HU229349B1 - Methods for preparation of pharmaceutical composition containing epothilone analogs useful for treatment of cancer - Google Patents

Methods for preparation of pharmaceutical composition containing epothilone analogs useful for treatment of cancer Download PDF

Info

Publication number
HU229349B1
HU229349B1 HU0302726A HUP0302726A HU229349B1 HU 229349 B1 HU229349 B1 HU 229349B1 HU 0302726 A HU0302726 A HU 0302726A HU P0302726 A HUP0302726 A HU P0302726A HU 229349 B1 HU229349 B1 HU 229349B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
solution
mixture
analog
Prior art date
Application number
HU0302726A
Other languages
English (en)
Inventor
Rebanta Bandyopadhyay
Timothy M Malloy
Andrea Panaggio
Krishnaswamy Srinivas Raghavan
Sailesh Amital Varia
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28678063&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229349(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Priority claimed from PCT/US2002/001813 external-priority patent/WO2002058700A1/en
Publication of HUP0302726A2 publication Critical patent/HUP0302726A2/hu
Publication of HUP0302726A3 publication Critical patent/HUP0302726A3/hu
Publication of HU229349B1 publication Critical patent/HU229349B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Eljárások rák kezelésére szolgáló epotilon analógokét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására m ,^·Í3i.i W \χ£
A -találmány tárgyát egy specifikus· epotilon ana^^formáze wx·
V sára szolgáló eljárás képezi. 0*^ s
.Ar ep-ot-Ilonok a gyógyszerészet területén hasznos3^§xóságg< ^2 a·* rendelkező makrolid vegyületek. Például a >
te
Me^
Me,. u.. i
OH
íaíKí
H v epotilon A R ~ H epotilon B R = Me szerkezeti képletű epotilon A- és 8-ról az található, hogy a paclitaxel-hez (TAXOL®j hasonló mikrotubulus-stabilizáló hatásokat, ennélfogva a gyorsan burjánozó sejtek, igy a daganatsejtek vagy egyéb hiperp.ro.liferat.iv sejtbetegségek elleni citotoxikos aktivitást fejtenek ki; lásd Hofle és munkatársai cikkét
ÍAnqew. Chem. int. Ed, Engl., 35(13/14), 1567-1369 (1996)}, va.....
.1 amint az 1393. május 27-én közzétett WÖ 93/15121 és 1997, május 29-én közzétett WO 97/19086 számú szabadalmi iratot.
Az epotilon A. ée B származékai és analógjait szintetizáltak és azok a rák egyes változatai és egyéb abnormális sejtburjánzásra képes betegségek kezelésére alkalmazható. Az ilyen analógokat közük Hofle és munkatársai sikkében. ÍAngew. Chem. In. Ed. Sngl., 36(19), 2097-2103 (1997)1 és Su és munkatársai cikkében (Angew, Chem. Int, Ed, Sngl., 36(13), 2093-2097 (1997)1, « ΦΧ X * ♦ «· * φ X X
Φ < «* * ΦΦ;
Φ Φ Φ > χ <
Az epotiIonok előnyös aktivitással rendelkezőnek talált analógját a
képlet szemlélteti.
Bár ezek a vegyületek jelentős terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, a gyógyszerek -összeállításában járatosak számára az itt az alábbiakban részletezendő bizonyos tulajdonságok eredményeként nehézségeket is jelentenek. Találmányunk szerint találtunk olyan formuládét, amely által a csatolt igénypontokban leírt epotiion analógok a hatásosság jelentős mértékű vesztesége nélkül biztonságosan elkészíthetők, és injekció formájában beadhatók.
Számos rákellenes gyógyszer toxikus tulajdonságokkal rendelkezik. Valójában sok hatásos daganatellenes gyógyszer terápiás profilja a toxicitás következtében, gyenge. Ezért fennáll az igény az olyan alkalmazási és adagolási tervekre ís, amelyek csökkentik vagy kiküszöbölik a daganatellenes szerekkel kapcsolatos toxieitást. Ezek az eljárások lehetővé tehetik az olyan daganatellenes szerek felhasználását, amelyek egyébként klinikailag nem volnának alkalmazhatók.
A találmány egy specifikus epotiion analóg formázására szolgáló űj eljárásra vonatkozik. Továbbá vonatkozik a találmány az olyan betegek kezelésére szolgáló kompozíciókra, akik korábban részesültek kemény tumorok vagy sugárterápiájában vagy sugár- és ke7S.?SV3E/R?52 moterápiájában. Azt is találtak, hogy a találmány szerinti epoti ion.
vegyület, nevezeten az {IS-[ÍR*, -3R* (E?, 7B\1ÖS*, 11R*, 12K*, 16S* ]}-7, ll-díhidroxi-8,3,10,12, IG-pentametil-3- [l-metii-z- (2-metil-i-tíazolil > -vinilj -l-aza-17-oxa-bíciklo [14.1.0] heptadekán-5,9-dion alkalmazható a sugárterápiának ellenálld vagy kemoterápiának ellenálló daganatok kezelésére. A találmány szerinti kompozíciók hasznosak az olyan rákos sejtek, és igy olyan daganatok ellen, amelyek természetüknél fogva érzéketlenek paciitaxeire, vagy azzá váltak.
Az itt közöltek szerint az adagolási terv tartalmazza a találmány szerinti eposzion vegyület heti beadását, előnyösen egy (1) órás heti infúzióját, folyamatos étlapon. Sgy másik megvalósításban a beadást hetenként végezzük, három, hetes ciklusban. A heti infúzió adagolási tartománya 1 mg/nő' és 30 mg /ró között, előnyösen 1 mg/mi és 2 5 mg/m'; között van. Egy másik megvalósításban az adagolási terv ugyanannak az epetIlon vegyületnek mind orális, mind intravénás alkalmazását tartalmazza. Például a heti infúziót követheti vagy megelőzheti 20 mg/ru-es vagy nagyobb orális alkalmazás. Sgy speciális megvalósításban az alkalmazási előírás az intravénás infúzió három (3) hetes alkalmazását tartalmazza, hetente egyszer körülbelül egy (1) órán át, amelyet követ vagy megelőz a hetente orálisan beadott adag az első intravénásán alkalmazott ciklus előtt, vagy az utolsó intravénásán alkalmazott ciklus utáni héten. A jelen leírás tartalmaz egyébként más előírásokat is, köztük;
a) napi adagolást 5-10 napig, amelyet legalább 3 napig tartó nem-adagolás követ;
o.noivnvu zsa * «««« *« ♦♦♦» * φφ ♦χκ»
X ♦ X * Φ * « χ· ♦ Φ * « φ * * χ *Χ ΧΧΦ * * * ♦ * * '♦*.♦·♦ * « *
Φ * * Φ» * **♦ Φ Φ X ♦ Φ Φ » >
fc) heti adagolást 2-10 hétig, amelyet legalább egy hetes nemadagolás követ; és ej egyszeri adagolást minden három hétben, amelyet legalább egy hetes nem-adagolás követ.
Közöljük, itt még azt az epotiion adagolási tervet is, amelyet standard paoiitaxel kezelés atán alkalmazunk.
Az itt megtárgyaltak a rákok széle körét ölelik tel. Közlünk itt még eljárásokat kémény tumorok, köztük a mell, tej és nyak daganatainak, a sarcomé, a vastag- és végfoéi (colorectal; daganatainak, UPT, a pigment sejtes rák (melanőma), nyelőcső, vese, méhnyak, pajzsmirigy, végbél, petefészek és vastagbél daganatainak kezelésére.
Az itt közölt eljárás és kompoz idők a
képlettel ábrázolt epotiion analógot tartalmazó formuládé és eljárás ennek előállítására.
A találmány szerint a csatolt igénypontokban leirt epotiion analógot először tere-butii-alkohol és viz elegyével szoiubilizáljuk, és azután optimális körülmények között riofHázaljuk. A liofilizált hatóanyagot először polietoxilezett rieinnsolaj felületaktív anyag és vízmentes etanol elegyéveí oldatba visszük, és azután tejsavas üinges-injekciös oldattal (Laotated R.ingerzs
Injecton) beadásra megfelelő koncentrációra hígítjuk.
7gmai/ES/8AK Táj ♦ X X ♦ » X ** ♦♦
Δ továbbiakban, közlünk egy előnyös formuláciöt a
X * ♦ ♦ XX κ»« ♦ ♦ * n χ «♦ ♦«*
Me· /
x.
χ, XÖH
X·'
képlettel ábrázolt epotilon analóg, vagyis az |IS-Í1R*,3R*(E),?R*, 10Sh, I1R*, 121',16S*}}-7,ll-dihidrozi-8,8,10,12,16~pentametil~3~ fi-metil-2-(2-metii-4-tiazoIil>-vinil] -í-aza-17-oxa-bioikIo(14.1.01heptadekán-5,9-dion beadására.
