ES2304240T3 - Procedimientos para la preparacion de preparaciones farmaceuticas que contienen analogos de epotilona para el tratamiento de cancer. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para formular, para administración por vía parenteral, un análogo de epotilona representado por la fórmula II: (Ver fórmula) y cualquiera de sus sales, solvatos, o hidratos, que comprende las siguientes etapas realizadas al abrigo de la luz: a) disolver dicho análogo de epotilona en una mezcla de al menos aproximadamente 50% en volumen de butanol terciario en agua para formar una solución; b) realizar secado primario de dicha solución a una temperatura de -10°C a -40°C en alto vacío de 50 militorr a 300 militorr durante desde 24 horas a 96 horas para formar un producto liofilizado; c) realizar un secado secundario del producto liofilizado resultante a una temperatura desde 10°C hasta 30°C en alto vacío de 50 militorr a 300 militorr durante 24 horas a 96 horas.
Description
Procedimientos para la preparación de
preparaciones farmacéuticas que contienen análogos de epotilona para
el tratamiento de cáncer.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para formular un análogo específico de epotilona.
Las epotilonas son compuestos macrólidos que
tienen utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo, las
Epotilonas A y B que tienen las estructuras:
pueden ejercer efectos
estabilizantes de microtúbulos similares a paclitaxel (TAXOL®) y por
lo tanto la actividad citotóxica contra células proliferantes
rápidamente, tales como, células tumorales u otras enfermedades
celulares hiperproliferativas, véase Hofle y col., Angew. Chem.
Int. Ed. Engl., Vol. 35, Nº 13/14, 1567 - 1569 (1996); documento WO
93/10121 publicado el 27 de mayo de 1993; y documento WO 97/19086
publicado el 29 de mayo de
1997.
Los derivados y análogos de las Epotilonas A y B
se han sintetizado y se han usado para tratar una diversidad de
cánceres y otras enfermedades proliferativas anormales. Tales
análogos se describen en Hofle y col. Id.; Nicolaou y col., Angew
Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, Nº 19, 2097 - 2103 (1997); y Su y
col., Angew Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, Nº 19, 2093 - 2097
(1997).
Los análogos de las epotilonas que han resultado
tener actividad ventajosa se representan con la fórmula II (véase a
continuación).
Aunque estos compuestos poseen propiedades
terapéuticas significativas, también presentan dificultades para
los expertos en la técnica de la combinación farmacéutica, como
resultado de ciertas propiedades, como se detallará a continuación
en la presente memoria descriptiva. De acuerdo con la presente
invención, se ha descubierto una formulación por la que el análogo
de epotilona como se describe en las reivindicaciones anexas se
puede dispensar y administrar de forma segura por inyección, sin
pérdida apreciable de potencia.
Además, muchos fármacos anticancerígenos tienen
problemas de toxicidad. De hecho, el perfil terapéutico de muchos
fármacos antitumorales potentes es deficiente como resultado de la
toxicidad. Por tanto, también existe una necesidad de
procedimientos de administración y programas de dosificación que
reducen o evitan la toxicidad asociada a agentes antitumorales. Los
procedimientos pueden permitir la explotación de agentes
antitumorales potentes que no se usarían clínicamente de otra
forma.
La invención se refiere a un procedimiento para
formular un análogo específico de epotilona. Además, la invención
se refiere a composiciones para el tratamiento de pacientes que han
recibido previamente terapia de radiación y/o quimioterapia para
tumores sólidos. También se ha descubierto que el compuesto de
epotilona de la invención, a saber [1S-[1R*,3R*(E),
7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]
heptadecano-5,9-diona, se puede
usar para tratar tumores refractarios a la terapia de radiación o
quimioterapia. Las composiciones de la invención son útiles contra
células cancerígenas, y de ese modo, tumores, que son por
naturaleza o se vuelven insensibles a paclitaxel.
En la presente memoria descriptiva también se
describe el programa de dosificación que comprende la administración
semanal de un compuesto de epotilona de la invención
preferiblemente en forma de una infusión de una (1) hora
semanalmente sobre una base continua. En otra realización, la
administración se realiza semanalmente durante un ciclo de tres
semanas. El intervalo de dosificación para la infusión semanal es de
1 mg/m^{2} a 30 mg/m^{2} y más preferiblemente de 1 mg/m^{2}
a 25 mg/m^{2}. En otra realización, el programa de dosificación
incluye la administración por vía oral y por vía intravenosa del
mismo compuesto de epotilona. Por ejemplo, la infusión semanal
puede estar seguida o precedida de una administración por vía oral
de 20 mg/m^{2} o mayor. En una realización específica, la pauta
de administración incluye un ciclo de tres (3) semanas de infusión
intravenosa una vez por semana durante aproximadamente una (1) hora
seguido de o precedido por una dosis oral administrada una o más
veces en la semana antes de la primera administración intravenosa de
un ciclo o la semana después de la última administración
intravenosa de un ciclo. Otros protocolos también están comprendidos
en la presente descripción, entre los que se incluyen:
- (a)
- una dosificación diaria durante 5 a 10 días seguido de al menos 3 días sin dosificación;
- (b)
- dosificación semanal durante dos a 10 semanas seguido de al menos una semana sin dosificación; y
- (c)
- dosificación una vez cada tres semanas seguido de al menos una semana sin dosificación.
En la presente memoria descriptiva también se
describe el programa de dosificación de la epotilona usado después
de la pauta de dosificación convencional de paclitaxel.
Como se describe en la presente memoria
descriptiva, se abarcan una amplia variedad de cánceres. También se
describe en la presente memoria descriptiva los procedimientos para
el tratamiento de tumores sólidos incluyendo pero sin limitación a
cáncer de mama, cabeza y cuello, sarcoma, colorrectal, UPT,
melanoma, esófago, renal, cuello uterino, tiroideo, anal, ovario y
colon.
Los procedimientos y composiciones descritos en
la presente memoria descriptiva describen una formulación y la
preparación de la misma para análogos de epotilona representados por
la fórmula II (véase a continuación).
De acuerdo con la presente invención, el análogo
de epotilona que se describe en las reivindicaciones adjuntas se
solubiliza inicialmente con una mezcla de
terc-butanol y agua y luego se liofiliza en
condiciones optimizadas. El fármaco liofilizado se reconstituye
primero con una mezcla de un tensioactivo de aceite de ricino
polietoxilado y etanol anhidro, y después de esto se diluye con
solución de Ringer con lactato hasta una concentración apropiada
para administración.
