CN116407640A - 包含阿兹夫定和化疗试剂的抗肿瘤药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包含阿兹夫定和化疗试剂的药物组合物，本发明的药物组合物在抗肿瘤方面表现出较好的协同作用，并且可以降低化疗制剂的用量，提高疗效和安全性，从而达到延长患者生存期的目标。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体地涉及一种包含阿兹夫定的抗肿瘤药物组合物。
背景技术
脱氧胞苷激酶(DCK)是一种具有广泛的底物特异性的酶，它可以磷酸化嘧啶和嘌呤脱氧核苷，是脱氧核苷酸生物合成补救途径中的关键酶,能够维持正常DNA代谢并磷酸化多种抗病毒和抗癌的核苷类似物药物,这些药物只有在磷酸化后才能被活化,从而抑制肿瘤生长。在过去的几十年里,细胞凋亡被广泛研究,针对细胞凋亡的放射治疗策略成为肿瘤治疗的重要手段之一。
阿兹夫定(FNC)是一种广谱RNA病毒抑制剂，作为一种人工合成的病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的核苷类似物，在细胞内代谢成具有抗病毒活性的5’-三磷酸盐代谢物(阿兹夫定三磷酸盐)，其靶点是病毒的RdRp，可在宿主细胞中，通过抑制RdRp的活性，阻断RNA链的合成和复制。2021年7月，阿兹夫定片在我国获批上市，用于治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。
专利文献CN201010506595.X公开了阿兹夫定用于治疗肿瘤，例如结肠癌、肝癌、胃癌、食管癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病、淋巴瘤等。发现，阿兹夫定对多种人癌细胞及动物移植性肿瘤均具有明显的抑制作用。
传统治疗肿瘤方法中，化疗由于其治疗效果强，药效高等特点成为目前使用最广的肿瘤临床治疗方式。然后，目前临床上所使用的化疗药大多选择性差，对肿瘤组织进行治疗的同时，也会对人体正常组织造成较大损伤，会导致严重的毒副作用。
单一药物治疗存在理化性质差、生物利用度低、疗效不佳等缺陷，若化疗药物可以联合阿兹夫定，则可以提高肿瘤效果，基于两药在抗肿瘤作用机制之间的互补协同，通过双靶向肿瘤细胞，实现化疗-免疫协同增强抗肿瘤功效。
发明内容
本公开提供一种阿兹夫定(FNC)与化疗试剂的药物组合物，以及该药物组合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
本发明的药物组合物相比于各单药，具有以下优点：
1.联用后提高了各单药的抑制肿瘤作用；
2.延缓耐药性产生，提高疗效和安全性，从而达到延长患者生存期的目标。
为了解决本发明的技术问题，本发明提供了一种药物组合物，其包括：
(i)阿兹夫定或其药学上可接受的盐，立体异构体或者同位素衍生物；
(ii)化疗试剂。
在本发明的优选技术方案中，其中，所述的化疗试剂选自卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法齐明、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、紫杉醇、多西他赛、多柔比星、表柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、多柔比星脂质体、柔红霉素脂质体、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奥沙利铂、帕立他塞、培美曲塞、喷司他丁、丙卡巴肼、雷替曲塞、沙铂、链唑星、替加氟-尿嘧啶、替莫唑胺、替尼泊苷、塞替派、硫鸟嘌呤、托泊替康、曲奥舒凡、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨或其组合的任意一种或其任意地组合。
在本发明的优选技术方案中，其中，所述的化疗试剂选自卡培他滨、环磷酰胺、达卡巴嗪、紫杉醇或其任意地组合。
除此之外，本发明还提供了另一种药物组合物：其包括：
(i)阿兹夫定或其药学上可接受的盐，立体异构体或者同位素衍生物；
(ii)阿瓦斯汀(Avastin)。
在本发明的优选技术方案中，其中所述的(i)和(ii)同时、分开、顺序给药或者所述的(i)和(ii)存在于同一剂型中。
在本发明的优选技术方案中，用于治疗肿瘤有关的疾病。
在本发明的优选技术方案中，其中，所述的肿瘤有关的疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、非小细胞肺癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌。