A „találmány szerinti epotilon vegyületként Is emlegetett fenti (XI) képletű vegyületet és elöállítát leírták az 1998. október 13-án benyújtott 09/170,502 sorozatszámú és az 1999. március 29-én benyújtott 09/28-0,191 sorozatszámú 0..S, szabadalmi bejelentésben. A fenti (II; képlett vegyület létezhet többszörös optikai, geometriai és szteroízömét formákban. Bár a vegyületet itt egyet len optikai orientációban ábrázoljuk, az összes izomer és azok keverékei is a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A fenti (11) képletű vegyület mikrotubuXos-stshiiizáló ágens, így hasznos a rák különböző fajtái és egyéb gyorsan burjánzó betegségek kezelésére, köztük a kővetkezőkre;
rák ícarcirtoraa) , beleértve a húgyhólyag-., mell-, vastagbél-, vese-, máj-, tűdé-, petefészek-, hasnyálmirigy-, gyomor-, méhnyakrákot, pajzsmírigy- és bőrrákot, beleértve a pikkelyes sejtrákot;
a nyírokvonal (lympboíá ilneage) vérképzöszervi daganatai (hematopoietis tumors of lymphoid ilneage;, köztük a leukémia, akut nyiroksejt leukémia (acute Iymphocytic leukémia), akut nem/mosás no > *>**» *» * Φ» X X φφ ΦΦΧ ** ΧΦΦ X φ Λ- Φ Φ * * » Φφφ. »χ ·*«φ • Φ ♦ ♦ » * »Χ*Φ * »
ΦΦΧ Λ% *Φφφ ΦΦ 4 Φφ ΦΦ» lymphoblast leukémia, B-sejt lymphoma, T-sejt lymphoma, Hodgin-lymphoma, non-HO'dgiri-lymphoma, szőrsejt lymphoma és Burkett—1 y mpnoma;
a csontvelő-vonal (myslold lineagej vérképzőszervi daganatai, köztük az akut és krónikus csontvelő Leukémiák és promyelocyta leukémia;
kötőszövet-eredetű daganatok, köztük a rostos sarooma (fibrosarccma) és a harántcsíkolt izom sarcoméja (rhabdomyosarcoma);
egyéb daganatok, köztük a pigmentsejtes rák (melanoma), seminoma, teratocaroinoma, az idegrendszer rosszindulatú daganata (neurobiastoma) és agydaganat, (glioma) ;
a központi és perifériális idegrendszer daganatai, köztük a csillagfejtes agydaganat (astrocytoma), neurobiastoma, glioma és vslöshüvelydaganatok (sohwannomns);
kötőszövet-eredete, daganatok, köztük a fibrosarccma, rhabdosarcosa és csontsarcomé {osteosarcoma); és egyéb daganatok, köztük a pigmentsejtes rák (meiahoma), bőrszárazság (neroderma pigmentosum), a szaruhártya tövises sejtdaganata (kerataacanthoma), semlnoma, a pajzsmirigy tüszős rákja és a teratocaroinoma.
A (II) képletü vegyület hasznos az olvas betegek kezelésére, akiket korábban már kezeltek rákkal, valamint akiket korábban még nem kezeitek rákkal. Valójában, a (11) képlett vegyüíetet alkalmazó találmány szerinti eljárások és a (II) képletű vegyületet tartalmazó készítmények alkalmazhatók az első vonalbeli és második vonalbeli rák-kezelésekben. Továbbá a (II) képletű veV 9 * 4 ♦ 4 4 9 9 4 4 4 «« X 4 4
9 9 4 X ♦ « X 9 9 ♦ 4 4 4 9 χ 4 4 4 49
4 X X 4 9 44XX 4 *
X* XXX X XX χ XX XXX gyölet alkalmazható a nehezen gyógyítható rákok (refractory cancers) kezelésére ís.
A fenti (II) képletö vegyület az ereződést (angicgenesis) is gátolja, ezáltal befolyásolva a tumorok növekedését, ás így biztosítva a tumorok és daganatos rendellenességek kezelését. A (II) képletö vegyölet ilyen angiogenesís-ellenes tulajdonságai hasznosak az angiogenesis-elienes .szerekre érzékeny egyéb állapotok. Így - a felsoroltakra nem korlátozó módon - a recehártya érképzódéséve.1 kapcsolatos vakság bizonyos formái, az arthritis, különösen a gyulladásos arthritis, sclerosis multiplex, restenosis és pikkelysömör (psoríasis) kezelésében·,
A (II) képletü vegyölet kiváltja vagy gátolja az apoptosist, ami a normális fejlődés és homeostasís érdekében kritikus fiziológiás sejtel.halás folyamata. Az apoptotíkus pályák megváltozásai számos humán betegség kóroktanához járulnak hozzá. A (II) képletü vegyület az apoptosis modulátoraként hasznos az apoptosis rendellenességeit mutató különböző humán betegségek, köztük a rákos és a rákot megelőző sérülések, az immunválasszal, kapcsolatos betegségek, a vírusos fertőzések, a csontváz-izomzati degeneratlv betegségek és a vesebetegségek kezelésére.
A (ii) képlettel ábrázolt vegyület együtt formázható vagy együtt alkalmazható egyéb olyan terápiás szerekkel, amelyeket a fent említett állapotokkal kapcsolatos terápiáknál sajátságos hasznosságuk alapján választunk ki. így például a (II) képletü vegyölet formázható az émelygés, túlérzékenység és gyomorrrritáoió meggátlására szolgáló szerekkel, és a H;: és H2 antihisztaminokkal. A fenti terápiás szereket, amennyiben a (II) képletü ve8 , * *#♦# Μ ΧΦΦΦ φ »» *♦-«·» ·»# ΦΦΦ * φ * Φ » * X φ X * Φ ΦΦ Φ*» * Φ * * Φ » ΦΦΧΦ Φ Φ ΦΧΦΦ Φ* ΦΦΦΧ φφ Φ χχ ΧΦΦ •gyű lettel. kombináltan alkalmazzuk, a megfelelő orvosi útmutatóban (Physicians' Deák Rsferen-oe - PDR) jelzett, vagy egyéb módon, a szakterületen jártasság alapján meghatározott mennyiségekben alkalmazhatjuk.
Továbbá, a íris képletű vegyüiet alkalmazható egyéb rákellenes és cítotoxikus szerekkel, és a rák vagy egyéb burjánzó betegségek kezelésére alkalmas eljárásokkal kombináltan. Különösen hasznosak azok a rákellenes és eitotoxikas gyógyszer-kombinációk, amelyekben a választott második hatóanyag más módon, igy az S-fázisban vagy a sejtciklus más fázisában hat, mint a (II) képletű vegyüiet, amelyek hatásukat a Gg-M-fázisban fejtik ki, & rákellenes és eitotoxikas szerek példaként szolgáló osztályai köze tartoznak az aikiiezőszersk, igy a mustáraitrögének, alk.ilszulfonátok, nitrozo-karbamidok, etilén-íminek és triazének; antimetabciitok, igy a folát-antagon.isták, purin-analógok és pirimídin analógok; antibiotikumok, igy az antraciklinek, bieomícinek, mítomioin, daktinomicin, és plikamiein; enzimek, igy az L-aszparagíuáz; farnezii-proteín transzferár inhibitorok; hormonális ágensek, így a giükokortikoidok, ösztrogének/antiösztrogének, androgének/antiandrogének, progesztinek és iuteinizáló hormont kibocsátó hormon antagonisták, oktreotíd-aoetát; mikrotubuiust szétszakító szerek, Így az ekteinaszcídinek vagy azok analógjai és származékai; mikrotubulust stabilizálö szerek, így paclitaxel (faxol®) ; növényi eredetű termékek, igy a vinka-aikaloidok, epipödophyllotozínok, taxánok; topoizomeráz inhibitorok; pren.il-prote in transzferáz inhibitorok; különféle szerek, igy a hidroxi-karbamid, prokarbazin, mitotan, hazamétíl-meiamín, pla tina koordinációs komplexek, igy a ciszplatín és karboplatin;
valamint rákellenes és citotoxikas szerként alkalmazott egyéb szerek, így a biológiai választ módosítók, növekedési tényezők;
immun modulátorok és· monoklonális antitestek. A (11) képietö vegyület sugárterápiához kapcsoltan is alkalmazható·.
A rákellenes es citotoxikas szerek ilyen osztályainak jellegzetes példái közé tartozik a mechioretamin-hrdroklorid, cik~ lofoszfamid, klörambncii, melíaian, ifoszfamid, baszaifán, karmasztin, íomnsztin, szemusztin, sztreptozocin, tiotepa, dakarbarin, metotrexát, tioguanin, merkaptopurin, ílndarahín, penlasztin, kladrifoin, cit arabin, fluoruracil, ő.oxorubicin-hidroklorid, daunorubi óin, idarubioin, bleomicín-szulfát, mi toraiéin
C, afctinomicin .0, szat racinek, szaframicinek, kinokarcinek., diszkodermolidek, vinkrísztin, vínblasztin, vinorelbin-tartarát, etcpozid, tenipozid, paclitaxel, tamoxifen, esztrsmusztin, esztramasztin-foszfát-nátrzam, fiatamid, tűszerűin, lenprolid, pterídinek, diynezefc, ievamiszoi, áriákon, interferon, interieakinok, sideszieukin, fiigasztím, sxargamosztim, rítuximab, BOG, tretinoin, irinotekán-hidroklorid, bétamefcazon, gemcitabin“hidrokioríd, altréfámén és topotoké, és ezek bármely analógja és származéka.
Ezen osztályok előnyös tagjai közé tartozik a paolítaxeí, císzplatín, karboplatin, doxornbícin, bárminőmécin, daunorabicin, aminopterin, metotrexát, metopterin, mitomzein C, ekteinaszcídín 743, porfiromicín, 5~flu.or~urac.il, ó-merkapto-purin, gemoitabin, oitosin arabixxozid, podof iilotoxin vagy podofiizotoxin származékok, így etopozrd, etopoxid-foszfát vagy tenxpo7e.S5c/ss:/íum ?ά·ί » * ** xid, melialán, vínblasztín, vinkrisztin, leuroszidín, vindss-zin és leurozin.