Se describe en la presente memoria una
formulación ventajosa para la administración de análogos de
epotilona representados por la fórmula II, es decir,
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]
heptadecano-5,9-diona
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representados por la fórmula II
anterior, en la que ésta última también se denomina en la presente
memoria descriptiva "el compuesto de epotilona de la
invención", y su preparación se describen en la solicitud de
patente de Estados Unidos con número de serie 09/170.582, presentada
el 13 de octubre de 1998, y la solicitud de patente de Estados
Unidos número 09/280.191, presentada el 29 de marzo de 1999. Los
compuestos representados por la fórmula II anterior pueden existir
como isómeros geométricos, ópticos y esteroisómeros múltiples.
Aunque los compuestos mostrados en la presente memoria descriptiva
se representan para una orientación óptica, se incluyen dentro de
la presente invención todos los isómeros y mezclas de los
mismos.
Los compuestos representados por la fórmula II
anterior son agentes estabilizantes de microtúbulos. Así pues, son
útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres y otras
enfermedades proliferativas, entre las que se incluyen las
siguientes:
carcinoma, incluyendo carcinoma de vejiga, de
mama, de colon, de riñón, de hígado, de pulmón, de ovario, de
páncreas, de estómago, de cuello uterino, de tiroides y de piel;
incluyendo carcinoma de células escamosas;
tumores hematopoyéticos de línea linfoide,
incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T,
linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células vellosas
y linfoma de Burkitt;
tumores hematopoyéticos de línea mieloide,
incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia
promielocítica;
tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma,
teratocarcinoma, neuroblastoma y glioma;
tumores del sistema nervioso central y
periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y
schwanomas;
tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo
fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y osteosarcoma; y
otros tumores, incluyendo melanoma, xeroderma
pigmentosum, queratoacantoma, seminoma, cáncer folicular de
tiroides y teratocarcinoma.
Los compuestos representados por la fórmula II
son útiles para tratar pacientes que se han tratado previamente con
cáncer, así como aquellos que no han sido tratados previamente de
cáncer. De hecho, las composiciones de esta invención que se
refieren al compuesto de la fórmula II, se pueden usar en
tratamientos de cáncer de primera línea y de segunda línea. Además,
los compuestos representados por la fórmula II son útiles para el
tratamiento de cánceres refractarios.
Los compuestos representados por la fórmula II
anterior también pueden inhibir la angiogénesis, afectando de esta
manera el crecimiento de los tumores y proporcionando el tratamiento
de tumores y trastornos relacionados con los tumores. Tales
propiedades antiangiogénesis de los compuestos de la fórmula II
pueden también ser útiles en el tratamiento otras afecciones
sensibles a los agentes de la angiogénesis que incluyen, ciertas
formas de ceguera relacionadas con vascularización de la retina,
artritis, especialmente artritis inflamatoria, esclerosis múltiple,
retinosis y psoriasis.
Los compuestos representados por la fórmula II
pueden inducir o inhibir la apoptosis, un proceso de muerte celular
fisiológico crítico para el desarrollo normal y la homeostasis. Las
alteraciones de las vías de la apoptosis contribuyen con la
patogénesis de una diversidad de enfermedades humanas. Los
compuestos representados por la fórmula II, como moduladores de
apoptosis, serán útiles en el tratamiento de una diversidad de
enfermedades humanas con aberraciones en la apoptosis incluyendo
cáncer, lesiones precancerosas, enfermedades relacionadas con la
respuesta inmune, infecciones virales, enfermedades degenerativas
del sistema musculoesquelético y enfermedad renal.
Cada uno de los compuestos representados por la
fórmula II también se pueden formular o
co-administrar con otros agentes terapéuticos que
se seleccionan para su utilidad particular en terapias de
administración relacionadas con las afecciones anteriormente
mencionadas. Por ejemplo, cada uno de los compuestos de la fórmula
II se puede formular con agentes para prevenir náuseas,
hipersensibilidad, e irritación gástrica, tales como antieméticos,
y antihistaminas H1 y H2. Los agentes terapéuticos anteriores,
cuando se emplean en combinación con el compuesto de la fórmula, se
pueden usar en las cantidades indicadas en el Physicians' Desk
Referente (PDR) o como se determina de otra forma por un experto
habitual en la técnica.
Además, los compuestos de la fórmula II se
pueden administrar en combinación con agentes y tratamientos
anticancerígenos y citotóxicos útiles en el tratamiento de cáncer u
otras enfermedades proliferativas. Son especialmente útiles las
combinaciones de fármacos anticancerígenos y citotóxicos en las que
el segundo fármaco escogido actúa de forma diferente o en fase
diferente del ciclo celular, por ejemplo, en la fase S, que los
compuestos presentes de las fórmulas I y II que ejercen sus efectos
en la fase G_{2}-M. Ejemplos de clases de agentes
anticancerígenos y citotóxicos incluyen, pero sin limitación,
mostazas nitrogenadas, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas,
etileniminas, y triacenos; antimetabolitos, tales como antagonistas
de folato, análogos de purina, y análogos de pirimidina;
antibióticos, tales como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina,
dactinomicina, y plicamicina; enzimas, tales como
L-asparaginasa; inhibidores de la proteína farnesil
transferasa; agentes hormonales, tales como glucocorticoides,
estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos, progestinas, y
antagonistas de la hormona que libera la hormona luteinizante,
acetato de octreotida; agentes disruptores de microtúbulos, tales
como ecteinascidinas o sus análogos y derivados; agentes
estabilizantes de microtúbulos tales como paclitaxel (Taxol®),
docetaxel (Taxotere®); productos derivados de plantas, tales como
alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, taxanos; e inhibidores
de topoisomerasa; inhibidores de la proteína prenil - transferasa; y
agentes misceláneos tales como, hidroxiurea, procarbacina,
mitotano, hexametilmelamina, complejos de coordinación de platino
tales como cisplatino y carboplatino; y otros agentes usados como
agentes anticancerígenos y citotóxicos tales como los modificadores
de la respuesta biológica, factores del crecimiento; moduladores
inmunes, y anticuerpos monoclonales. Los compuestos representados
por la fórmula II también se pueden usar junto con terapia de
radiación.