在一些实施方案中，所述阿兹夫定的剂量选自1-100mg，所述化疗试剂的剂量选自1-500mg。
在一些实施方案中，所述阿兹夫定的剂量选自1-100mg，所述贝伐单抗(Avastin)的剂量选自1-500mg。
本公开中所述的阿兹夫定的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg。
本公开所述的化疗试剂的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg。
在一些实施方案中，所述阿兹夫定的剂量选自1-100mg，给药频次可以是一日一次、一日二次或一日三次，所述化疗试剂的剂量选自1-500mg，给药频次可以是一日一次、一日二次或一日三次。
在一些实施方案中，所述阿兹夫定的剂量选自1-50mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述化疗试剂的剂量选自1-100mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述阿兹夫定的剂量选自1-20mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述化疗试剂的剂量选自1-40mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述阿兹夫定的剂量选自1-10mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述化疗试剂的剂量选自1-10mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述化疗试剂的剂量选自1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg，给药频次是一日一次或一日二次，所述化疗试剂的剂量选自10mg、20mg、40mg、60mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述阿兹夫定的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg，给药频次是一日一次或一日二次，所述阿兹夫定的剂量选自1mg、2mg、4mg、6mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述化疗试剂的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg，给药频次是一日一次或一日二次，所述化疗试剂的剂量选自10mg、20mg、40mg、60mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述化疗试剂的剂量选自1mg、2mg、4mg、6mg、8mg，给药频次是一日一次或一日二次，所述化疗试剂的剂量选自1mg、2.5mg、5mg、10mg，给药频次是一日一次。
本发明所述联合的给药途自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射，优选口服给药。
本发明还提供一种上述阿兹夫定与化疗试剂以及一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂；所述药物组合物还可以制成同一剂型，例如可以将阿兹夫定和化疗试剂配制为复合片剂、复合胶囊剂、复合丸剂、复合颗粒剂、复合溶液剂、复合混悬剂、复合糖浆剂、复合注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、复合栓剂、复合吸入剂或复合喷雾剂。
本发明还还提供了一种治疗肿瘤疾病的方法，包括向患者施用有效量上述阿兹夫定与有效量的上述化疗试剂。
本发明还提供了一种用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途的药物试剂盒，其中包装有本公开所述的阿兹夫定与化疗试剂的药物组合物。
本发明将阿兹夫定与化疗试剂联合给药，从而增强了治疗肿瘤疾病的药物中的效果。
本发明中所述的“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的阿兹夫定和至少一种剂量的化疗试剂，其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予阿兹夫定和化疗试剂。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给阿兹夫定和化疗试剂。
附图说明
图1阿兹夫定、卡培他滨单用或二者合用对人结肠癌COLO 205肿瘤模型中的皮下异种移植肿瘤体积的影响