A rákellenes és egyéb citotoxikus szerek példái közé tartoznak a következők: cikiIn-röggé kináz inhibitorok, mint a WO 39/24416 számú szabadalmi iratban találhatók; és a prenil-protein transzferáz inhibitorok, miként a WO 9?/3-0992 és WO 33/54386 számú szabadalmi iratban közöltek.
A vegyületek a neurotexikus rákellenes és citotoxikus szerekkel, vagyis az idegrendszerre toxikus szerekkel együtt vagy után is alkalmazhatók,
A mechanizmus vagy morfológia semmilyen elméletéhez nem. kötődve úgy találjuk, hogy a (II) képletü vegyületek a ráktól vagy egyéb burjánzó betegségektől eltérő állapotok kezelésére is alkalmazhatók, Az ilyen állapotok közé tartoznak a következőkre nem korlátozó módon - a vírusos fertőzések, így a herpeszvirus, poxvirus, Epstein-Barr™vírus, Sindbis-virns és az adenovirus fertőzései; az autoimmun betegségek, Így a szisztémás iúpus erythematosus (SLS:, az immunköz-vetÍtett glomeruionephrítis, reumatóid arthritis, pikkelysömör (psoriasis;, gyulladásos bélbetegségek és az autoimmun diabetes mellltns; a neurodegeneratív rendeiienességek, igy az Aizheimer-kőr, AiDS-szel kapcsolatos elmebaj, Parkinson-kór, Izomsorvadásos lateralsclerosis, retinitis pigmentosa, gerincizomsorvadás és kisagy! degeneráció; AIDS; geríncfejlőöési zavar-tünetek; veleszületett vérszegénység (apiastic anaemia), helyi vértelenséget okozó sérüléssel társult szívizominfarktus; gutaütés és reperfuziős sérülés; restenosis; ritmushiány (arrhythmie); hematoiőgiás betegségek, igy krónikus vér7«,.»§l/3£/W: '50'· φ Χ»φ '* «».«* ΦΦ ΦΦΧ« 9 ΦΦ ** φφφ X φ Χφφ * Φ Φ ΦΦφ «X ΧΦΦ ♦ 9 Φ Φ Φ Φ Φφφφ Φ φ Φ
Φ*Χ ΧΦ φφφφ Φφ X Φφ ΦΦίΧ szegénység és veleszületett vérszegénység; a csontváz-izomrendszer degeneratív betegségei, igy a csontritkulás (osteoporosis) és izületi gyulladás (arthritis); az aszpirinre érzékeny rhinosinusítis; a hólyag rostos elfajulása (cystic fibrosís); scierosás multiplex? vesebetegségek és rákos fájdalmak.
A (11) képlettel ábrázolt vegyüiet alkalmazásra felhasználható formnláciő összeállítása tekintetében hátránnyal is rendelkezik, amennyiben vizes közegben való oldékonysága nagyon csekély, vizes közeggel érintkezve gyorsan bomlik, oldatban érzékeny az alacsony ph-ra, fényérzékeny, „D-osztályü citotoxikum és különösen gyenge nedvesedés! jellemzőkkel rendelkezik. Ezen jellemzők közül egy vagy kettő kompenzálható intravénás alkalmazásra szolgáló gyógyszerformuiáeiö összeállításával, de valamennyinek kombinálása roppant kihívást jelent a gyógyszerészeti összeállitást végző vegyészek számára. Adva lévén, a kötelezettség, hogy az intravénás formuláéit összeállításában alkalmazandó anyagokat az intravénás alkalmazásra jóvá keli hagyatni, a találmány szerint rendelkezésre bocsátott formuláciot váratlan módon alkalmasnak találták az epotiion analógok fent említett előnytelen tulajdonságainak legyőzésére. Először ís, a tény miatt, hogy az epotiion analógok vizes közegben gyengén oldódnak, és azzal érintkezve valóban gyorsan bomlanak, elhatároztuk, hogy azokat iiofilizált alakban kell formázni.
Azt találtuk, hogy az illető vegyületek líof 1.1.1 záciőj ához szolgáló oldat készítésére alkalmas közeg a terc-butii-alkohoi és injekciós célokra szánt víz elegye. Ez az elegy legalább körülbelül 50 tértogat/térfogat %, előnyösen 50-től 80 térfo12 * φφ φ«»φ * φ« φφφφ φφ φ * * φ ♦ φ φ * ♦ 9 X Φ Φ φ ΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ * * * Φ «ΦΦΦ φ * * >*« ΦΦ Φφφφ >φ φ φφ ΦΧ* gat/térfogat %-ig terjedő mennyiségű terc-butil-alkoholt kell, hegy tartalmazzon. az illető epotiion analógok bomlásának megakadályozására. Továbbá, az illető epotiion. analógok rendkívül csekély nedvesedé tulajdonságai miatt a kiindulási oldatot legalább körülbelül Sö térfogat/térfogat %, előnyösen körülbelül 60% és körülbelül 95 térfogat/térfogat % közötti tere-butí 1-a.l kohol és viz elegyének alkalmazásával keli készíteni. Amikor az oldat már elkészült, a szükséges mennyiségű víz vagy terc-butil-alkohol/viz elegy hozzáadható a liofilizáiásra szolgáló fent említett végső koncentráció beállítására.
Váratlan módon azt találtak, hogy az illető epotiion analógok stabilitása jelentősen növelhető az oldat készítését szobahőmérséklet alatt, előnyösen, körülbelül 5SC és körülbelül 15°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 5°C-on végezve. Továbbá, mind az oldat készítésének, mind az azt követő iiofiüzálásnak a folyamatát olyan edényekben kell végezni, amelyekben az epotiion analógok védve vannak a fény hatásának való kitételétől. Úgyszintén jótékony hatásé az, ha a Ilofiü zárást viszonylag kis adagokban hajtjuk végre, hogy igy az epotiion analógok a vizes közegnek minimális ideig legyenek kitéve.
A leírtak szerint készült oldat liofIli zárásának kezdeti beszárítási fokozatát körülbelül -1ÖÖC és körülbelül -40öC közötti, előnyösen körülbelül -25*0 hőmérsékleten, magas vákuumban., vagyis körülbelül 6,65 Pa (50 millitorr) és körülbelül 39.,9 Pa (300 millitorr) közötti, előnyösen körülbelül 26,6 Pa (200 millitorr) nyomáson, hosszabb idő alatt, körülbelül 24 és körülbelül 96 óra közötti, előnyösen, körülbelül 48 óra alatt hajtjuk végre, Az ebve: . wi/be/hk ζά'ί
-ί
I Ο φ φ Φ X X φ φ
ΦΧ **0 ben a hőmérséklet-tartományban végzett liofilízálás amorf terméket eredményez, amely intravénás készítmény számára kívánatos. A szakterületen járatosak nyilván meglátják, hogy szokásos eljárások, így röntgen pordiffrakció alkalmazható -a liofilizáit termék amorf természetének megerősítése céljából.
A termékben lévő maradék oldószereket egy második, szárítási fokozattal távolítjuk el, amelyet viszonylag alacsony, vagyis a körülbelül 10:tt'C és körülbelül 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25*C-on, magas vákuumban, vagyis kÖ.rüibeiül 6,65 Pa (50 millitorr) és körülbelül 39,9 'Pa (300 millitorr)- közötti,· előnyösen körülbelül. 20 Pa (150 millitorr) nyomáson, hosszabb idd alatt, igy körülbelül 24 óra és körülbelül 96 óra közötti, előnyösen körülbelül 48 óra alatt hajtunk végre.
Meglepő- módon azt találtuk, hogy az itt leírt liofilizáit epotilön analógok stabilitása nem növelhető az ilyen célra szokásosan alkalmazott adalékokkal, így laktózzal, mannittal, dextrózzal és hasonlókkal. Ezen adalékok közül -egyesek ténylegesen negatív hatást fejthetnek ki a liofilizáit termék stabilitására. A találmány szerint formázott epotilon analógokat tehát önmagukban, vagyis minden adalékanyag nélkül liof.il izáljuk.
A (Ii) képlettel ábrázolt liof ilizált epo-tilo-n analógot vízmentes etanol (USP) és egy, előnyösen a GAP Corporation (Mount 0-1.íve, New Yersey.) cégtől Cremopbor Sí kereskedelmi néven, beszerezhető nemionos felületaktív anyag azonos térfogatrészű elegyével visszük újra oldatba. A liofilizáit termék és az újbóli oldatbavitelhez alkalmazandó hordozó fényvédett fiolákban, külön van csomagolva. Az újra oldatbavívő oldatban a felül-e ta-ktív vr. ·5<η/se Zi-asyráj <. «ΧΛ* «© * »« «κ«« *ν 9 4 * X « S Λ * * * 4 * * <* 444 * « * * * ΐ »**« * 9 4
Χ44 XX »*ΛΛ« ·»<. χ «» «XX anyag mennyiségének minimalizálása céljából a hordozónak, csupán az oldat képzéséhez elégséges mennyisége áll rendelkezésre, az epotilon analóg koncentrációjának körülbelül 2 mg/ml és körülbelül 4 mg/mi köré való beállítására. Amikor a gyógyszer feloldása végbement, a kapott oldatot megfelelő parenterális hígító-szerrel injektálás előtt tovább hígítjuk. Az ilyen higítószerek jól ismertek a szakterületen jártassággal bíró személy előtt. Ezek a higítószerek általában rendelkezésre állnak a klinikai intézményekben. Azonban, a találmány kereteibe tartozik az illető epotilon analógoknak egy harmadik, elégséges mennyiségű parenteráiis higítöszert tartalmazó fiola csomagolása is, az alkalmazáshoz a végső koncentráció beállítása céljából. Sgy előnyös hígítoszer a tej.savas Ringer-injekciés oldat (Lactated Ringod s Injeotlon}. Az alkalmazáshoz az epotilon analóg végső koncentrációja előnyösen körülbelül 0,1 mg/ml és körülbelül 0,9 mg/ml között van.