Los ejemplos representativos de estas clases de
agentes anticancerígenos y citotóxicos incluyen clorhidrato de
mecloretamina, ciclofosfamidae, clorambucil, melfalan, ifosfamida,
busulfan, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina,
tiotepa, dacarbacina, metotrexato, tioguanina, mercaptopurina,
fludarabina, pentastatina, cladribina, citarabina, fluorouracil,
clorhidrato de doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, sulfato de
bleomicina, mitomicina C, actinomicina D, safracinas, saframicinas,
quinocarcinas, discodermolidas, vincristina, vinblastina,
vinorelbina tartrato, etoposida, teniposida, paclitaxel, tamoxifen,
estramustina, fosfato sódico de estramustina, flutamida, buserelina,
leuprolida, pteridinas, diineses, levamisola, aflacon, interferon,
interleukinas, aldesleukina, filgrastim, sargramostim, rituximab,
BCG, tretinoin, clorhidrato de irinotecan, betametosona, clorhidrato
de gemcitabina, altretamina, y topoteca y cualquier análogo o
derivado de los mismos.
Los miembros preferidos de estas clases incluyen
paclitaxel, cisplatino, carboplatino, doxorubicina, carminomicina,
daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C,
ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracil,
6-mercaptopurine, gemcitabina, citosina arabinósido,
podofilotoxina o derivados de podofilotoxina tales como etopósido,
fosfato de etopósido o tenipósido, melfalan, vinblastina,
vincristina, leurosidina, vindesina, y leurosina.
Los ejemplos de agentes anticancerígenos y
citotóxicos incluyen los siguientes: inhibidores de quinasa
dependientes de ciclinas, como se encuentra en el WO 99/24416; e
inhibidores de la proteína prenil - transferasa, como se encuentra
en el documento WO 97/30992 y el documento WO 98/54966.
Los compuestos también se pueden administrar con
o después de los agentes anticancerígenos y citotóxicos que son
neurotóxicos, esto es, venenosos para el sistema nervioso.
Sin querer estar sujeto a las limitaciones de
ninguna teoría en lo que se refiere al mecanismo o morfología, los
compuestos representados por al fórmula II también se pueden usar
para tratar afecciones distintas al cáncer u otras enfermedades
proliferativas. Tales afecciones incluyen, pero no se limitan a,
infecciones virales tales como herpesvirus, infecciones virales
(incluyendo pero no limitado a herpesvirus, poxvirus, virus de
Epstein Barr, virus Sindbis y adenovirus; enfermedades autoinmunes
tales como lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada
por inmunidad, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades
inflamatorias intestinales y diabetes mellitus autoinmune;
trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer,
demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis
lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal
y degeneraciones cerebelosas; SIDA; síndromes mielodisplásicos;
anemia aplásica; daño isquémico asociado a infartos de miocardio;
ictus y daños por repercusión; reestenosis; arritmia;
aterosclerosis; enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o
inducidas por alcohol; enfermedades hematológicas tales como anemia
crónica y anemia aplásica; enfermedades degenerativas del sistema
musculoesquelético tales como osteoporosis y artritis;
rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis quística; esclerosis
múltiple; enfermedades renales y dolor por cáncer.
Los compuestos representados por la fórmula II,
particularmente este último, son difíciles de formular porque
poseen solubilidad muy baja en medios acuosos, se degradan
rápidamente en contacto con medios acuosos, son sensibles a pH bajo
cuando están en solución, son sensibles a la luz, son citotóxicos de
"clase D", y tienen características de humectación
excepcionalmente escasas. Cualquiera o dos de estas características
se podrían compensar con la combinación de una formulación
farmacéutica para administración intravenosa, pero la combinación
de todas ellas presenta un desafío formidable para el químico de
combinación farmacéutica. Debido a la restricción de que los
materiales que se tienen que utilizar en la combinación de una
formulación intravenosa se deben aprobar para la administración
intravenosa, la formulación proporcionada de acuerdo con la presente
invención resultó ser inesperadamente adecuada para superar las
propiedades de los presentes análogos de epotilona, como se indica
anteriormente, que los hacen difíciles de formular. Inicialmente,
debido al hecho de que los presentes análogos de epotilona son muy
poco solubles en medios acuosos y, de hecho, se degradan rápidamente
en contacto con éstos, se decidió que se deberían formular en forma
liofilizada.
Se ha descubierto que un medio adecuado para
formar una solución de los presentes compuestos para liofilización
es una mezcla de butanol terciario y agua para inyección. Esta
mezcla debe ser al menos aproximadamente butanol terciario al 50%
v/v, preferiblemente desde aproximadamente el 50% hasta
aproximadamente el 80% v/v, para prevenir la degradación de los
presentes análogos de epotilona. Además, debido a las
excepcionalmente escasas características de humectación de los
presentes análogos de epotilona, la solución inicial se debe
efectuar utilizando una mezcla de butanol terciario y agua, al menos
al 60% v/v, preferiblemente desde aproximadamente el 60% hasta
aproximadamente el 95% v/v. Una vez que la solución se ha realizado,
se puede añadir la cantidad necesaria de agua o mezcla de butanol
terciario - agua para conseguir la concentración final para la
liofilización como se indica arriba.
Inesperadamente se ha descubierto que la
estabilidad de los presentes análogos de epotilona se puede
potenciar de forma significativa realizando la preparación de la
solución a una temperatura por debajo de la ambiente,
preferiblemente desde aproximadamente 5ºC hasta aproximadamente
15ºC, más preferiblemente aproximadamente 5ºC. Además, tanto el
procedimiento de formar la solución como la posterior liofilización
deben llevarse a cabo en recipientes de tal forma que los análogos
de epotilona estén protegidos de la exposición a la luz. También es
beneficioso realizar la liofilización en lotes comparativamente
pequeños, de tal forma que los análogos de epotilona estén
expuestos a un medio acuoso durante una cantidad mínima de
tiempo.
La primera etapa de secado de liofilización de
la solución formada como se describe anteriormente se lleva a cabo
a temperaturas desde aproximadamente -10ºC hasta aproximadamente
-40ºC, preferiblemente aproximadamente -25ºC, en alto vacío, esto
es, desde aproximadamente 50 militorr (6,65 Pa) hasta
aproximadamente 300 militorr (39,9 Pa), preferiblemente
aproximadamente 200 militorr (26,6 Pa), para un periodo ampliado,
esto es, desde aproximadamente 24 horas hasta aproximadamente 96
horas, preferiblemente 48 horas. La liofilización en este intervalo
de temperatura produce un producto amorfo que es deseable para una
preparación intravenosa. Aquellos expertos en la materia apreciarán
que los procedimientos convencionales, tales como difracción de
Rayos X en polvo, se pueden utilizar para confirmar la naturaleza
amorfa del producto liofilizado.