图2阿兹夫定、卡培他滨单用或二者合用对人结直肠癌LoVo肿瘤模型中的皮下异种移植肿瘤体积的影响
图3阿兹夫定、环磷酰胺单用或二者合用对人Burkitt's淋巴瘤细胞Daudi肿瘤模型中的皮下异种移植肿瘤体积的影响
图4阿兹夫定、环磷酰胺单用或二者合用对人急性淋巴母细胞白血病细胞MOLT4肿瘤模型中的皮下异种移植肿瘤体积的影响
图5阿兹夫定、紫杉醇单用或二者合用对人卵巢癌OVCAR-8肿瘤模型中的皮下异种移植肿瘤体积的影响
图6阿兹夫定、Avastin单用或二者合用对人卵巢癌OVCAR-8肿瘤模型中的皮下异种移植肿瘤体积的影响
图7阿兹夫定、达卡巴嗪单用或二者合用对人黑色素瘤A2058肿瘤模型中的皮下异种移植肿瘤体积的影响
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案，并非限定本公开的实质和范围。
实验材料
实验动物及饲养环境
实验动物
BALB/c Nude小鼠，雌性，7-8周(肿瘤细胞接种时的小鼠周龄)，体重15.7-20.7g，68只(48只加20只富余小鼠)。购自北京维通利华实验动物技术有限公司，饲养环境：SPF级。实验动物均饲养于恒温恒湿的独立通风盒内，饲养室温度20-26℃，湿度40-70％，10-20次/小时换气，昼夜明暗交替时间12h/12h；持续供给钴60放射灭菌鼠全价颗粒饲料，不限量自由摄取，饮用自来水(高压蒸汽灭菌后使用)，饮水瓶不间断供水，自由摄取。饲养鼠盒是聚砜鼠盒，高压灭菌后使用，规格为325mm×210mm×180mm。
实施例1测试阿兹夫定联合卡培他滨在Colo 205人源结肠癌模型中的抗肿瘤作用研究结果和讨论
细胞培养
Colo 205细胞培养在含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中。收集指数生长期的Colo 205细胞，PBS重悬至适合浓度并与Matrigel 1:1混合后用于小鼠皮下肿瘤接种，将雌性小鼠右侧皮下接种5×106Colo 205细胞，接种当天定义为第0天。待肿瘤平均体积110.26mm3时，根据肿瘤大小随机分组。
相对肿瘤增殖率，T/C％，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积或瘤重的百分比值。计算公式如下：
疗效评价标准
T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：溶媒对照组平均RTV；RTV＝Vt/V0，V0为分组时该动物的瘤体积，Vt为治疗后该动物的瘤体积)；
或T/C％＝TTW/CTW×100％(TTW：治疗组实验终结时平均瘤重；CTW：溶媒对照组实验终结时平均瘤重)。
相对肿瘤抑制率，TGI(％)，计算公式如下：TGI％＝(1-T/C)×100％.(T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)或瘤重(TW))。
肿瘤接种后第25天(分组后第20天)，Vehicle组小鼠平均肿瘤体积为1465.47mm3，测试药单药组阿兹夫定,1mg/kg治疗组平均肿瘤体为985.14mm3，相较对照组统计学上没有显著性差异(p＝0.540)，相对肿瘤抑制率TGI(％)为32.43％，Capecitabine,400mg/kg治疗组平均肿瘤体积分别为264.96mm3，相较对照组统计学上存在显著性差异(p<0.001)，相对肿瘤抑制率TGI(％)为81.93％，联合组阿兹夫定,1mg/kg联合Capecitabine,400mg/kg组平均肿瘤体积分别为144.76mm3，相较对照组统计学上有显著性差异(<0.001)，相对肿瘤抑制率TGI(％)为90.14％。
表1.不同剂量的测试药在COLO 205人结肠癌肿瘤模型中的抗肿瘤作用实验设计
表2.在Colo 205人源结肠癌模型中各组药效分析表
肿瘤重量抑制结果
表3.在Colo 205人源结肠癌模型中各组瘤重分析表
实施例2阿兹夫定联合卡培他滨在人源结肠癌LoVo细胞的药效学研究
细胞培养
人结肠癌细胞LoVo(货号：ECACC-87060101)体外单层培养，培养条件为F12K培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃ 5％ CO2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
将0.1mL(10×106)LoVo细胞皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约147mm3时开始分组给药。
表4.不同剂量的测试药在COLO 205人结肠癌肿瘤模型中的抗肿瘤作用实验设计