A találmány szerinti formuládéban lévő újra oldatba vitt epotilon analóg végső hígítása végrehajtható egyéb, hasonló típusú készítményekkel is, például 5 %-os dex.trőz injekciós oldattal, injekciós célokra szánt steril vízzel és hasonlókkal. Azonban 6,0 és 7,5 közötti szűk pH-tartománya miatt a tejsavas Ringer injekciós oldat az előnyös. A tej savas Ringer injekciós oldat 100 ml-e 0,6 g UnS.R.-szerinti nát.rium-kloridot, 0,31 g nátrium-laktatót, 0,03 g ü.S.R.-szerinti kálium-kloridot és 0,02 g ü . S,B.-szerinti kalcium-kiorid. 2H?O-t tartalmaz, Ozmózisnyomása 27 5 mOsmol./L, ami. nagyon közei van az izotonicitáshoz.
A találmány szerinti igy képzett készítmény, vagyis az alko;
·»'«· «»
hol./f.elü.íetaktiv anyag hordozóban lévő epotilon analóg- az alkalmazáshoz való további hígítás előtt körülbelül 24 óráig terjedő ideig tárolható. Azt találtok, hogy a készítményben lévő felületaktív anyag- jelenléte miatti allergiás reakciók előfordulása minimálisra csökkenthető koncentrációjának az epotilon analóg oldását lehetővé tevő minimálisan szükséges szinten tartásával.. Továbbá, az ilyen reakciók előfordulása körülbelül azonos az azt tartalmazó egyéb parenteráiisan alkalmazott gyógyszerek, így a ciklosporin esetében tapasztaltakkal.. Az allergiás reakcióknak ezzel a. formuláciével észlelt szintje lényegesen alacsonyabb annál, amit egyes egyéb onkológiáé szerek, így a kaolitaxei esetéfo e n t a p a s z t a 11 nn k..
Az itt leírtakban közlünk betegek rákos és egyéb gyorsan burjánzó betegségeinek kezelésére szolgáló eljárásokat ís, amely eljárások magukban foglalják a betegnek a (XX) képlete vegyület terápiásán hatásos mennyiségben való beadását. A (XI) képlete vegyület alkalmazható intravénásén vagy orálisan, előnyösen mind orálisan, mind intravénásán. A (IX) képlete vegyületet előnyösen egy vagy több további ágenssel, igy egy antiemetlkommal vagy egy Ha vagy H;; antihisztárninnal együtt alkalmazzuk az émelygés, túlérzékenység vagy gyomorírritáciö megelőzése végett.
A (IX) képletű vegyület akár intravénásén, akár orálisan, vagy mindkét módon alkalmazott mennyiségét a szakterületen jártassággal bíró személy megítélheti, és tartalmazza némán beteg esetében a körülbelül 0,01 mg/kg/nap és körülbelül 200 mg/kg/nap közötti példaként szolgáló adagmennyiségeket., amelyek adhatók egyetlen adagban vagy egyedi megosztott adagok formájában, így
7S.9Xíí/t;:5/KSZ TS;
«....
» « * *4 * Φ «:··« « *«f Φ ΦΦ
....
φφφ φ
<»* naponta 1-4 részre osztva. A vegyűleteket előnyösen körülbelül. 100 mg/kg/nap adagban, előnyösen körülbelül 25 mg-/kg./nsp~nái kisebb adagban, egyetlen vagy körülbelül 2-4 részre osztott adagban alkalmazzuk. Érthető, hogy a speciális adag szintje és az adag gyakorisága minden egyes alany esetében változó lehet, és: több tényezőtől, köztük az illető alkalmazott vegyület aktivitásától, a vegyület metaboükus stabilitásától és a hatás időtartalmától, a beteg fajtájától, korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől és diétától, az alkalmazás módjától és idejétől, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombináerőtől és az illető állapot súlyosságától függ. A kezelés előnyös alanyai közé tartoznak az állatok, a legelőnyösebben az emlős fajok, igy a fent említett rendellenességekben szenvedő ember és háziállatok.
A (ii) képletű vegyületet tipikusan addig alkalmazzuk, áriig a beteg választ nem. mutat rá, így például a daganat méretének csökkenésével, vagy amíg az adagot korlátozó toxioltást elértük. A szakterületen általános jártassággal bíró személy könnyen felismerheti, hogy mikor mutat fel a beteg választ a kezelésre, vagy hogy mikor értük el az adagot korlátozó toxícitást. A (XI) képletű vegyülettel kapcsolatos, az adagot korlátozó toxicitás tünetei általában a fáradtság, ízűié ti~./izomf'ájdaimak, étvágytalanság, túlérzékenység, a vérben a neutrofil leukociták. számának csökkenése (neutropeníaj, a trombeciták számának csökkenése (thrombocytopenia) és a neuroto.xicitás formájában jelentkeznek.
Amennyiben intravénásán alkalmazzuk a (11) képletű vegyületet, akkor előnyösen a találmány szerinti formuládé alakjában
7S:.a3í/SE/RSa ZáS * $-.44 4 4 «Χ»« » φφ, «Ν»« ** ♦ * * ·<· * » φ « ·' * * * * 4 «» ·**-♦· .*· * * *· 4 ν «44« β 4 * *'«·* *4 «Ηφ «φ * φφ φ«* alkalmazzuk, A {II} képletű vegyületet általában intravénás infúzió formájában, körülbelül 10 perc és körülbelül 3 óra közötti, előnyösen körülbelül 30 pere és körülbelül 2 óra között, előnyösebben körülbelül 45 perc és 90 perc közötti ideig, a legelőnyösebben körülbelül 1 óráig alkalmazzuk. A vegyüietet intravénásun tipikusan, körülbelül 0,5 ng/rt és 65 mg/rt közötti, előnyösen körülbelül 1 mg/rn2 és 50 mg/aP közötti, előnyösebben körülbelül 2,5 mg/m2 és 30 mg/m2 közötti, a legelőnyösebben körülbelül 25 mg/vű adagban alkalmazzuk,
A szakterületen általános jártassággal bíró személy könnyen megítélheti, hogy hogyan számítsa át az adagokat a mg/kg-rői mg/rt-re, a betegnek akár testmagasságát, akár testtömegét, akár mindkettőt ismerve (lásd: http,//ww.fda.gov/cder/oanceryanimaiframe.htm) .
Amennyiben orálisan alkalmazzuk a (11) képletű vegyüietet, ügy előnyösen egy gyógyszerészetileg elfogadható savneutralizál.6 pufferrel kombinálva alkalmazzuk, A puffer neutralizáija a savat a beteg gyomrában, így a (II) képletö vegyület bomlási sebességét kielégítő mértékben lecsökken, hogy a gyomor-bél traktusban a felszívódáshoz elegendő ideig megmaradjon. A (II) képletű vegyülstet egy saveiienes (anti-acid; anyaggal, igy alumxniumvagy megnézium-hidroxiddal; karbonátokkal, igy nátrium-karbonáttal és kalcium-karbonáttal? szi Ilkátokkal.; foszfátokkal együtt is alkalmazhatjuk a gyomorban a sav semlegesítése céljából a (II) képletű vegyület alkalmazása előtt, közben vagy után.
Az itt használt értelemben a „gyógyszerészetileg elfogadható savneutralízáló puffer kifejezés egy gyógyszerészetileg elfogadható nem-toxikus sav és egy sav gyógyszerészetileg elfogadta7».$'3’/£E/FA2 O oldathoz a ·ίλ í .
«« ««»» tő nem-toxikus sójának kombinációját jelenti, amely egy adva olyan oldatot eredményez, amely ellenállóbb a pH-nak sav vagy lúg oldathoz való adása következtében bekövetkező megváltozatására, mint a pnffer nélküli oldat. A „győgyszerészetileg elfogadható savneutraiizáló pnffer kifejezés olyan vegyületeket, igy bázisos vegyuleteket is jelent, amelyeket savas oldathoz adva, néniralizál]a a savat és növeli az oldat pH-ját,
A találmány egy megvalósításáhan a (XI) képletü vegyületet és a győgyszerészetileg elfogadható savneutraiizáló puffért egyetlen orális adag formájában bocsátjuk rendelkezésre és azokat egyidejűleg alkalmazzuk. A (li) képletü vegyületet tartalmazó egyedüli készítmény alkalmazható szilárd orális adagolási (igy tabletta, kapszula vagy por) formában, vagy folyékony adagolási (igy oldat, szuszpenzió vagy elixlr] formában. Az oldat vagy szuezpenzlö készíthető közvetlenül az alkalmazás előtt, a megfelelő oldószerek vagy társoldószerek felhasználásával, az epotiion és a pnffer komponensek oldására.