Los disolventes residuales en el producto se
eliminan por medio de una segunda etapa de secado que se lleva a
cabo a temperaturas comparativamente bajas, es decir, desde
aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 30ºC, preferiblemente
aproximadamente 25ºC, en alto vacío, es decir desde aproximadamente
50 millitorr (6,65 Pa) hasta aproximadamente 300 militorr (39,9
Pa), preferiblemente aproximadamente 150 millitorr (19,95 Pa) para
un periodo ampliado, esto es, desde aproximadamente 24 horas hasta
aproximadamente 96 horas, preferiblemente 48 horas.
Inesperadamente se ha descubierto que la
estabilidad de los análogos de epotilona liofilizados descritos en
la presente memoria descriptiva no se potencian por medio de
excipientes comúnmente utilizados para tales efectos, tales como
lactosa, manitol, dextrano y los similares. Algunos de estos
excipientes realmente pueden tener un efecto negativo sobre la
estabilidad del producto liofilizado (liófilo). De hecho, los
análogos de epotileno formulados de acuerdo con la presente
invención son liofilizados puros, es decir, sin ningún
excipiente.
Los análogos de epotilona liofilizados
representados por la fórmula II se reconstituyen con una mezcla de
partes iguales por volumen de Alcohol Deshidratado, USP y un
tensioactivo no iónico, preferiblemente un tensioactivo de aceite
de ricino polioxietilado disponible de GAF Corporation, Mount Olive,
Nueva Jersey, bajo la marca comercial, Cremophor EL. El producto
liofilizado y el vehículo para la reconstitución se envasan por
separado en viales protegidos de la luz apropiados. Para minimizar
la cantidad de tensioactivo en la solución reconstituida, sólo se
proporciona una cantidad suficiente del vehículo para formar una
solución con una concentración de aproximadamente 2 mg/ml hasta
aproximadamente 4 mg/ml del análogo de epotilona. Una vez que se
consigue la disolución del fármaco, la solución resultante se
diluye adicionalmente antes de la inyección con un diluyente
parenteral adecuado. Tales diluyentes son bien conocidos para los
expertos habituales en la materia. Estos diluyentes están
disponibles generalmente en las instalaciones clínicas. Sin embargo,
dentro del alcance de la presente invención está el envasado de los
presentes análogos de epotilona con un tercer vial que contiene
diluyente parenteral suficiente para preparar la concentración final
para administración. Un diluyente preferido es inyección de Ringer
lactato. La concentración final para administración contendrá
preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg/ml hasta
aproximadamente 0,9 mg/ml del análogo de epotilona.
La dilución final del análogo de epotilona
reconstituido en la formulación de la invención se puede realizar
con otras preparaciones que tienen utilidad similar, por ejemplo,
inyección de dextrosa al 5%, inyección de Ringer lactato y
dextrosa, agua estéril para inyección, y similares. Sin embargo,
debido a su estrecho intervalo de pH, pH 6,0 a 7,5, se prefiere la
inyección de Ringer lactato. Por cada 100 ml, la inyección de Ringer
lactato contiene cloruro sódico USP 0,6 g, lactato sódico 0,31 g,
cloruro potásico USP 0,03 g y cloruro cálcico 2H2O USP 0,02 g. La
osmolaridad es 275 mOsmol/l, que está muy cerca de la
isotonicidad.
La preparación constituida de acuerdo con la
presente invención, es decir, la solución del análogo de epotileno
en el vehículo de tensioactivo - alcohol, se puede almacenar durante
hasta aproximadamente 24 horas antes de diluirse adicionalmente
para la administración. Se ha descubierto que la incidencia de
reacciones alérgicas encontradas debido a la presencia del
tensioactivo en la formulación se minimiza manteniendo su
concentración en el mínimo necesario para efectuar la solución del
análogo de epotileno. Además la incidencia de tales reacciones es
aproximadamente la misma que se ha experimentado con otros agentes
farmacéuticos administrados por vía parenteral que lo contienen,
tal como ciclosporina. Este nivel observado de reacción alérgica con
la presente formulación es significativamente inferior a la que se
ha experimentado con otros ciertos agentes oncológicos, tal como
Paclitaxel.
En la presente memoria descriptiva también se
describen los procedimientos para tratar cáncer y otras enfermedades
hiperproliferativas en pacientes que comprenden la administración a
un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más
compuestos representados por las fórmulas I y II. Los compuestos de
la fórmula II se pueden administrar por vía intravenosa o por vía
oral, preferiblemente tanto por vía oral como por vía intravenosa.
Preferiblemente, los compuestos de la fórmula II se administran con
uno o más agentes adicionales para prevenir náuseas,
hipersensibilidad, o irritación gástrica tal como un antiemético o
una antihistamina H_{1} ó H_{2}.
La cantidad de un compuesto representado por la
fórmula II administrada por cada IV infusión, o por vía oral, o
ambas, se puede determinar por parte de un experto habitual en la
técnica, e incluye cantidades de dosificación ilustrativas para un
ser humano de aproximadamente 0,01 mg/kg/día hasta aproximadamente
200 mg/kg/día, que se pueden administrar en una sola dosis o en
forma de dosis individuales divididas, tales como de 1 a
aproximadamente 4 veces por día. Preferiblemente, los compuestos se
administran en una dosificación de menos de aproximadamente 100
mg/kg/día, y más preferiblemente menos de aproximadamente 25
mg/kg/día en una sola dosis o en aproximadamente 2 a
aproximadamente 4 dosis divididas. Se entenderá que el nivel de
dosis específico y frecuencia de dosificación para cualquier sujeto
particular se puede variar y dependerá de una diversidad de factores
que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la
estabilidad metabólica y longitud de actuación de ese compuesto, la
especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del
sujeto, el modo y tiempo de administración, proporción de la
excreción, combinación del fármaco, y gravedad de la afección
particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen
animales, más preferiblemente especies mamíferas tales como seres
humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y similares,
sujetos a los trastornos anteriormente mencionados.
De forma típica los compuestos de la fórmula II
se administran hasta que el paciente muestra una respuesta, por
ejemplo, una reducción del tamaño del tumor, o hasta que se alcanza
la toxicidad que limita la dosis. Las toxicidades comunes que
limitan la dosis asociadas a los compuestos de las fórmulas I y II
incluyen, pero no se limitan a, fatiga, artralgia/mialgia, anorexia,
hipersensibilidad, neutropenia, trombocitopenia, y
neurotoxicidad.