实验结果给予Lovo细胞皮下异种移植肿瘤BALB/c nude小鼠受试药治疗后各组肿瘤体积变化(给药后21天)如表5所示，肿瘤重量变化如表6所示。
表5受试药物对LoVo异种移植瘤模型的抑瘤药效评价(基于给药后第21天肿瘤体积计算得出)
表6受试药物对LoVo异种移植瘤模型的抑瘤药效评价(基于给药后第21天肿瘤肿瘤计算得出)
在本实验中，评价了受试物在LoVo异种移植瘤模型中的体内药效。各组在给药21天后的肿瘤体积、肿瘤重量分别如表5，表6及2所示。开始给药后21天，空白对照组荷瘤鼠的瘤体积达到1481mm3，受试物阿兹夫定(1mg/kg)空白对照组相比有较小的抑瘤作用，肿瘤体积为902mm3，T/C为62.00％，TGI为43.40％，p值为0.086。受试物Capecitabine(400mg/kg)与空白对照组相比有较小的抑瘤作用，肿瘤体积为919mm3，T/C为60.94％，TGI为42.11％，p值为0.696。
受试物联合组阿兹夫定+Capecitabine(1+400mg/kg)与空白对照组相比有明显的抑瘤作用，肿瘤体积为676mm3；T/C为4 48.18％；TGI为60.29％；p值0.282。阿兹夫定+Capecitabine联合用药可以提高单药Capecitabine在该LoVo结直肠肿瘤中的抑瘤作用，TGI由42.1％提高到60.3％。
实施例3阿兹夫定联合环磷酰胺对人Burkitt's淋巴瘤细胞Daudi皮下异种移植肿瘤模型的体内药效学人Burkitt's淋巴瘤细胞Daudi(货号：DSMZ-ACC129)体外悬浮培养，培养条件为RPMI 1640培养基中加10％胎牛血清，2mM的谷氨酰胺，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃ 5％CO2孵箱培养。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
肿瘤细胞接种将0.2mL(10×106)Daudi细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约100mm3时开始分组给药。
表7实验结果
给予Daudi细胞皮下异种移植肿瘤CB 17SCID小鼠受试药治疗后各组肿瘤体积、肿瘤肿瘤变化如表8、9所示。
表8给药27天后肿瘤体积
表9给药27天后肿瘤重量
在本实验中，我们评价了受试物在Daudi异种移植瘤模型中的体内药效。各组在不同时间点的瘤体积如表8，表9所示。开始给药后27天，空白对照组荷瘤鼠的瘤体积达到2,895mm3，受试物阿兹夫定(1mg/kg)与空白对照组相比有明显的抑瘤作用，肿瘤体积分别为909mm3；T/C为30.64％；TGI为71.09％；p值为<0.0001。受试物环磷酰胺(50mg/kg)与空白对照组相比有明显的抑瘤作用，肿瘤体积分别为263mm；T/C为8.83％；TGI为94.17％；p值为<0.0001。受试物联合组阿兹夫定+环磷酰胺(1+50mg/kg)与空白对照组相比有明显的抑瘤作用，肿瘤体积为13mm3；T/C为0.42％；TGI为103.15％；p值为<0.0001。
在该实验中，受试物阿兹夫定(1mg/kg)联合环磷酰胺可以提高单药CTX在该人Burkitt's淋巴瘤细胞Daudi中的抑瘤作用，TGI由94.17％提高到103.15％。
实施例4阿兹夫定联合环磷酰胺对人急性淋巴母细胞白血病细胞MOLT4细胞皮下异种移植肿瘤模型的体内药效学研究
细胞培养
人急性淋巴母细胞白血病细胞MOLT4(货号：ECACC-85011413)体外悬浮培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃5％CO2孵箱培养。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
肿瘤细胞接种
将0.2mL(10×106个)MOLT4细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约148mm3时开始分组给药。
给予MOLT4细胞皮下异种移植肿瘤SCID Beige小鼠受试药治疗后各组肿瘤体积和重量变化如表10、11所示。
表10 给药28天后肿瘤体积
表11给药28天后肿瘤重量
在本实验中，我们评价了受试物在MOLT4异种移植瘤模型中的体内药效。各组在不同时间点的瘤体积如表10，表11所示。开始给药后28天，空白对照组荷瘤鼠的瘤体积达到2,896mm3，受试物阿兹夫定(1mg/kg)与空白对照组相比有抑瘤作用，肿瘤体积为979mm3，T/C为33.89，TGI为69.73％，p值＜0.0001。环磷酰胺CTX(50mg/kg)与空白对照组相比有显著抑瘤作用，肿瘤体积为716mm3，T/C为24.53％，TGI为79.34％，p值为＜0.0001。受试物联合组阿兹夫定+环磷酰胺(1+50mg/kg)与空白对照组相比有显著的抑瘤作用，肿瘤体积为253mm3，T/C为8.75％，TGI为96.14％，p值为<0.001。受试物联合组肿瘤重量的分析及统计结果与瘤体积数据基本一致。