A (II) képleta vegyület és a győgyszerészetileg elfogadható savneutraiizáló pnffer orálisan alkalmazható egyidejűleg a (II) képiéin epotíionnak propilénglikolt : etanoit : fosztátpaírert (például 1 M-os, körülbelül 8 pH-jú) , körülbelül 58 : 12 ; 30 arányban tartalmazó eleggyel készült oldataként.
A (Ii) képletü vegyületet és a győgyszerészetileg elfogadható, savneutraiizáló puffért rendelkezésre bocsáthatjuk egymástól különálló, külön gyógyszerkészítményként is, és alkalmazhatjuk egymástól függetlenül. Szék mindegyikét szilárd orális adagolásai formaként vagy folyékony orális adagolási formaként aikalm m vau n **«« λ ««« «* *»» «« mázzak. Amikor a (II) képletű vegyöletet és a gyógyszerészetlleg elfogadható .savneutralizálő puffért egymástól elkülönítve alkalmazzuk, a gyógyszerészetilég elfogadható savneutraiizáló paffért alkalmazhatjak orálisan a (II) képletű vegyület alkalmazása előtt, utáx* vagy mind előtte, mind utána. A gyógyászatilag elfogadható savneutralizálő puffért előnyösen mind a (II) képletű vegyület alkalmazása előtt, mint utána alkalmazzuk a gyomorsav semlegesítésére elégséges mennyiségben. amennyiben a győgyszerészetileg elfogadható savneutraiízálő puffért a (115 képletű vegyület előtt alkalmazzak, akkor azt körülbelül 5 órával, előnyösen körülbelül 3 órával, előnyösebben körülbelül 1 órával, a legelőnyösebben körülbelül 10 perccel a (II) képletű vegyület beadása előtt alkalmazzuk, ha a győgyszerészetileg elfogadható savneutralizálő puffért a (II) kepletű vegyület után alkalmazzuk, akkor azt körülbelül 5 órával, előnyösen körülbelül 3 órával, előnyösebben körülbelül 1 órával, a legelőnyösebben körülbelül 10 perccel a (11} képletű vegyület beadása után alkalmazzuk.
A (115 képletű vegyület bélben oldódó bevonatos pirulaként vagy kapszulaként ís alkalmazható, hogy így késleltessük az epotiion szabaddá válását a gyógyszerészetlleg hatásos savneutralizálc puffer alkalmazása utáni időre, A bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták és kapszulák olyan anyagokkal bevont kapszulák, amely anyagok ellenállnak a gyomornedvben való feloldódásnak, de szétesnek a bélben.
A gyógyszerészetlleg elfogadható savneutralizálő puffért tipikusan olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely elégséges legalább körülbelül 20 milliekvlvalens savat semlegesítő kapacitással, *«
«»4 «Μ Μ««« «X ♦ Φ* ΦΧ* előnyösen legalább körülbelül. 30 míiiíekvívalens savat semlegesít, ő kapacitással# előnyösebben legalább körülbelül 40 mii1.(.ekvivalens savat semlegesítő kapacitással# és a legelőnyösebben legalább körülbelül 50 milllekvivalens savat semlegesítő· kapacitással. A gyógyszerészetileg elfogadható savneutralizálő puffért tipikusan körülbelül 5 és 9 közötti, előnyösen körülbelül 6 és
8,5 közötti, előnyösebben, körülbelül 7 és 8 közötti pfí-jű vizes oldalkén alkalmazzuk. Bármely,· a kívánt tartományba eső pH-jú oldatot szolgáltató, gyógyszerészetileg elfogadható savneutralizáiö puffer alkalmazható a találmány szerinti eijárásokban. A gyógyszerészetileg elfogadható savneutralizálő puffér előnyösen egy dibázieű foszfát - monobázisú foszfátpuífer, vagy egy dibázisú foszfátpuffér - citromsav - citrátpuffer.
A (11) képletű vegyület orális alkalmazása állhat például először a betegnek orálisan beadott vízmentes díbázisos nátriumfoszfát .(körülbelül ö#2 M) # nátrium-oítrát-dihídrát (körülbelül 0,07 M) és vízmentes citromsav (körülbelül 0,008 M) elegyét tartalmazó körülbelül 150 mi 7,4 pH-jú vizes oldatot tartalmazó, gyógyszerészet iieg elfogadható· savneutralizálő puff érből; azt követően a (fi) képletű vegyületek propiiéngiikol:etanol körülbelül 80:20 arányú rendszerben lévő folyékony adagolási forma orális alkalmazásából; azt kővetően díbázisos nátrium-foszfát (körülbelül 0,2 nátrium-cítrát-díhidrát (körülbelül 0,07 M) és vízmentes citromsav (körülbelül 0,008 M) elegyét tartalmazó újabb körülbelül 150 mi, körülbelül 7,4 ρΗ-jú vizes oldat orális alkalmazásából.
Miként a fentiekben megtárgyaltuk, a (II) képletű vegyület alkalmazható orálisan, intravénásán vagy mindkét módon. Különösen olyan adagolási előiratokat köziünk, mint naponta egyszer 27Z.OX1.08003 Zaj
Φ φ w » « φφ ΦΧΦ
ΧΦ X Φ ♦ φ φ* φφφ
ΊΟ napig, előnyösen minden 3-9 nap, előnyösebben minden 4-8 nap, és a legelőnyösebben minden 5 nap. Egy megvalósításban szerepei egy 3 néptől 5 hétig tartó, előnyösen 4 naptól 4 hétig tartó, előnyösebben 5 naptól 3 hétig tartó, a legelőnyösebben 1 héttől 2 hétig tartó időszak, köztük olyan ciklusokkal, amikor nincs kezelés. Egy itt közölt másik megvalósításában a (II) képletű vegyüiet alkalmazható orálisan, intravénásán, vagy mindkét módén, naponta egyszer 3 napig, előnyösen. 1 héttői 3 hétig tartó; időszakkal, köztük kezelés nélküli ciklusokkal. Egy szintén itt közölt további másik megvalósításnál a (II) képletű vegyüiet alkalmazható orálisan, intravénásán, vagy mindkét módon, naponta egyszer 5 napig, előnyösen 1 héttől .3 hétig tartó időszakkal, köztük kezelés nélküli ciklusokkal..
Egy itt közölt előnyös megvalósításban a (11) képletű vegyülei alkalmazásának kezelési ciklusa naponta egyszer 5 egymás utáni napon, és a kezelési ciklusok közötti időszak 2-10 nap, előnyösen 1 hét,
A. (II) képletű vegyüiet alkalmazható orálisan, intravénásán, vagy mindkét módon is, egyszer minden 1-10. héten, előnyösen minden 2-8 héten, előnyösebben minden 3-6 héten, és még előnyösebben minden 3. héten.
Egy itt közölt másik eljárásban a (II) képletű vegyüíetet egy 28 napos ciklusban alkalmazzuk, amelyben a (II) képletű vegyületet intravénásán alkalmazzuk az X., 7. és 14, napon, és orálisan alkalmazzuk a. 21. napon. Más módszer szerint a (II) képletű vegyületek olyan 28 napos ciklusban alkalmazzuk, amelyben a (II) képletű vegyüíetet orálisan adjuk az 1. napon és Intravénásán a 7., 14. és 28. napon.
? 6. ie i/sa/zsz ny * φ φ
Φ φ φ Φ XX * φ* φ * φ ♦ φ » φφφ **
A találmány szerint a (XX) képletű vegyüietet addig alkalmazzuk, amíg a beteg a kezelésre választ nem ad, például a daganat méretének csökkenésével vagy az adagét korlátozd toxicitás elérésével.
Számos rákellenes szer neurotoxikus, agy tudott róluk, hogy mellékhatásokat fejtenek ki a központi és perifériális idegrendszerre. A találmány magában foglalja továbbá a (XX) képletű vegyüiet olyan betegek esetében valö alkalmazását, akiknél az egyéb rákellenes szerekkel kapcsolatban korábban neurotoxioitást tapasztaltak. Bár a találmány szerinti vegyüiet is okozhat bizonyos adagoknál neurotoxioitást, az itt ismertetett eljárások alkalmazhatók az ilyen toxicitás csökkentésére vagy kiküszöbölésére.
A következő példák a találmány alkalmazásának szemléltetésére szolgálnak.
9,86 g {1S-:1R^,3R* (S) ,7R'M0S*,llR*,12R*,16SM }-7,11-dihídroxi-8,8,10,12, lÜ-pentametil-3-íl~metíi-2~(2-metii-i-tiazolíl)-vinil I-4~aza-17~oxa~bícikló[li.i.01hepfadekán-5,9-diont terc-butil-alkohol és ö.S.R. szerinti injekciós célokra szolgáié viz 9:1 arányú eiegyének 5cC~ra előhűtött 600 ml-évei nedvesítjük/részlegesen oldjak. Amikor a gyogyszerpor teljesen átnedvesedett, az oldást teljessé tesszük terc-butil-alkohol és injekciós célokra szolgáló víz 1:9 arányú eiegyének 600 ml-ével és tero-bnt11-alkohol és injekciós célokra szolgáló viz 1:1 arányú eiegyének 766 m.i-ével, amelyet szintén 5°C-ra eiöhűtöttünk, igy a végső oldatot 1:1 arányú eieggyé téve. Az oldást fénytől védve hajtjuk végre.