Cuando se administran por vía intravenosa, los
compuestos de la fórmula II se administran preferiblemente usando
las formulaciones de la invención. Por lo general, los compuestos de
la Fórmula II se administran por IV infusión durante un periodo de
aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 3 horas,
preferiblemente aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 2
horas, más preferiblemente aproximadamente 45 minutos hasta 90
minutos, y más preferiblemente aproximadamente 1 hora. De forma
típica, los compuestos se administran por vía intravenosa en una
dosis desde aproximadamente 0,5 mg/m^{2} hasta 65 mg/m^{2},
preferiblemente aproximadamente 1 mg/m^{2} hasta 50 mg/m^{2},
más preferiblemente aproximadamente 2,5 mg/m^{2} hasta 30
mg/m^{2}, y más preferiblemente aproximadamente 25
mg/m^{2}.
Un experto habitual en la técnica sabría
fácilmente cómo convertir dosis de mg/kg a mg/m^{2} dados, uno o
los dos, la altura y o peso del paciente (véase, por ejemplo,
http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm).
Cuando se administran por vía oral, los
compuestos de la fórmula II se administran preferiblemente en
combinación con un tampón neutralizante de ácido farmacéuticamente
aceptable. El tampón neutraliza el ácido en el estómago del
paciente de tal forma que la velocidad de descomposición de los
compuestos de la fórmula II se disminuye lo suficiente como para que
permanezcan en el tracto gastrointestinal durante tiempo suficiente
para ser absorbidos. Los compuestos de la fórmula II también se
pueden administrar con un antiácido tal como hidróxidos de aluminio
y magnesio; carbonatos, tales como carbonato sódico y carbonato
cálcico; silicatos; y fosfatos para neutralizar el ácido en el
estómago antes, durante o después de la administración de los
compuestos de la fórmula II.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "tampón neutralizante de ácido farmacéuticamente
aceptable" se refiere a una combinación de un ácido no tóxico
farmacéuticamente aceptable y una sal no tóxica farmacéuticamente
aceptable de un ácido que cuando se añade a una solución proporciona
una solución que es más resistente al cambio de pH, comparado con
una solución sin el tampón, cuando se añade ácido o álcali a la
solución. El término "tampón neutralizante de ácido
farmacéuticamente aceptable" también incluye compuestos, tales
como compuestos básicos, que cuando se añaden a una solución ácida
neutralizan el ácido y aumenta el pH de la solución.
En una realización descrita en la presente
memoria descriptiva, los compuestos de las fórmulas I y II y el
tampón neutralizante de ácido farmacéuticamente aceptable se
proporcionan en una sola forma de dosificación oral y se
administran simultáneamente. La composición individual que comprende
la combinación de los compuestos de la fórmula II se puede
administrar como una forma de dosificación oral sólida (por ejemplo,
un comprimido, cápsula o polvo) o una forma de dosificación oral
líquida (por ejemplo, una solución, suspensión o elixir). La
solución o suspensión se puede constituir justo antes de la
administración usando los disolventes o codisolventes apropiados
para disolver la epotilona y los componentes del tampón.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula II y
el tampón neutralizante de ácido farmacéuticamente aceptable se
pueden administrar por vía oral simultáneamente en forma de una
solución de la epotilona de la fórmula II disuelta en un líquido
que comprende tampón propilenglicol:etanol:fosfato (por ejemplo a
1M, aproximadamente pH 8) en una relación de aproximadamente
58:12:30, respectivamente.
Los compuestos de la fórmula II y el tampón
neutralizante de ácido farmacéuticamente aceptable también se
pueden proporcionar como composiciones farmacéuticas distintas
separadas y administrarse por separado. Cada una de las cuales se
administran como una forma de dosificación oral sólida o una forma
de dosificación oral líquida. Cuando los compuestos de las fórmulas
I y II y el tampón neutralizante de ácido farmacéuticamente
aceptable se administran por separado, el tampón neutralizante de
ácido farmacéuticamente aceptable se puede administrar por vía oral
antes, después, o ambos antes y después de la administración de los
compuestos de la fórmula II. Preferiblemente, el tampón
neutralizante de ácido farmacéuticamente aceptable se administra
tanto antes como después de la administración oral de los compuestos
de la fórmula II, en una cantidad suficiente para neutralizar el
ácido del estómago. Cuando el tampón neutralizante de ácido
farmacéuticamente aceptable se administra antes de los compuestos
de la fórmula II, se administra en aproximadamente 5 horas,
preferiblemente en aproximadamente 3 horas, más preferiblemente en
aproximadamente 1 hora, y más preferiblemente en aproximadamente 10
minutos antes de que se administren los compuestos de la fórmula II.
Cuando el tampón neutralizante de ácido farmacéuticamente aceptable
se administra después de los compuestos de la fórmula II, se
administra en aproximadamente 5 horas, preferiblemente en
aproximadamente 3 horas, más preferiblemente en aproximadamente 1
hora, y más preferiblemente en aproximadamente 10 minutos después de
que se administren los compuestos de la fórmula II.
Los compuestos de la fórmula II también se
pueden administrar en forma de una píldora o cápsula entérica
revestida para retrasar la liberación de la epotilona hasta después
de que se administre el tampón neutralizante de ácido
farmacéuticamente aceptable. Los comprimidos y cápsulas revestidos
entéricos son cápsulas revestidas con una sustancia que resiste la
solución en un fluido gástrico pero que se desintegra en el
intestino.
De forma típica, el tampón neutralizante de
ácido farmacéuticamente aceptable se administra en una cantidad
suficiente para suministrar al menos aproximadamente 20
miliequivalentes de capacidad de neutralización del ácido,
preferiblemente al menos aproximadamente 30 miliequivalentes de
capacidad de neutralización del ácido, más preferiblemente al menos
aproximadamente 40 miliequivalentes de capacidad de neutralización
del ácido, y más preferiblemente al menos aproximadamente 50
miliequivalentes de capacidad de neutralización del ácido. De forma
típica, el tampón neutralizante de ácido farmacéuticamente aceptable
se administra en forma de una solución acuosa con un pH de entre
aproximadamente 5 a 9, preferiblemente aproximadamente 6 a 8,5, y
más preferiblemente aproximadamente 7 a 8. Cualquier tampón
neutralizante de ácido farmacéuticamente aceptable que proporcione
una solución con un pH en el intervalo deseado se puede usar en los
procedimientos de la invención. Preferiblemente, el tampón
neutralizante de ácido farmacéuticamente aceptable es un tampón
fosfato monobásico - fosfato dibásico o un tampón citrato - ácido
cítrico - tampón fosfato dibásico.