在本实验中，受试物阿兹夫定(1mg/kg)，环磷酰胺(50mg/kg)和阿兹夫定+环磷酰胺(1+50mg/kg)在受试剂量下对MOLT4异种移植瘤生长有明显抑制作用，在该实验中，受试物阿兹夫定(1mg/kg)联合环磷酰胺可以提高单药环磷酰胺在MOLT4人急性淋巴母细胞白血病肿瘤中的抑瘤作用，TGI由79.34％提高到96.14％。
实施例5阿兹夫定联合紫杉醇在人卵巢癌OVCAR-8肿瘤模型中的疗效评价
OVCAR-8细胞培养在含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中。收集指数生长期的OVCAR-8细胞，PBS重悬至适合浓度并与Matrigel 1:1混合后用于小鼠皮下肿瘤接种。
雌性小鼠右侧皮下接种1×107OVCAR-8细胞。待肿瘤平均体积174.25mm3时，根据肿瘤大小随机分组。
本实验过程中动物实验的实验方案均通过CrownBio IACUC委员会审核并批准通过。实验过程中，动物实验操作均根据AAALAC的要求。肿瘤接种后，常规监测包括了肿瘤生长及治疗对动物正常行为的影响，具体内容有实验动物的活动性，摄食和饮水情况，体重增加或降低(体重每周测量2次)情况，眼睛、被毛及其它异常情况。实验过程中观察到的临床症状均记录在原始数据中。肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm3)＝1/2×(a×b2)(其中a表示长径，b表示短径)。
相对肿瘤增殖率，T/C％，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积或瘤重的百分比值。计算公式如下：
T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：溶媒对照组平均RTV；RTV＝Vt/V0，V0为分组时该动物的瘤体积，Vt为治疗后该动物的瘤体积)；
或T/C％＝TTW/CTW×100％(TTW：治疗组实验终结时平均瘤重；CTW：溶媒对照组实验终结时平均瘤重)。
相对肿瘤抑制率，TGI(％)，计算公式如下：TGI％＝(1-T/C)×100％.(T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)或瘤重(TW))。
为比较不同处理组某天的肿瘤体积，首先我们使用Bartlett检验来验证所有组间的方差齐性假设。当Bartlett检验的p值不小于0.05时，单因素方差分析将被用于检验所有组均值是否相等。若单因素方差分析的p值小于0.05，我们将用Tukey HSD检验进行所有组之间两两比较，或用Dunnett’s t检验进行每个治疗组和对照组之间的两两比较。当Bartlett检验的p值小于0.05时，Kruskal Wallis检验将被用于检验所有组的中位数是否相等。若Kruskal Wallis检验的p值小于0.05，我们将用Conover检验进行所有组之间两两比较或每个治疗组和对照组之间的两两比较，并根据多重检验的组数进行相应的p值校正。
此外，基于探索性数据分析的目的，我们进行了任意时间点所有组之间的两两比较。因为这种比较只使用了特定时间点待比较两组的肿瘤体积数据，所以不需要进行多重检验校正。首先我们使用Bartlett检验来验证两组之间的方差齐性假设，当Bartlett检验的p值不小于0.05时，我们用Welch’s t检验来比较两组均值是否相等；当Bartlett检验的p值小于0.05时，我们用Mann Whitney U检验来比较两组中位数是否相等。
所有的统计分析和图形绘制都在R语言环境中进行(3.3.1版)。非特别说明的情况下，所有检验均为双尾检验，p值小于0.05时被认为具有统计显著性。
实验结果
给药后第34天，溶媒对照组肿瘤体积为558.68mm3，测试药阿兹夫定1mg/kg治疗组，阳性药Paclitaxel 15mg/kg治疗组、性药Avastin 10mg/kg治疗组的平均肿瘤体积分别为460.67mm3，403.40mm3，456.04mm3，相较对照组统计学上没有显著性差异(p＝0.952，0.769和0.957)，相对肿瘤抑制率TGI(％)分别为18.09％，26.49％和17.70％，测试药阿兹夫定1mg/kg联合Paclitaxel 15mg/kg治疗组平均肿瘤体积为157.34mm3，相较对照组统计学上有显著性差异(p＝0.00707)，相对肿瘤抑制率TGI(％)为71.57％。测试药阿兹夫定与Paclitaxel联合给药后，显著提高了Paclitaxel单药的抗肿瘤作用(TGI为26.5％)。测试药阿兹夫定1mg/kg联合Avastin 10mg/kg治疗组平均肿瘤体积为294.36mm3，相较对照组统计学上有显著性差异(0.140)，相对肿瘤抑制率TGI(％)为48.61％。测试药阿兹夫定与Avastin联合给药后，显著提高了Avastin单药的抗肿瘤作用(TGI为17.70％)各治疗组和对照组肿瘤生长情况见表12。