7i;.SSil/3£/SA2 'FcO
♦·♦. ♦ ♦ « » * * A * * XX· X * ¢44 φφ *Λ»4 w* Φ 44
A fentiek szerint képzett oldatot egy Virtis X'NOTOP liofiiizáióban -If^C-on, 48 őre alatt, fénytől védve azonnal liofilizáljuk. Az igy kapott liofiiizált terméket azután 15cC~on, magas vákuumban, 46 éra alatt tovább szárítjuk. Ezen folyamatok alatt nem észlelhető a gyógyszer kimutatható mértékű bomlása. A liofi.1.1 zált terméket steril körülmények között 10 mg gyógyszert és a fiola/tü/fecskendö miatti standard veszteséget tartalmazó 30 mles fiolákba csomagoljuk,
A liofiiizált terméket U.S.P. szerinti vízmentes etanol éa Crempohor EL® 1:1 arányú elegyének 5,5 ml-évei visszük újra oldatba, amely utóbbit tipikusan a gyógyszerrel együtt, külön fiolában mellékelünk, hogy igy 2 mg/ml-es végső gyógyszerkcncenfrációt -valósítsunk meg. Amikor az oldás a fiola enyhe rázásával. megtörtént, az igy kapott oldatot az oldatba vitt gyógyszertermék minden egyes mi-ére számított 9 mi fej savas Ringat injekciós oldat hozzáadásával 0,2 mg/ml koncentrációra állítjuk be.
2példa: A (XX) képietű vegyület intravénás beadása összesen 24 rákos beteg (12 férfi és 12 nő) kapta a (11) képletü vegyüietet intravénás alkalmazással, a (11) képietű vegyület maximálisan elviselt adagjának .(maximum tolerálod dose ~ MTD) , az adagot korlátozó toxioltásának (dose limiting toxioity - DLT), farmakokinetikájánafc és farmakodinamikásának, valamint daganatellenes aktivitásának kiértékelése céljából. A betegek átlagos életkora (a tartomány) 57 év (34-74) volt. öt betegnek emlőrákja, 5 betegnek fej- és nyéki rákja-, 2 betegnek szarkómája., 2 betegnek vastag- és végöéirákja volt, 2 betegnek üRT-rákja volt, 2 betegnek metánoméja volt, 2 beteg nyeloosörákban szenve74.3>'1/ES/RAZ ZáU dett, 1 betegnek veserákja, 1 betegnek nyéki rákja (oervical cancer), 1 betegnek pajzsmirigyrákja és 1 betegnek végbélrákja volt. Huszonegy beteg részesült előzetes kemoterápiában (18 beteg kapott neurotoxikus szereket és 18 beteg kapott sugárkezelést) > A korábbi kemoterápia-vonalak, beleértve az adjuvánst, átlagos száma (tartomány) 2 (1-3) volt.
A betegek orálisan kapták a (II) képletü vegyületet az 1. napon (20 mg/ad és magasabb adagszinteken), amelyet követett a (II) képletü vegyület 30 perces infúziója, minden héten, kezdve a 7. napon. A betegek a (II) képletü vegyületet 1, 2.5, 5, 10, 20, 25 és 30 rag/Írd-es adagokban kapták, A betegeket a kezelés folyamán ellenőriztük az adagot korlátozó toxieitásra (OLT). A tanulmány eredményei azt mutatták, hogy a (II) képletö vegyület súlyos toxicitás észlelése nélkül alkalmazható hetente 30 mo/ad-ig terjedő adagokban.
Egy második kísérletben összesen 12 rákos beteg (5 férfi és 7 nő) kapta orálisan a (IT) képletü vegyülete az 1. napon, majd a (II) képletü vegyületet 30 perces intravénás infúzió alakjában minden héten, a 7, napon kezdve, 25 mg/nd-es adagban, a (II) képletü vegyület neurotoxioitásának kiértékelése céljából. A betegek átlagos kora (a tartomány) 51 (30-65) év volt. Négy betegnek vastag- és vsgbéi-rákja ícolorectal cancer) volt, 3 betegnek emlőrákja, 2 betegnek melanmoája volt, 1 beteg veserákban szenvedett, 1 betegnek szarkomája és 1 betegnek petefészekrákja volt. Tíz beteg részesült korábbi kemoterápiában (8 beteg kapott neurotoxikus szereket és 18 beteg kapott sugárkezelést) . Az előzetes kemoterápiás-vonalak, beleértve az adjuvánst, átlagos száma (tartomány) 2 (0-3) volt. Ez a tanulmány azt mutatta, hogy a
7«. S/!ίΕ/®ΟΐΗ (II) képletű vegyület .alkalmazható az -olyan betegek esetében, akiknek vannak olyan előzetes kemoterápiás---vonalai, amelyek tartalmazzák a neu.rotoxikus rákellenes szereket... Az olyan betegek esetében, akiknek vannak, előzetes neurotoxikus rákellenes szerek alkalmazását tartalmazó kemoterápiás vonalai azonban előnyös, hogy a (II) képletű vegyület kumulatív adagja ne haladja meg ciklusonként a körülbelül. 200 mg/m2 értéket.
A tanulmány azt mutatta továbbá, hogy sz emlőrákok és vastagbéirákok az előzetes kemoterápiával kezelt betegeknél reagáltak a (II) képletű vegyülettel történt kezelésre. Speciálisan, az előzetesen adriamicinnel és taxoterrel és oiklofoszfamiddel, 5-fluor-uracillai, methotrexát adjuváns terápiával kezeit emlőrákos; adriamicinnel és taxoterrel, ciklofoszfamiddai, 5-fluor-uracillal, methotrexát adjuvánssal; vagy adriamicinnel, ciklof.o-szf amiddel, 5-f.'luor-uracilla'l kezeit áttétes rákos betegek reagáltak a (11) képletű vegyülettel történt kezelésre. Korábban taxollai -és karboplatinnal, a 5-fluor-u.raciliai és leukovorinnal; vagy irino-tekánnal kezelt áttétes vasta-gbélrákos betegek reagáltak a (Ii) képletű vegyülettel történt kezelésre.
- példa; Rákos betegeknek orálisan beadott. (XX) képletű vegyület farmakokinetlkáje
Előrehaladott rosszindulatú betegségekben szenvedő betegek esetében a (Ii) képletű vegyüietet hetente 30 perces infúzió formájában alkalmaztuk (egy kára =- heti 3 intravénás alkalmazás) . A betegek 1, 2.5, 5, lö, 20, 25 -vagy 30 mg/ső-es adagokat kaptak. A 20 mg/mz-es adagszinttel. kezdve, a (II) képletű vegyüietet egyetlen orális adagban adtuk a 5, napon 80 térfogat/iér7í. 9SX/BE/RftSS VT!
fogat % propiléngiikoi és 20 térfogat,''‘térfogat % etanol eiegyböl álló hordozóban, majd azt követte egy cifrát/foszfát puffer (22,5 g) az 1. kúra előtt a (II) képletű vegyület abszolút biológiai hasznosíthatóságának (bloavailability) megállapítása céljából. A (II): képletű vegyület 6. nap napon orálisan adott adagja egyezett a (II) képletű vegyület 1. napon intravénásán, beadott adagjával. Szérumplazma mintákat a 6. napon és az 1. kúra 1·.. napján vettük a farmakokinetifcának folyadékkromatográfía/tö~ megspektroszkópia/tömégspekfrum (LC/MS/MS) vizsgálattal való megállapítására.
A mintákat 0,2 ml. belső standardnak 0,2 ml plazma-mintához való adásával, acetonnai történd kicsapássaí, majd a felülűszőnak 1-klór-bufínnal végzett extrakciőjavai analizáltuk. A szerves fázist elkülönítettük ás szárazra pároltuk. A maradékot újra oldatba vittük és egy LC/MS/MS rendszerbe injektáltuk. A kromatográfiás elválasztást izokratikusan, egy YMC ODS-AQ oszlopon (4,6 x 50 mm, 3:m), 5,0 ρΗ-jú, acetonitril: ö, 01M ammónium-acetát 65:35 arányú elegyéből álló mozgó fázissal hajtottuk végre. A detektálás negatív eiektrospray tandemkaposoiásos tőmegspektrometriával történt.. A minden analizált minta esetében 2 és 500 mg/ml. közötti tartományba eső standard görbét I/x. súlyozott, kvadratikus regressziós, modellhez illesztettük.
Orális alkalmazásra a (II) képletű vegyületet (2,5 mg/fiola) „gyógyszer a palackban-kénfc kezeltük.. A (II) képletű vegyület (2,5 mg/fiola) feloldására szolgáló hordozó (puffer) Sö térfogat ./tér fogat % propiléngiikoi és 20 térfogat/térfogat % etanol elegye, A propiléngiiko'l/etanoi elegyet 80 térfogatrész propilénglikol és 20 térfogatrész etanol alkalmas tárolóban, a tárolónak a asm von:/ne tv;
teljes elegyedésig tartó enyhe rázogatásávai készítettük.
A citrát/fcszfát puffért az orális alkalmazásra a (115 képletü vegyület után külön edényben adagoltuk. A puffért a (11; képleté vegyülettel veid alkalmazásra injekciós célokra szánt vízzel (water fór injection - bűi) készítették.
