No. 369, Taikang East Road, Luoyang Economic Development Zone, Henan, China Patentee after: LUOYANG JUHUI MEDICAL SCIENCE & TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 471000 Henan province Luoyang Xigong nine road No. 58 Patentee before: Luoyang Ju Hui Group Plc |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: You Guozhan Inventor after: Liu Honghai Inventor after: Yang Songfeng Inventor after: Yang Xuecong Inventor before: You Guozhan Inventor before: Liu Honghai Inventor before: Yang Songfeng |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160712 Address after: 471000 B-21 building, Hang Seng Science Park, No. 369, Taikang East Road, Luoyang Economic Development Zone, Henan, China Patentee after: LUOYANG JUHUI MEDICAL SCIENCE & TECHNOLOGY CO., LTD. Patentee after: You Guozhan Patentee after: Liu Honghai Address before: 471000 B-21 building, Hang Seng Science Park, No. 369, Taikang East Road, Luoyang Economic Development Zone, Henan, China Patentee before: LUOYANG JUHUI MEDICAL SCIENCE & TECHNOLOGY CO., LTD. |