表12.在阿兹夫定联合紫杉醇或Avastin在OVCAR-8人源卵巢癌模型中各组药效分析表
实施例6阿兹夫定联合达卡巴嗪对人黑色素瘤A2058细胞皮下异种移植肿瘤模型的体内药效学研究人黑色素瘤细胞A2058(货号：CRL-11147)体外单层培养，培养条件为DMEM培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃ CO2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
肿瘤细胞接种将0.2mL(5×106)A2058加Matrigel细胞皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约136mm3时开始分组给药。
实验结果分析
表13.阿兹夫定联合达卡巴嗪对A2058异种移植瘤模型的抑瘤药效评价(基于给药后第14天肿瘤体积计算得出)
在本实施例中，我们评价了受试物在A2058异种移植瘤模型中的体内药效。各组在不同时间点的瘤体积如表13所示。开始给药后14天，空白对照组荷瘤鼠的瘤体积达到2724mm3，受试物阿兹夫定(1mg/kg与空白对照组相比有较小的抑瘤作用，肿瘤体积为2253mm3，T/C为79.67％，TGI为18.22％，p值为0.518。Dacarbazine(60mg/kg)与空白对照组相比有抑瘤作用，肿瘤体积为1255mm3，T/C为44.77％，TGI为56.74％，p值为0.002。受试物联合组阿兹夫定+Dacarbazine(1+60mg/kg)与空白对照组相比有明显的抑瘤作用，肿瘤体积为910mm3，T/C为31.52％，TGI为70.07％，p值为<0.001。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
Claims (7)
1.药物组合物，其包括：
(i)阿兹夫定或其药学上可接受的盐，立体异构体或者同位素衍生物；
(ii)化疗试剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的化疗试剂选自卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法齐明、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、紫杉醇、多西他赛、多柔比星、表柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、多柔比星脂质体、柔红霉素脂质体、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奥沙利铂、帕立他塞、培美曲塞、喷司他丁、丙卡巴肼、雷替曲塞、沙铂、链唑星、替加氟-尿嘧啶、替莫唑胺、替尼泊苷、塞替派、硫鸟嘌呤、托泊替康、曲奥舒凡、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨或其组合的任意一种或其任意地组合。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述的化疗试剂选自卡培他滨、环磷酰胺、达卡巴嗪、紫杉醇或其任意地组合。
4.药物组合物，其包括：
(i)阿兹夫定或其药学上可接受的盐，立体异构体或者同位素衍生物；
(ii)阿瓦斯汀(Avastin)。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其中所述的(i)和(ii)同时、分开、顺序给药或者所述的(i)和(ii)存在于同一剂型中。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，用于治疗肿瘤有关的疾病。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的肿瘤有关的疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、非小细胞肺癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌。
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