A (11) képletű vegyületeket a betegeknek alkalmas fecskendő alkalmazásával való beadására készítettük, a propilénglikoi/etanői elegyból 2,5, 5 vagy 10 ml-t lassan injektálva a (1) képleté vegyület 25 mg/fiola mennyiségét tartalmazó 20 ml-es fiolába, hogy igy 10, 5 vagy 2,5 mg/ml koncentrációkat kapjunk, a betegnek beadandó adagtól függően. A fecskendőt eltávolitottuk és a fiolát 10 másodpercig erélyesen ráztak. A fiolát ultrahangos fürdőbe helyeztük és ultrahanggal besugároztuk, amig tiszta oldatot kaptunk. A fiolákat az adagtól függően egyesítettük.
A (il) képleté, vegyuiettel való alkalmazásra szolgáló puffer egy 8 χ 30 milliliteres (8 ounce; tiszta üvegpalackban állt rendelkezésre, és azt injekciós célokra szánt vízzel (WFI) képeztük. A puffer palackjáról eltávolitottuk a gyermekek beavatkozásának ellenálló kupakot, és körülbelül 140 mi injekciós célokra szánt vizet mértünk bele, A palackot erőteljesen rázogattuk, vagy ultrahangos fürdőben tartottuk, közben rázogatva, amíg tiszta oldatot kaptunk.
A n. napon végzett beadást kővetően 7 ml vérmintát gyűjtöttünk Becton Díckinson Vaoutainer csövekbe, koagulálásgátlóként (levendulaszínű kupakos) K3ED1A-val, a következő ütemezés szerint (az orális alkalmazás kezdetétől számított órákban:percekben kifejezve): az adag előtt, 00:15, 00:30, 00:45, 1:00, 2:00, 3:00, 4:00, 0:00, 8:00, 24:00, 48:00 és 72:00. Az 1. napi intraí. mu/sK/mo zp vénás alkalmazás után. 7 ml vérmintákat gyűjtöttünk Secton. Dickinson Vacutainer csövekbe, koagaiálásgáéleként (levendulaszínű kupakos) K3ED7A-vai, a következe ütemezés szerint (az intravénás infúzió kezdetétől számított 6rákhan:percefcben kifejezve); az adag előtt, 0Ö/5, 00:30 (az infúzió vége), 00: 45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 0:00, 8:00, 24:00, 48:00 és 72:00.
Közvetlenül a vérminták gyűjtése után a Vacutainer csöveket néhányszor felforgattuk a koaguláiásgátiőval való el keveredés biztosítása céljából, és azután darált jégre helyeztük azokat. A mintavétel után 30 percen belül a mintákat körülbelül 2000 gvei, 0 és 5°C közötti hőmérsékleten 5 percig centrifugáltuk. A plazmát azután átvittük különálló, előre jelzett, csavarkupakos polipropilén csövekbe és a bíoanali zisig -70*G-on tároltuk. A plazma (II) képletű vegyület koncentrációit az .LC/MS./MS vizsgálattal analizáltuk.
A plazma-koncentráció:idő adatokat nem-cellás módszerekkel analizáltuk, A (XI) képletű vegyületre meghatározott farmakokinet.ik.ai paraméterek tartalmazták az észlelt maximális plazmakoncentrációt , a -Cjsex. eléréséhez szükséges időt (T^j , a plazma-koncentráció;idő görbe alatti, területet a nulla-időtől az utolsó mintavételi időig {? [AO'C (ο.T)ő }, összesen 18 beteg kapott orális úton a (II) képletű vegyülétből, oldatként a 0. napon, és intravénásán az '1. napon.. Ezen betegek farmakorínétlkai eredményeinek összegzése az 1. táblázatban látható.

Claims (10)

  1. Eljárás egy (XX) képlettel ábrázolt epotiion analóg és sói, szolvátjai és hidratjai parenteralís beadásra, szolgáló formázására, amely magában foglalja a következő lépések fénytől védett körülmények között varé végrehajtását;
    a) az illető epotiion analóg egy vízben legalább körülbelül 50 térfogat% terc-butil-slkoholt tartalmazó elegyben való oldásával oldat készítése;
    b) az illető oldat körülbelül. -lö’C~tól. körülbelül ~4ö°C-ig terjedő hőmérsékleten, körülbelül 6,65 Pa-töz (50 mlilitorr; körülbelül 39,9 Pa-íg (300 mlilitorr) terjedő nagyvákuumban, körülbelül 24 órától körülbelül 96 óráig terjedő ideig végzett elsődlegesen beszárításával liofiiizált termék készítése;
    -c) a kapott liof iiizált termék körülbelül 10’C-tól körülbelül
    3ö'*C~ig terjedő hőmérsékleten, körülbelül 5,65 Pa-töz (50 millltorr): körülbelül 39,9 Pa-ig (309 mlilitorr) terjedő nagyvákuumban, körülbelül 24 őrétől körülbelül 96 óráig terjedő ideig végzett másodlagos szárítása.
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, ahol az a) lépésben
    w.».';Zí5s/s«z m * ΦφΦ* ♦♦ *»«« Φ Φ·* «« « * Φ * 9 9 X * ί « ν X X χ *Φ «·« 9
    9 ΦΦΦ * > ΦΦ*Χ κ Φ ♦ *» jv< Φ Φ-X *· ΧΦ « Χ.χ <ί«» az említett analógot először megned'vesltjük egy vízben legalább 60 térfogata terc-fcutil-aikohoit tartalmazó eleggyel, és ezután ahhoz elegendő vizet vagy terc-butil-alkohol és víz elegyet adunk hozzá, hogy az így kapott oldat az említett analóg 2 mg/ml-iöi 30 mg/ml-ig terjedő koncentrációját tartalmazza vízben 50 térfogati -tói '3-0 térfogati-ig terjedő mennyiségű tero-butil-aikohoit tartalmazó elegyben.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol az a) lépésben az említett analógot kezdetben egy vízben 60 térfogati-tői 95 térfogati-ig terjedő mennyiségű tere-butíi-alkoholt tartalmazó eleggyel nedvesítjük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a b; lépésben az említett elsődleges szárítást -2:5e'C-tóI -40öC~ig terjedő hőmérsékleten és 26,6 Pa-toi (200 míllitorr) 39,9 Pa~ig (300 millitorz; terjedő nyomáson végezzük.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a c) lépésben az említett másodlagos szárítást 25'°C.-tól 30°C~ig terjedő hőmérsékleten és 19,95 ka-tői (150 míllitorr} 39,9 Pa-ig (300 mülitorr) terjedő nyomáson végezzük.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amely magában foglalja továbbá a következő lépést:
    d) a o) lépésben kapott liofílizált termék csomagolása egy első fiolába sgy alkalmas nerníonos felületaktív anyag és vízmentes etanol egyenlő térfogatarányú ©legyének as előbbi oldásához elegendő mennyiségét tartalmazó második fiolával kombi ná cl óban.
    ?. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett felü?6.S9í/SS/RS.?..Tí3í * φ*«φ φφ φ«*φ * ♦ *
    ΦΦ ♦ X * ♦ X φ X χ χ Φ < Φ Φ χ *Φ ΦΦΦ
    Χ-Χ· φ » * X ΦΧΧφ X 9 Α
    ΦΦ* χφ Χφφ X Μ» φ φ* «Κ»
    Xetaktiv anyag políetoxilezett ricinnsolaj.
    •8. A 7« igénypont szerinti eljárás, ahol az említett második fiola az említett elegynek az említett analóg 2 mg/ml-tol 4 mg/ml-ig terjedő koncentrációjú oldatának készítéséhez elegendő mennyiségét tartalmazza.
  7. 9. Gyógyszer készítmény, amely külön fiolákban egy 1 lof.il ízált epotiion analógot és ennek oldásához olyan mennyiségű oldószert tartalmaz, hogy amikor ezen fiolák tartalmát egyesítjük, a keletkező oldat az említett analóg 2 mg/mi-től 4 mg/ml-ig terjedő mennyiségét tartalmazza, az említett oldószer vízmentes etanol és egy alkalmas nemionos felületaktív anyag körülbelül azonos térfogat részeket tartalmazó elegye, az említett analóg pedig az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással nyerhetők
    18. Eljárás parenterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény formázására, amely magában foglalja a 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény fiolái tartalmának elegyítésével az említett liofiiizáit epotiion analóg oldatának létrehozását és a kapott oldatnak egy alkalmas parenterális hígltőszer olyan mennyiségével való hígítását, hogy az említett analóg koncentrációja abban 0,1 mg/ml - 0,9 mg/ml legyen.
  8. 11. Λ 10. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett hígít őszer tejsavas Ringer-ingekeiős oldat thaotated Ringer's Injectíon).
  9. 12. Egy (II) képlettel ábrázolt epotiion analóg és bármely sójának, szofvátjának vagy hidrátjának alkalmazása egy olyan kezelésre szoruló paciens kezelésére szolgáló gyógyszer gyártására, amely kezelés magában foglalja egy 10-11< igénypontok bármelyike ~s. mmícncryso szerinti gyógyszerkészítmény hatásos mennyiségének az említett paciensnek való intravénás beadását.
  10. 13. Egy 1. Igénypontban meghatározott (Ili képlettel ábrázolt epotilon analóg és bármely sója, szoivátja vagy hidrátja egy 10-11, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény hatásos mennyiségével intravénás injekcióval való kezelésre szoruló paciens kezelésében való alkalmazásra.