Por ejemplo, la administración oral de los
compuestos de la fórmula II puede implicar primero la administración
por vía oral al paciente del tampón neutralizante de ácido
farmacéuticamente aceptable como aproximadamente 150 ml de una
solución acuosa que comprende fosfato sódico dibásico anhidro
(aproximadamente 0,2 M), dihidrato de citrato sódico
(aproximadamente 0,07 M), y ácido cítrico anhidro (aproximadamente
0,008 M) a un pH de aproximadamente 7,4; seguido de la
administración oral de los compuestos de la fórmula II como una
forma de dosificación líquida en un sistema propilenglicol:etanol
con una relación de aproximadamente 80:20; seguido de la
administración oral de otra solución acuosa de aproximadamente 150
ml que comprende fosfato sódico dibásico anhidro (aproximadamente
0,2 M), dihidrato de citrato sódico (aproximadamente 0,07 M), y
ácido cítrico anhidro (aproximadamente 0,008 M) a un pH de
aproximadamente 7,4.
Como se discute anteriormente, los compuestos de
la fórmula II se pueden administrar por vía oral, intravenosa, o
ambas. En particular, también se describe en la presente memoria
descriptiva los protocolos de dosificación tales como una vez al
día durante 2 a 10 días, preferiblemente cada 3 a 9 días, más
preferiblemente cada 4 a 8 días y más preferiblemente cada 5 días.
En una realización hay un periodo de 3 días a 5 semanas,
preferiblemente 4 días a 4 semanas, más preferiblemente 5 días a 3
semanas, y más preferiblemente 1 semana a 2 semanas, entre ciclos
en los que no hay tratamiento. En otra realización descrita en la
presente memoria descriptiva los compuestos de la fórmula II se
pueden administrar por vía oral, intravenosa, o ambas, una vez al
día durante 3 días, con un periodo de preferiblemente 1 semana a 3
semanas entre ciclos en los que no hay tratamiento. En todavía otra
realización descrita en la presente memoria descriptiva los
compuestos de la fórmula II se pueden administrar por vía oral,
intravenosa, o ambas, una vez al día durante 5 días, con un periodo
de preferiblemente 1 semana a 3 semanas entre ciclos en los que no
hay tratamiento.
En una realización preferida descrita en la
presente memoria descriptiva el ciclo de tratamiento para la
administración de los compuestos de la fórmula II es una vez al día
durante 5 días consecutivos y el periodo entre ciclos de
tratamiento es de 2 a 10 días, preferiblemente 1 semana.
Los compuestos de la fórmula II también se
pueden administrar por vía oral, intravenosa, o ambas, una vez cada
1 a 10 semanas, preferiblemente cada 2 a 8 semanas, más
preferiblemente cada 3 a 6 semanas, e incluso más preferiblemente
cada 3 semanas.
En otro procedimiento descrito en la presente
memoria descriptiva, los compuestos de la fórmula II se administran
en un ciclo de 28 días en el que los compuestos de la fórmula II se
administran por vía intravenosa los días 1, 7 y 14 y se administran
por vía oral el día 21. De manera alternativa, los compuestos de la
fórmula II se administran en un ciclo de 28 días en el que los
compuestos de la fórmula II se administran por vía oral el día 1 y
se administran por vía intravenosa los días 7, 14, y 28.
De acuerdo con la presente invención, los
compuestos de la fórmula II se administran hasta que el paciente
muestra una respuesta, por ejemplo, una reducción del tamaño del
tumor, o hasta que se alcanza la toxicidad que limita la dosis.
Muchos agentes anticancerígenos son
neurotóxicos, por ejemplo, se conocen por producir efectos
secundarios en el sistema nervioso central y periférico. Esta
invención abarca además el uso de un compuesto de la fórmula II en
pacientes que han experimentado previamente neurotoxicidad con otros
agentes anticancerígenos. Aunque el compuesto de la invención
también puede producir neurotoxicidad a ciertas dosis, los
procedimientos de la presente memoria descriptiva se pueden usar
para reducir o evitar tal toxicidad.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
práctica de la presente invención.
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-
tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona, 9,86 g, se humidificó/disolvió parcialmente con 600 ml de una mezcla 9:1 de butanol terciario y agua para inyección USP que se había enfriado previamente a 5ºC. Una vez que el polvo del fármaco se había vuelto completamente húmedo, la disolución se completó por medio de la adición de 600 ml de una mezcla 1:9 de butanol terciario y agua para inyección y 766 ml de una mezcla 1:1 de butanol terciario y agua para inyección que de la misma forma se había enfriado previamente a 5ºC haciendo de ese modo la solución final una mezcla 1:1. La disolución se llevó a cabo bajo protección de la luz.
tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona, 9,86 g, se humidificó/disolvió parcialmente con 600 ml de una mezcla 9:1 de butanol terciario y agua para inyección USP que se había enfriado previamente a 5ºC. Una vez que el polvo del fármaco se había vuelto completamente húmedo, la disolución se completó por medio de la adición de 600 ml de una mezcla 1:9 de butanol terciario y agua para inyección y 766 ml de una mezcla 1:1 de butanol terciario y agua para inyección que de la misma forma se había enfriado previamente a 5ºC haciendo de ese modo la solución final una mezcla 1:1. La disolución se llevó a cabo bajo protección de la luz.
La solución formada anteriormente se liofilizó
puntualmente en un liofilizador Virtis INOTOP a -16ºC en condiciones
de protección de la luz durante un periodo de 48 horas. El producto
liofilizado resultante (liófilo) se secó después a 15ºC en alto
vacío durante 48 horas. No se observó una degradación detectable del
fármaco durante estos procedimientos. El liófilo se envasó en
condiciones estériles en viales 30 ml, conteniendo cada uno 10 mg
de fármaco y exceso convencional para permitir la pérdida del
vial/aguja/jeringa.
El liófilo se reconstituye con 5,5 ml de una
mezcla de volumen 1:1 de alcohol deshidratado USP y Cremophor EL®,
que se suministrará de forma típica con el fármaco en un vial
distinto, para conseguir una concentración final de fármaco de 2
mg/ml. Una vez que la disolución se efectúa agitando suavemente el
vial, la solución resultante se diluye para conseguir una
concentración de 0,2 mg/ml por medio de la adición de 9 ml de
inyección de Ringer lactato por cada mililitro de producto de
fármaco constituido.
Un total de 24 pacientes con cáncer (12 hombres
y 12 mujeres) recibieron el compuesto II por administración IV para
evaluar la dosis máxima tolerada (MTD), la toxicidad que limita la
dosis (DTL), la farmacocinética y la farmacodinámica, y para
evaluar la actividad antitumoral del compuesto II. La edad media
(intervalo) de los pacientes era 57 (34 - 74). 5 pacientes tenían
cáncer de mama, 5 pacientes tenían cáncer de cabeza y cuello, 2
pacientes tenían sarcoma, 2 pacientes tenían cáncer colorrectal, 2
pacientes tenían cáncer UPT, 2 pacientes tenían melanoma, 2
pacientes tenían cáncer de esófago, 1 paciente tenía cáncer renal, 1
paciente tenía cáncer cervical, 1 paciente tenía cáncer de
tiroides, y 1 paciente tenía cáncer anal. 21 pacientes habían
recibido quimioterapia previamente (18 pacientes recibieron agentes
neurotóxicos y 18 pacientes recibieron radioterapia). El número
medio de líneas de quimioterapia previas incluyendo adyuvante
(intervalo) era 2 (1 - 3).
Se administró a los pacientes por vía oral el
compuesto II el día 1 (para niveles de dosis de 20 mg/m^{2} y
superiores) seguido de una infusión IV de 30 minutos del compuesto
II cada semana empezando el día 7. Se administró a los pacientes el
compuesto II en dosis de 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 y 30 mg/m^{2}. Se
controló a los pacientes durante el transcurso del tratamiento para
detectar la presencia de toxicidad que limita la dosis (DLT). Los
resultados del estudio mostraron que el compuesto II se puede
administrar semanalmente en dosis de hasta 30 mg/m^{2} sin que se
observe toxicidad grave.
En un segundo estudio, se administró por vía
oral a un total de 12 pacientes con cáncer (5 hombres y 7 mujeres)
el compuesto II el día 1 seguido de una infusión IV de 30 minutos de
compuesto II cada semana empezando el día 7 a una dosis de 25
mg/m^{2} para evaluar la neurotoxicidad del compuesto II. La edad
media (intervalo) de los pacientes era 51 (30 - 65). 4 pacientes
tenían cáncer colorrectal, 3 pacientes tenían cáncer de mama, 2
pacientes tenían melanoma, 1 paciente tenía cáncer renal, 1 paciente
tenía sarcoma, y un paciente tenía cáncer de ovarios. 10 pacientes
habían recibido quimioterapia previamente (6 pacientes recibieron
agentes neurotóxicos y 18 pacientes recibieron radioterapia). El
número medio de líneas de quimioterapia previas incluyendo
adyuvante (intervalo) era 2 (0 - 3). Este estudio mostró que el
compuesto II se puede usar en pacientes que han tenido líneas de
quimioterapia previas que incluyen el uso de agentes
anticancerígenos neurotóxicos. Sin embargo, en los pacientes que
han tenido líneas de quimioterapia previas que usan agentes
anticancerígenos neurotóxicos, es preferible que la dosis
acumulativa de compuesto II no supere los 200 mg/m^{2} por
ciclo.
El estudio además mostró que los tumores
mamarios y tumores de colon, en pacientes tratados previamente con
quimioterapia, respondieron al tratamiento con el compuesto II.
Específicamente, respondieron al tratamiento con el compuesto II
los pacientes con cáncer de mama tratados previamente con
adriamicina y taxotere con ciclosfosfamida,
5-fluorouracil, terapia de adyuvante de metotrexato;
adriamicina y taxotere con ciclosfosfamida,
5-fluorouracil, terapia de adyuvante de
metotrexato; o adriamicina, ciclosfosfamida,
5-fluorouracil para el cáncer metastático. Los
pacientes con cáncer de colon metastático previamente tratados con
taxol y carboplatino; 5-fluorouracil y leucovorin;
irinotecán respondieron al tratamiento con el compuesto II.
Se administró el compuesto II a pacientes con
afecciones avanzadas semanalmente en forma de una infusión de 30
minutos (en un ciclo de 3 administraciones intravenosas
semanalmente). Los pacientes recibieron dosis de 1, 2,5, 5, 10, 20,
25, ó 30 mg/m^{2}. Comenzando en el nivel de dosis de 20
mg/m^{2}, se dio una sola dosis oral de compuesto II en el día 6
en un vehículo de propilenglicol al 80% y etanol al 20% (v/v)
seguido de la administración de un tampón de citrato/fosfato (22,5
mg) antes del ciclo 1 para evaluar la absoluta biodisponibilidad
del compuesto II. La dosis del compuesto II oral administrada en día
6 se correspondía con la dosis del IV compuesto II administrado el
día 1. Se obtuvo una muestra de plasma en serie el día 6 y el día 1
del ciclo para evaluar la farmacocinética por medio de un
LC/MS/MS.
Se analizaron las muestras añadiendo un patrón
interno a 0,2 ml de muestra de plasma, precipitando con acetona y
después extrayendo el sobrenadante con
1-clorobutano. Se retiró la fase orgánica y se
evaporó hasta que se secó. El residuo se reconstituyó y se inyectó
en el sistema LC/MS/MS. Se consiguió la separación cromatográfica,
isocráticamente, sobre una columna YMC ODS-AQ (4,6 x
50 mm, 3 m) con una fase móvil de acetonitrilo:acetato de amonio
0,01M, pH 5,0 (65:35). La detección se realizo por espectrometría de
masas en tándem con electronebulización negativa. La curva del
patrón, que variaba de 2 a 500 ng/ml para todos los analitos y se
adaptó a un modelo de regresión cuadrática ponderada 1/x.
El compuesto II para administración por vía
oral, 25 mg/vial, se suministró en forma de "fármaco en
botella". El vehículo (tampón) para la constitución del
compuesto II, 25 mg/vial, era una mezcla de propilenglicol al 80% y
etanol al 20% (v/v). La mezcla de propilenglicol/etanol se preparó
mezclando 80 partes por volumen de propilenglicol y 20 partes por
volumen de etanol en un recipiente adecuado y agitando suavemente el
recipiente hasta que la solución se mezcló completamente.
El tampón citrato/fosfato para administración
oral después del compuesto II se suministró en una botella distinta.
El tampón para usar con el compuesto II se constituyó con agua para
inyección (abreviadamente en inglés WFI).
El compuesto II se preparó para la
administración a pacientes por medio del uso de una jeringa adecuada
para inyectar lentamente 2,5, 5, ó 10 ml de la mezcla de
propilenglicol/etanol en el vial de 20 cc que contenía 25 mg/vial
del compuesto II, para proporcionar concentraciones de 10, 5 ó 2,5
mg/ml, respectivamente, dependiendo de la dosis que se administraba
al paciente. Se retiró la jeringa y el vial se agitó vigorosamente
durante 10 segundos. El vial se colocó en un baño de sonicación y
se sonicó hasta que la solución se volvió tranparente. Los viales
se combinaron dependiendo de la dosis.
El tampón para la administración con el
compuesto II se suministró en una botella de vidrio transparente de
8 onzas (236 ml) y se constituyó con agua para inyección (WFI). Se
retiró la tapa de seguridad para niños de la botella de tampón y se
añadió aproximadamente 140 ml de agua para inyección (WFI). Se agitó
la botella vigorosamente o se sonicó con agitación intermitente
hasta que se obtuvo una solución transparente.
Después de la administración por vía oral el día
6, se recogieron muestras de sangre de 7 ml en tubos Becton
Dickinson Vacutainer con K3EDTA como anticoagulante (parte superior
color lavanda) de acuerdo con el siguiente programa (expresado en
horas: minutos desde el comienzo de la administración oral):
predosis, 00:15, 00:30, 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00,
8:00, 24:00, 48:00, y 72:00. Después de la administración IV el día
1, se recogieron muestras de sangre de 7 ml en tubos Becton
Dickinson Vacutainer con K3EDTA como anticoagulante (parte superior
color lavanda) de acuerdo con el siguiente programa (expresado en
horas:minutos desde el comienzo de la infusión lV): predosis,
00:15, 00:30 (fin de la infusión), 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00,
4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00, y 72:00.
Inmediatamente después de la extracción de
sangre, los tubos Vacutainer se invirtieron varias veces para
asegurar la mezcla con el anticoagulante e inmediatamente después
se colocaron en hielo picado. Dentro de los 30 minutos después la
extracción, se centrifugaron las muestras durante 5 minutos a
aproximadamente 2000 x g y de 0ºC a 5ºC. Después el plasma se
trasfirió a tubos separados de polipropileno con tapón de rosca
pre-etiquetados y se almacenaron a -70ºC hasta
bioanálisis. Las concentraciones de plasma del compuesto II se
analizaron usando el ensayo LC/MS/MS.
Se analizó la concentración de plasma frente a
los datos de tiempo usando procedimientos no compartimentales. Los
parámetros farmacocinéticos determinados para el compuesto II
incluían la concentración máxima observada de plasma (Cmax), tiempo
para alcanzar Cmax (Tmax), área bajo la curva de tiempo de la
concentración de plasma desde el momento cero hasta el momento del
tiempo de la última muestra T(AUC (0-T)).
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Un total de 18 pacientes recibieron el compuesto
II por vía oral en forma de una solución el día 6 y por IV el día
1. El resumen de los resultados farmacocinéticos de estos pacientes
se presenta en la Tabla 1.
Claims (13)
1. Un procedimiento para formular, para
administración por vía parenteral, un análogo de epotilona
representado por la fórmula II:
y cualquiera de sus sales,
solvatos, o hidratos, que comprende las siguientes etapas realizadas
al abrigo de la
luz:
a) disolver dicho análogo de epotilona en una
mezcla de al menos aproximadamente 50% en volumen de butanol
terciario en agua para formar una solución;
b) realizar secado primario de dicha solución a
una temperatura de -10ºC a -40ºC en alto vacío de 50 militorr a 300
militorr durante desde 24 horas a 96 horas para formar un producto
liofilizado;
c) realizar un secado secundario del producto
liofilizado resultante a una temperatura desde 10ºC hasta 30ºC en
alto vacío de 50 militorr a 300 militorr durante 24 horas a 96
horas.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que en la etapa a) dicho análogo primero se humedece con una
mezcla de 60% en volumen de al menos butanol terciario en agua, y
después se añade agua suficiente, o una mezcla de butanol terciario
y agua, al mismo de tal forma que la solución resultante contiene
desde 2 mg/ml hasta 30 mg/ml de dicho análogo en una mezcla del 50%
al 80% en volumen de butanol terciario en agua.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en
el que en la etapa a) dicho análogo inicialmente se humedece con
una mezcla del 60% al 95% en volumen de butanol terciario en
agua.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que dicho secado primario de la etapa b) se lleva a cabo a una
temperatura de -25ºC a -40ºC y a una presión de 200 militorr a 300
militorr.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que dicho secado secundario de la etapa c) se realiza a una
temperatura de 25ºC a 30ºC y a una presión de 150 militorr a 300
militorr.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, que
además comprende la siguiente etapa:
d) envasar el producto liofilizado obtenido en
la etapa c) en un primer vial junto con un segundo vial que
contiene una cantidad suficiente de una mezcla igual en volumen de
un tensioactivo no iónico adecuado y etanol anhidro para efectuar
la solución del mismo.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en
el que dicho tensioactivo es aceite de ricino polietoxilado.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que dicho segundo vial contiene una cantidad de dicha mezcla
suficiente para formar una solución de 2 mg/ml a 4 mg/ml de dicho
análogo en el mismo.
9. Una preparación farmacéutica que comprende,
en viales separados, un análogo de epotilona liofilizado y una
cantidad de un disolvente para el mismo de tal forma que cuando el
contenido de dichos viales se combina, la solución resultante
contiene de 2 mg/ml a 4 mg/ml de dicho análogo, comprendiendo dicho
disolvente una mezcla de aproximadamente partes iguales en volumen
de etanol deshidratado y un tensioactivo no iónico adecuado,
obteniéndose dicho análogo por medio del procedimiento de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Un procedimiento para formar una composición
farmacéutica para la administración por vía parenteral que
comprende la mezcla del contenido de los viales de la preparación
farmacéutica de la reivindicación 9 para efectuar la solución de
dicho análogo de epotilona liofilizado y la dilución de la solución
resultante con una cantidad de un diluyente parenteral adecuado de
tal forma que la concentración de dicho análogo en el mismo será de
0,1 mg/ml a 0,9 mg/ml.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que dicho diluyente es inyección de Ringer lactato.
12. Uso de un análogo de epotilona representado
por la fórmula II como se define en la reivindicación 1 para la
fabricación de un medicamento para tratar un paciente que necesita
tratamiento;
y cualquiera de sus sales, solvatos o hidratos,
que comprende la administración a dicho paciente, por inyección
intravenosa, de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica
de la reivindicación 10 u 11.
13. Un análogo de epotilona representado por la
fórmula II como se define en la reivindicación 1 y cualquiera de
sus sales, solvatos o hidratos, para usar en el tratamiento de un
paciente que necesita tratamiento por inyección intravenosa con una
cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la reivindicación
10 u 11.
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