HU0302726A 2001-01-25 2002-01-22 Methods for preparation of pharmaceutical composition containing epothilone analogs useful for treatment of cancer HU229349B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26422801P 2001-01-25 2001-01-25
US29000801P 2001-05-11 2001-05-11
PCT/US2002/001813 WO2002058700A1 (en) 2001-01-25 2002-01-22 Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302726A2 HUP0302726A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302726A3 HUP0302726A3 (en) 2007-08-28
HU229349B1 true HU229349B1 (en) 2013-11-28

Family

ID=28678063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302726A HU229349B1 (en) 2001-01-25 2002-01-22 Methods for preparation of pharmaceutical composition containing epothilone analogs useful for treatment of cancer

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6670384B2 (hu)
EP (2) EP1938821B1 (hu)
KR (1) KR100851719B1 (hu)
CN (1) CN100341505C (hu)
AR (1) AR032409A1 (hu)
AT (1) ATE389401T1 (hu)
BG (1) BG66494B1 (hu)
BR (1) BRPI0206509B8 (hu)
CY (1) CY1108114T1 (hu)
CZ (1) CZ20032021A3 (hu)
DE (1) DE60225666T2 (hu)
DK (1) DK1353668T3 (hu)
EE (1) EE05301B1 (hu)
ES (1) ES2304240T3 (hu)
HK (2) HK1065946A1 (hu)
HU (1) HU229349B1 (hu)
IS (1) IS2865B (hu)
NO (1) NO20130070L (hu)
NZ (1) NZ526870A (hu)
PE (1) PE20020734A1 (hu)
PT (1) PT1353668E (hu)
SK (1) SK288098B6 (hu)
TW (1) TWI342211B (hu)
UY (1) UY27137A1 (hu)
YU (1) YU58203A (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0977563B1 (en) 1996-12-03 2005-10-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
HUP0302567A2 (hu) * 2001-01-25 2003-12-29 Bristol-Myers Squibb Co. Epotilon analógokat tartalmazó parenterális adagolási formák és eljárás az előállításukra
WO2002066038A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
ES2384789T3 (es) 2001-03-14 2012-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
AU2003218107A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
CN1759115A (zh) 2002-08-23 2006-04-12 索隆-基特林癌症研究协会 埃坡霉素(epothilone),合成埃坡霉素的中间体,其类似物及其用途
CN1870995A (zh) * 2003-09-02 2006-11-29 诺瓦提斯公司 使用埃坡霉素的癌症治疗
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
PE20061058A1 (es) * 2004-11-18 2006-10-13 Bristol Myers Squibb Co Composicion farmaceutica que comprende ixabepilona y proceso de preparacion
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
JP2008536479A (ja) 2005-02-11 2008-09-11 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ジスルフィド架橋を有するタンパク質の発現法
CN1870631B (zh) * 2005-11-11 2010-04-14 华为技术有限公司 媒体网关的门控方法
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
US8008256B2 (en) 2006-05-01 2011-08-30 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
US8802394B2 (en) 2008-11-13 2014-08-12 Radu O. Minea Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8263581B2 (en) 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
MX2012013100A (es) 2010-05-18 2013-01-22 Cerulean Pharma Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras enfermedades.
CA2838387A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
PL401116A1 (pl) * 2012-10-09 2014-04-14 Ryszka Florian Farmaceutyczny Zakład Naukowo-Produkcyjny Biochefa Kompozycja dodawana do płynów infuzyjnych
CN107041886A (zh) * 2016-02-06 2017-08-15 北京华昊中天生物技术有限公司 脱环氧埃坡霉素衍生物制剂、制备及其治疗肿瘤的应用
US11478505B2 (en) 2020-01-10 2022-10-25 R-Pharm Us Operating Llc Compositions of ixabepilone
JP2023508090A (ja) * 2020-09-02 2023-02-28 北京華昊中天生物医薬股▲ふん▼有限公司 ウチデロンの経口固形製剤

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE59609305D1 (de) 1995-11-17 2002-07-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Herstellung
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
JP2001500851A (ja) 1996-08-30 2001-01-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物
PT941227E (pt) 1996-11-18 2004-08-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Epothilona d sua preparacao e sua utilizacao como agente citostatico ou como agente de proteccao fitossanitaria
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
EP0977563B1 (en) * 1996-12-03 2005-10-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
EP1201666A3 (de) 1997-02-25 2003-03-05 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Seitenkettenmodifizierte Epothilone
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
JP4065573B2 (ja) 1997-04-18 2008-03-26 ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 反応媒体として圧縮二酸化炭素中における二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシス
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
GB9801231D0 (en) 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
AU8542898A (en) 1997-07-16 1999-02-10 Schering Aktiengesellschaft Thiazole derivatives, method for their production and use
DK1005465T3 (da) 1997-08-09 2007-11-05 Bayer Schering Pharma Ag Nye epothilon-derivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og deres farmaceutiske anvendelse
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
JP4644364B2 (ja) 1998-02-05 2011-03-02 ノバルティス アーゲー エポシロン組成物
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
JP2002504540A (ja) 1998-02-25 2002-02-12 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成、その中間体およびそのアナログ
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
AU768220B2 (en) 1998-11-20 2003-12-04 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
AU2795000A (en) * 1998-12-22 2000-07-12 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
EA009206B1 (ru) 1999-02-18 2007-12-28 Шеринг Акциенгезельшафт Производные 16-галогенэпотилона и их фармацевтическое использование
US6211412B1 (en) 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
PE20010116A1 (es) 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
AU2001266583A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-11 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
EE200300320A (et) 2003-10-15
HUP0302726A3 (en) 2007-08-28
IS2865B (is) 2014-02-15
UY27137A1 (es) 2002-08-30
CN100341505C (zh) 2007-10-10
KR100851719B1 (ko) 2008-08-11
HK1065946A1 (en) 2005-03-11
BRPI0206509A8 (pt) 2017-09-19
TWI342211B (en) 2011-05-21
EP1353668A1 (en) 2003-10-22
NZ526870A (en) 2005-11-25
HK1116339A1 (en) 2008-12-19
BRPI0206509B8 (pt) 2021-05-25
ES2304240T3 (es) 2008-10-01
BG108112A (bg) 2004-11-30
EP1938821A3 (en) 2009-02-18
BG66494B1 (bg) 2015-06-30
CZ20032021A3 (cs) 2004-05-12
EP1938821A2 (en) 2008-07-02
PT1353668E (pt) 2008-06-30
NO20130070L (no) 2003-09-04
CN1496258A (zh) 2004-05-12
EE05301B1 (et) 2010-06-15
DK1353668T3 (da) 2008-06-30
SK288098B6 (sk) 2013-07-02
KR20040048874A (ko) 2004-06-10
YU58203A (sh) 2006-08-17
HUP0302726A2 (hu) 2003-11-28
US20020169190A1 (en) 2002-11-14
SK8562003A3 (en) 2004-07-07
IS6891A (is) 2003-07-24
AR032409A1 (es) 2003-11-05
US6670384B2 (en) 2003-12-30
DE60225666T2 (de) 2009-04-16
ATE389401T1 (de) 2008-04-15
PE20020734A1 (es) 2002-08-17
EP1938821B1 (en) 2016-03-30
BR0206509A (pt) 2004-09-08
EP1353668B1 (en) 2008-03-19
BRPI0206509B1 (pt) 2018-10-02
CY1108114T1 (el) 2014-02-12
DE60225666D1 (de) 2008-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229349B1 (en) Methods for preparation of pharmaceutical composition containing epothilone analogs useful for treatment of cancer
EP1453517B1 (en) Platinum derivative pharmaceutical formulations
EP1104297B1 (en) Compositions for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
KR20030071853A (ko) 에포틸론 유사체를 함유한 비경구용 제제
TW201210591A (en) Oral dosage forms of bendamustine and therapeutic use thereof
JP6283766B2 (ja) 血液障害の処置に使用するためのｇｌｙｔ１阻害剤
KR20050025976A (ko) 항-혈관형성 치료법에 사용하기 위한 테트라프로필암모늄테트라티오몰리브데이트 및 관련 화합물
CN117899029A (zh) 用于在患者中口服施用的含有砷的高表面积冻干组合物
KR20210010524A (ko) 샘낭암종을 치료하기 위한 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물을 포함하는 조성물
KR20040106422A (ko) 간암 및 다른 암 질병 치료용 에포틸론 유도체
CN108778335B (zh) 脱环氧埃坡霉素衍生物制剂、制备及其治疗肿瘤的应用
US20190231793A1 (en) Use of harringtonines in the treatment of breast cancer, in particular triple-negative breast cancer
JP4633331B2 (ja) 癌治療のためのエポチロン類似体の投与方法
EP1764102A1 (en) Quinolone-containing medicinal composition
JP2005503323A5 (hu)
US11419862B2 (en) Quinoline derivative for treatment of nasopharyngeal carcinoma
KR102556874B1 (ko) 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법
JPWO2002092096A1 (ja) 抗腫瘍剤
TW202329977A (zh) 瑞博西尼藥物組成物
CN112292117A (zh) 包含依鲁替尼的配制品/组合物
EP1671631A2 (en) Compositions for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
EP2964259A1 (de) Verwendung von (rs)-s-cyclopropyl-s-(4-{[4-{[(1r,2r)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid zur behandlung spezifischer tumore
JP2003119136A (ja) 悪性細胞の分化誘導剤組成物とその使用

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU

Representative=s name: RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVI, HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVI, HU

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees