KR20060127065A - 신규한 페닐알라닌 유도체 - Google Patents

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KR20060127065A
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Abstract

특정한 페닐알라닌 유도체 또는 이의 동족체는 α4인테그린 억제 활성을 나타내며 이것을 α4인테그린에 관여하는 각종 질병의 치료약으로서 사용한다.
페닐알라닌 유도체, α4인테그린 억제 활성, 류마티스 유사 관절염, 염증성 장질환

Description

신규한 페닐알라닌 유도체{Novel phenylalanine derivative}
본 발명은 신규한 페닐알라닌 유도체 및 의약품으로서 페닐알라닌 유도체의 사용에 관한 것이다. 또한, α4인테그린 의존성의 접착과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
또한, 류마티스 유사 관절염, 염증성 장질환(클론병, 궤양성 대장염을 포함함), 전신성 에리테마토데스, 다발성 경화증, 세그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이, 이식 거절 등의 경우에 α4인테그린의 관여가 나타나고 있으며, 당해 α4인테그린에 대한 억제작용을 나타내며, 이에 따라 상기 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
또한, 자간전(子癎前)증, 허혈성 뇌장애(뇌경색을 포함함), 전신성 경화증, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 사르코이드시스, 거(巨)세포성 동맥염, 포도막염, 폐선유증, 만성 폐색성 폐질환, 변형성 관절증, 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌손상, 원발(原發)성 경화성 담관염, C형 간염에 기인한 간경변, 활동성 만성 간염, 선장골(仙腸骨)염, 강직성 척추염, 상강(上强)막염, 홍채염, 포도막염, 결절성 홍반, 괴저성 농피증 또는 자기면역성 간염 등의 경우에도, α4인테그린이 병태에 관계할 가능성이 있으며, 이들 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
또한, 상기 질환에 제한하지 않으며, α4인테그린이 병태에 관여할 가능성이 있는 질환의 치료약 또는 예방약로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신규 페닐알라닌 유도체의 제조방법과 제조 중간체에 관한 것이다.
염증반응에서 조직이 미생물의 진입을 받거나 손상을 받는 경우, 미생물의 배제나 손상 조직의 수복에 백혈구가 중요한 역할을 하는 것은 광범위하게 일반적으로 인식되고 있다. 또한, 이때에 통상적으로 혈액중을 순환하고 있는 백혈구가 혈관벽을 빠져 나가 장애를 받은 조직중으로 신규하게 보충되는 것이 필요한 것도 광범위하게 일반적으로 인식되고 있다. 백혈구의 혈관내에서 조직중으로의 침윤은 백혈구 위에 발현되는 1군의 헤테로 2량체 단백질인 인테그린 분자에 의해 담당되는 것이 명백하게 되고 있다. 인테그린 분자는 이의 사용되는 β쇄에 의해 8개 이상의 서브 패밀리(β1 내지 β8 서브 패밀리)로 분류되지만, 이의 대표적인 것으로서는 주로 콜라겐, 피브로넥틴 등의 세포외 매트릭스에서 세포 성분의 접착에 작용하는 β1, β3 서브 패밀리, 면역계의 세포-세포간 접착에 작용하는 β2 서브 패밀리, 및 주로 점막계 조직에서의 백혈구의 침윤에 관여하는 β7 서브 패밀리가 공지되어 있다(비특허 문헌 1). 상기한 α4인테그린으로서는 이중에서 β1 서브 패밀 리에 속하며, α4β1쇄로 이루어진 VLA-4(very late antigen-4) 분자 및 β7서브 패밀리에 속하며, α4β7쇄로 이루어진 LPAM-1(lymphocyte Peyer's patch HEV adhesion molecule 1) 분자의 2종류를 들 수 있다. 혈중에 순환하고 있는 백혈구의 대부분은 통상적으로 혈관 내피세포에 대한 접착 친화성은 낮으며, 혈관외로는 이동할 수 없다. 그러나, T세포, B세포를 중심으로 하는 림프구는 생리적 조건하에 혈류중에서 혈관벽을 통과하여 림프조직으로 이동한 후, 림프관을 경유하여 다시 혈류중으로 복귀하는 소위 림프구 호밍이라고 하는 현상에 의해 혈관외로 이동을 한다. LPAM-1 분자는 파이엘판 등의 장관 림프조직으로의 림프구 호밍에 관여하는 것이 공지되어 있다(비특허 문헌 2). 한편, 염증의 경우에는 염증조직에서 방출되는 사이토카인, 케모카인에 의해 혈관 내피세포가 활성화되어, 백혈구의 혈관 내피세포에서의 접착에 관여하는 1군의 세포 표면 항원(접착 분자)의 발현이 야기되며, 이들 접착 분자를 통해 많은 백혈구가 혈관외로 침윤하여, 염증조직에 도달한다.
이들 백혈구의 접착을 개재시킨 침윤에 관여하는 혈관 내피세포 위치의 세포 표면 항원으로서는 주로 호중구의 접착에 관여하는 접착 분자 E-세렉틴, 주로 림프구의 접착에 관여하는 ICAM-1, VCAM-1, 주로 파이엘판 등의 장관 림프조직에서 림프구의 접착에 관여하는 MAdCAM-1 등이 공지되어 있다(비특허 문헌 1). 이들 접착 분자 중에서 VCAM-1은 VLA-4 및 LPAM-1의 양자 공통의 리간드로서, 또한 MAdCAM-1은 LPAM-1의 리간드로서 작용하는 것이 보고되어 있다. VLA-4, LPAM-1 공통의 리간드로서, 세포외 매트릭스의 일종인 피브로넥틴도 동일하게 공지되어 있다(비특허 문헌 1). VLA-4가 속하는 β1 인테그린 서브 패밀리는 리간드로서 피브로넥틴, 콜라겐, 라미닌 등의 세포외 매트릭스를 사용하는 6개 이상의 인테그린(VLA-1 내지 VLA-6)으로 이루어진다. VLA-5, β3 서브 패밀리, β5 서브 패밀리 등의 세포외 매트릭스를 리간드로 하는 인테그린의 다수가 피브로넥틴, 비트로넥틴, 테네이신 또는 오스테오폰틴 중에 존재하는 아르기닌-글라이신-아스파라긴산(RGD) 서열을 인식하는 데 대해 VLA-4와 피브로넥틴의 결합에서는 이러한 RGD 서열은 관여하지 않으며, 로이신-아스파라긴산-발린(LDV)을 코어 서열로 하는 CS1 펩타이드 부분이 관여한다(비특허 문헌 3). 클레멘츠(Clements) 등은 VCAM-1 및 MAdCAM-1의 아미노산 서열중에 LDV와 유사한 서열을 찾아냈다. VCAM-1 및 MAdCAM-1 분자의 이러한 CS-1 유사 서열의 일부를 개질한 변이체가 VLA-4 및 LPAM-1과 결합할 수 없는 것이 명백하게 되며(비특허 문헌 4 내지 7), 본 CS-1 유사서열이 VLA-4/LPAM-1과 VCAM-1/MAdCAM-1의 결합에 중요한 것이 판명됐다.
또한, CS-1 유사구조를 가지는 동일한 사이클릭 펩타이드가 VLA-4 및 LPAM-1과 VCAM-1, MAdCAM-1 및 CS-1-펩타이드와의 결합을 억제하는 것이 보고되고 있다(비특허 문헌8). 이상의 사실은 적절한 α4인테그린 억제제(본 명세서 중에서 α4인테그린 억제제란 α4β1 및/또는 α4β7인테그린을 억제하는 물질을 의미함)를 사용함으로써 α4인테그린과 VCAM-1, MAdCAM-1, 피브로넥틴과의 모든 상호작용을 차단할 수 있는 것이다.
혈관 내피세포에서 VCAM-1의 발현이 LPS나 TNF-α, IL-1 등의 염증 유발성 물질에 의해 유도되는 것, 그리고 염증의 경우에는 백혈구의 혈류로부터 염증조직 으로의 침윤이 이러한 VLA-4/VCAM-1 접착 기구를 사용하여 실시되는 것도 공지되어 있다(특허 문헌 9 내지 11). VLA-4는 활성화 림프구, 단구, 에오진 호성 백혈구, 마스트 세포, 호중구 세포 표면 위에 발현되므로 VLA-4/VCAM-1의 접착 기구는 이들 세포의 염증조직으로의 침윤에 중요한 역할을 한다. 또한, VLA-4는 흑색 종 세포을 비롯하여 많은 육종 세포 위에 발현하는 것도 보고되어 있으며, VLA-4/VCAM-1의 접착 기구가 이들 종양의 전이에 관여하는 것도 명백하게 되었다. 각종 병리학적 과정에 이러한 VLA-4/VCAM-1의 접착 기구가 관여하는 것은 각종 병리조직에서 VCAM-1의 발현을 검토함으로써 명백하게 되었다. 즉, 활성화된 혈관 내피세포에 추가하여, VCAM-1은 류마티스 유사 활막(비특허 문헌 12, 비특허 문헌 13), 천식(비특허 문헌 14) 및 알레르기 질환에서 폐 및 기도 상피(비특허 문헌 15), 전신성 에리테마토데스(비특허 문헌 16), 세그렌 증후군(비특허 문헌 17), 다발성 경화증(비특허 문헌 18), 건선(비특허 문헌 19) 등의 자기면역 질환에서의 염증조직, 동맥 경화반(비특허 문헌 20), 클론병 및 궤양성 대장염 등의 염증성 장질환에서의 장조직(비특허 문헌 21, 비특허 문헌 22), 당뇨병에서 췌도염 조직(비특허 문헌 23), 심장 및 신장 이식 거절중의 이식편(비특허 문헌 24, 비특허 문헌 25) 등으로 발현의 증강이 보이는 것이 보고되고 있으며, 이들 각종 병태에서도 VLA-4/VCAM-1의 접착 기구가 관여한다.
사실, 이들 염증성 질환에서의 동물 모델에서 VLA-4 또는 VCAM-1의 항체의 생체내 투여가 병태의 개선에 효과적인 것이 다수 보고되어 있다. 구체적으로는 예드녹(Yednock) 등 및 바론(Baron) 등은 다발성 경화증 모델인 실험적 자기면역성 뇌척수염 모델에서 α4인테그린에 대한 항체의 생체내 투여가 발증율의 억제 또는 뇌척수염의 억제에 효과적인 것을 보고하고 있다(비특허 문헌 26, 비특허 문헌 27). 자이들러(Zeidler) 등은 류마티스 모델인 임신 중절수술 콜라겐 관절염에서 α4인테그린에 대한 항체의 생체내 투여가 발증율을 억제하는 것을 보고하고 있다(비특허 문헌 28). 또한, 천식 모델에서 α4인테그린 항체의 치료효과는 아브라함(Abraham) 등 및 사가라(Sagara) 등에 의해(비특허 문헌 29, 비특허 문헌 30), 염증성 장질환 모델에서 α4인테그린 항체의 효과는 포돌스키(Podolsky) 등(비특허 문헌 31)에 의해 인슐린 의존형 당뇨병 모델에서 α4인테그린 항체 및 VCAM 항체의 효과는 바론(Baron) 등에 의해(비특허 문헌 32) 보고되어 있다. 또한, 동맥 경화에서 혈관 형성술 후의 재협착을 α4인테그린 항체의 투여를 억제할 수 있는 것도, 버븐 모델을 사용하여 명백하게 되고 있다(비특허 문헌 33). 동일하게 α4인테그린 또는 VCAM 항체가 이식편 거절의 억제 및 암 전이의 억제에 효과적인 것도 보고되어 있다(비특허 문헌 34, 비특허 문헌 35). 또한 염증성 장질환 모델에서 VCAM-1 항체의 치료효과는 산스(Sans) 등(비특허 문헌 44)에 의해 보고되어 있다.
LPAM-1의 리간드인 MAdCAM-1은 VCAM-1과는 달리 장관 점막, 장간막 림프절, 파이엘판, 비장중의 고내피 세정맥(High endothelial venule; HEV) 위에 항상적으로 발현하며, 점막계 림프구의 호밍에 관여하는 것은 상기 기술하였다. LPAM-1/MAdCAM-1 접착 기구가 림프구 호밍에서 생리적 역할에 추가하여, 몇가지 병리적 과정에 관여하는 것도 공지되어 있다. 브리스킨(Briskin) 등은 클론병 및 궤양성 대장염 등의 염증성 장질환의 장관 염증 국소에서 MAdCAM-1의 발현 증강을 보고하 고 있다(비특허 문헌 36). 또한, 한니넨(Hanninen) 등은 인슐린 의존성 당뇨병 모델인 NOD 마우스의 췌도염 조직중에서 발현 유도가 관찰되는 것을 보고하고 있다(비특허 문헌 37). 이들 병태에서 LPAM-1/MAdCAM-1 접착 기구가 병태의 진전에 관여하는 것은 항 MAdCAM 항체 또는 항 β7인테그린 항체의 생체내 투여에 의해 염증성 장질환의 마우스 모델(비특허 문헌 38)이나 상기한 NOD 마우스 모델에서 병태의 개선이 확인되는 (비특허 문헌 39, 비특허 문헌 40) 것에 의해 명백하다.
이상의 사실은 적당한 효능제에 의한 VLA-4/VCAM-1, LPAM-1/VCAM-1, LPAM-1/MAdCAM-1 접착 기구의 차단은 상기한 만성 염증성 질환의 치료에 관하여 효과적일 가능성을 제공한다. 또한, 이러한 적당한 효능제의 치료효과에 관해 예를 들면, 상기한 문헌 기재 또는 기타 문헌 기재된 동물 모델(예: 비특허 문헌 45 내지 46)로 확인할 수 있다. 상기한 VLA-4 효능제로서의 항 VLA-4 항체의 사용은 특허 문헌 1 내지 4에 기재되어 있다. 또한, VLA-4 효능제로서의 펩타이드 화합물은 특허 문헌 5 내지 8, 및 VLA-4 효능제로서의 아미노산 유도체는 특허 문헌 9 내지 13에 기재되어 있다. 또한, 경구투여할 수 있으며, 저분자의 α4인테그린 억제제로서, 특허 문헌 14, 15가 개시되어 있다.
[특허 문헌 1] 국제공개 제93/13798호 팜플렛
[특허 문헌 2] 국제공개 제93/15764호 팜플렛
[특허 문헌 3] 국제공개 제94/16094호 팜플렛
[특허 문헌 4] 국제공개 제95/19790호 팜플렛
[특허 문헌 5] 국제공개 제94/15958호 팜플렛
[특허 문헌 6] 국제공개 제95/15973호 팜플렛
[특허 문헌 7] 국제공개 제96/00581호 팜플렛
[특허 문헌 8] 국제공개 제96/06108호 팜플렛
[특허 문헌 9] 국제공개 제99/10312호 팜플렛
[특허 문헌 10] 국제공개 제99/10313호 팜플렛
[특허 문헌 11] 국제공개 제99/36393호 팜플렛
[특허 문헌 12] 국제공개 제99/37618호 팜플렛
[특허 문헌 13] 국제공개 제99/43642호 팜플렛
[특허 문헌 14] 국제공개 제02/16329호 팜플렛
[특허 문헌 15] 국제공개 제03/070709호 팜플렛
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발명의 개시
본 발명은 α4인테그린 억제작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 경구투여할 수 있는 α4인테그린 억제작용을 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 상기 신규 화합물과 의약적으로 허용될 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 상기 신규 화합물을 함유하는 의약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 α4인테그린 억제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 α4인테그린 의존성의 접착과정이 병태에 관여하는 염증성 질환, 류마티스 유사 관절염, 염증성 장질환(클론병, 궤양성 대장염을 포함함), 전신성 에리테마토데스, 다발성 경화증, 세그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이 또는 이식 거절의 치료제 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 자간전증, 허혈성 뇌장애(뇌경색을 포함함), 전신성 경화증, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 사르코이드시스, 거세포성 동맥염, 포도막염, 폐선유증, 만성 폐색성 폐질환, 변형성 관절증, 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌손상, 원발성 경화성 담관염, C형 간염에 기인한 간경변, 활동성 만성 간염, 선장골염, 강직성 척추염, 상강막염, 홍채염, 포도막염, 결절성 홍반, 괴저성 농피증 또는 자기면역성 간염의 치료약 또는 예방약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 상기 질환에 제한하지 않으며, α4인테그린이 병태에 관여할 가능성이 있는 질환의 치료약 또는 예방약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 상기 신규한 화합물의 제조방법과 제조 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명자 등은 상기한 과제를 해결하기 위해 각종 페닐알라닌 유도체를 합성하여, 특정한 신규 페닐알라닌 유도체에 혈청 존재하에 α4인테그린 억제활성이 특히 높으며, 전신 클리어런스가 낮은 것을 밝혀냈다. 또한, 특정한 신규 페닐알라닌 유도체에 경구투여할 때의 혈장중 농도 시간 하 면적이나 생체이용률이 높으며, 또한, 경구투여시의 생체내에서의 α4인테그린 억제활성이 높은 것을 밝혀내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명의 완성에 따라 투여량이나 투여 횟수를 감소시키는 것을 할 수 있게 된다.
즉, 본 발명은 하기와 같다.
[1] 하기 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00001
상기 화학식 1에서,
R11은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 치환기를 가질 수 있는 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 아세틸기 또는 메틸옥시카보닐기이거나, N(R12)R13은 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기, 3-테트라하이드로티아졸릴기, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기이며,
R14는 메틸기 또는 에틸기이며,
R1'는 수소원자, 불소원자 또는 염소원자이며,
X1은 -CH(R1a)-, -CH(R1a)CH(R1b)-, -CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-, -CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)CH(R1d)-, -N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-, -OCH(R1a)CH(R1b)-, -OCH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)- 또는 1,3-피롤리디닐렌이며, 여기서, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이며,
Yl1, Yl2는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)이다.
[20] 하기 화학식 2의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00002
상기 화학식 2에서,
R21은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
R22는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며,
R24는 메틸기 또는 에틸기이며,
R2'는 수소원자, 불소원자 또는 염소원자이며,
X2는 -CH(R2a)-, -CH2CH2- 또는 -N(R2a)CH2CH2-이며, 여기서, R2a는 수소원자 또는 메틸기이며,
Y21 및 Y22는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
[23] 하기 화학식 3의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00003
상기 화학식 3에서,
R31은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
R34는 메틸기 또는 에틸기이며,
R3'는 수소원자 또는 불소원자이며,
화학식
Figure 112006052093672-PCT00004
의 (3-1)은 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기, 3-테트라하이드로티아졸릴기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기, 또는 메틸기 또는 에틸기 또는 아미노기로 치환될 수 있는 1-이미다졸릴기이며, 여기서, X3은 산소원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 치환될 수 있는 질소원자 또는 황원자이며,
Y31 및 Y32는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
[28] 하기 화학식 4의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00005
상기 화학식 4에서,
R41은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
환은 벤젠환, 피리딘환, 티오펜환, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 1위치가 치환될 수 있는 피페리딘환, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 1위치 및/또는 4위치가 치환될 수 있는 피페라진환 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 1위치가 치환될 수 있는 피롤리딘환이며,
R44는 메틸기 또는 에틸기이며,
Y41 및 Y42는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
[30] 하기 화학식 5의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00006
상기 화학식 5에서,
R51은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
R54는 메틸기 또는 에틸기이며,
R5'는 수소원자 또는 불소원자이며,
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며, 또한 N(R5a)R5b는 1-피롤리디닐기 또는 1-피페리디닐기이며,
Y51 및 Y52는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
[32] 하기 화학식 6의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00007
상기 화학식 6에서,
R61은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
A6은 하기 화학식(6-1) 내지 (6-6) 중 하나이며,
Figure 112006052093672-PCT00008
Y61 및 Y62는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
[35] 하기 화학식 7의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00009
상기 화학식 7에서,
R71은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
R74는 메틸기 또는 에틸기이며,
R7은 탄소수 3 내지 5의 알키닐기, 탄소수 4 내지 6의 환형 알킬메틸기, 탄소수 3 내지 6의 환형 알킬기 또는 프로필기이며,
Y71 및 Y72는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
[38] 하기 화학식 8의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00010
상기 화학식 8에서,
R81은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기 또는 하이드록시에틸기이며,
R82는 메틸기 또는 에틸기이며,
R84는 메틸기 또는 에틸기이며,
n8은 O 내지 2의 정수이며,
Y81 및 Y82는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
[41] 하기 화학식 9의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00011
상기 화학식 9에서,
R91은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
R92는 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시
기, 또는 아미노기 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
R94는 메틸기 또는 에틸기이며,
X9는 원자간 결합, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH이며,
Y91 및 Y92는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
[44] 하기 화학식 10의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00012
상기 화학식 10에서,
R101은 탄소수 2 내지 6의 알콕시기 또는 모르폴리노에틸옥시기이며,
R10은 메틸기 또는 에틸기이며,
R104는 메틸기 또는 에틸기이며,
Yl01 및 Yl02는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이 다.
[46] 하기 화학식 11의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00013
상기 화학식 11에서,
R111은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 모르폴리노에틸옥시기이며,
R114는 메틸기 또는 에틸기이며,
Yl11 및 Yl12는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
[47] 하기 화학식 12의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00014
상기 화학식 12에서,
R121은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 모르폴리노에틸옥시기이며,
R124는 메틸기 또는 에틸기이며,
A는 하기 화학식(12-1) 또는 (12-2)이다.
Figure 112006052093672-PCT00015
[48] 하기 화학식 13의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00016
상기 화학식 13에서,
R131은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며, 또한 N(R13a)R13b는 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기, 3-테트라하이드로티아졸릴기, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위 치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기이며,
Yl31 및 Yl32는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
[49] 하기 화학식 14의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00017
상기 화학식 14에서,
R141은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 모르폴리노에틸옥시기이며,
R144는 메틸기 또는 에틸기이며,
퀴나졸린디온환 상의 하이드록실 그룹의 치환 위치가 6위치 또는 7위치이며,
Yl41 및 Yl42는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
[51] 유효성분으로서의 상기 [1] 내지 [50]의 어느 하나에에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염과, 의약적으로 허용될 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물.
[52] 상기 [1] 내지 [50]의 어느 하나에에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염을 유효성분으로 하는 α4인테그린 억제제.
[53] 상기 [1] 내지 [50]의 어느 하나에에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염을 유효성분으로 하는 α4인테그린 의존성의 접착과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
[54] 상기 [1] 내지 [50]의 어느 하나에에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염을 유효성분으로 하는, 류마티스 유사 관절염, 염증성 장질환(클론병, 궤양성 대장염을 포함함), 전신성 에리테마토데스, 다발성 비화증, 세그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이 또는 이식 거절의 치료제 또는 예방제.
[55] 상기 [1] 내지 [50]의 어느 하나에에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염을 유효성분으로 하는 자간전증, 허혈성 뇌장애(뇌경색을 포함함), 전신성 경화증, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 사르코이드시스, 거세포성 동맥염, 포도막염, 폐선유증, 만성 폐색성 폐질환, 변형성 관절염, 알쯔하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌손상, 원발성 경화성 담관염, C형 간염에 기인하는 간경변, 활동성 만성 간염, 선장골염, 강직성 척추염, 상강막염, 홍채염, 포도막염, 결절성 홍반, 괴저성 농피증 또는 자기면역성 간염의 치료약 또는 예방약.
[56] 상기 [1] 내지 [50]의 어느 하나에에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염을 유효성분으로 하는 α4인테그린이 병태에 관여할 가능성이 있는 질환의 치료약 또는 예방약.
본 발명은 또한 화학식 1의 페닐알라닌 유도체의 제조 중간체인 하기 화합물을 제공한다: (S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3-(4-니트로페닐)프로피온산이소프로필에스테르, (S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3-(4-아미노페닐)프로피온산이소프로필에스테르, (S)-3-[4-(2-아미노-5-요오도-벤조일아미노)페닐]-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)프로피온산이소프로필에스테르, (S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3-[4-(6-요오도-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)페닐]프로피온산이소프로필에스테르, (S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3-[4-(6-요오도-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)페닐]프로피온산이소프로필에스테르, (S)-3-{4-[2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-2-이소프로폭시카보닐에틸]페닐}-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-카복실산, (S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3-[4-(6-하이드록시메틸-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)페닐]프로피온산이소프로필에스테르, (S)-3-[4-(6-클로로메틸-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로2H-퀴나졸린-3-일)페닐]-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)프로피온산이소프로필에스테르, (S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3-[4-(6-하이드록시-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로2H-퀴나졸린-3-일)페닐]프로피온산이소프로필에스테르.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
「탄소수 1 내지 6의 알킬기」는 직쇄, 측쇄 또는 환형이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 2급-부틸기, 3급-부틸기, 사이클로프로 필메틸기, 사이클로부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 1-메틸-부틸옥시기, 1,1-디메틸-프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등이다. 또한, 「탄소수 1 내지 3의 알킬기」는 직쇄 또는 측쇄이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필기이다.
「탄소수 1 내지 6의 알콕시기」는 이의 알킬 부분이 직쇄, 측쇄 또는 환형이며, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 2급-부틸옥시기, 3급-부틸옥시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 1-메틸-부틸옥시기, 1,1-디메틸-프로필옥시기, 2-메틸-부틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 1-메틸-펜틸옥시기, 1,1-디메틸-부틸옥시기, 사이클로프로필옥시기, 사이클로부틸옥시기, 사이클로펜틸옥시기, 사이클로헥실옥시기를 들 수 있다.
「탄소수 2 내지 6의 알콕시기」는 이의 알킬 부분이 직쇄, 측쇄 또는 환형이며, 예를 들면, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 2급-부틸옥시기, 3급-부틸옥시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 1-메틸-부틸옥시기, 1,1-디메틸-프로필옥시기, 2-메틸-부틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 1-메틸-펜틸옥시기, 1,1-디메틸-부틸옥시기, 사이클로프로필옥시기, 사이클로부틸옥시기, 사이클로펜틸옥시기, 사이클로헥실옥시기를 들 수 있다.
「탄소수 3 내지 6의 측쇄 알콕시기」는 이의 알킬 부분이 측쇄 또는 환형이며, 또한 메톡시기, 하이드록실기로 치환될 수 있다. 예를 들면, 이소프로필옥시기, 2급-부틸옥시기, 3급-부틸옥시기, 1-메틸-부틸옥시기, 1,1-디메틸-프로필옥시 기, 2-메틸-부틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 1-메틸-펜틸옥시기, 1,1-디메틸-부틸옥시기, 사이클로프로필옥시기, 사이클로부틸옥시기, 사이클로펜틸옥시기, 사이클로헥실옥시기를 들 수 있으며, 이소프로필옥시기, 2급-부틸옥시기, 1-메틸-부틸옥시기, 사이클로펜틸옥시기, 사이클로헥실옥시기가 바람직하며, 특히 이소프로필옥시기가 바람직하다.
「탄소수 3 내지 5의 알키닐기」는 유리 원자가가 있는 탄소원자는 SP 원자에 한정되지 않으며, 예를 들면, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-펜티닐기를 들 수 있다.
「탄소수 4 내지 6의 환형 알킬메틸기」는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸기이다.
「탄소수 3 내지 6의 환형 알킬기」는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실기이다.
「탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 피페라지닐기」는 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, N-프로필피페라지닐, N-이소프로필피페라지닐기이다.
「탄소수 1 내지 3의 알킬기로 1위치 및/또는 4위치가 치환될 수 있는 피페라지닐환」은 이의 1위치, 4위치의 질소상의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들면, 치환기가 조합으로서, (H, H), (H, Me), (H, Et), (H, Pr), (H, isoPr), (Me, Me), (Me, Et), (Me, Pr), (Me, isoPr), (Et, Et), (Et, Pr), (Et, isoPr), (Pr, Pr), (Pr, isoPr), (isoPr, isoPr)을 들 수 있다.
「퀴나졸린디온환의 5, 6, 7, 8위치」는 하기로 나타낸다.
Figure 112006052093672-PCT00018
본 발명의 화학식 1 내지 14 중의 -C0-R11, -C0-R21, -C0-R31, -C0-R41, -CO-R51, -CO-R61, -CO-R71, -CO-R81, -C0-R91, -CO-R101, -CO-R111, -CO-R121, -C0-R131, -CO-R141은 카복실기 또는 생체내에서 카복실기로 변환되는 프로드러그 개질되는 카복실기이다. 즉, R11, R21, R31, R41, R51, R61, R71, R81, R91, R101, R111, R121, R131, R141(이하, 「R11 내지 R141」으로 나타낸다)은 하이드록실기 또는 체내에서 하이드록실기로 치환되는 기를 나타낸다. 프로드러그화 개질되는 카복실기의 구체적인 예는, 예를 들면, 비특허 문헌 41 내지 43에 기재되어 있다.
R11 내지 R141에서는, 예를 들면, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시기, 치환기를 가질 수 있는 아릴알킬옥시기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴옥시기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴알킬옥시기를 들 수 있다.
여기서, 탄소수 1 내지 8의 알콕시기로서는 이의 알킬 부분이 직쇄, 측쇄 또는 환형이며, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 2급-부틸옥시, 3급-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 1-메틸-부틸옥시, 1,1-디메틸-프로필옥시, 2-메틸-부틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 1-메틸-펜틸옥시, 1,1-디메틸-부틸옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 사이클로프 로필옥시기, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시, 사이클로옥틸옥시를 들 수 있다.
탄소수 1 내지 8의 알콕시기로서 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며, 보다 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, 이소부틸옥시기, 2급-부틸옥시기, 펜틸옥시기, 사이클로펜틸옥시기를 들 수 있으며, 특히 바람직한 기로서는 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기를 들 수 있다.
치환기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로서는 모르폴리노에틸옥시기, 2-메톡시-에톡시기, 1-메틸-2-메톡시에틸옥시기, 치환기를 가질 수 있는 아릴알킬옥시기로서는 벤질옥시기, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시기로서는 페닐옥시기, 2-메톡시-페닐옥시기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴옥시기로서는 푸라닐옥시기를 보다 바람직한 기로서 들 수 있다.
「아릴옥시기」의 성분으로서의 「아릴」은 페닐, 나프틸이다.
「헤테로아릴옥시기」의 성분으로서의 「헤테로아릴」은 환원자로서, 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 8원의 단환 내지 3환식의 방향족 헤테로환기이며, 예를 들면, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜(= 피리미디닐), 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴(= 벤조옥사졸릴), 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴(= 벤조이미다졸릴), 인다졸 릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조티아디아졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴(= 퀴놀리닐), 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프테리디닐, 이미다조옥사졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조이미다졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 카바졸릴, 아크리디닐 등을 들 수 있다.
「치환기를 가질 수 있는 알콕시기」의 치환기로서는, 예를 들면, 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메톡시기, 피발로일옥시기, 에톡시카보닐옥시기, 사이클로헥실옥시카보닐옥시기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기, 0,2-벤조일옥실렌기, 하이드록실기를 들 수 있다. 또한, 0,2-벤조일옥실렌기를 치환기로서 갖는 메톡시기란 3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-1-일옥시기를 의미한다.
「치환기를 가질 수 있는 아릴옥시기」의 치환기로서는 메톡시기, 메틸기를 들 수 있다.
「치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴옥시기」의 치환기로서는 메톡시기, 메틸기를 들 수 있다.
또한, 화학식 1 내지 14의 페닐알라닌 유도체에는 복수의 광학이성체가 있을 수 있지만, 본 발명 화합물에는 어떤 광학이성체도 포함된다. 또한, 단일의 광학이성체로 이루어진 화합물 또는 복수의 광학이성체의 혼합물도 본 발명 화합물에 포함된다. 단, 화학식 1 내지 14에 명시되어 있는 페닐알라닌 부분의 입체에 관해 L체가 바람직하다.
또한, 화학식 1 내지 14의 페닐알라닌 유도체에는 디아스테레오머도 있을 수 있지만, 본 발명 화합물에는 어떤 디아스테레오머 및 디아스테레오머 혼합물도 포함된다. 또한, 본 발명의 화학식 1 내지 14의 페닐알라닌 유도체가 이동성의 수소원자를 포함하는 경우, 각종 호변이성체도 있을 수 있지만, 본 발명 화합물에는 이러한 호변이성체도 포함된다.
<화학식 1에서 각 기호의 바람직한 예>
R11에서, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 벤질옥시기가 바람직하며, 하이드록실기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, 펜틸옥시기, 벤질옥시기, 2급-부틸기, 3급-부틸기, 1-메틸-부틸옥시기, 1,1-디메틸-프로필기, 1-메틸-펜틸옥시기, 1,1-디메틸-부틸옥시기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기가 보다 바람직하며, 하이드록실기, 이소프로필옥시기가 특히 바람직하다.
R12 및 R13에서 알킬기는 탄소수 1 내지 3의 알킬기인 것이 바람직하다.
R12로서 수소원자, 메틸기, 에틸기가 바람직하며, 특히 메틸기, 에틸기가 바람직하다.
R13으로서 수소원자, 메틸기가 바람직하며, 특히 수소원자가 바람직하다.
이중에서도, N(R12)R13에서, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 메틸아미노기가 바람직하다. 또는, N(R12)R13에서, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기가 바람직하다.
또는, R14로서 메틸기가 바람직하다.
R1'로서 수소원자, 불소원자가 바람직하며, 특히 수소원자가 바람직하다.
R1'의 치환 위치로서 퀴나졸린디온환의 6 또는 7위치가 바람직하다.
X1에서 -CH(R1a)-, -CH(R1a)CH(R1b)-, -N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-, -OCH(R1a)CH(R1b)- 또는 1,3-피롤리디닐렌이 바람직하며, 특히 -CH2-가 바람직하며,
X1의 치환 위치로서 퀴나졸린디온환의 6, 7, 8위치가 바람직하며, 6, 7위치가 보다 바람직하며, 특히 6위치가 바람직하다.
R1a, R1b, R1c, R1d로서 수소원자가 바람직하다.
Yl1 및 Yl2로서 모두 염소원자인 것이 바람직하다.
[2] 화학식 1에서
R11은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
R12 및 R13이 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며,
X1이 -CH(R1a)-, -CH(R1a)CH(R1b)-, -N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-, -0CH(R1a)CH(R1b)- 또는 1,3-피롤리디닐렌인 상기 [1]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[3] 화학식 1에서
X1이 -CH(R1a)-, -CH2CH2-, -N(R1a)CH2CH2- 또는 1,3-피롤리디닐렌이며, 여기서, R1a는 수소원자 또는 메틸기인 상기 [2]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의 약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[4] 화학식 1에서,
R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며, 또한 N(R12)R13이 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기, 3-테트라하이드로티아졸릴기, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기인 상기 [3]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[5] 화학식 1에서,
R12가 메틸기 또는 에틸기이며,
R13이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며, 또한 N(R12)R13이 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기 또는 4-모르폴리닐기이며,
R14가 메틸기이며,
R1'가 수소원자이며,
X1이 -CH2-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6, 7 또는 8위치이며,
Yl1, Yl2가 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합인 상기 [3]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
또한 여기서, 화학식 1에서 Yl1, Yl2가 함께 염소원자인 상기 [5]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[6] 화학식 1에서,
R13이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며,
X1이 -CH2-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6, 7 또는 8위치이며,
Yl1, Yl2가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [3]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[7] 화학식 1에서,
R13이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며,
X1이 -CH2-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치인 상기 [6]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하하다.
[8] 화학식 1에서,
R13이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며,
X1이 -CH2-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 7위치인 상기 [6]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[9] 화학식 1에서,
R12 및 R13이 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기이며,
R14가 메틸기이며,
R1'가 수소원자 또는 불소원자이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6 또는 7위치이며,
X1이 -N(CH3)CH2CH2- 또는 1,3-피롤리디닐렌이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6 또는 7위치이며,
Yl1, Yl2가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [3]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[10] 화학식 1에서,
R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며, 또한 N(R12)R13은 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기 또는 4-모르폴리닐기이며,
R14는 메틸기 또는 에틸기이며,
R1'는 수소원자이며,
X1은 -OCH(R1a)CH(R1b)-이며, 여기서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이며,
Yl1, Yl2는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합인 상기 [2]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[11] 화학식 1에서,
R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며,
R14는 메틸기이며,
Yl1, Yl2는 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [10]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[12] 화학식 1에서,
R11은 하이드록실기 또는 치환기로서 메톡시기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며,
R12는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며,
R13은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며, 또한 N(R12)R13은 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기, 3-테트라하이드로티아졸릴기, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기이며,
R14는 메틸기이며,
R1'는 수소원자이며,
X1은 -CH(R1a)-, -CH(R1a)CH(R1b)-, -CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)- 또는 OCH(R1a)CH(R1b)이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며, 여기서,
R1a, R1b 및 R1c는 수소원자이며,
Yl1, Yl2는 (Cl, Cl)의 조합인 [1]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적 으로 허용될 수 있는 이의 염.
[13] 화학식 1에서,
R11은 하이드록실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며,
R12는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며,
R13은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며,
R14는 메틸기이며,
R1'는 수소원자이며,
X1은 -CH(R1a)- 또는 -CH(R1a)CH(R1b)-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며, 여기서, R1a 및 R1b는 수소원자이며,
Yl1, Yl2는 (Cl, Cl)의 조합인 [1]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
[14] 화학식 1에서,
R11은 하이드록실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며,
R12는 탄소수 1 내지 5의 알킬기이며,
R13은 수소원자이며,
R14는 메틸기이며,
R1'는 수소원자이며,
X1은 -CH(R1a)-, -CH(R1a)CH(R1b)- 또는 -CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며, 여기서, R1a, R1b 및 R1c는 수소원 자이며,
Yl1, Yl2는 (Cl, Cl)의 조합인 [1]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
[15] 화학식 1에서,
R11은 하이드록실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며,
R12는 메틸기 또는 에틸기이며,
R13은 수소원자이며,
R14는 메틸기이며,
R1'는 수소원자이며,
X1은 -CH(R1a)-, -CH(R1a)CH(R1b)- 또는 -CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며, 여기서, R1a, R1b 및 R1c는 수소원자이며,
Y11 및 Y12는 (Cl, Cl)의 조합인 [1]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
[16] 화학식 1에서,
R11은 하이드록실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며,
R12는 메틸기, 에틸기, 이소부틸기, 사이클로프로필메틸기, 사이클로부틸기, 2급-부틸기 또는 이소펜틸기이며,
R13은 수소원자이며,
R14는 메틸기이며,
R1'는 수소원자이며,
X1은 -CH(R1a)-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며, 여기서, R1a는 수소원자이며,
Y11 및 Y12는 (Cl, Cl)의 조합인 [1]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
[17] 화학식 1에서,
R11은 하이드록실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며,
R12는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며,
R13은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며, 또한 N(R12)R13은 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기, 3-테트라하이드로티아졸릴기, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기이며,
R14는 메틸기이며,
R1'는 수소원자이며,
X1은 -O-CH(R1a)CH(R1b)- 또는 -O-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-이며, 여기서, R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며,
Y11 및 Y12는 (Cl, Cl)인 [1]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
[18] 화학식 1에서,
R11이 탄소수 3 내지 6의 측쇄 알콕시기인 [1] 내지 [17]의 어느 하나에에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
[19] 하기 화학식의 [1]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
Figure 112006052093672-PCT00019
Figure 112006052093672-PCT00020
Figure 112006052093672-PCT00021
Figure 112006052093672-PCT00022
Figure 112006052093672-PCT00023
<화학식 2의 각 기호의 바람직한 예>
R21에서 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기가 바람직하며, 하이드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, 모르폴리노에틸옥시기가 특히 바람직하다.
R22로서 메틸기, 에틸기가 바람직하다.
R24로서 메틸기가 바람직하다.
R2'로서 수소원자, 불소원자가 바람직하다.
R2'의 치환 위치로서 퀴나졸린디온환의 6 또는 7위치가 바람직하다.
X2로서 -CH2-, -NHCH2CH2-, -N(Me)CH2CH2-가 바람직하며,
X2의 치환 위치로서 퀴나졸린디온환의 6, 7, 8위치가 바람직하며, 7,8위치가 보다 바람직하다.
Y21 및 Y22로서 모두 염소원자인 것이 바람직하다.
[21] 화학식 2에서,
R22가 메틸기 또는 에틸기이며,
R24가 메틸기이며,
R2'가 수소원자이며,
X2가 -CH2-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6, 7 또는 8위치이며,
Y21 및 Y22가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [20]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[22] 화학식 2에서,
R22가 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며,
R24가 메틸기이며,
R2'가 수소원자 또는 불소원자이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6 또는 7위치이며,
X2가 -N(CH3)CH2CH2- 또는 -NHCH2CH2-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6 또는 7위치이며,
Y21 및 Y22가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [20]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
<화학식 3에서 각 기호의 바람직한 예>
R31에서, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 벤질옥시기가 바람직하며, 하이드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, 펜틸옥시기, 모르폴리노에틸옥시기, 벤질옥시기가 특히 바람직하다.
R34로서 메틸기가 바람직하다.
R3'로서 수소원자가 바람직하다.
상기 화학식(3-1)로서, 4-모르폴리닐기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기, 메틸기 또는 에틸기 또는 아미노기로 치환될 수 있는 1-이미다졸릴기가 바람직하다. 화학식(3-1) 중의 결합은 포화 또는 불포화일 수 있다. 화학식(3-1) 중의 X3에서, 산소원자, 질소원자가 바람직하다. 상기 화학식(3-1)로서 4-모르폴리닐기, 4-메틸-1-피페라지닐기, 2-아미노-1-이미다졸릴기가 특히 바람직하다.
Y31 및 Y32로서 모두 염소원자인 것이 바람직하다.
[24] 화학식 3에서,
화학식(3-1)이 4-모르폴리닐기 4-티오모르폴리닐기, 3-테트라하이드로티아졸릴기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기, 또는 메틸기 또는 아미노기로 치환될 수 있는 1-이미다졸릴기이며,
여기서, X3이 산소원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 치환될 수 있는 질소원자 또는 황원자인 상기 [23]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[25] 화학식 3에서,
R34가 메틸기이며,
R3'가 수소원자이며,
화학식(3-1)이 4-모르폴리닐기 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기이며,
Y31 및 Y32가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [24]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[26] 화학식 3에서,
R34가 메틸기이며,
R3'가 수소원자이며,
화학식(3-1)이 2-아미노-1-이미다졸릴기이며,
Y31 및 Y32가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [24]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[27] 화학식 3에서,
R34가 메틸기이며,
R3'가 수소원자 또는 불소원자이며,
화학식(3-1)이 메틸기 또는 에틸기로 2위치가 치환될 수 있는 1-이미다졸릴기이며,
Y31 및 Y32가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [23]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
<화학식 4에서 각 기호의 바람직한 예>
Ring으로서 벤젠환, 피리딘환, 티오펜환, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 1위치가 치환될 수 있는 피페리딘환, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 1위치 및/또는 4위치가 치환될 수 있는 피페라진환이 바람직하다.
또한,
R41에서, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 벤질옥시기가 바람직하며, 하이드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시 기, 부틸옥시기, 펜틸옥시기, 모르폴리노에틸옥시기, 벤질옥시기가 특히 바람직하며, Ring으로서 벤젠환, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 1위치가 치환될 수 있는 피페리딘환, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 1위치 및/또는 4위치가 치환될 수 있는 피페라진환이 바람직하며, 메틸기로 1위치 및/또는 4위치가 치환되어 있는 피페라진환이 특히 바람직하다.
R44로서 메틸기가 바람직하다.
Y41 및 Y42로서 모두 염소원자인 것이 바람직하다.
[29] 화학식 4에서,
Ring이 메틸기로 1위치 및/또는 4위치가 치환될 수 있는 피페라진환이며,
R44가 메틸기이며,
Y41 및 Y42가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [28]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
<화학식 5에서 각 기호의 바람직한 예>
R51에서, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기가 바람직하며, 하이드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필기, 부틸옥시기, 모르폴리노에톡시기가 특히 바람직하다.
R54로서 메틸기가 바람직하다.
R5'로서 수소원자가 바람직하다.
N(R5a)R5b로서 에틸아미노기, 1-피롤리디닐기가 바람직하다.
Y51 및 Y52로서 모두 염소원자인 것이 바람직하다.
[31] 화학식 5에서,
R54가 메틸기이며,
R5'가 수소원자이며,
N(R5a)R5b가 에틸아미노기 또는 1-피롤리디닐기이며,
Y51 및 Y52는 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [30]에 기재된 페닐라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
<화학식 6에서 각 기호의 바람직한 예>
R61로서 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 벤질옥시기가 바람직하며, 하이드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, 펜틸옥시기, 모르폴리노에틸옥시기, 벤질옥시기가 특히 바람직하다.
A로서 화학식(6-1) 내지 화학식(6-6)의 어느 것이나 바람직하다.
Y61 및 Y62로서 모두 염소원자인 것이 바람직하다.
[33] 화학식 6에서,
A6이 상기 화학식(6-1) 내지 (6-4) 중의 하나인 상기 [32]에 기재된 페닐알 라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[34] 화학식 6에서,
R61이 하이드록실기이며,
Y61 및 Y62가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [32]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
<화학식 7에서 각 기호의 바람직한 예>
R71에서, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기가 바람직하며, 하이드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필기, 부틸옥시기, 모르폴리노에틸옥시기가 특히 바람직하다.
R74로서 메틸기가 바람직하다.
R7로서 2-프로피닐기, 사이클로프로필메틸기, 프로필기, 사이클로펜틸기가 바람직하다.
Y71 및 Y72로서 모두 염소원자인 것이 바람직하다.
[36] 화학식 7에서,
R74가 메틸기이며,
R7이 2-프로피닐기 또는 사이클로프로필메틸기이며,
Y71 및 Y72가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [35]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[37] 화학식 7에서,
R74가 메틸기이며,
R7이 프로필기이며,
Y71 및 Y72가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [35]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
<화학식 8에서 각 기호의 바람직한 예>
R81에서, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기가 바람직하며, 하이드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, 모르폴리노에틸옥시기가 특히 바람직하다.
R82로서 메틸기가 바람직하다.
R84로서 메틸기가 바람직하다.
n8로서 0 또는 2가 바람직하며, 0가 특히 바람직하다.
S(=(O)n8)R82로서 메틸티오기, 메탄설포닐기가 바람직하다.
S의 치환 위치로서 퀴나졸린디온환의 6위치가 바람직하다.
Y81 및 Y82로서 모두 염소원자인 것이 바람직하다.
[39] 화학식 8에서,
R81이 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기인 상기 [38]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[40] 화학식 8에서,
R82가 메틸기이며,
R84가 메틸기이며,
n8이 0 내지 2의 정수이며,
S의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며,
Y81 및 Y82가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [38]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
<화학식 9에서 각 기호의 바람직한 예>
R91에서, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 벤질옥시가 바람직하며, 하이드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, 펜틸옥시기, 모르폴리노에틸옥시기, 벤질옥시기가 특히 바람직하다.
R92로서 하이드록실기, 벤질옥시기, 메톡시기, 아미노기가 바람직하다.
또한, CO-R92로서 생체내에서 카복실기로 변환되는 프로드러그화 개질되는 카복실기일 수 있으며, 즉, R92로서 하이드록실기 또는 체내에서 하이드록실기로 치환되는 기가 바람직하다.
또한, 체내에서 하이드록실기로 치환되는 기의 구체적인 예는 상기한 바와 같다.
R94로서 메틸기가 바람직하다.
X9로서 원자간 결합이 바람직하다.
X9의 치환 위치로서 퀴나졸린디온환의 6위치가 바람직하다.
Y91 및 Y92로서 모두 염소원자인 것이 바람직하다.
[42] 화학식 9에서,
X9가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-이며, 또한 R92가 하이드록실기이며, 또한 X9가 원자간 결합이며, 또한 R92가 벤질옥시기이며,
X9의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며,
R94가 메틸기이며,
Y91 및 Y92가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [41]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
[43] 화학식 9에서,
X9가 원자간 결합, R92가 하이드록실기, 메톡시기 또는 아미노기이며,
X9의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며,
R94가 메틸기이며,
Y91 및 Y92가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [41]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
<화학식 10에서 각 기호의 바람직한 예>
R101에서, 탄소수 2 내지 4의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기가 바람직하며, 에톡시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, 모르폴리노에틸옥시기가 특히 바람직하다.
R10으로서 메틸기, 에틸기가 바람직하며, 특히, 에틸기가 바람직하다.
R104로서 메틸기가 바람직하다.
Yl01 및 Yl02에서, 모두 염소원자인 것이 바람직하다.
[45] 화학식 10에서,
R10이 에틸기의 상기 [44]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
<화학식 11에서 각 기호의 바람직한 예>
R111에서 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기가 바람직하며, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, 모르폴리노에틸옥시기가 특히 바람직하다.
N4로서 메틸기가 바람직하다.
Y1l1 및 Yl12로서 모두 염소원자인 것이 바람직하다.
<화학식 12에서 각 기호의 바람직한 예>
R121에서, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기가 바람직하며, 특히, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, 모르폴리노에틸옥시기가 바람직하다.
R124로서 메틸기가 바람직하다.
A로서 화학식(12-1)이 바람직하다.
<화학식 13에서 각 기호의 바람직한 예>
R131에서, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기가 바람직하며, 특히, 에톡시기, 벤질옥시기가 바람직하다.
암모늄 측쇄의 치환 위치로서 퀴나졸린디온환의 6, 7, 8위치가 바람직하며, 특히 8위치가 바람직하다.
R13a, R13b로서 메틸기가 바람직하며, 또한 N(R13a)R13b로서 1-피롤리디닐기가 바람직하다.
Yl31, 및 Yl32로서 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F)가 바람직하다.
<화학식 14에서 각 기호의 바람직한 예>
R141은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기가 바람직하며, 특히, 에톡시기, 벤질옥시기가 바람직하다.
R144는 메틸기, 에틸기가 바람직하다.
퀴나졸린디온환 상의 하이드록실 그룹의 치환 위치가 6위치, 7위치가 바람직하며, 특히 8위치가 바람직하다.
Yl41 및 Yl42는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F), (F, Me)가 바람직하며, 특히 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F)가 바람직하다.
[50] 화학식 14에서,
R144가 메틸기이며,
퀴나졸린디온환 상의 하이드록실 그룹의 치환 위치가 6위치이며,
Y141 및 Y142가 (Cl, Cl)의 조합인 상기 [49]에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염이 바람직하다.
화학식 1 내지 14 중의 바람직한 화합물로서, 실시예에 기재된 화합물을 들 수 있다. 특히, 바람직한 화합물로서, 실시예 7, 8, 12, 21, 28, 30, 34, 37, 40, 46, 54, 59, 90, 91, 92, 99, 103, 106, 111, 116, 124, 136, 138, 139, 141, 142, 143, 144, 145, 147, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 170, 171, 172, 173, 174, 176, 179, 181, 184, 185, 189, 191, 193, 196, 198, 201, 210, 213, 214, 216, 217, 218, 219, 220, 222, 223, 224, 225, 226, 229, 207, 230, 232, 233, 234, 235를 들 수 있다.
화학식 1 내지 14의 화합물 중에서, 특히 화학식 1의 화합물이 바람직하며, 이중에서도, R11은 하이드록실기인 화합물은 우수한 α4β1 결합 억제활성을 나타낼 뿐만 아니라, 매우 작은 전신 클리어런스치(CLtot)를 나타내며, 저투여량, 저투여 횟수로 효과적인 경구α4인테그린 억제제(프로드러그)의 활성 본체로서 우수한 성질을 갖는다.
또한 특히 R11이 탄소수 3 내지 6의 측쇄 알콕시기인 화합물은 경구투여로 우수한 효과의 지속성을 나타낸다.
본 발명의 화학식 1 내지 14의 화합물이 염의 형태를 이룰 수 있는 경우, 이의 염은 의약적으로 허용할 수 있는 것이면 양호하며, 예를 들면, 화학식 중의 카복실기 등의 산성기에 대하여는 암모늄염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, 알루미늄염, 아연염, 트리에틸아민, 에탄올아민, 모르폴린, 피페리딘, 디사이클로헥실아민 등의 유기 아민과의 염, 아르기닌, 라이신 등의 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 화학식 중에 염기성 기가 존재하는 경우에 염기성기에 대하여는 염산, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산 등의 무기산과의 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산, 탄닌산, 부티르산, 히벤즈산, 파모산, 에난트산, 데칸산, 테오클산, 살리실산, 락트산, 옥살산, 만델산, 말산 등의 유기 카복실산과의 염, 메탄설폰산, 벤젠 설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기 설폰산과의 염을 들 수 있다. 염을 형성하는 방법으로서는 화학식 1 내지 14의 화합물과 필요한 산 또는 염기를 적당한 양의 비로 용매, 분산제 속에서 혼합하는 것이나, 다른 염의 형에서 양이온교환 또는 음이온교환을 실시함으로써 수득된다.
본 발명 화합물은 화학식 1 내지 14의 화합물의 용매화물, 예를 들면, 수화물, 알콜 부가물 등도 포함하고 있다.
본 발명의 화합물은 프로드러그화할 수도 있다. 본 발명에서 프로드러그란 체내에서 변환되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물이다. 예를 들면, 활성 본체가 카복실기나 인산기를 함유하는 경우에는 이들의 에스테르, 아미드 등을 들 수 있다. 또한, 활성 본체가 아미노기를 함유하는 경우에는 이의 아미드, 카바메이트 등을 들 수 있다. 활성 본체가 하이드록실기를 함유하는 경우에는 이의 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물을 프로드러그화할 때에는 아미노산, 당류와 결합할 수 있다.
또한, 본 발명에는 본 발명에서의 화합물의 대사물도 포함된다. 본 발명에서의 화합물의 대사물이란 본 발명의 화합물이 생체내의 대사 효소 등으로 변환된 화합물을 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 벤젠환 상에 대사에 의해 하이드록실기가 도입된 화합물, 본 발명의 화합물의 알콕시기가 대사에 의해 하이드록실기로 변환된 화합물, 본 발명 화합물의 질소원자 위상의 알킬기가 대사에 의해서 탈알킬화된 화합물 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 카복실산 부분, 본 발명의 화합물의 하이드록실기 부분 또는 대사에 의해 부가된 하이드록실 그룹에 글루쿠론산, 글루코스, 아미노산, 황산이 결합된 화합물 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 α4인테그린을 통한 세포 접착에 대해 강력한 억제작용을 나타내며, 또한, 경구 투여후에 우수한 생체이용률과 지속성을 나타낸다. 또한, 비경구투여에서도 우수한 지속성을 나타낸다. 이들은 α4인테그린과의 친화성, 혈장 단백질 결합, 용해성, 간 클리어런스, 전신 클리어런스 또는 장관막 투과성 등이 우수한 것을 반영하고 있다.
특히, 본 발명 화합물의 α4인테그린에 대한 억제활성은 혈장 단백질 존재하에서도 강력한 점으로부터, 생체에 투여하는 경우에 낮은 용량으로 효과를 나타낼 수 있다.
특히, 본 발명 화합물은 전신 클리어런스가 낮으며, 혈장중 체류성이 우수하므로 투여량을 적게 하거나 또는 투여 빈도를 적게 할 수 있으며, 혈장중 농도를 유지하여 혈액중에 α4인테그린을 개재시킨 세포 접착을 효과적으로 억제할 수 있다.
특히, 본 발명 화합물은 막 투과성이 양호하고 또한, 경구투여에서 혈장중 농도 시간 하 면적, 생체이용률도 양호하다.
또한, 본 발명 화합물은 안전성도 우수하다.
또한, 화학식 1 내지 14의 화합물 중에서, 특히 화학식 1의 화합물은 높은 용해성을 나타내고 유용하다.
따라서, 본 발명의 신규 페닐알라닌 유도체 및 이의 염은 우수한 α4인테그린 억제제를 제공하며, 또한 α4인테그린 의존성의 접착과정이 병태에 관여하는 염 증성 질환, 류마티스 유사 관절염, 염증성 장질환(클론병, 궤양성 대장염을 포함함), 전신성 에리테마토데스, 다발성 경화증, 세그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이 또는 이식 거절의 치료제 또는 예방제를 제공하는 것이다.
또한, 자간전증, 허혈성 뇌장애(뇌경색을 포함함), 전신성 경화증, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 사르코이드시스, 거세포성 동맥염, 포도막염, 폐선유증, 만성 폐색성 폐질환, 변형성 관절증, 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌손상, 원발성 경화성 담관염, C형 간염에 기인한 간경변, 활동성 만성 간염, 선장골염, 강직성 척추염, 상강막염, 홍채염, 포도막염, 결절성 홍반, 괴저성 농피증 또는 자기면역성 간염의 치료제 또는 예방제를 제공하는 것이다.
또한, 상기 질환에 제한하지 않으며, α4인테그린이 병태에 관여할 가능성이 있는 질환의 치료제 또는 예방제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 위하여 사용하는 투여량은 화합물, 목적하는 치료효과, 투여방법, 치료기간, 연령, 체중 등에 따라 결정되지만, 경구 또는 비경구(예: 정맥내, 피하, 근육내, 좌약, 장 주사, 연고, 첩포, 설하, 점안 등)의 경로에 의해 통상적으로 성인 1일당 투여량으로서 경구투여의 경우에 1㎍ 내지 5g, 비경구투여의 경우에 0.01㎍ 내지 1g을 사용한다.
본 발명 화합물은 산성 또는 알칼리성 용액중에서 안정성이 우수하고 유용하며, 예를 들면, 각종 제형에 대한 적용을 할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 이의 염은 그대로 또는 각종 의약적으로 허용될 수 있 는 담체를 함유하는 의약 조성물로서 투여된다.
의약적으로 허용될 수 있는 담체로서는 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체물질을 들 수 있으며, 예를 들면, 고형 제제에서 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 수용성 고분자, 염기성 무기염; 액상 제제에서의 용제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라 통상적인 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 산미제, 발포제, 향료 등의 첨가물을 사용할 수 있다.
이러한 의약 조성물의 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 액제, 당의제, 데포제, 시럽제, 현탁제, 유제, 트로치제, 설하제, 첩부제, 구강내 붕괴제(錠), 흡입제, 장 주사제, 연고제, 첩포제, 테이프제, 점안제, 보통의 제제 조제를 사용하여 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 제제 기술분야에서 관용적인 방법, 예를 들면, 일본 약국방에 기재된 방법 등에 따라 제조할 수 있다. 하기에 제제의 구체적인 제조법에 관해서 상세하게 기재한다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 경구용 제제로서 조제하는 경우에는 부형제, 필요에 따라, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 다음, 통상적인 방법에 따라 예를 들면, 정제, 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 액제, 당의제, 데포제, 시럽제, 현탁제, 유제, 트로치제, 설하제, 구강내 붕괴제(정), 흡입제 등으로 한다. 부형제로서는, 예를 들면, 유당, 옥수수 전분, 백당, 포도당, 소르비트, 결정 셀룰로스 등, 결합제로서는, 예를 들면, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테 르, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아라비아 고무, 트라가간트, 젤라틴, 쉘락, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필스타치, 폴리비닐피롤리돈 등, 붕괴제로서는, 예를 들면, 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트란, 펙틴 등, 활택제로서는, 예를 들면, 스테아르산마다네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것, 교미교취제로서는 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 장뇌, 계피 분말 등이 사용된다. 이들 정제 또는 과립제에는 당의 젤라틴의, 기타 필요에 따라 적절하게 코팅하는 것은 물론 지장이 없다. 주사제를 조제하는 경우에는 필요에 따라 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 보존제 등을 첨가하며, 통상적인 방법에 따라 피하, 근육내, 정맥내 주사제로 한다.
본 발명의 페닐알라닌 유도체(1)의 제조방법으로서는, 예를 들면, 하기에 기재된 방법을 사용할 수 있다. 또한 이들 방법과 동일하게 하여 본 발명의 페닐알라닌 유도체(2) 내지 (14)를 제조할 수 있다.
Figure 112006052093672-PCT00024
적절하게 보호된 카복실산(S-1)을 일정한 방법에 기초하여 수지에 도입한다. 이 때, 카복실산(S-1)의 치환기 Q에 관해서는 화학식 1의 설명중에 기재된 2-Yl1-6-Y12-Ph-CO의 구조를 가지거나 합성공정의 어느 하나의 시점에서 2-Yl1-6-Y12-PH-C0로 변환할 수 있는 치환기의 구조 또는 아미노기의 보호기를 취한다. 또한, 카복실산(S-1)의 치환기 R에 관해서는 NH2로 변환할 수 있는 치환기 또는 NH2기가 적절한 형으로 보호된 구조를 취한다.
도입 반응조건으로서는, 예를 들면, 필요에 따라 HOAt(1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸), HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸), DMAP(디메틸아미노피리딘) 등의 적절한 첨가제와 함께 DIC(디이소프로필카보디이미드), DCC(디사이클로헥실카보디이미드), EDC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드] 등의 축합제를 사용하며, 디클로로메탄, DMF(N,N-디메틸포름아미드), NMP(N-메틸-2-피롤리돈) 등의 유기용매 속에서 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 수지로서 왕 수지를 사용하는 경우에는 DIC와 DMAP의 존재하에 DMF 중에서 반응을 실시하여 에스테르(S-2)가 수득된다.
Figure 112006052093672-PCT00025
Q가 예를 들면, 아미노기의 보호기 E인 경우, (S-3), 보호기 E에 따라 적절한 조건으로 탈보호를 실시하여 아민(S-4)로 유도할 수 있다. 예를 들면, E로서 Fmoc기(9-플루오레닐메톡시카보닐기)를 사용하는 경우에는 DMF 등의 용매속에서 피페리딘 등의 염기를 작용함으로써 탈보호를 할 수 있다. 아민(S-4)는 DMF, NMP, 디클로로메탄 등의 유기용매 중에서 필요에 따라 HOAt, HOBt 등의 적절한 첨가제와 함께 DIC 등의 축합제를 사용하여 적당한 카복실산을 축합시켜 아미드(S-5)로 유도할 수 있다. 또는 염기 존재하에 적당한 산 클로라이드를 반응시켜 아미드(S-5)를 수득한다.
Figure 112006052093672-PCT00026
에스테르(S-2)는 선택된 치환기 R에 따라 적절한 조건에서 아민(S-6)으로 유도할 수 있다. 예를 들면, R로서 니트로기를 사용하는 경우에는 NMP, DMF, 에탄올 등의 용매속에서 SnCl2 또는 이의 수화물 등의 환원제를 작용함으로써 아민(S-6)으로 유도할 수 있다. 또한, Fmoc기(9-플루오레닐메톡시카보닐기)에 의해 보호된 아민의 경우(FmocNH)는 DMF 등의 용매속에서 피페리딘 등의 염기의 작용으로 탈보호되어, 아민(S-6)으로 유도할 수 있다.
Figure 112006052093672-PCT00027
퀴나졸린디온(S-9)을 수득하는 방법으로서는 아민(S-6)과, NMP 등의 용매중에서 2,6-루티딘 염기 존재하에 오르토 위치에 니트로기를 갖는 벤조산 할로겐화물과의 반응 또는 DMF, NMP, 디클로로메탄 등의 유기용매 속에서, 필요에 따라 HOAt, HOBt 등의 적절한 첨가제와 함께 DIC 등의 축합제를 사용하여 활성화되는 오르토 위치에 니트로기를 갖는 카복실산과의 반응에 의해 수득된 아미드(S-7)에 관해 니트로기를 SnCl2 또는 이의 수화물 등에 의해 환원하는 것으로 아민(S-8)로 유도한 다음, CDI(카보닐디이미다졸), 트리포스겐, p-니트로페닐클로로포르메이트 등의 시약으로 환화시키는 방법을 들 수 있다.
또한, 기타 합성법의 예로서 (S-6)과, DMF, NMP, 디클로로메탄 등의 유기용매 속에서 필요에 따라 HOAt, HOBt 등의 적절한 첨가제와 함께 DIC 등의 축합제를 사용하여 활성화된 오르토 위치에 아미노기를 갖는 벤조산과의 반응에 의해 아미드(S-8)를 수득하여 상기와 동일하게 환화시켜 퀴나졸린디온(S-9)을 수득하는 방법을 들 수 있다.
화학식(S-7) 내지 (S-9) 위의 치환기 R', R"'는 상기 반응에서 사용하는 벤조산 유도체 유래의 기이며, 화학식 1의 설명에 기재된 R1', -X1-N(R12)R13을 가지거나 합성공정의 어느 하나의 시점에서 R1', -X1-N(R12)R13에서 변환할 수 있는 기를 취한다.
Figure 112006052093672-PCT00028
퀴나졸린디온(S-9)에 대해 메탄올과 디이소프로필아조디카복실산 등을 사용하여 광연(光 延)반응을 실시하거나 요오드화메틸을 탄산칼륨 등의 염기 존재하에 작용시키는 등의 방법에 따라 화학식(S-10)에서 R"가 메틸기인 화합물이 수득된다.
Figure 112006052093672-PCT00029
이상과 같이 합성된 에스테르(S-10)을 적절한 조건으로 수지에서 절단하는 것으로, 카복실산(S-11)을 수득할 수 있다.
예를 들면, 수지로서 왕 수지를 사용하는 경우에 우선 에스테르(S-10)에서, Q, R', R", R"'를 각각 2-Yl1-6-Y12-PH-CO, -X1-N(R12)R13, 메틸기, R1'이거나 또는 탈수지 조건하에 이들로 변환되는 기에 필요에 따라 변환반응을 실시한다. 그리고 이러한 에스테르(S-10)을 TFA(트리플루오로아세트산) 등을 함유하는 산성의 반응액으로 처리함으로써 화학식 1에서 R1이 하이드록실기의 카복실산(1:R1=OH)의 용액을 수득한다. 또한 이와 같이 수득된 카복실산(1:R1=OH)에서 농축, 추출, 결정 석출, 칼럼 크로마토그래피, HPLC, 재결정 등의 공지된 분리 정제수단에 의해 순수한 카복실산(1:R1=OH)을 수득할 수 있다.
또한, 카복실산(1:R1=OH)의 합성은 지금까지 기재된 고체상 위에서의 합성법을 적당한 보호기를 선택하고 공지된 분리 정제수단을 사용하여, 액상법에 적용함으로써 할 수 있다.
카복실산(S-11)에서, Q, R', R", R"'는 각각 2-Yl1-6-Y12-PH-CO, -X1-N(R12)R13, 메틸기, R1'이거나 또는 이후의 공정에서 이들로 변환할 수 있는 기이다. 화학식(S-11) 중의 카복실기에 대해 공지된 에스테르화 반응을 실시함으로써 -CO- R11기(여기서, R11은 알콕시기이다)로 변환할 수 있다. 보다 구체적으로는, 예를 들면, 하기를 들 수 있다. 적당한 알콜과 산 촉매하에 탈수조건으로 처리, 할로겐화알킬 등의 O-알킬화제와 필요에 따라 염기 또는 산 존재하에 처리, 티오닐클로라이드 등에 의해 산 할로겐화물로 변환한 후, 필요에 따라 염기 존재하에 적당한 알콜과 처리, 예를 들면, 염기 조건하에 클로로포름산에틸과 처리함으로써 산 무수물로 변환한 다음, 필요에 따라 염기 존재하에 적당한 알콜과 처리, 또한 디사이클로헥실카보디이미드 등의 축합제 및 필요에 따라 디메틸아미노피리딘 등의 촉매 존재하에 적당한 알콜과 처리 등이다.
그러한 후에 필요에 따라, Q, R', R", R"'의 변환반응을 실시함으로써 본 발명 화합물(1:R1은 알콕시기)를 제조할 수 있다.
또한 예를 들면, 화학식 1에서 X1이 CH2인 (S-15)의 화합물은 아래와 같이 하여 합성할 수 있다. 또한, 화학식 중에서 R11a는 R11 또는 합성의 어느 하나의 과정에서 R11에서 변환할 수 있는 관능기이다.
Figure 112006052093672-PCT00030
출발 원료인 니트로체(S-12)는, 예를 들면, 참고예 4 공정 1에 기재된 (S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3-(4-니트로페닐)프로피온산이소프로필에스테르의 합성과 동일하게 하여 수득할 수 있다. 니트로체(S-12)를 SnCl2에 의한 반응이나 금속 촉매하의 수소 첨가반응 등에 의해 환원하여 아닐린체로 함으로써, 보다 구체 적으로는, 예를 들면, 참고예 4 공정 2에 기재된 (S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3-(4-아미노페닐)프로피온산이소프로필에스테르의 합성과 동일하게 하여, 대응하는 아닐린체가 수득된다. 이러한 아닐린체와 Xa(여기서, Xa는 할로겐 원자나 트리플루오레이트 등이다)에 의해 치환된 안트라닐산을 적당한 축합제를 사용하여 축합한 후에 CDI(카보닐디이미다졸), 클로로포름산에틸, 트리포스겐 등의 시약으로 환화하여 (S-13)으로 변환한다. 여기서, (S-13)를 수득하기 위한 별도 방법으로서는 아닐린체에 대하여 적당한 염기의 존재하에 Xa에 의해 치환된 2-니트로벤조산 클로라이드를 작용시킨 후에 SnCl2나 금속 촉매하의 수소 첨가반응에 의해 니트로기를 환원하며, CDI, 클로로포름산에틸, 트리포스겐 등의 시약으로 환화시키는 방법을 들 수 있다. 또한, (S-13)을 수득하기 위한 또다른 별도 방법으로서, CDI, 클로로포름산에틸, 트리포스겐 등을 사용하여, 아닐린체와 Xa에 의해 치환된 안트라닐산에스테르 사이에 우레아 결합을 형성한 다음, 필요에 따라 적당한 염기를 작용시키는 것 등에 의해 환화시키는 방법 등을 들 수 있다. 계속해서, 화합물(S-13)에 대하여 적당한 염기의 존재하에 알킬할라이드 등을 작용시키거나 알콜을 사용하는 광연반응 등을 사용함으로써 R14를 도입한 다음, 예를 들면, 팔라듐 촉매와 일산화탄소를 사용하는 변환반응 등을 경유하여 Xa를 카복실산으로 변환하며, 이러한 카복실산을 혼합 산 무수물을 경유한 환원반응 등으로 알콜체(S-14, Xb=OH)로 변환한다. 또한, 예를 들면, 적당한 산 할라이드, 설포닐할라이드, 할로겐화티오닐, 할로겐화포스포릴 등을 사용하여 Xb를 탈리기(Xb= 할로겐기, 트리플루오레이트기 메실레이트기, 토실레이트기 등)으로 변환하며, 여기에 적당하게 치환된 아민을 사 용하여 치환반응을 실시하고, 목적물(S-15)로 유도할 수 있다.
본 발명은 α4인테그린 억제활성을 갖는 화합물 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염을 제공한다. 당해 화합물은 α4인테그린 의존성의 접착과정이 병태에 관여하는 염증성 질환, 류마티스 유사 관절염, 염증성 장질환(클론병, 궤양성 대장염을 포함함), 전신성 에리테마토데스, 다발성 경화증, 세그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이, 이식 거절의 치료 또는 예방에 유용하다.
또한, 당해 화합물은 자간전증, 허혈성 뇌장애(뇌경색을 포함함), 전신성 경화증, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 사르코이드시스, 거세포성 동맥염, 포도막염, 폐선유증, 만성 폐색성 폐질환, 변형성 관절증, 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌손상, 원발성 경화성 담관염, C형 간염에 기인하는 간경변, 활동성 만성 간염, 선장골염, 강직성 척추염, 상강막염, 홍채염, 포도막염, 결절성 홍반, 괴저성 농피증 또는 자기면역성 간염의 치료 또는 예방에 유용하다. 또한, 상기 질환에 제한하지 않으며, α4인테그린이 병태에 관여할 가능성이 있는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
하기 실시예에 따라 본 발명을 상세하게 설명한다. 이들은 본 발명의 바람직한 실시 형태이며, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것이 아니다.
또한, 하기 실시예에서 목적물의 염의 기재는 생략되어 있는 경우가 있지만 트리플루오로아세트산(TFA)과 염을 형성하는 것에 관해서는 TFA염으로서 수득한다(최종 공정에서 O.1% TFA를 함유하는 용매로 정제하여, 동결건조를 실시하며, 목적물을 회수하고 있으므로).
실시예 1 표 1의 실시예 1에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-1)의 화합물의 합성
공정 1 수지로의 로우딩
왕 수지(1.2mmol/g, 19.3g)에 Fmoc-Phe(4-니트로)-OH(25g), DIC(8.9ml), DMAP(281mg), DMF(193ml)를 가하여, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 여분의 용매를 제거하고 다시 수지를 DMF, 메탄올, 디클로로메탄, DMF에서 3회씩 세정한다. 또한, 수지 위의 미반응된 하이드록실 그룹을 캡핑하기 위해 무수 아세트산(19.6ml), 피리딘(16.8ml), DMF(193ml)를 가하여 2시간 동안 반응시킨 다음, 여분의 용매를 제거하고 다시 수지를 DMF, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 Fmoc기 제거
공정 1에서 수득된 수지에 20% 피페리딘의 DMF 용액(200ml)을 가하여 15분 동안 반응시킨 다음, 다시 20% 피페리딘의 DMF 용액(200ml)으로 15분 동안 반응시킨다. 용매를 제거하고, NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하며 감압하에 건조시킨다.
공정 3 아실화 반응
공정 2에서 수득된 수지에 2,6-디클로로벤조일클로라이드(10.3ml), 2,6-루티딘(13.7ml), NMP(120ml)를 가하여 14시간 동안 반응시킨 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 4 니트로기의 환원
공정 3에서 수득된 수지에 SnCl2.2H2O(150g), NMP(300ml), EtOH(15ml)를 가하여 14시간 동안 반응시킨 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 5 아실화 반응
5-플루오로-2-니트로벤조산(1.63g), DIC(675㎕), HOAt(1.2g), NMP(25ml)를 혼합하여, 1시간 동안 교반한 다음, 공정 4에서 수득된 수지(1g)에 가하고, 14시간 동안 반응시킨다. 다음에 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 6 플루오로기의 아민에 의한 치환
공정 5에서 수득된 수지(200mg)에 모르폴린(400㎕), NMP(2ml)를 가하여 14시간 동안 반응시킨 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 7 니트로기의 환원
공정 6에서 수득된 수지를 실시예 1 공정 4와 동일하게 처리하고, 니트로기의 환원을 실시한다.
공정 8 카보닐디이미다졸에 의한 퀴나졸린디온환의 구축
공정 7에서 수득된 수지에 카보닐디이미다졸(400mg), NMP(2ml)를 가하여 95℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 9 알킬화
공정 8에서 수득된 수지에 트리페닐포스핀(520mg), 메탄올(80㎕), 디이소프로필아조디카복실산의 40% 톨루엔 용액(1ml), 디클로로메탄(2ml)을 가하여, 14시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 10 탈수지
공정 9에서 수득된 수지를 5%의 물을 함유하는 트리플루오로아세트산으로 1시간 동안 처리하여, 수지를 여과 분리한 다음, 감압하에 농축한다. 다음에 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(61mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 597
실시예 2 내지 6 표 1의 실시예 2 내지 6에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-1)의 화합물의 합성
표 1의 실시예 2 내지 6에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-1)의 화합물의 합성은 각각 대응하는 아민을 실시예 1 공정 6에서 사용하며 실시예 1과 동일한 공정을 경유하여 합성한다.
실시예 7 표 2의 실시예 7에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-2)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1 공정 4에서 수득된 수지(1g)에 대해 2-아미노-5-니트로벤조산를 사용하여, 실시예 1 공정 5와 동일하게 아실화를 실시한다.
공정 2 퀴나졸린디온환의 구축
공정 1에서 수득된 수지에 대해 실시예 1 공정 8과 동일하게 퀴나졸린디온환의 구축을 실시한다.
공정 3 알킬화
공정 2에서 수득된 수지에 요오드화메틸(1ml), 디이소프로필에틸아민(1ml), NMP(5ml)를 가하여, 14시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 4 니트로기의 환원
공정 1에서 수득된 수지를 실시예 1 공정 4와 동일하게 처리하고, 니트로기의 환원을 실시한다.
공정 5 2-니트로설포닐화
공정 4에서 수득된 수지에 2-니트로설포닐클로라이드(1g), 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘(1ml), 디클로로메탄(15ml)을 가하여, 4℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건 조시킨다.
공정 6 알킬화
공정 5에서 수득된 수지(200mg)에 요오드화-n-프로필(400㎕), 디이소프로필에틸아민(400㎕), NMP(2ml)를 가하여, 14시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 7 2-니트로설포닐기의 제거
공정 6에서 수득된 수지에 2-머캅토에탄올(200㎕), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(100㎕), NMP(2ml)를 가하여, 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 8 탈수지, 정제
공정 7에서 수득된 수지에 대해 실시예 1 공정 10과 동일하게 탈수지, 정제를 실시하여, 목적물(38mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 569
실시예 8 내지 12 표 2의 실시예 8 내지 12에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-2)의 화합물의 합성
표 2의 실시예 8 내지 12에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-2)의 화합물의 합성은 각각 대응하는 할라이드를 실시예 7 공정 6에서 사용하며, 실시예 7과 동일한 공정을 경유하여 합성한다.
실시예 13 표 3의 실시예 13에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-3)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1 공정 4에서 수득된 수지(1g)에 대해 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산를 사용하여, 실시예 1 공정 5와 동일하게 아실화를 실시한다.
공정 2 퀴나졸린디온환의 구축
공정 1에서 수득된 수지에 카보닐디이미다졸(3g), NMP(15ml)를 가하여 14시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 3 플루오로기의 아민에 의한 치환
공정 2에서 수득된 수지(200mg)에 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(400㎕), NMP(2ml)를 가하여 90℃에서, 14시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하고 감압하에 건조시킨다.
공정 4 알킬화
공정 3에서 수득된 수지에 대해 실시예 1 공정 9와 동일하게 알킬화를 실시한다.
공정 5 탈수지, 정제
공정 4에서 수득된 수지에 대해 실시예 1 공정 10과 동일하게 탈수지, 정제를 실시하여, 목적물(39mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 630
실시예 14 내지 15 표 3의 실시예 14 내지 15에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-3)의 화합물의 합성
표 3의 실시예 14 내지 15에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-3)의 화합물의 합성은 각각 대응하는 아민을 실시예 13 공정 3에서 사용하여, 실시예 13과 동일한 공정을 경유하여 합성한다.
실시예 16 하기 화학식(E-4)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1 공정 4에서 수득된 수지(200mg)에 대해 2-니트로-4,5-디플루오로벤조산를 사용하여, 실시예 1 공정 5와 동일하게 아실화를 실시한다.
공정 2 플루오로기의 아민에 의한 치환
공정 1에서 수득된 수지에 대해 2-메톡시-N-메틸에틸아민을 사용하여, 실시예 1 공정 6과 동일하게 플루오로기의 아민에 의한 치환을 실시한다.
공정 3 니트로기의 환원, 퀴나졸린디온환의 구축, 알킬화, 탈수지, 정제
공정 2에서 수득된 수지에 대해 실시예 1 공정 4와 동일하게 니트로기의 환원, 실시예 1 공정 8과 동일하게 퀴나졸린디온환의 구축, 실시예 1 공정 9와 동일하게 알킬화, 실시예 1 공정 10과 동일하게 탈수지, 정제를 실시함으로써 목적물(59mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 617
실시예 17 하기 화학식(E-5)의 화합물의 합성
공정 1 플루오로기의 아민에 의한 치환
실시예 16 공정 1에서 수득된 수지(200mg)에 대해 N,N'-디메틸에틸렌디아민을 사용하며, 실시예 13 공정 3과 동일하게 하여, 2개의 플루오로기의 아민에 의한 치환을 실시한다.
공정 2 니트로기의 환원, 퀴나졸린디온환의 구축, 알킬화, 탈수지, 정제
공정 1에서 수득된 수지에 대해 실시예 1 공정 4와 동일하게 니트로기의 환원, 실시예 1 공정 8과 동일하게 퀴나졸린디온환의 구축, 실시예 1 공정 9와 동일하게 알킬화, 실시예 1 공정 10과 동일하게 탈수지, 정제를 실시함으로써 목적물(16mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 596
실시예 18 하기 화학식(E-6)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1 공정 4에서 수득된 수지(200mg)에 대해 1-메틸-5-니트로-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 1 공정 5와 동일하게 아실화를 실시한다.
공정 2 니트로기의 환원, 퀴나졸린디온환의 구축, 알킬화, 탈수지, 정제
공정 1에서 수득된 수지에 대해 실시예 1 공정 4와 동일하게 니트로기의 환원, 실시예 1 공정 8과 동일하게 퀴나졸린디온환의 구축, 실시예 1 공정 9와 동일 하게 알킬화, 실시예 1 공정 10과 동일하게 탈수지, 정제를 실시함으로써 목적물(15mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 516
실시예 19 하기 화학식(E-7)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1 공정 4에서 수득된 수지(1g)에 대해 2-아미노)-4-니트로벤조산를 사용하여, 실시예 1 공정 5와 동일하게 아실화를 실시한다.
공정 2 퀴나졸린디온환의 구축, 알킬화, 니트로기의 환원
공정 1에서 수득된 수지에 대해 실시예 1 공정 8과 동일하게 퀴나졸린디온환의 구축, 실시예 7 공정 3과 동일하게 알킬화, 실시예 1 공정 4와 동일하게 니트로기의 환원을 실시한다.
공정 3 알킬화
공정 2에서 수득된 수지(400mg)에 요오드화에틸(200㎕), 탄산칼륨(200mg), NMP(4ml)을 가하고 80℃에서, 9시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 4 탈수지, 정제
공정 3에서 수득된 수지에 대해 실시예 1 공정 10과 동일하게 탈수지, 정제를 실시하며 목적물(43mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 555
실시예 20 하기 화학식(E-8)의 화합물의 합성
공정 1 플루오로기의 아민에 의한 치환
실시예 1 공정 5에서 수득된 수지(200mg)에 대해 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 1 공정 6과 동일하게 플루오로기의 아민에 의한 치환을 실시한다.
공정 2 하이드록실 그룹의 아세틸기에 의한 보호
공정 1에서 수득된 수지에 무수 아세트산(200㎕), 피리딘(200㎕), NMP(2ml)를 가하여 14시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하여, NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 3 니트로기의 환원, 퀴나졸린디온환의 구축, 알킬화
공정 2에서 수득된 수지에 대해 실시예 1 공정 4와 동일하게 니트로기의 환원, 실시예 1 공정 8과 동일하게 퀴나졸린디온환의 구축, 실시예 1 공정 9와 동일하게 알킬화를 실시한다.
공정 4 탈수지, 아세틸기의 탈보호
공정 3에서 수득된 수지를 5%의 물을 함유하는 트리플루오로아세트산으로 1시간 동안 처리하고 수지를 여과 분리한 후, 감압하에 농축한다. 수득된 잔사에 4M 염화수소-디옥산 용액(3ml), 물(600㎕)을 가하여, 90℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 다음에 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 O.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시한 목적물(42mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 585
실시예 21 표 4의 실시예 21에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-9)의 화합물의 합성
공정 1 메틸에스테르화
2-니트로-3-메틸벤조산(1.6g)와 아세톤(15ml)의 혼합물에 트리메틸실릴디아조메탄의 2M 헥산 용액(4.5ml)을 가하여 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 아세트산에틸로 희석한 후, 1M 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하여, 농축·건조하며 메틸 2-니트로-3-메틸벤조에이트를 수득한다.
공정 2 브로모화
메틸 2-니트로-3-메틸벤조에이트(1.6g), N-브로모석신이미드(2.0g)와 벤젠(15ml)의 혼합물에 과벤조일벤조산을 가하여 90℃에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 아세트산에틸로 희석하여, 티오황산나트륨 수용액, 1M 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하여, 농축·건조한다. 수득된 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하며 메틸 3-브로모메틸-2-니트로벤조에이트를 수득한다.
공정 3 아미노화
메틸 3-브로모메틸-2-니트로벤조에이트(1.6g)를 메탄올(5ml)에 용해하고 2M 디메틸아민의 메탄올 용액(6ml)를 가하여 하룻밤 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 1M 염산으로 희석하여, 아세트산에틸로 세정한다. 수층을 수산화나트륨 수 용액으로 알칼리성으로 한 다음, 아세트산에틸로 추출, 일정한 방법에 따라 후처리하여 메틸 3-디메틸아미노메틸-2-니트로벤조에이트를 수득한다.
공정 4 에스테르의 가수분해
메틸 3-디메틸아미노메틸-2-니트로벤조에이트(0.72g)와 6M 염산의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반한다. 실온에서 복귀시켜 석출된 결정을 여과하여 취하며, 디에틸에테르 세정, 감압 건조하여 3-디메틸아미노메틸-2-니트로벤조산 하이드로클로라이드를 수득한다.
Figure 112006052093672-PCT00031
공정 5 산 클로라이드화
3-디메틸아미노메틸-2-니트로벤조산 하이드로클로라이드(0.1g)와 티오닐클로라이드(5ml)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거 건조하여 3-디메틸아미노메틸-2-니트로벤조일 클로라이드를 수득한다.
공정 6 아실화
3-디메틸아미노메틸-2-니트로벤조일 클로라이드(0.69g), 실시예 1 공정 4에서 수득된 수지(0.11g), 2,6-루티딘(0.04ml), NMP(1.5ml)를 혼합하여, 하룻밤 반응시킨다. 다음에 용매를 제거하여, NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 7 니트로기의 환원
공정 6에서 수득된 수지에 대하여 실시예 1 공정 7과 동일하게 니트로기의 환원을 실시한다.
공정 8 카보닐디이미다졸에 의한 퀴나졸린디온환의 구축
공정 7에서 수득된 수지에 대하여 실시예 1 공정 8과 동일하게 하여 퀴나졸린디온환을 구축한다.
공정 9 알킬화
공정 8에서 수득된 수지에 대하여 실시예 1 공정 9와 동일하게 하여 알킬화를 실시한다
공정 10 탈수지
공정 9에서 수득된 수지에 대하여 실시예 1 공정 10과 동일하게 하여 목적물(12mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 569
실시예 22 표 4의 실시예 22에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-9)의 화합물의 합성
실시예 21 공정 3에서 아민으로서 디메틸아민 대신에 피롤리딘을 사용함으로써 메틸 3-(1-피롤리디닐메틸)-2-니트로벤조에이트를 수득한다. 이후, 실시예 21 공정 4로부터 10과 동일하게 하여 목적 화합물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 595
실시예 23 표 4의 실시예 23에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-9)의 화합물의 합성
실시예 21의 화합물(4mg), 에탄올(3ml)과 4M 염화수소/디옥산 용액(2ml)의 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시한 목적물(3.6mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 597
실시예 24 표 4의 실시예 24에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-9)의 화합물의 합성
실시예 21의 화합물(4mg), 디클로로메탄(2ml), 트리에틸아민(10㎕), 이소프로판올(1ml), HOBt(15mg)와 EDC 염산염(20mg)의 혼합물을 하룻밤 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시한 목적물(3.6mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 611
실시예 25 내지 27 표 4의 실시예 25 내지 27에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-9)의 화합물의 합성
실시예 24에서 이소프로판올 대신에 각각 대응하는 알콜을 사용함으로써 합 성한다.
실시예 28 표 5의 실시예 28에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-10)의 화합물의 합성
2-니트로-5-메틸벤조산를 원료로서 실시예 21과 동일한 방법으로 목적
화합물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 569
실시예 29 내지 33 표 5의 실시예 29 내지 33에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-10)의 화합물의 합성
실시예 28의 화합물을 원료로 하여 실시예 23 또는 24와 동일하게 하여 합성한다.
실시예 34 표 6의 실시예 34에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-11)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[7-[(디메틸아미노)메틸]-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 4-(하이드록시메틸)-2-니트로벤조산 메틸에스테르의 합성
4-메톡시카보닐-3-니트로벤조산 1.0g(4.46mmol), 테트라하이드로푸란 15ml, 트리에틸아민 1.55ml(11.2mmol)의 혼합물에 클로로포름산에틸 0.51ml(5.36mmol)을 빙냉하에 가한다. 30분 동안 교반한 다음, 여과에 의해 석출된 염을 제거하고, 여액에 수소화붕소나트륨 0.17g(4.46mmol)과 물 2g을 가한다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 증류 제거, 통상적인 방법에 따라 후처리한 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(30% 아세트산에틸/헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.64g(3.04mmol) 68%
공정 2 4-[(디메틸아미노)메틸]-2-니트로벤조일클로라이드 염산염의 합성
공정 1에서 수득된 화합물 0.64g(3.04mmol)을 염화메틸렌 10ml, 트리에틸아민 0.635ml(4.56mmol)에 용해하고, 빙냉하에 메탄설포닐클로라이드 0.282ml(3.64mmol)를 적가한다. 2시간 동안 교반한 다음, 통상적인 방법에 따라 후처리하여 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 실시예 21의 합성공정 3, 공정 4, 공정 5와 동일하게 처리하는 것으로, 표제 화합물을 수득한다.
수득량 0.64g(2.20mmol)75%
공정 3
공정 2에서 수득된 산 클로라이드 및 실시예 1 공정 4 에서 수득된 수지를 실시예 21의 합성공정 6, 실시예 1 공정 7, 공정 8, 공정 9, 공정 10과 동일한 조작을 연속하여 실시하는 것으로 표제 화합물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 569
실시예 35 표 6의 실시예 35에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-11)의 화합물 의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-7-(피롤리딘-1-일메틸)-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 2-니트로-4-(피롤리딘-1-일메틸)벤조산클로라이드 염산염의 합성
실시예 34의 합성공정 2에서 아민으로서 디메틸아민을 사용하는 대신에 피롤리딘을 사용하여, 동일한 처리를 하는 것으로 표제 화합물을 수득한다.
공정 2 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-7-(피롤리딘-1-일메틸)-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1에서 수득된 산 클로라이드 및 실시예 1 공정 4에서 수득된 수지를 실시예 21의 합성공정 6, 실시예 1 공정 7, 공정 8, 공정 9, 공정 10과 동일한 조작을 연속하여 실시하는 것으로 표제 화합물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 595
실시예 36 하기 화학식(E-12)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로1,2,3,4-테트라하이드로벤조[g]퀴나졸린-3(2H)-일)-L-페닐알라닌의 합성
3-아미노-2-나프탈렌카복실산과 실시예 1 공정 4에서 수득된 수지를 원료로서 사용하고, 실시예 1 공정 5, 공정 8, 공정 9, 공정 10과 동일한 조작을 연속하여 실시하는 것으로 표제 화합물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 562
실시예 37 표 7의 실시예 37에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-13)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-(메틸티오)-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌의 합성
공정 1 5-메틸티오-2-니트로벤조산클로라이드의 합성
5-플루오로-2-니트로벤조산 1.0g(5.40mmol)과 에탄올 5ml의 혼합물에 15% 나트륨메틸머캅탄 수용액 2.5ml를 가하여, 2일 동안 교반한 다음, 물 10ml를 가하여, 진한 염산으로 pH를 1에서 조정하며 석출된 화합물을 여과하여 취한다. 물, 에테르, 헥산으로 세정, 건조하여, 5-메틸티오-2-니트로벤조산의 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물에 염화티오닐 3ml를 가하여, 5시간 동안 교반한다. 염화티오닐을 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
공정 2 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-(메틸티오)-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌의 합성
공정 1에서 수득된 산 클로라이드 및 실시예 1 공정 4에서 수득된 수지를 원료로 하여 실시예 21의 합성공정 6, 실시예 1 공정 7, 공정 8, 공정 9, 공정 10과 동일한 조작을 연속하여 실시하는 것으로 표제 화합물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 558
실시예 38 표 7의 실시예 38에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-13)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-(메틸설포닐)-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌의 합성
공정 1 산화
실시예 37 공정 2 중의 실시예 1 공정 10(탈수지)와 동일한 조작을 하기 직전의 수지 130mg, 염화메틸렌 1.5ml, 메타클로로과벤조산 0.20g의 혼합물을 24시간 동안 반응시킨다. NMP, 탄산수소나트륨·티오황산나트륨 혼합 수용액, 메탄올, 염화메틸렌으로 3회씩 수지를 세정하여, 감압하에 건조시킨다.
공정 2 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-(메틸설포닐)-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌의 합성
공정 1에서 수득된 수지를 실시예 1 공정 10과 동일하게 처리하는 것으로, 표제 화합물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 590
실시예 39 표 8의 실시예 39에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-14)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-7-(모르폴린-4-일)-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 4-플루오로-2-니트로벤조산 클로라이드의 합성
4-플루오로-2-니트로벤조산 0.5g에 염화티오닐 5ml를 가하여 밤새 교반한 다음, 염화티오닐을 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
공정 2 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-7-(모르폴린-4-일)-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1에서 수득된 산 클로라이드 및 실시예 1 공정 4에서 수득된 수지를 원 료로 하여 실시예 21의 합성공정 6, 실시예 1 공정 6, 공정 7, 공정 8, 공정 9, 공정 10과 동일한 조작을 순차적으로 실시하는 것으로 표제 화합물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 596
실시예 40 표 8의 실시예 40에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-14)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 39의 합성공정 2 중에서 실시예 1 공정 6과 동일한 조작을 할 때에 모르폴린 대신에 피롤리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 581
실시예 41 내지 42 표 9의 실시예 41 내지 42에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-15)의 화합물의 합성
표 9의 실시예 41 내지 42에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-15)의 화합물의 합성은 각각 대응하는 아민을 실시예 1 공정 6에서 사용하며 실시예 1과 동일한 공정을 경유하여 합성한다.
실시예 43 표 10의 실시예 43에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-16)의 화합물의 합성
공정 1 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[(2-아미노-5-요오도벤조일)아미노]-L-페닐알라 닌 메틸에스테르
N-(2,6-디클로로벤조일)-4-아미노-L-페닐알라닌 메틸에스테르(2.22g), EDC·HCl(960mg), HOBT(675mg), 트리에틸아민(834㎕), 2-아미노-5-요오도벤조산(1.3g), 디클로로메탄(100ml)의 혼합물을 하룻밤 교반한다.
아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리할 목적물의 조제물을 수득한다.
공정 2 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[6-요오드-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 메틸에스테르
공정 1에서 수득된 조제물, DMF(120ml), 카보닐디이미다졸(4.5g)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리하고 표제 화합물을 수득한다.
공정 3 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-요오드-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 메틸에스테르
공정 2에서 수득된 조제물, DMF(20ml), 탄산칼륨(648mg), 요오드화메틸(176㎕)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다.
공정 4 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-요오드-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌
공정 3에서 수득된 조제물(20mg), 4M 염화수소의 디옥산 용액(1ml), 물(100㎕)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시한 목적물(3mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 638
실시예 44 표 10의 실시예 44에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-16)의 화합물의 합성
공정 1 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-시아노-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 메틸에스테르
실시예 43의 공정 3에서 수득된 조제물(220mg), DMF(2ml), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(5mg), 시안화아연(79mg)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리하며 표제 화합물을 수득한다.
공정 2 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-시아노-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌
공정 1에서 수득된 조제물(60mg)을 실시예 43 공정 4와 동일하게 하여 표제 화합물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 537
실시예 45 및 46 표 10의 실시예 45, 46에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-16)의 화합물의 합성
공정 1 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-벤질옥시카보닐-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 메틸에스테르
실시예 43의 공정 3에서 수득된 조제물(311mg), DMF(5ml), 아세트산팔라듐(10mg), 벤질알콜(99㎕), 트리에틸아민(134㎕)의 혼합물을 일산화탄소 존재하에 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리하여 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
공정 2 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-벤질옥시카보닐-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 및 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-카복실-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌
공정 1에서 수득된 조제물(60mg), 4M 염화수소-디옥산 용액(1ml), 물(100㎕)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시한 목적물, 6-카복실체(5mg), 6-벤질옥시카보닐체(1mg)를 수득한다.
MS(ESI MH+): 556(6-카복실체)
MS(ESI MH+): 646(6-벤질옥시카보닐체)
실시예 47 하기 화학식(E-17)의 화합물의 합성
공정 1 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(2H)피리도[3,2-d]피리미디닐]-L-페닐알라닌 메틸에스테르
실시예 43 공정 1에서 2-아미노-5-요오도벤조산 대신에 2-카복시-3-아미노피 리딘을 사용하여 동일한 조작을 실시한 다음, 실시예 43 공정 2와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
공정 2 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(2H)피리도[3,2-d]피리미디닐]-L-페닐알라닌 메틸에스테르
공정 1에서 수득된 조제물, 트리페닐포스핀(61mg), 메탄올(15㎕), 디이소프로필아조디카복실산의 40% 톨루엔 용액(118mg)과 디클로로메탄(2ml)의 혼합물을 하룻밤 교반한 다음, 아세트산에틸로써 추출하며, 통상적인 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
공정 3 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(2H)피리도[3,2-d]피리미디닐]-L-페닐알라닌
공정 2에서 수득된 조제물(20mg)을 실시예 43 공정 4와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 513
실시예 48 하기 화학식(E-18)의 화합물의 합성
실시예 47 공정 1의 2-카복시-3-아미노피리딘을 3-아미노-4-카복시피리딘으로 변경하여, 이후에는 동일한 조작에 의해 수득한다.
MS(ESI MH+): 513
실시예 49 표 11의 실시예 49에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-19)의 화합 물의 합성
공정 1 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-(2-t-부톡시카보닐에테닐)-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 메틸에스테르
실시예 43 공정 3에서 수득된 조제물(630mg), DMF(5ml), 아세트산팔라듐(22mg), 아크릴산 t-부틸에스테르(283㎕), 트리에틸아민(270㎕)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하여, 아세트산에틸로써 추출하며 통상적인 방법에 따라 처리하고 표제 화합물을 수득한다.
공정 2
공정 1에서 수득된 조제물, 디클로로메탄, TFA의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물, 4M 염화수소의 디옥산 용액, 물의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(10mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 582
실시예 50 표 11의 실시예 50에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-19)의 화합물의 합성
공정 1 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-(트리메틸실릴에틸옥시카보닐)-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 메틸에스테르
실시예 43 공정 3에서 수득된 조제물(6.58mg), DMF(5ml), 아세트산팔라 듐(226mg), 트리메틸실릴에탄올(2.9ml), 트리에틸아민(2.8ml)의 혼합물을 일산화탄소 존재하에 50℃에서 밤새 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하며, 통상적인 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
공정 2 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-카복시-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 메틸에스테르
공정 1에서 수득된 조제물(4.2g), 테트라하이드로푸란(100ml), 테트라부틸암모늄플루오라이드(3.3g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하며 통상적인 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
공정 3
공정 2에서 수득된 조제물(142mg)과 테트라하이드로푸란(50ml)의 혼합물에 빙냉하에 트리에틸아민(70㎕), 클로로포름산에틸(28㎕)을 가하여, 30분 동안 교반한다. 이후에 반응액에 암모니아수(1ml)를 가하여, 실온에서 복귀시켜 2시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물, 4M 염화수소의 디옥산 용액(2ml), 물(200㎕)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시한 목적물(7mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 555
실시예 51 표 11의 실시예 51에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-19)의 화합 물의 합성
공정 1 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-(2-t-부톡시카보닐에틸)-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 메틸에스테르
실시예 49 공정 1의 조제물의 6분의 5량, 메탄올(10ml), 니켈클로라이드 6수화물(191mg), 수소화붕소나트륨(62mg)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 하며 목적물을 수득한다.
공정 2 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-(2-카복시에틸)-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 메틸에스테르
공정 1의 조제물, 디클로로메탄(2ml)과 TFA(2ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 목적물의 조제물을 수득한다.
공정 3
공정 2에서 수득된 조제물, 4M 염화수소의 디옥산 용액, 물의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 584
실시예 52 표 11의 실시예 52에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-19)의 화합물의 합성
실시예 51 공정 2의 조제물의 6분의 5량과 테트라하이드로푸란(20ml)의 혼합물에 빙냉하에 트리에틸아민(190㎕), 클로로포름산에틸(80㎕)을 가하여, 30분 동안 교반한다. 반응액에 얼음을 2 또는 3조각, 수소화붕소나트륨(20mg)을 가하여, 실온에서 복귀시켜 2시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 실시하여, 수득된 조제물을 4규정 염화수소-디옥산 용액(2ml), 물(200㎕)에 용해하고, 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하여 목적물(7mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 570
실시예 53 표 12의 실시예 53에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-20)의 화합물의 합성
공정 1 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-하이드록시메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 메틸에스테르
실시예 50의 공정 2에서 수득된 조제물(142mg)과 테트라하이드로푸란(100ml)의 혼합물에 빙냉하에 트리에틸아민(970㎕), 클로로포름산에틸(400㎕)을 가하여, 30분 동안 교반한 다음, 용액을 여과한다. 수득된 여액에 얼음을 2 또는 3조각 가하고 수소화붕소나트륨(160mg)을 가하며, 실온에서 복귀시켜 2시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 하고 목적물을 수득한다.
공정 2 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-클로로메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌
공정 1에서 수득된 조제물, 4M 염화수소의 디옥산 용액(4ml), 물(400㎕)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시한 목적물을 수득한다.
공정 3
공정 2에서 수득된 생성물(20mg), 아세토니트릴(1ml)과 모르폴린(6㎕)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하여, 목적물(3mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 611
실시예 54 내지 58 표 12의 실시예 54 내지 58에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-20)의 화합물의 합성
모르폴린을 각각 대응하는 아민으로 변경하여 실시예 53 공정 3과 동일한 조작
을 하여 합성한다.
실시예 54 화합물의 NMR 데이타:
Figure 112006052093672-PCT00032
실시예 59 하기 화학식(E-21)의 화합물의 합성
공정 1
실시예 43 공정 3에서 수득된 조제물(390mg), DMS0(2ml), 요오드화구리(11mg), 탄산칼륨(273mg), 아미노이미다졸(273mg)의 혼합물을 130℃에서 2일 동안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 하고, 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시한 후에 실시예 43 공정 4와 동일하게 에스테르 가수분해를 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 593
실시예 60 표 13의 실시예 60에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-22)의 화합물의 합성
실시예 53 공정 1과 동일하게 한 후에 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 수득한 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-하이드록시메틸-2,4-퀴나졸 린디온-3-일]-L-페닐알라닌 메틸에스테르(7mg), 테트라하이드로푸란(lml), 물(1ml), 수산화리튬(1.2mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 하고, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시한 목적물(1mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 542
실시예 61 표 13의 실시예 61에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-22)의 화합물의 합성
실시예 53 공정 2에서 수득된 생성물(40mg), 메탄올(1ml), 나트륨메톡사이드 40% 메탄올 용액(1ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 통상적인 방법에 따라 처리를 하고, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시한 목적물(4mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 556
실시예 62 표 14의 실시예 62에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-23)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
3-메톡시에틸-2-니트로벤조산(160mg), DIC(58㎕), HOAt(101mg), NMP(1.5ml)를 혼합하여, 3시간 동안 교반한 다음, 실시예 1 공정 4에서 수득된 수지(200mg)에 가하여, 17시간 동안 반응시킨다. 다음에 용매를 제거하고, NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 니트로기의 환원
공정 1에서 수득된 수지에 SnCl2.2H2O(1.5g), NMP(3ml), EtOH(150㎕)를 가하여 실온에서 16시간 동안 반응시킨 다음, 용매를 제거하여 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하며 감압하에 건조시킨다.
공정 3 카보닐디이미다졸에 의한 퀴나졸린디온환의 구축
공정 2에서 수득된 수지에 카보닐이미다졸(400mg), NMP(2ml)를 가하고 90℃에서 21시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 4 알킬화
공정 3에서 수득된 수지에 요오드화메틸(200㎕), 테트라메틸구아니딘(200㎕), NMP(2.5ml)를 가하여, 1시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하여 메탄올, NMP로 3회씩 세정한다. 이것을 3회 반복한 다음, 수지를 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 5 탈수지
공정 4에서 수득된 수지를 5%의 물을 함유하는 트리플루오로아세트산으로 1시간 동안 처리하여, 수지를 여과한 다음, 감압하에 농축한다. 다음에 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시한 목적물(16mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 556
실시예 63 표 14의 실시예 63에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-23)의 화합물의 합성
3-메톡시메틸-2-니트로벤조산 대신에 4-메톡시메틸-2-니트로벤조산를 사용하여, 실시예 62와 동일하게 하여 목적물을 수득한다
MS(ESI MH+): 556
실시예 64 하기 화학식(E-24)의 화합물의 합성
공정 1 니트로화
진한 황산(35ml)와 진한 질산(27.5ml)의 혼산에 β-피콜린-N-옥사이드(10g)를 0℃에서 천천히 가한 다음, 105℃까지 서서히 승온하여 4시간 동안 교반한다. 실온에서 냉각한 반응액을 얼음(100g)에 주입하고 탄산나트륨(60g)을 가한다. 발생된 침전물을 여과 분리하여, 물로 세정후 감압하에 건조시켜 3-메틸-4-니트로피리딘-N-옥사이드(5.83g)를 수득한다.
공정 2 산화
진한 황산(39.5ml)에 공정 1의 생성물(5.83g)과 2크롬산나트륨 2수화물(11.4g)을 0℃에서 천천히 가하여, 실온에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응액을 얼음(80g)에 주입하고 물(100ml)을 가한다. 추가로 6가 크롬의 오렌지색이 퇴색할 때까지 아황산수소나트륨을 가하며 침전물을 여과하여 취한다. 여과 분리한 고체 에 아세트산에틸과 1N 염산을 가하여 추출 세정하며, 아세트산에틸의 층을 감압 농축하여 4-니트로니코틴산-N-옥사이드의 분말(3.23g)을 수득한다.
공정 3 접촉환원
공정 2의 생성물(1.5g)에 물(75ml), 28% 암모니아수(1.2ml), 10% Pd/C(0.8g)을 가하여 수소 분위기하(3.8kg/cm2)에서 8시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 액량을 15ml로 한다. 1N 염산을 가하여 약산성으로 조정하여, 생긴 불용물을 여과하여 취하고 물로 세정한 후, 감압하에 건조시켜 4-아미노니코틴산의 분말(620mg)을 수득한다.
공정 4 아실화
공정 3의 생성물(207mg), DIC(116㎕), HOAt(204mg), DIEA(131㎕), NMP(3ml)를 혼합하여, 10시간 동안 교반한 다음, 실시예 1 공정 4에서 수득된 수지(200mg)에 가하여, 14시간 동안 반응시킨다. 다음에 용매를 제거하여, NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 5 카보닐디이미다졸에 의한 퀴나졸린디온환의 구축
공정 4에서 수득된 수지에 카보닐디이미다졸(400mg), NMP(2ml)를 가하여 90℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하여, NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 6 알킬화
공정 5에서 수득된 수지에 트리페닐포스핀(520mg), 메탄올(80㎕), 디이소프로필아조디카복실산의 40% 톨루엔 용액(1ml), 디클로로메탄(2ml)을 가하여, 19시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하여, NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 7 탈수지
공정 6에서 수득된 수지를 5%의 물을 함유하는 트리플루오로아세트산으로 1시간 동안 처리하여, 수지를 여과 분리한 후, 감압하에 농축한다. 다음에 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시한 목적물(28mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 513
실시예 65 내지 81 표 15-1과 표 15-2의 실시예 65 내지 81에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-25)의 화합물의 합성
하기 A로부터 C의 어느 하나의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
A. (메틸에스테르화) 메탄올, 염화티오닐의 혼합물에 대응하는 카복실산을 가하여, 하룻밤 교반한다. 용매를 증류 제거하고, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하여, 목적물을 수득한다.
B. 대응하는 카복실산, 적당한 용매(DMF 또는 디클로로메탄 등), 적당한 유기 염기(트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등), 대응하는 알콜, HOBt(필요에 따라)와 EDC 염산염의 혼합물을 하룻밤 교반한다. 농축한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하 여, 목적물을 수득한다.
C. 대응하는 카복실산, 대응하는 알콜, 4M 염화수소의 디옥산 용액의 혼합물을 90℃에서 수시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여, 수득된 조제물을 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 O.1%의 TFA 투입)로써 정제하여, 목적물을 수득한다.
실시예 82 내지 86 표 16의 실시예 82로부터 86에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-26)의 화합물의 합성
상기 실시예 중의 A로부터 C의 어느 하나 방법에 따라 목적물을 수득한다.
실시예 87 내지 88 표 17의 실시예 87 내지 88에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-27)의 화합물의 합성
실시예 87
실시예 50 공정 2에서 수득된 생성물을 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하여, 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 570
실시예 88
실시예 50 공정 2에서 수득된 생성물(60mg)에 메탄올(2ml) 트리메틸실릴디아조메탄의 2M 헥산 용액(1ml)을 가하여 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 수득된 생성물을 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 O.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하여, 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 584
실시예 89 하기 화학식(E-28)의 화합물의 합성
공정 1 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-6-(2-하이드록시에틸아미노)-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 메틸에스테르
실시예 43 공정 3에서 수득된 조제물(100mg), 디메틸아세트아미드(2ml), 요오드화구리(3mg), 아미노에탄올(0.011ml), 탄산칼륨(41mg)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하고, 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물을 수득한다.
공정 2
공정 1에서 수득된 조제물을 4M 염화수소의 디옥산 용액(2ml), 물(200㎕)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(1mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 571
실시예 90 하기 화학식(E-29)의 화합물의 합성
실시예 34에서 수득된 카복실산 40mg, 에탄올 5ml, 4M 염화수소를 함유하는 디옥산 용액 5ml의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 597
Figure 112006052093672-PCT00033
실시예 91 하기 화학식(E-30)의 화합물의 합성
실시예 54에서 수득된 카복실산 50mg, 벤질알콜 0.5ml, 4M 염화수소를 함유하는 디옥산 용액 1ml의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 농축한 후, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 659
Figure 112006052093672-PCT00034
실시예 92 하기 화학식(E-31)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 1 공정 4에서 수득된 당해 카복실기가 왕 레진과 결합된 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-아미노-L-페닐알라닌 600mg, 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산 730mg, DIC(디이소프로필카보디이미드) 320㎕, HOAt(1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸) 570mg, NMP(N-메틸-피롤리돈) 6ml의 혼합물을 실온에서 하룻밤 진탕한다. 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄, 디에틸에테르로 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 카보닐이미다졸에 의한 퀴나졸린디온환의 구축
공정 1에서 수득된 수지에 카보닐디이미다졸(600mg), NMP(4.9ml)를 가하여 실온에서 13시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 4회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다. 다시, 카보닐디이미다졸(600mg), NMP(4.9ml)를 가하여 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 4회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 3 플루오로기의 아민에 의한 치환
공정 2에서 수득된 수지(340mg)에 이미다졸(600mg) 디이소프로필에틸아민(600㎕), NMP(3ml)를 가하여 14시간 반 동안 반응시킨 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 4회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 4 알킬화
공정 3에서 수득된 수지에 트리페닐포스핀(780mg), 메탄올(120㎕), 디이소프로필아조디카복실산의 40% 톨루엔 용액(1.5ml), 디클로로메탄(3ml)를 가하여, 18시간 반 동안 교반한 다음, 용매를 제거하며 NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 4회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 5 탈수지, 정제
공정 4에서 수득된 수지에 대해 실시예 1 공정 10과 동일하게 탈수지, 정제를 실시하여, 목적물(95mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 596
Figure 112006052093672-PCT00035
실시예 93 하기 화학식(E-32)의 화합물의 합성
공정 1 N-(t-부톡시카보닐)-4-(6-디메틸아미노-2,4-퀴나졸린디온-3-일)-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 합성
N-(t-부톡시카보닐)-4-아미노-L-페닐알라닌 메틸에스테르 3g, 2-아미노-5-(디메틸아미노)벤조산 메틸에스테르 2염산염 2.73g, CDI(카보닐디이미다졸) 1.65g, 아세토니트릴 50ml를 실온에서 교반한다. 후에 트리에틸아민 2.8ml를 가하여, 60℃에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 아세트산에틸로 희석하여, 물, 포화 식염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(2g)을 수득한다.
공정 2 4-(6-디메틸아미노-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일)-L-페닐알라닌 메틸에스 테르 2염산염의 합성
공정 1에서 수득된 퀴나졸린디온 500mg, 메탄올 0.3ml, 트리페닐포스핀 0.4g, 45% 아조디카복실산 디이소프로필에스테르 톨루엔 용액 0.7ml, 디클로로메탄의 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 디클로로메탄을 추출 용매로서 일정한 방법에 따라 처리하여, N-(t-부톡시카보닐)-4-(6-디메틸아미노-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일)-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 조제물을 수득한다.
이러한 조제물, 4M 염화수소를 함유하는 디옥산 용액 5ml, 디클로로메탄 5ml의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 디클로로메탄으로 세정함으로써 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
공정 3 N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(6-디메틸아미노-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일)-L-페닐알라닌 메틸에스테르 트리플루오로아세트산염의 합성
공정 2에서 수득된 아민 조제물 100mg, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로라이드 80mg, 트리에틸아민 100㎕, DMF(디메틸포름아미드) 4ml의 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 아세트산에틸을 추출 용매로서 일정한 방법에 따라 처리하여, 수득된 조제물을 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제함으로써 목적물(51mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 553
공정 4 N-(2-클로로-6-플루오로-벤조일)-4-(6-디메틸아미노-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일)-L-페닐알라닌 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 93 공정 3에서 수득된 메틸에스테르체 15mg, 4M 염화수소를 함유하는 디옥산 용액 3ml, 물 2ml의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물·아세트니트릴 각각 0.1%의 TFA(트리플루오로아세트산) 투입)를 사용하여 정제하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 539
실시예 94 하기 화학식(E-33)의 화합물의 합성
공정 1 아실화
실시예 93 공정 2에서 수득된 아민체 50mg[참조: Eur. J. 0rg. Chem. 2001, 1371-1376]과 동일하게 하여 수득한 2,4-디클로로피리딘-2-카복실산 38mg, HOAt 30mg, EDC·HCl(1-디메틸미노프로필-3-에틸카보디이미드 염산염) 38mg, 트리에틸아민 560㎕, DMF 2ml의 혼합물을 40℃에서 교반한다. 반응액을 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴, 각각 0.1%의 TFA(트리플루오로아세트산) 투입)를 사용하여 정제한 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 570
공정 2 에스테르의 가수분해
공정 1에서 수득되는 에스테르를 사용하여 실시예 93 공정 4와 동일한 조작을 실시하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 556
실시예 95 하기 화학식(E-34)의 화합물의 합성
실시예 92 공정 2와 동일한 조작에 의해 수득된 수지를 사용하여, 실시예 92 공정 4와 동일한 조작을 실시하여, 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 548
실시예 96 하기 화학식(E-35)의 화합물의 합성
실시예 88에서 수득된 화합물(60mg)에 대해 수산화리튬(7mg), 메탄올(3.5ml), 테트라하이드로푸란(0.5ml), 아세톤(2.0ml)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한다. 여분의 용매를 증류 제거한 후, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 O.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(6.3mg)을 수득한다. MS(ESI MH+): 570
실시예 97 하기 화학식(E-36)의 화합물의 합성
공정 1 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미드[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-L-페닐알라닌
실시예 131에서 수득된 화합물(15mg), 4M 염화수소의 디옥산 용액(1ml), 물(200㎕)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 O.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(12mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 514
실시예 98 내지 99 표 18의 실시예 98 내지 99에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-37)의 화합물의 합성
모르폴린을 각각 대응하는 아민으로 변경하여 실시예 53 공정 3과 동일한 조작을 실시하여 합성한다.
실시예 99 화합물의 MS(ESI MH+) 데이타: 555개의 실시예 99 화합물의 NMR 데이타:
Figure 112006052093672-PCT00036
실시예 100 하기 화학식(E-38)의 화합물의 합성
공정 1 알킬화
실시예 19 공정 2에서 수득된 수지의(40Omg)에 요오드화메틸(200㎕), 탄산칼륨(200mg), NMP(4ml)를 가하고 60℃에서, 9시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하여, NMP, 메탄올, 디클로로메탄으로 3회씩 세정하여 감압하에 건조시킨다.
공정 2 탈수지, 정제
공정 1에서 수득된 수지에 대해 실시예 1 공정 10과 동일하게 탈수지, 정제를 실시하여, 목적물(31mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 555
실시예 101 내지 121 표 19-1, 19-2, 19-3의 실시예 101 내지 121에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-39)의 화합물의 합성
하기 A 내지 E의 어느 하나의 방법에 따라 목적물을 수득한다. .
A. (메틸에스테르화) 메탄올, 염화티오닐의 혼합물에 대응하는 카복실산을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하고, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물을 수득한다.
B. 대응하는 카복실산, 적당한 용매(DMF 또는 디클로로메탄 등), 적당한 유기 염기(트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등), 대응하는 알콜, HOBt(필요에 따라)와 EDC 염산염의 혼합물을 하룻밤 교반한다. 농축한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하여, 목적물을 수득한다.
C. 대응하는 카복실산, 대응하는 알콜, 4M 염화수소의 디옥산 용액의 혼합물을 90℃에서 수시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여, 수득된 조제물을 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)로써 정제하여, 목적물을 수득한다.
D. 대응하는 카복실산, 메틸알콜, 2.0M 트리메틸실릴디아조메탄헥산 용액의 혼합물을 실온에서 수분 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여, 수득된 조제물을 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 O.1%의 TFA 투입)로써 정제하여, 목적물을 수득한다.
E. 대응하는 카복실산, 에틸렌글리콜, EDC·HCl, HOAt, 디클로로메탄의 혼합물을 교반한다. 용매를 증류 제거하고, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴, 각각 0.1%의 TFA(트리플루오로아세트산) 투입)를 사용하여 정제한 목적물을 수득한다.
실시예 111 화합물의 NMR 데이타:
Figure 112006052093672-PCT00037
실시예 111 화합물의 합성원료가 되는 대응 카복실산은 실시예 54의 화합물이다.
또한, 실시예 174 공정 1에 기재된 화합물을 원료로서 사용하여, 모르폴린을 에틸아민으로 변경하여 실시예 53 공정 3과 동일한 조작을 실시하는 것이라도 실시예 111 화합물은 수득된다.
실시예 122 내지 123 표 20의 실시예 122 내지 123에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-40)의 화합물의 합성
상기 실시예 중의 C, D의 어느 하나의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
실시예 124 하기 화학식(E-41)의 화합물의 합성
상기 실시예 101 내지 121 중의 D의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 610
실시예 125 하기 화학식(E-42)의 화합물의 합성
상기 실시예 101 내지 121 중의 D의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 530
실시예 126 내지 127 표 21의 실시예 126 내지 127에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-43)의 화합물의 합성
실시예 126
실시예 47 공정 2에서 수득된 조제물을 통상적인 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 127
실시예 47에서 수득된 정제물(50mg)에 이소프로판올(2ml), 진한 황산(0.1ml)을 가하여, 2시간 동안 가열 환류한다. 용매를 증류 제거한 다음, 통상적인 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 128 하기 화학식(E-44)의 화합물의 합성
상기 실시예 101 내지 121 중의 D의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 527
실시예 129 하기 화학식(E-45)의 화합물의 합성
공정 1 4-{[(4-아미노피리미딘-5-일)카보닐]아미노}-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-페닐알라닌 메틸에스테르
N-(2,6-디클로로벤조일)-4-아미노-L-페닐알라닌 메틸에스테르(1.0g), EDC·HCl(783mg), HOAT(555mg), 트리에틸아민(747㎕), 4-아미노피리미딘-5-카복실산(417mg), 디클로로메탄(15ml)의 혼합물을 밤새 교반한다. 디클로로메탄으로 희석한 후, 포화 중조수로써 세정하여, 유기상을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축한다. 잔사를 디클로로메탄으로 세정하여, 표제 화합물의 조제물(145mg)을 수득한다.
공정 2 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미드[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-L-페닐알라닌 메틸에스테르
공정 1에서 수득된 조제물(145mg), DMF(10ml), 카보닐디이미다졸(482mg)의 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
공정 3 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미드[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-L-페닐알라닌 메틸에스테르
공정 2에서 수득된 조제물, DMF(2ml), 탄산칼륨(62mg), 요오드화메틸(40㎕)을 가하여, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하고, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(61mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 528
실시예 131 하기 화학식(E-46)의 화합물의 합성
상기 실시예 101 내지 121 중의 D의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 583
실시예 132 하기 화학식(E-47)의 화합물의 합성
상기 실시예 101 내지 121 중의 C의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 624
실시예 133 내지 134 표 22의 실시예 133 내지 134에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-48)의 화합물의 합성
실시예 133
실시예 54의 화합물(19mg), 아세토니트릴(3ml), 트리에틸아민(18㎕), 클로로포름산메틸(5㎕)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다 음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(17mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 641
실시예 134
실시예 54의 화합물(26mg), 아세토니트릴(3ml), 트리에틸아민(20㎕), 아세틸클로라이드(6㎕)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(22mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 625
참고예 1 3-메톡시메틸-2-니트로벤조산의 합성
공정 1 메톡시화
3-브로모메틸-2-니트로벤조산 메틸에스테르(1g)와 메탄올(7ml)의 혼합물에 가열 환류하에 나트륨메톡사이드(197mg)의 메틸알콜 용액(4.7ml)을 적가한다. 2분후, 빙냉하고 4M 염화수소의 디옥산 용액 1.82ml를 적가한다. 용매를 증류 제거하여, 디에틸에테르와 물을 가하며 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-메톡시메틸-2-니트로벤조산 메틸에스테르 621mg을 수득한다.
공정 2 메틸에스테르 가수분해
공정 1의 생성물 582mg, 1,4-디옥산 10ml, 6M 염산 10ml의 혼합물을 80℃에서 이틀밤 교반한다. 반응액에 아세트산에틸과 1N 염산을 가하여 유기상에서 추출한 후, 유기상에서부터 수산화나트륨 수용액에 의해 수상에서 추출한다. 다시 수상을 염산으로 산성으로 하여, 아세트산에틸로 추출 조작을 실시한다. 용매를 증류 제거하여, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 288mg을 수득한다.
참고예 2 4-메톡시메틸-2-니트로벤조산의 합성
공정 1 카복실산의 환원
4-메톡시카보닐-3-니트로벤조산 2.25g의 테트라하이드로푸란 용액(45ml)에 1.0M 보란테트라하이드로푸란 착체 테트라하이드로푸란 용액을 적가하여, 실온에서 48시간 동안 교반한다. 메틸알콜 2ml 및 1N 염산 10ml를 가한 후에 농축한다. 아세트산에틸과 물을 가하여, 분액 조작을 실시한다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨으로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거한다. 수득된 조제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 4-하이드록시메틸-2-니트로벤조산 메틸에스테르 1.33g을 수득한다.
공정 2 클로로화
공정 1에서 수득된 벤질알콜 1.33g, 테트라하이드로푸란 18ml, 디에틸에테르 60ml, 염화티오닐 1.8ml, 피리딘 91㎕의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 아세트산에틸과 1N 염산 10ml를 가하여, 분액 조작을 실시한 다음, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한다. 용매를 증류 제거하 여, 감압하에 건조시키고, 4-클로로메틸-2-니트로벤조산 메틸에스테르 1.29g을 수득한다.
공정 3 메톡시화, 메틸에스테르 가수분해
공정 2에서 수득된 벤질클로라이드 1.29g에 메틸알콜 40ml,나트륨메톡사이드 1.22g을 가하여, 80℃에서 1시간 30분 동안 교반한다. 다음에 반응액을 실온에서 복귀시켜 물 10ml를 가하여, 하룻밤 교반한다. 아세트산에틸과 물, 0.1N 수산화나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액을 가하여, 분액 조작을 실시한 다음, 수층을 염산으로 산성으로 하여, 아세트산에틸로 추출 조작을 실시한다. 용매를 증류 제거하여, 수득된 조제물을 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)로써 정제하여, 표제 화합물 450mg을 수득한다.
참고예 3 2-아미노-5-(디메틸아미노)벤조산메틸에스테르·2염산염의 합성
공정 1:
5-클로로-2-니트로벤조산 30.0g(148mmol)을 빙욕하에 50% 디메틸아민 수용액 78ml(744mmol)에 교반 용해시킨다. 이러한 용액을 내압 용기에 투입하여 밀봉한 후, 오일 욕에서 23시간 동안 60℃에서 가열 교반한다. 반응액을 충분하게 냉각하여, 내압을 개방하여, HPLC 분석으로 반응의 종료를 확인한 후에 반응액을 별도의 용기에 옮겨(물을 약 50ml 사용), 진한 염산 49.6mL를 가하여 다음에 물 200mL를 가한다. 염산을 가함으로써 황색 결정이 석출된다. 결정 석출액을 10℃에서 밤새 숙성하여, 여과 분리하고, 감압 건조후에 5-디메틸아미노-2-니트로벤조산을 30.95g 수득한다(수율 99%). .
Figure 112006052093672-PCT00038
공정 2:
계속해서, 5-디메틸아미노-2-니트로벤조산 40.0g(190.30mmol)을 메탄올 160mL에 25℃에서 현탁시킨다. 이러한 현탁액을 빙욕하로 냉각하고, 진한 황산 53.6mL를 가한다. 진한 황산 투입후, 액 온도는 약 30℃까지 상승한다. 이것을 이대로 60℃의 욕에 침지하여 20시간에 걸쳐 가열 교반한다. 반응의 진행을 HPLC에서 확인하여, 원료의 소실을 확인한 후, 톨루엔 400mL를 가하여 희석한다. 여기에 물 200mL와 수산화나트륨 수용액(수산화나트륨 38.06g을 물 200mL에 용해시킨 것)을 가한다.
수층을 톨루엔 200mL로 추출하여, 톨루엔 용매를 합친다. 톨루엔 층을 포화 중조수 300mL로 세정한다. 톨루엔 층을 감압 농축(욕 온도 50℃)하여, 목적물이 약 20중량%로 되도록 조정한다. 감압 증류 제거후에 목적물의 결정이 석출되며 실온에서 1시간 정도 숙성을 한 다음, n-헵탄 220mL를 가하여 5℃에서 다시 이틀밤 교반한다. 결정을 흡인 여과에 의해 분리하여, n-헵탄 10OmL에서 결정을 세정한다. 이러한 습윤 결정을 60℃에서 3시간 동안 감압 건조를 실시하고, 5-디메틸아 미노-2-니트로벤조산 메틸에스테르를 황색 결정성 분말로서 34.82g 수득한다(수율 82%).
Figure 112006052093672-PCT00039
공정 3:
계속해서, 5-디메틸아미노-2-니트로벤조산 메틸에스테르 10.06g(44.9 mmol)을 메탄올 50mL에 가하여 현탁시키고, 여기에 10M 염산을 9.0mL 및 5% 팔라듐탄소 1.96g(습윤, 1mol%에 대한 기질)을 가한다. 반응 용기를 수소 가스로 치환하여 실온하에 밤새 교반한다. 팔라듐 촉매를 셀라이트를 사용하여 여과 분리하여, 여과액을 약 반량까지 감압 농축한다. 다음에 이러한 용액에 아세톤 80mL를 가하여 감압 농축을 3회 반복함으로써 화학식 12의 화합물을 석출시켜 다시 10℃ 이하에서 숙성을 실시하고, 감압 건조후에 2-아미노-5-(디메틸아미노)벤조산 메틸에스테르·2염산염을 11.16g 수득한다(수율 93%).
HR MS(FAB): m/z 195.1122(M+H+)
실시예 135 표 23의 실시예 135에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-49)의 화합물의 합성
공정 1 N-(t-부톡시카보닐)-4-(6-요오도-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일)-L-페닐알라닌 메틸에스테르
N-(t-부톡시카보닐)-4-아미노-L-페닐알라닌 메틸에스테르(10.25g), 2-아미노-5-요오도벤조산(9.18g), EDC·HCl(6.8g), HOBT(4.8g), 트리에틸아민(6.6ml), 테트라하이드로푸란(300ml)의 혼합물을 40℃에서 하룻밤 교반한다. 용매를 절반 정도 증류 제거한 용액을 물, 아세트산에틸로 희석하여 분액 조작을 실시하며, 유기층을 물, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 증류 제거함으로써 조 정제물(22g)을 수득한다. 이러한 조 정제물(22g), CDI(카보닐디이미다졸)(17g), DMF(200ml)를 80℃에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 물, 아세트산에틸로 희석하여 분액 조작을 실시하여, 유기층을 물로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거함으로써 조 정제물(23.4g)을 수득한다. 이러한 조 정제물(23.4g), 요오드화메틸(3ml), 탄산칼륨(10.0g), DMF(100ml)를 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 물, 아세트산에틸로 희석하여 분액 조작을 실시하며 유기층을 물로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 증류 제거함으로써 목적물(15g)을 수득한다.
공정 2 N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(6-요오도-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일)-L-페닐알라닌 메틸에스테르
공정 1에서 수득된 생성물(5g), 트리플루오로아세트산(3ml), 디클로로메탄(100ml)을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 다시 트리플루오로아세트산(10ml)을 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 4N 염화수소-디옥산 용액을 가하여 농축한다. 수득된 잔사를 디클로로메탄으로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 증류 제거함으로써 조 정제물을 수득한다. 이러한 조 정제물, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로라이드(2.5g), 트리에틸아민(5ml), 디클로로메탄(100ml)을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 물, 디클로로메탄으로 희석하여 분액 조작을 실시하며 유기층을 묽은 염산, 수산화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 증류 제거함으로써 조 정제물을 수득한다. 이러한 조 정제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산·아세트산에틸)을 사용하여 정제하고, 목적물(2.7g)을 수득한다.
공정 3 N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-4-(1-메틸-6-클로로메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일)-L-페닐알라닌 메틸에스테르
공정 2에서 수득된 생성물에 관해 실시예 50 공정 1, 공정 2, 실시예 53 공정 1, 공정 2와 동일한 조작을 순차적으로 실시하는 것으로 표제 화합물을 수득한다
공정 4
공정 3에서 수득된 생성물(300mg), 테트라하이드로푸란(20ml), 2M 에틸아민-테트라하이드로푸란 용액(14ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하여, 목적물(70mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 553
실시예 136 표 23의 실시예 136에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-49)의 화합물의 합성
실시예 135 공정 3에서 수득된 생성물에 관해 2M 메틸아민-테트라하이드로푸란 용액을 사용하여 실시예 135 공정 4와 동일하게 반응을 실시하여, 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 539
실시예 137 표 23의 실시예 137에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-49)의 화합물의 합성
공정 1 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-(6-요오드-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일)-L-페닐알라닌 메틸에스테르
실시예 135 공정 1에서 수득된 생성물(5g), 트리플루오로아세트산(10ml), 디클로로메탄(100ml)을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 디클로로메탄로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 다 음, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 증류 제거함으로써 조 정제물을 수득한다. 이러한 조 정제물, 2-클로로-6-메틸벤조산(2.2g), EDC·HCl(2.7g), HOBT(2.1g), DMF(20ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다.
반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 증류 제거함으로써 조 정제물을 수득한다. 이러한 조 정제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산·아세트산에틸)을 사용하여 정제하고, 목적물(1.1g)을 수득한다.
공정 2
공정 1에서 수득된 생성물에 관해 실시예 135 공정 3, 공정 4와 동일하게 반응을 실시하며 목적물(90mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 549.
실시예 138 표 25의 실시예 138에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-51)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[6-에틸메틸아미노-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르
실시예 53 공정 2에서 수득된 생성물(250mg), 이소프로판올(6ml), 4N 염화수소-디옥산 용액(6ml)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하고, 이소프로판올(5ml), 아세토니트릴(2ml), 메틸에틸아민(O.4ml)를 가하여, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세트니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하고 목적 물(138mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 625
실시예 139 표 23의 실시예 139에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-49)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[6-에틸메틸아미노-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌
실시예 138 화합물(30mg)에 4N 염화수소-디옥산 용액(2ml), 물(200㎕)을 가하고 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하고 목적물(15mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 583
실시예 140 표 23의 실시예 140에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-49)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[6-하이드록시-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌
2-니트로-5-메톡시벤조산(4g), 테트라하이드로푸란(200ml), N-(2,6-디클로로벤조일)-4-아미노-L-페닐알라닌 메틸에스테르(6g), EDC·HCl(3.6g), HOBT(3.0g), 트리에틸아민(4.4ml)을 가하고, 40℃에서 하룻밤 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물을 아세트산에틸(20ml)에 용해하여, 10% 팔라듐탄소 1g을 가하여, 수소 존재하에 실온에서 하룻밤 교반한 다. 셀라이트에 의해 여과하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물에 DMF(200ml), 카보닐디이미다졸(5.2g)을 가하고, 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물에 DMF(200ml), 탄산칼륨(4.4g), 요오드화메틸(1.2ml)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하고 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물에 1M 3브롬화붕소-디클로로메탄 용액(50ml)을 가하여, 실온에서 3일 동안 교반한다. 디클로로메탄으로 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조 정제물에 물·아세토니트릴(1:1)을 가하여, 침전물을 여과하여 취하고 목적물의 조제물(2.2g)을 수득한다. 여액에 관해서는 다시 농축한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(510mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 528
실시예 141 표 23의 실시예 141에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-49)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[6-((2S)-2-아미노프로폭시)-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르
공정 1: t-부틸(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸카바메이트
L-알라닌올(5g)에 디-t-부틸디카보네이트(17g), 트리에틸아민(9ml), 디클로로메탄(100ml)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄으로 희석하여, 물로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 증류 제거하며 수득된 조제물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산에틸-헥산)으로 정제함으로써 표제 화합물(5.9g)을 수득한다.
공정 2: t-부틸(1S)-2-클로로-1-메틸에틸카바메이트
공정 1에서 수득된 화합물(5.9g)에 메탄설포닐클로라이드(3.1ml), 트리에틸아민(9.0ml), 디클로로메탄(150ml)을 가하여, O℃에서, 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄으로 희석하여, 물로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 증류 제거하며 수득된 조제물에 리튬클로라이드(2.8g), DMF(100ml)를 가하여, 40℃에서, 밤새 교반한다. 아세트산에틸로 희석하여, 물로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 증류 제거하며 수득된 조제물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산에틸-헥산)로 정제함으로써 표제 화합물(3.6g)을 수득한다.
공정 3:
실시예 154 화합물(30mg)에 공정 2에서 수득된 화합물(15mg), DMF(2ml), 탄산칼륨(14mg)을 가하고, 90℃에서 하룻밤 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물에 4N 염화수소-디옥산 용액(2ml)에 용해하여, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물(200㎕)을 가하여 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그라피(물·아세토니릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(10mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 585
실시예 142 표 23의 실시예 142에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-51)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[6-(2-디메틸아미노에톡시)-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌
실시예 154 화합물(450mg)에 t-부틸2-클로로에틸카바메이트(157mg), DMF(3ml), 탄산칼륨(1384mg)을 가하고, 90℃에서 하룻밤 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물을 4N 염화수소-디옥산 용액(2ml)에 용해하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 O.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하여 정제물(350mg)을 수득한다.
수득된 정제물(170mg)에 아세토니트릴(5ml), 포르말린(37㎕), 아세트산(26㎕), 트리아세톡시붕소나트륨(98mg)을 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 O.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 정제물(150mg)을 수득한다.
수득된 정제물(20mg)에 4N 염화화수소-디옥산 용액(1ml), 물(200㎕)을 가하여 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 정제물(11mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 599
실시예 143 표 24의 실시예 143에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-50)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[7-에틸아미노메틸-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌
공정 1: 4-[(t-부톡시카보닐에틸아미노)메틸]-2-니트로-벤조산 메틸에스테르
2-니트로테레프탈산-1-메틸에스테르(2.0g)와 테트라하이드로푸란(120ml)의 혼합물에 빙냉하에 트리에틸아민(1.9ml), 클로로포름산에틸(1.0ml)을 가하여, 30분 동안 교반한다. 다음에 이러한 반응액에 수소화붕소나트륨(500mg)을 가한 다음, 얼음을 3조각 가한 후에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물(565mg)을 디클로로메탄(10ml)에 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민(0.74ml), 메탄설포닐클로라이드(0.25ml)를 가하여, 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄으로 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물을 아세토니트릴(20ml)에 용해하고, 모노에틸아민 2.0M 테트라하이드로푸란 용액(2.68ml)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물을 디클로로메탄(10ml)에 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민(0.74ml), 디-t-부틸디카보네이트(700mg)를 가하여, 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄으로 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.(520mg)
공정 2:
공정 1에서 수득된 생성물(520mg)을 테트라하이드로푸란(20ml), 1M 수산화나트륨 수용액(5ml), 메탄올(10ml)에 용해하여, 실온에서 2시간, 40℃에서 2시간 동 안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물에 테트라하이드로푸란(20ml), N-(2,6-디클로로벤조일)-4-아미노-L-페닐알라닌 메틸에스테르(563mg), EDC·HCl(352mg), HOBT(248mg), 트리에틸아민(425㎕)을 가하여, 40℃에서 하룻밤 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물을 아세트산에틸(20ml)에 용해하여, 10% 팔라듐탄소 20mg을 가하며 수소 존재하에 실온에서 밤새 교반한다. 셀라이트에 의해 여과하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물에 DMF(10ml), 카보닐디이미다졸(374mg)을 가하여, 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물에 DMF(10ml), 탄산칼륨(212mg), 요오드화메틸(58㎕)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물을 4N 염화수소-디옥산 용액(2ml)에 용해하여, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 농축한 다음, 4N 염화수소-디옥산 용액(2ml), 물(200㎕)을 가하여 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(40mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 569
실시예 144 표 24의 실시예 144에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-50)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[7-메틸아미노메틸-1-메틸-2,4-퀴나졸린디 온-3-일]-L-페닐알라닌
실시예 143의 공정 1,2에서 모노에틸아민 2.0M 테트라하이드로푸란 용액 대신에 모노메틸아민 2.0M 테트라하이드로푸란 용액을 사용하여 동일하게 반응을 실시하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 555
실시예 145 표 24의 실시예 145에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-50)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-7-프로필아미노메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌
실시예 143의 공정 1,2에서 모노에틸아민 2.0M 테트라하이드로푸란 용액 대신에 프로필아민을 사용하여 동일하게 반응을 실시하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 583
실시예 146 표 24의 실시예 146에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-50)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-7-디에틸아미노메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌
실시예 143의 공정 1,2에서 모노에틸아민 2.0M 테트라하이드로푸란 용액 대신에 디에틸아민을 사용하여 동일하게 반응을 실시하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 597
실시예 147 표 25의 실시예 147에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-51)의 화합물의 합성:
실시예 54 화합물에 관해 실시예 101 내지 121중의 C의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 625
실시예 148 표 25의 실시예 148에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-51)의 화합물의 합성:
실시예 54 화합물에 관해 실시예 101 내지 121중의 C의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 625
실시예 149 표 25의 실시예 149에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-51)의 화합물의 합성:
실시예 54 화합물에 관해 실시예 101 내지 121중의 C의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 597
실시예 150 표 25의 실시예 150에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-51)의 화합물의 합성:
실시예 99 화합물에 관해 실시예 101 내지 121중의 C의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 583
실시예 151 표 25의 실시예 151에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-51)의 화합물의 합성:
실시예 99 화합물에 관해 실시예 101 내지 121중의 C의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 597
Figure 112006052093672-PCT00041
또한, 실시예 174 공정 1에 기재된 화합물을 원료로서 사용하여, 모르폴린을 메틸아민으로 변경하여 실시예 53 공정 3과 동일한 조작을 하는 것으로 실시예 151 화합물은 수득된다.
실시예 152 표 25의 실시예 152에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-51)의 화합물의 합성:
실시예 99 화합물에 관해 실시예 101 내지 121중의 C의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 611
실시예 153 표 25의 실시예 153에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-51)의 화합물의 합성:
실시예 140 화합물에 관해 실시예 101 내지 121중의 C의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 556
실시예 154 표 25의 실시예 154에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-51)의 화합물의 합성:
실시예 140 화합물에 관해 실시예 101 내지 121중의 C의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 570
실시예 155 표 25의 실시예 155에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-51)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[6-(2-디메틸아미노에톡시)-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르
실시예 154 화합물(450mg)에 t-부틸2-클로로에틸카바메이트(157mg), DMF(3ml), 탄산칼륨(1384mg)을 가하고, 90℃에서 하룻밤 교반한다. 아세트산에틸로써 추출하여, 통상적인 방법에 따라 처리를 한다. 수득된 조제물에 4N 염화수소-디옥산 용액(2ml)에 용해하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 정제물(350mg)을 수득한다.
수득된 정제물(170mg)에 아세토니트릴(5ml), 포르말린(37㎕), 아세트산(26㎕), 트리아세톡시붕소나트륨(98mg)을 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(150mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 641
실시예 156 표 26의 실시예 156에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-52)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[7-에틸아미노메틸-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르
실시예 143의 화합물(20mg)에 4N 염화수소-디옥산 용액(2ml), 이소프로판올(2ml)을 가하여 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(10mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 611
실시예 157 표 26의 실시예 157에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-52)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[7-메틸아미노메틸-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 사이클로펜틸에스테르
실시예 144 화합물(20mg)에 4N 염화수소-디옥산 용액(2ml), 사이클로펜탄올(2ml)를 가하여 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 O.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(15mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 623
실시예 158 표 26의 실시예 158에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-52)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[7-메틸아미노메틸-1-메틸-2,4-퀴나졸린디온-3-일]-L-페닐알라닌 이소부틸에스테르
실시예 144 화합물(20mg)에 4N 염화수소-디옥산 용액(2ml), 이소부탄올(2ml)을 가하여 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(12mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 611
실시예 159 표 26의 실시예 159에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-52)의 화합물의 합성: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[1-메틸-7-프로필아미노메틸-2,4-퀴나졸린 디온-3-일]-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르
실시예 145 화합물(50mg)에 4N 염화수소-디옥산 용액(2ml), 이소프로판올(2ml)을 가하여 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 O.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(25mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 625
실시예 160 표 27의 실시예 160에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-53)의 화합물의 합성:
실시예 92에서 사용하는 이미다졸 대신에 2-메틸이미다졸을 사용하여, 동일하게 반응을 실시하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 610
실시예 161 표 27의 실시예 161에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-53)의 화합물의 합성:
실시예 92에서 사용하는 이미다졸 대신에 2-에틸이미다졸을 사용하여, 동일하게 반응을 실시하여 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 624
실시예 162 표 27의 실시예 162에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-53)의 화 합물의 합성:
실시예 92 화합물에 관해 실시예 101 내지 121중의 C의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
Figure 112006052093672-PCT00042
실시예 163 내지 173 표 A의 실시예 163 내지 173에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-54)의 화합물의 합성
실시예 163 내지 173에서 수득된 화합물은 실시예 65 내지 81 방법 C에 기재된 방법으로 합성한다.
실시예 174 표 B의 실시예 174에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-55)의 화합물의 합성
공정 1 4-[6-(클로로메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일]-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르의 합성
염화메틸렌(140ml), 디메틸포름아미드(140ml) 혼합 용매를 0℃로 냉각한 후, 옥시염화인(4.1ml)을 가하여, 30분 동안 교반한다. 실시예 234 화합물(25.7g)을 0℃에서 가하여, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 다시 옥시염화인(0.4ml)을 가하 여, 1시간 동안 교반한 다음, 아세트산에틸(500ml), 포화 중조수(100ml)를 가하여, 격렬하게 교반한다. 아세트산에틸(500ml), 물(200ml)을 가하여 분층한 후, 유기층을 포화 중조수(200ml), 1N 수산화나트륨 수용액(100ml), 포화 식염수(200ml)로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하며 조제물을 수득한다. 염화메틸렌, 헥산으로부터 결정화 하는 것으로, 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 20.32g
MS(ESI MH+): 602
공정 2 이소프로필(2S)-3-[4-(6-(아지드메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐]-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로파노에이트
공정 1에서 수득된 화합물(400mg)에 아지드화나트륨(56mg) 디메틸설폭사이드(5ml)를 가하여, 2,5시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로 희석하여, 물로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)을 사용하여 정제를 실시하며 표제 화합물(350mg)을 수득한다.
공정 3 이소프로필(2S)-3-[4-(6-(아미노메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐]-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로파노에이트
공정 2에서 수득된 화합물(100mg)에 트리페닐포스핀(52mg), 테트라하이드로푸란(2ml)을 가하여, 30분 동안 교반한다. 반응액에 물(200㎕)을 가하여, 다시 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(76mg)을 수득한다.
실시예 175 내지 183 표 B의 실시예 175 내지 183에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-55)의 화합물의 합성
실시예 174 공정 1에 기재된 화합물을 원료로서 사용하여, 모르폴린을 각각 대응하는 아민으로 변경하여 실시예 53 공정 3과 동일한 조작을 실시함으로써 합성한다.
실시예 184 표 C의 실시예 184에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-56)의 화합물의 합성
공정 1 이소프로필(2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[4-(7-플루오로-6-요오도-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐]프로파노에이트
실시예 43 공정 1 내지 공정 3에서 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[(2-아미노-5-요오도벤조일)아미노]-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 대신에 실시예 234 공정 1에서 수득되는 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[(2-아미노-5-요오도벤조일)아미노]-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르를 사용하며 또한, 2-아미노-5-요오도벤조산 대신에 2-아미노-4-플루오로-5-요오도벤조산을 사용하여, 실시예 43 공정 1 내지 공정 3과 동일하게 하여 표제 화합물의 합성을 실시한다.
공정 2 이소프로필(2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[4-(7-플루오로-1-메틸-6-[(메틸아미노)메틸]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페 닐]프로파노에이트
공정 1에서 수득된 화합물을 실시예 234 공정 4 내지 공정 5, 실시예 174 공정 1, 실시예 175와 동일하게 처리하는 것으로, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 185 내지 186 표 C의 실시예 185 내지 186에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-56)의 화합물의 합성
실시예 184의 공정 2에서 대응하는 아민을 사용하여 실시예 184와 동일한 조작을 경유함으로써 합성한다.
실시예 187 표 D의 실시예 187에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-57)의 화합물의 합성
공정 1 메틸(2S)-2-아미노-3-[4-(6-요오도-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐]프로파노에이트 염산염
실시예 135 공정 1에서 수득된 메틸(2S)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-[4-(6-요오도-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐]프로파노에이트(5g)에 4N 염화수소-디옥산 용액을 가하여 3시간 동안 교반하고, 용매를 증류 제거함으로써 표제 화합물(4.2g)을 수득한다.
공정 2 메틸(2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[4-(6-요오도-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐]프로파노에이트
공정 1에서 수득된 화합물(2.1g)에 2-클로로-6-메틸벤조산(1.7g), EDC· HCl(1.9g), HOAt(1.4g), 트리에틸아민(2.2ml), 디클로로메탄(42ml)을 가하여, 하룻밤 교반한다. 아세트산에틸로 희석하여, 1규정 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매의 증류 제거를 실시하여 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
공정 3 이소프로필(2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[4-(6-요오도-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐]프로파노에이트
공정 2에서 수득된 화합물에 4N 염화수소-디옥산 용액(30ml), 물(6ml)을 가하여, 90℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여, 잔사에 4N 염화수소-디옥산 용액(25ml), 이소프로필알콜(25ml)을 가하고, 90℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로 희석하여, 1규정 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매의 증류 제거를 실시하여 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
공정 4 이소프로필(2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[4-(1-메틸-6-[(메틸아미노)메틸]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐]프로파노에이트
공정 3에서 수득된 화합물을 실시예 234 공정 4 내지 공정 5, 실시예 174 공정 1, 실시예 175와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 188 표 D의 실시예 188에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-57)의 화합물의 합성
실시예 187의 공정 4에서 대응하는 아민을 사용하여 실시예 187과 동일한 조작을 실시함으로써 합성한다.
실시예 189 표 D의 실시예 189에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-57)의 화합물의 합성
실시예 135 공정 2에서 수득된 화합물을 실시예 234 공정 4 내지 공정 5, 실시예 174 공정 1, 실시예 175와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 190 표 D의 실시예 190에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-57)의 화합물의 합성
실시예 189에서 대응하는 아민을 사용하여 실시예 189와 동일한 조작을 경유함으로써 합성한다.
실시예 191 내지 206 표 E의 실시예 191 내지 206에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-58)의 화합물의 합성
실시예 174 내지 188, 190의 화합물을 원료로서 사용하며 실시예 43 공정 4와 동일한 조작을 경유함으로써 합성한다.
실시예 207 표 F의 실시예 207에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-59)의 화합물의 합성
실시예 52의 합성 중간체인 메틸(2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[4-(6-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐]프로파노에이트(150mg)에 메탄설포닐클로라이드(30㎕), 트리에틸아민(80㎕), 디클로로메탄(3ml)을 가하며 0℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 1N 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하며 수득된 잔사를 아세토니트릴(6ml)에 용해하여, 2M 메틸아민-테트라하이드로푸란 용액(9ml)에 적가하며 50℃에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 4N 염화수소-디옥산 용액(6ml), 물(1.2ml)을 가하여, 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(70mg)을 수득한다.
실시예 208 내지 209 표 F의 실시예 208 내지 209에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-59)의 화합물의 합성
2M 메틸아민-테트라하이드로푸란 용액을 각각 대응하는 아민의 테트라하이드로푸란 용액으로 변경하여 실시예 207과 동일한 조작을 경유함으로써 합성한다.
실시예 210 표 F의 실시예 210에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-59)의 화합물의 합성
실시예 207 화합물(65mg)에 4N 염화수소-디옥산 용액(2ml), 이소프로판 올(2ml)을 가하고, 90℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 O.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(60mg)을 수득한다.
실시예 211 내지 212 표 F의 실시예 211 내지 212에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-59)의 화합물의 합성
실시예 208 내지 209에서 수득된 화합물을 실시예 210과 동일하게 처리하는 것으로 합성한다.
실시예 213 내지 218 표G의 실시예 213 내지 218에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-60)의 화합물의 합성
공정 1
실시예 140 화합물의 조 정제물(2.49g), 4N 염화수소-디옥산 용액(50ml), 이소프로필알콜(50ml)을 80℃에서 1시간 반 동안 교반한 다음, 용매를 증류 제거한다. 이러한 조 정제물과 1-브로모-2-클로로에탄(3.92ml), 탄산칼륨(6.51g), 아세톤(100ml)을 50℃에서 3일 동안 교반한 다음, 용매를 증류 제거하여, 잔사를 물, 아세트산에틸로 희석하여 분액 조작을 실시한다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 용매를 증류 제거함으로써 조 정제물(2.85g)을 수득한다.
공정 2 하기 A 내지 C의 어느 하나의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
A. 공정 1의 알킬할라이드, 대응하는 아민, 적당한 용매(아세토니트릴 등)을 80℃에서 하룻밤 내지 3일 동안 교반한 다음, 용매를 증류 제거하고, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1% TFA 투입)를 사용하여 정제함으로써 목적물을 수득한다.
B. 공정 1의 알킬할라이드, 대응하는 아민(또는 대응하는 아민의 염산염과 트리에틸아민 등의 염기), 적당한 용매(아세토니트릴 등)을 관을 밀봉하고 80℃에서 하룻밤 내지 3일 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1% TFA 투입)를 사용하여 정제함으로써 목적물을 수득한다.
공정 1의 알킬할라이드, 대응하는 아민, 적당한 용매(아세토니트릴 등)을 50℃에서 하룻밤 내지 3일 동안 교반한 다음, 용매를 증류 제거하고, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1% TFA 투입)를 사용하여 정제함으로써 목적물을 수득한다.
실시예 219 내지 224 표G의 실시예 219 내지 224에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-60)의 화합물의 합성
대응하는 에스테르, 4N 염산디옥산 용액, 물을 80℃에서 수시간 내지 밤새 교반한 다음, 용매를 증류 제거하고, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1% TFA 투입)를 사용하여 정제함으로써 목적물을 수득한다.
실시예 225 표 H의 실시예 225에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-61)의 화합 물의 합성
1-브로모-2-클로로에탄 대신에 1-브로모-3-클로로프로판을 사용하여 실시예 213 내지 218과 동일한 조작을 실시함으로써 목적물을 수득한다.
실시예 226 내지 227 표 H의 실시예 226 내지 227에 기재된 치환기를 갖는 하기 화학식(E-61)의 화합물의 합성
실시예 219 내지 224와 동일한 조작을 실시함으로써 목적물을 수득한다.
실시예 228 하기 화학식(E-62)의 화합물의 합성
공정 1
N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[7-플루오로-6-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일]-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르의 합성
아르곤 분위기 하에 아세트산팔라듐(6.5mg), 트리페닐포스핀(30mg)을 디에틸에테르 5ml중에 현탁, 10분 동안 교반한다. 디에틸에테르로 2회 데칸테이션한 후, N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(7-플루오로-1-메틸-2,4-디옥소-6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르(374mg), 2,4,6-트리비닐사이클로트리보록산-피리딘 착체(138mg), 디메틸포름아미드(5ml), 2M 탄산나트륨 수용액(1.15ml)을 가하고, 90℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 불용물을 셀라이트 여과한 후, 통상적인 방법에 따라서 후처리하고, 조제물(0.36g)을 수득한다. 수득된 조제물을 테트라하이드로푸란(3ml)에 용해하여, 0℃로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨(35mg), 트리플루오로보란디에틸에테르 착체(81㎕)를 가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 다시 실온에서 1시간 동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각한 후, 물(0.26ml)을 천천히 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 다시 0℃로 냉각, 옥손(등록상표)(1.3g, Aldrich사에서 구입)의 수용액(5ml)을 가하여, 실온에서 3시간 반 동안 확산한다. 추가로 아황산수소나트륨을 가한 다음, 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올, 49:1 내지 4:1, 그래디언트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.197g(0.32mmol, 60%)
MS(ESI MH+): 616
공정 2
N-(2,6-디클로로벤조일)-4-{7-플루오로-1-메틸-6-[2-(메틸아미노)에틸]}-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일}-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르의 합성
공정 1에서 수득된 화합물(0.197g)을 염화메틸렌(2ml) 중에 용해하여, 트리에틸아민(67㎕), 메탄설포닐클로라이드(32㎕)를 0℃에서 가한다. 2시간 동안 교반한 다음, 통상적인 방법에 따라 후처리하여, 조제물을 수득한다.
2M 메틸아민의 테트라하이드로푸란 용액(10ml), 아세토니트릴(6ml)을 50℃로 가온하여, 여기에 상기 조제물의 아세토니트릴 용액(6ml)을 천천히 적가하여, 밤새 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1% TFA 투입)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 51.7mg
MS(ESI MH+): 629
실시예 229 하기 화학식(E-63)의 화합물의 합성
N-(2,6-디클로로벤조일)-4-{7-플루오로-1-메틸-6-[(2-메틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일}-L-페닐알라닌의 합성
실시예 228 화합물(10mg)에 4N 염화수소-디옥산 용액(4ml), 물(0.8ml)을 가하여, 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1% TFA 투입)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득한다.
수득량 5.3mg
MS(ESI MH+): 587
실시예 230 하기 화학식(E-64)의 화합물의 합성
N-(2,6-디클로로벤조일)-4-{1-메틸-6-[(2-메틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일}-L-페닐알라닌의 합성
N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(1-메틸-2,4-디옥소-6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 출발 원료로 하여 실시예 228 공정 1, 공정 2, 계속해서 실시예 229와 동일한 조작을 실시하는 것으로 표제 화합물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 569
실시예 231 하기 화학식(E-65)의 화합물의 합성
실시예 52(351mg)를 디클로로메탄(10ml), 트리에틸아민(0.167ml, 1.2mmol)에 용해하며 빙냉하에 메탄설포닐클로라이드(0.116ml, 1.2mmol)을 적가한다. 2시간 동안 교반한 다음, 통상적인 방법에 따라 후처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 아세토니트릴(5ml), 탄산칼륨(170mg), 2M 디메틸아민테트라하이드로푸란 용액(616㎕)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물(40mg)을 수득한다.
MS(ESI MH+): 611
실시예 232 하기 화학식(E-66)의 화합물의 합성
실시예 144 화합물에 4N 염화수소-디옥산 용액, 이소프로판올을 가하고 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 투입)를 사용하여 정제를 실시하며 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 597
실시예 233 하기 화학식(E-67)의 화합물의 합성
실시예 140 화합물의 조제물을 사용하여, 실시예 101 내지 121중의 C의 방법에 따라 목적물을 수득한다.
MS(ESI MH+): 542
실시예 234 하기 화학식(E-68)의 화합물의 합성
공정 1 4-[(2-아미노-5-요오도벤조일)아미노]-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르의 합성
4-아미노-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르, 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물(11.5g), 5-요오도안트라닐산(17.8g)을 디메틸포름아미드(200ml)에 용해하고 0℃로 냉각한 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(13.7g)을 가하여, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 아세트산에틸(1L)을 가한 유기층을 0.1N 수산화나트륨 수용액(200ml, 100ml), 물(100ml), 0.1N 염산(200ml), 포화 식염수(200ml, 100ml)로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 증류 제거한 후, 염화메틸렌, 헥산 혼합 용매로부터 수득되는 고체를 여과하여 취하는 것으로 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 37.06g(57.88mmol)
MS(ESI MH+): 640
공정 2 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(6-요오도-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로 퀴나졸린-3(2H)-일)-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르의 합성
N,N-카보닐디이미다졸(28.16g)을 디메틸포름아미드 150ml에 용해하여, 80℃로 가열한다. 여기에 공정 1에서 수득된 화합물(37.06g)의 디메틸포름아미드 용액(150ml)을 적가하여, 밤새 교반한다. 실온에서 냉각한 후, 아세트산에틸(1L), 물(500ml)를 가하여 추출 조작을 실시하며 이의 유기층을 물(300ml, 200ml, 200ml), 포화 식염수(100ml)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 수득된 고체를 염화메틸렌, 헥산에 현탁시켜 고체를 여과하여 취하고, 건조하는 것으로 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 33.06g
MS(ESI MH+): 666
공정 3 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(6-요오도-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르의 합성
공정 2에서 수득된 화합물(33.06g), 탄산칼륨(14.5g)을 디메틸포름아미드(200ml)에 가한 다음, 요오드메탄(10ml)을 가한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 불용물을 셀라이트 여과하여, 여액에 아세트산에틸(1L), 물(300ml)을 가하여 추출 조작을 실시한다. 수득된 유기층을 1N 염산(250ml), 포화 중조수(256ml), 포화 식염수(200ml)로 순차적으로 세정하며, 용매를 증류 제거하여 수득된 고체에 관해 염화메틸렌, 헥산에 현탁시켜 고체를 여과하여 취하고, 건조하는 것으로 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 31.85g
MS(ESI MH+): 680
공정 4 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(6-카복시-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르의 합성
공정 3에서 수득된 화합물을 디메틸포름아미드(140ml)에 용해하고 트리에틸아민(13.1ml), 물(8.5ml)을 가하여, 일산화탄소를 버블링한 후, 아세트산팔라듐(52mg)을 가하며, 일산화탄소 분위기 하에 70℃에서 11시간 동안 교반한다. 불용물을 셀라이트 여과한 후, 디메틸포름아미드(약 10Oml)를 감압하에 증류 제거하여, 아세트산에틸(1L), 1N 염산(300ml)을 가하여 추출 조작을 실시한다. 수득된 유기층을 1N 염산(200ml), 포화 식염수(200ml, 200ml)로 세정, 황산나트륨으로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 수득된 고체에 관해 염화메틸렌, 헥산에 현탁시켜 여과하여 취하고, 건조하는 것으로 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 27.23g
MS(ESI MH+): 598
공정 5 N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[6-(하이드록시메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일]-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르의 합성
공정 4에서 수득된 화합물을 테트라하이드로푸란(20Oml)에 용해하고, 트리에틸아민(9.51ml)을 가하고, 0℃로 냉각한다. 계속해서 클로로포름산에틸(4.56ml)을 적가하여, 30분 동안 교반한다. 불용물을 여과 분리한 후, 여액을 0℃로 냉각, 수소화붕소나트륨(2.58g), 얼음(5조각)을 가한다. 1시간 동안 교반한 다음, 수소화 붕소나트륨(0.25g)을 가하고 다시 20분 동안 교반한 다음, 1N 염산(74.8ml), 계속해서 아세트산에틸, 물을 가하여 추출 조작을 실시한다. 이러한 유기층을 0.3N 염산, 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 고체에 관해 염화메틸렌, 헥산에 현탁시켜 여과하여 취하고, 건조하는 것으로 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 25.69g
MS(ESI MH+): 584
실시예 235 하기 화학식(E-69)의 화합물의 합성
실시예 228 화합물의 부생성물로서 수득한다.
MS(ESI MH+): 609
실시예 236 하기 화학식(E-70)의 화합물의 합성
실시예 229 화합물의 부생성물로서 수득한다.
MS(ESI MH+): 567
참고예 4 4-아미노-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르의 합성(즉, (S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3-(4-니트로페닐)프로피온산 이소프로필에스테르의 합성)
공정 1: 4-니트로-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르의 합 성
4-니트로-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-페닐알라닌(2.95g, 7.70mmol)에 이소프로판올(130ml), 테트라하이드로푸란(50ml), 황산(0.44ml)을 가하고, 50℃에서 5일 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 수득된 고체를 물로 세정한 다음, 건조시켜 백색 고체를 수득한다(3.28g).
MS(ESI) m/z 425(MH+)
공정 2: 4-아미노-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-페닐알라닌 이소프로필에스테르의 합성(즉, (S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3-(4-아미노페닐)프로피온산 이소프로필에스테르의 합성)
공정 1에서 수득된 고체(98mg)에 이소프로판올(6ml), 테트라하이드로푸란(3ml), 3% Pt-S/C(20mg)을 가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 철야 교반한다. 반응액을 여과한 다음, 이소프로판올로 세정하여, 여액을 감압하에 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다(92mg).
MS(ESI) m/z 395(MH+)
하기에 실시예 화합물의 구조식을 기재한다.
Figure 112006052093672-PCT00043
Figure 112006052093672-PCT00044
Figure 112006052093672-PCT00045
실시예 16 내지 20의 화합물
Figure 112006052093672-PCT00046
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Figure 112006052093672-PCT00048
Figure 112006052093672-PCT00049
실시예 36의 화합물
Figure 112006052093672-PCT00050
Figure 112006052093672-PCT00051
Figure 112006052093672-PCT00052
Figure 112006052093672-PCT00053
Figure 112006052093672-PCT00054
실시예 47 또는 48의 화합물
Figure 112006052093672-PCT00055
Figure 112006052093672-PCT00056
Figure 112006052093672-PCT00057
실시예 59의 화합물
Figure 112006052093672-PCT00058
Figure 112006052093672-PCT00059
Figure 112006052093672-PCT00060
실시예 64의 화합물
Figure 112006052093672-PCT00061
Figure 112006052093672-PCT00062
Figure 112006052093672-PCT00063
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Figure 112006052093672-PCT00065
실시예 89 내지 97의 화합물
Figure 112006052093672-PCT00066
Figure 112006052093672-PCT00067
Figure 112006052093672-PCT00068
실시예 100의 화합물
Figure 112006052093672-PCT00069
Figure 112006052093672-PCT00070
Figure 112006052093672-PCT00071
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실시예 124 및 125의 화합물
Figure 112006052093672-PCT00074
Figure 112006052093672-PCT00075
실시예 128 내지 132의 화합물
Figure 112006052093672-PCT00076
Figure 112006052093672-PCT00077
Figure 112006052093672-PCT00078
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Figure 112006052093672-PCT00091
Figure 112006052093672-PCT00092
Figure 112006052093672-PCT00093
Figure 112006052093672-PCT00094
Figure 112006052093672-PCT00095
실시예 228 내지 236의 화합물
Figure 112006052093672-PCT00096
Figure 112006052093672-PCT00097
Figure 112006052093672-PCT00098
또한, 하기 화학구조식의 화합물은 상기 실시예 또는 제조법에 기재된 방법과 거의 동일하게 하거나, 이들에 당업자에게 자명한 약간의 변형을 적용하여 용이하게 제조된다.
Figure 112006052093672-PCT00099
Figure 112006052093672-PCT00100
Figure 112006052093672-PCT00101
Figure 112006052093672-PCT00102
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Figure 112006052093672-PCT00107
Figure 112006052093672-PCT00108
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Figure 112006052093672-PCT00113
Figure 112006052093672-PCT00114
시험예 1
혈청 존재하에서의 VCAM-1/α4β1 인테그린 결합 억제활성 평가시험
α4β1 인테그린을 발현하는 것이 공지되어 있는 인간 T세포계 세포주 주르카트(Jurkat)(ATCC TIB-152)의 VCAM-1에 대한 결합을 억제하는 시험물질의 능력을 측정한다.
96웰의 마이크로타이터 플레이트(Nunc Maxisorp)에 완충액 A(0.lM NaHCO3, pH 9.6)으로 희석한 재조합 인간 VCAM-1/Fc(R&D systems) 용액(500ng/mL)를 50㎕/웰 가하여, 4℃에서 밤새 인큐베이트한다. PBS로 1회 세정한 다음, 블록에이스(유키지루시뉴교)를 PBS로 2배로 희석한 완충액(완충액 B)를 150㎕/웰 가하여, 실온에서 2시간 동안 인큐베이트한다. 완충액 B의 제거후에 PBS로 1회 세정을 실시한다.
주르카트 세포를 달베코 개질 이글 배지(SIGMA, 이하 DMEM이라고 호칭한다) 속에서 1회 세정하고, 결합 완충액[20mM HEPES 0.1% BSA, 2mM MnCl2 및 50% 인간 혈청(Sigma)을 포함하는 DMEM] 속에 1×106세포/mL로 되도록 재현탁한다.
96웰 환저 플레이트(IWAKI)에 별도, 결합 완충액으로 희석한 각종 농도의 시험물질을 60㎕ 가한 즉시 주르카트 세포(1×106세포/mL)를 60㎕ 가하고, 플레이트 진탕기(IKA-Labortechnik, IKA-SCHUTTER MTS-4) 위에서 1000rpm, 10초 동안 진탕한다. 이들 시험물질이 가해진 세포 현탁액 120㎕ 중에서 100㎕씩을 즉시 VCAM-1/Fc가 코팅된 플레이트에 옮기고 실온, 암실에서 60분 동안 인큐베이트한다. 플레이트 진탕기 위에서 1000rpm, 30초 동안 진탕하고 즉시 용액을 제거한 후, PBS로 1회 세정함으로써 결합하지 않은 세포를 제거한다. 플레이트에 완충액 C(0.82% Triton X-100을 함유하는 PBS)를 70㎕/웰에 가하여, 플레이트 진탕기 위에서 1000rpm, 5분 동안 진탕함으로써 결합한 주르카트 세포를 용해한다. 플레이트 원심기(SIGMA 4-15C)로 실온, 2500rpm, 5분 동안 원심한 후, 이의 상등액 50㎕를 새롭게 96웰의 마이크로타이터 플레이트(Nunc Maxisorp)에 옮긴다. 각각 50㎕의 Substrate Buffer(Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)를 가하여, 플레이트 진탕기 위에서 1000rpm, 10초 동안 진탕하고 실온, 암실에서 30분 동안 반응시킨다. 각각 50㎕의 Stop Solution(Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)을 가하고, 플레이트 진탕기 위에서 1000rpm, 10초 동안 진탕한 다음, 플레이트 리더(Molecular Devices Vmax)를 사용하여 490nm의 흡광도를 측정한다.
여기서 수득된 흡광도는 각 웰의 상등액에 용출된 락테이트 탈수소효소(LDH) 활성을 검출하는 것이며, 즉, VCAM-1에 결합하여 플레이트 위에 잔류된 주르카트 세포의 수에 비례한다. 시험은 2회 실시하여, 시험물질을 함유하지 않은 웰의 흡광도를 100%, 주르카트 세포를 함유하지 않은 웰의 흡광도를 0%로 할 때에 각종 농도에서 각 물질의 결합율을 구하며 50% 결합 억제를 일으키는 농도 IC50을 계산한다. 수득된 결과를 「결과 표 1」에 기재한다.
결과 표 1 VCAM-1/α4β1 인테그린 결합 억제활성 평가결과(IC50치, nM)
Figure 112006052093672-PCT00115
*는 WO 02/16329(특허 문헌 14) 중의 실시예 1의 화합물
시험예 2
래트 정맥내 투여시의 체내 동태 평가시험
활성 본체인 본 발명 화합물(R11 내지 R141이 하이드록실기)를 칭량한 후, 디메틸설폭사이드로 10mg/mL로 되도록 하며, 폴리에틸렌글리콜 40O 및 증류수를 가하여, 1mg/mL의 투여액으로 한다. 위스타(Wistar) 래트에 1mg/mL의 투여액을 1mL/kg의 용량으로 단회 정맥내 투여하여, 1, 5, 10, 30, 60 및 180분 후에 마취하에 경정맥으로부터 경시적으로 채혈하여 수득한 혈장중의 약품 농도를 LC/MS에서 측정한다. 수득된 결과에서 혈장중 약물 농도-시간 추이곡선 하면적의 외삽치(AUCinf(iv))를 약품 속도론적 해석의 사다리꼴 계산법에 따라 산출하며, 투여 용량(Dose, [mg/kg]) 및 AUC[㎍×hr/mL]에서 혈장중으로부터 약품 소실의 지표치로서, 전신 클리어런스(CLtot, [L/hr/kg])를 CLtot= Dose÷AUCinf(iv)에 따라 산출한다. 수득된 결과를 「결과 표 2」에 기재한다.
결과 표 2 래트 정맥내 투여시의 전신 클리어런스(CLtot, [L/hr/kg])
Figure 112006052093672-PCT00116
*는 WO 02/16329(특허 문헌 14) 중의 실시예 1의 화합물
시험예 3
래트 경구투여시의 체내 동태 평가시험
프로드러그 화합물인 본 발명 화합물(R11 내지 R141이 하이드록실기 이외)를 칭량한 후, 디메틸설폭사이드로 100mg/mL로 되도록 용해한 다음, 폴리에틸렌글리콜 400:프로필렌글리콜= 1:1의 혼합 용액을 2.5mg/mL로 되도록 가하여, 투여액으로 한다. 수컷 위스타 래트(7-9주 나이)에 이의 2.5mg/mL의 투여액을 4mL/kg의 용량으로 경구투여한 후, 0.25, 0.5, 1,2, 4, 6 또는 8시간 후에 마취하에 경정맥으로부터 에스테라제 억제제인 디클로보스 처치한 실린지로 혈액을 채취한다. 다음에 헤파린 처리한 튜브에 옮기고 원심분리하여, 혈장를 수득한다. 수득된 혈장에 대하여 내부 표준물질 함유 아세토니트릴을 2배량 가하여, LC/MS/MS에서 대응하는 활성 본체(R11 내지 R141이 하이드록실기)의 농도를 측정한다. 수득된 결과에서 활성 본체 혈장중 농도시간 하면적 AUCinf(po)를 산출한다. 시험예 2로부터 수득된 정맥내 투여시에 활성 본체의 AUCinf(iv)로부터 바이오어베일러비리티(BA)를 하기 일반식에 의해 산출한다.
BA(%)= [AUCinf(po)/Dose(po)]/[AUCinf(vi)/Dose(iv)]×1OO
AUCinf: 경구투여 또는 정맥내 투여시의 활성 본체의 무한대 시간까지의 혈장중 농도시간 하면적 외삽치
Dose: 경구 또는 정맥내 투여량(활성 본체로서).
수득된 결과를 「결과 표 3」에 기재한다.
결과 표 3 래트 경구투여시의 체내 동태 평가시험
Figure 112006052093672-PCT00117
Figure 112006052093672-PCT00118
*는 WO 02/16329(특허 문헌 14) 중의 실시예 190의 화합물이며, WO 02/16329(특허 문헌 14) 중의 실시예 1의 메틸에스테르체에 상당한다.
시험예 4
래트에서 말초 혈중 림프구수의 상승 활성
α4 인테그린과 VCAM-1의 결합을 억제하는 물질이 생체내에 투여된 후에 효과적으로 이의 억제활성을 발휘하면 혈관이나 조직에 대한 림프구의 접착을 억제함으로써 말초혈 중의 림프구수가 상승하는 것이 시사되고 있다(비특허 문헌 45, 47). 본 발명 화합물의 림프구수 상승 활성을 래트를 사용하여 평가한다.
투여액은 본 발명 화합물을 디메틸설폭사이드에 용해하여, 폴리에틸렌글리콜 400:프로필렌글리콜을 1:1로 혼합한 용액을 가하여 전도 혼화하여 조제한다. DMSO의 최종 농도는 2.5%로 한다.
수컷 위스타 래트(6-8주 나이)에 시험물질(3mg/kg, 10mg/kg 또는 30mg/kg)의 투여액을 4mL/kg으로 경구투여한다. 투여후, 적절하게 정해진 시점에 마취하에 복부 대정맥으로부터 채혈을 하여, EDTA-2K를 코팅한 채혈 용기에서 혼화한 후, 다항목 자동 혈구 분석장치(SF-3000, Sysmex사)로 말초혈 중의 림프구수를 측정한다. 시험은 n= 5로 실시하여, 용매 투여군(대조군)에서 말초혈중 림프구수의 평균치를 100%로 하여 시험물질 투여군의 말초혈 림프구수를 대조에 대한 비율(%)로 산출한다.
수득된 결과를 「결과 표 4」에 기재한다.
결과 표 4 래트 경구투여시의 말초 혈중 림프구수의 상승 활성 평가시험(기1)
Figure 112006052093672-PCT00119
Figure 112006052093672-PCT00120
Figure 112006052093672-PCT00121

Claims (54)

  1. 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    화학식 1
    Figure 112006052093672-PCT00122
    상기 화학식 1에서,
    R11은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 치환기를 가질 수 있는 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 아세틸기 또는 메틸옥시카보닐기이거나, N(R12)R13은 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기, 3-테트라하이드로티아졸릴기, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기이며,
    R14는 메틸기 또는 에틸기이며,
    R1'는 수소원자, 불소원자 또는 염소원자이며,
    X1은 -CH(R1a)-, -CH(R1a)CH(R1b)-, -CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-, -CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)CH(R1d)-, -N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-, -OCH(R1a)CH(R1b)-, -OCH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)- 또는 1,3-피롤리디닐렌이며, 여기서, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이며,
    Y11 및 Y12는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R11이 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
    R12 및 R13이 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며,
    X1이 -CH(R1a)-, -CH(R1a)CH(R1b)-, -N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-, -OCH(R1a)CH(R1b)- 또는 1,3-피롤리디닐렌인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, X1이 -CH(R1a)-, -CH2CH2-, -N(R1a)CH2CH2- 또는 1,3-피롤리디닐렌이며, 여기서, R1a는 수소원자 또는 메틸기인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며, N(R12)R13이 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기, 3-테트라하이드로티아졸릴기, 또는 탄소수 1 내지 3의 알 킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  5. 제3항에 있어서,
    R12가 메틸기 또는 에틸기이며,
    R13이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며, 또한 N(R12)R13이 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기 또는 4-모르폴리닐기이며,
    R14가 메틸기이며,
    R1'가 수소원자이며,
    X1이 -CH2-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6, 7 또는 8위치이며,
    Y11 및 Y12가 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  6. 제3항에 있어서,
    R13이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며,
    X1이 -CH2-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6, 7 또는 8위치이며,
    Y11 및 Y12가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적 으로 허용될 수 있는 이의 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R13이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며,
    X1이 -CH2-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  8. 제6항에 있어서,
    R13이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며,
    X1이 -CH2-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 7위치인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  9. 제3항에 있어서,
    R12 및 R13이 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기이며,
    R14가 메틸기이며,
    R1'가 수소원자 또는 불소원자이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6 또는 7위치이며,
    X1이 -N(CH3)CH2CH2- 또는 1,3-피롤리디닐렌이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6 또는 7위치이며,
    Y11 및 Y12가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  10. 제2항에 있어서,
    R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며, 또한 N(R12)R13이 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기 또는 4-모르폴리닐기이며,
    R14가 메틸기 또는 에틸기이며,
    R1'가 수소원자이며,
    X1이 -OCH(R1a)CH(R1b)-이며, 여기서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이며,
    Y11 및 Y12가 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  11. 제10항에 있어서,
    R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며,
    R14가 메틸기이며,
    Y11 및 Y12가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서,
    R11이 하이드록실기 또는 치환기로서 메톡시기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며,
    R12가 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며,
    R13이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며, 또한 N(R12)R13이 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기, 3-테트라하이드로티아졸릴기, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기이며,
    R14가 메틸기이며,
    R1'가 수소원자이며,
    X1이 -CH(R1a)-, -CH(R1a)CH(R1b)-, -CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)- 또는 OCH(R1a)CH(R1b)이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며, 여기서, R1a, R1b 및 R1c는 수소원자이며,
    Y11 및 Y12가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서,
    R11이 하이드록실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며,
    R12가 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며,
    R13이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며,
    R14가 메틸기이며,
    R1'가 수소원자이며,
    X1이 -CH(R1a)- 또는 -CH(R1a)CH(R1b)-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며, 여기서, R1a 및 R1b가 수소원자이며,
    Y11 및 Y12가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서,
    R11이 하이드록실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며,
    R12가 탄소수 1 내지 5의 알킬기이며,
    R13이 수소원자이며,
    R14가 메틸기이며,
    R1'가 수소원자이며,
    X1이 -CH(R1a)-, -CH(R1a)CH(R1b)- 또는 -CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며, 여기서, R1a, R1b 및 R1c는 수소원자이며,
    Y11 및 Y12가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적 으로 허용될 수 있는 이의 염.
  15. 제1항에 있어서,
    R11이 하이드록실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며,
    R12가 메틸기 또는 에틸기이며,
    R13이 수소원자이며,
    R14가 메틸기이며,
    R1'가 수소원자이며,
    X1이 -CH(R1a)-, -CH(R1a)CH(R1b)- 또는 -CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며, 여기서, R1a, R1b 및 R1c는 수소원자이며,
    Y11 및 Y12가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  16. 제1항에 있어서,
    R11이 하이드록실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며,
    R12가 메틸기, 에틸기, 이소부틸기, 사이클로프로필메틸기, 사이클로부틸기, 2급-부틸기 또는 이소펜틸기이며,
    R13이 수소원자이며,
    R14가 메틸기이며,
    R1'는 수소원자이며,
    X1이 -CH(R1a)-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며, 여기서, R1a는 수소원자이며,
    Y11 및 Y12가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  17. 제1항에 있어서,
    R11이 하이드록실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며,
    R12가 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며,
    R13이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며, 또한 N(R12)R13이 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기, 3-테트라하이드로티아졸릴기, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기이며,
    R14가 메틸기이며,
    R1'가 수소원자이며,
    X1이 -O-CH(R1a)CH(R1b)- 또는 -O-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-이며, 여기서, R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며,
    Y11 및 Y12가 (Cl, Cl)인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R11이 탄소수 3 내지 6의 측쇄 알콕시기인 화학식 1의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    Figure 112006052093672-PCT00123
    Figure 112006052093672-PCT00124
    Figure 112006052093672-PCT00125
    Figure 112006052093672-PCT00126
    Figure 112006052093672-PCT00127
  20. 화학식 2의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    화학식 2
    상기 화학식 2에서,
    R21은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
    R22는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며,
    R24는 메틸기 또는 에틸기이며,
    R2'는 수소원자, 불소원자 또는 염소원자이며,
    X2는 -CH(R2a)-, -CH2CH2- 또는 -N(R2a)CH2CH2-이며, 여기서, R2a는 수소원자 또는 메틸기이며,
    Y21 및 Y22는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
  21. 제20항에 있어서,
    R22가 메틸기 또는 에틸기이며,
    R24가 메틸기이며,
    R2'가 수소원자이며,
    X2가 -CH2-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6, 7 또는 8위치이며,
    Y11 및 Y12가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 2의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  22. 제20항에 있어서,
    R22가 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며,
    R24가 메틸기이며,
    R2'가 수소원자 또는 불소원자이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6 또는 7위치이며,
    X2가 -N(CH3)CH2CH2- 또는 -NHCH2CH2-이며, 또한 이의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6 또는 7위치이며,
    Y21 및 Y22가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 2의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  23. 화학식 3의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    화학식 3
    Figure 112006052093672-PCT00129
    상기 화학식 3에서,
    R31은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
    R34는 메틸기 또는 에틸기이며,
    R3'는 수소원자 또는 불소원자이며,
    화학식
    Figure 112006052093672-PCT00130
    의 (3-1)은 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기, 3-테트라하이드로티아졸릴기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기, 또는 메틸기 또는 에틸기 또는 아미노기로 치환될 수 있는 1-이미다졸릴기이며, 여기서, X3은 산소원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 치환될 수 있는 질소원자 또는 황원자이며,
    Y31 및 Y32는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
  24. 제23항에 있어서, 화학식(3-1)이 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기, 3-테 트라하이드로티아졸릴기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기, 또는 메틸기 또는 아미노기로 치환될 수 있는 1-이미다졸릴기이며, 여기서, X3은 산소원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 치환될 수 있는 질소원자 또는 황원자인 화학식 3의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  25. 제24항에 있어서,
    R34가 메틸기이며,
    R3'가 수소원자이며,
    화학식(3-1)이 4-모르폴리닐기, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기이며,
    Y31 및 Y32가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 3의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  26. 제24항에 있어서,
    R34가 메틸기이며,
    R3'가 수소원자이며,
    화학식(3-1)이 2-아미노-1-이미다졸릴기이며,
    Y31 및 Y32가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 3의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적 으로 허용될 수 있는 이의 염.
  27. 제23항에 있어서,
    R34가 메틸기이며,
    R3'가 수소원자 또는 불소원자이며,
    화학식(3-1)이 메틸기 또는 에틸기로 2위치가 치환될 수 있는 1-이미다졸릴기이며,
    Y31 및 Y32가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 3의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  28. 화학식 4의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    화학식 4
    Figure 112006052093672-PCT00131
    상기 화학식 4에서,
    R41은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
    Ring은 벤젠환, 피리딘환, 티오펜환, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 1위치가 치환될 수 있는 피페리딘환, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 1위치 및/또는 4위치가 치환될 수 있는 피페라진환 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 1위치가 치환될 수 있는 피롤리딘환이며,
    R44는 메틸기 또는 에틸기이며,
    Y41 및 Y42는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
  29. 제28항에 있어서,
    Ring이 메틸기로 1위치 및/또는 4위치가 치환될 수 있는 벤젠환이며,
    R44가 메틸기이며,
    Y41 및 Y42가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 4의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  30. 화학식 5의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    화학식 5
    Figure 112006052093672-PCT00132
    상기 화학식 5에서,
    R51은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
    R54는 메틸기 또는 에틸기이며,
    R5'는 수소원자 또는 불소원자이며,
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며, 또한 N(R5a)R5b는 1-피롤리디닐기 또는 1-피페리디닐기이며,
    Y51 및 Y52는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
  31. 제30항에 있어서,
    R54가 메틸기이며,
    R5'가 수소원자이며,
    N(R5a)R5b가 에틸아미노기 또는 1-피롤리디닐기이며,
    Y51 및 Y52가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 5의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  32. 화학식 6의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    화학식 6
    Figure 112006052093672-PCT00133
    상기 화학식 6에서,
    R61은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
    A6은 화학식(6-1) 내지 (6-6) 중 하나이며,
    Figure 112006052093672-PCT00134
    Y61 및 Y62는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
  33. 제32항에 있어서,
    A6가 화학식(6-1) 내지 (6-4) 중의 하나인 화학식 6의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  34. 제32항에 있어서,
    R61이 하이드록실기이고,
    Y61 및 Y62가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 6의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  35. 화학식 7의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    화학식 7
    Figure 112006052093672-PCT00135
    상기 화학식 7에서,
    R71은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
    R74는 메틸기 또는 에틸기이며,
    R7은 탄소수 3 내지 5의 알키닐기, 탄소수 4 내지 6의 환형 알킬메틸기, 탄소수 3 내지 6의 환형 알킬기 또는 프로필기이며,
    Y71 및 Y72는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
  36. 제35항에 있어서,
    R74가 메틸기이며,
    R7이 2-프로피닐기 또는 사이클로프로필메틸기이며,
    Y71 및 Y72가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 7의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  37. 제35항에 있어서,
    R74가 메틸기이며,
    R7이 프로필기이며,
    Y71 및 Y72가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 7의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적 으로 허용될 수 있는 이의 염.
  38. 화학식 8의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    화학식 8
    Figure 112006052093672-PCT00136
    상기 화학식 8에서,
    R81은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기 또는 하이드록시에틸기이며,
    R82는 메틸기 또는 에틸기이며,
    R84는 메틸기 또는 에틸기이며,
    n8은 O 내지 2의 정수이며,
    Y81 및 Y82는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
  39. 제38항에 있어서, R81이 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기인 화학식 8의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  40. 제35항에 있어서,
    R82가 메틸기이며,
    R84가 메틸기이며,
    n8이 O 내지 2의 정수이며,
    S의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며,
    Y81 및 Y82가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 8의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  41. 화학식 9의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    화학식 9
    Figure 112006052093672-PCT00137
    상기 화학식 9에서,
    R91은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
    R92는 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 또는 아미노기 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
    R94는 메틸기 또는 에틸기이며,
    X9는 원자간 결합, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH이며,
    Y91 및 Y92는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
  42. 제41항에 있어서,
    X9가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-이며,
    R92가 하이드록실기이며,
    X9가 원자간 결합이며,
    R92가 벤질옥시기이며,
    X9의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며,
    R94가 메틸기이며,
    Y91 및 Y92가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 9의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  43. 제41항에 있어서,
    X9가 원자간 결합이며,
    R92가 하이드록실기, 메톡시기 또는 아미노기이며,
    X9의 치환 위치가 퀴나졸린디온환의 6위치이며,
    R94가 메틸기이며,
    Y91 및 Y92가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 9의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  44. 화학식 10의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    화학식 10
    Figure 112006052093672-PCT00138
    상기 화학식 10에서,
    R101은 탄소수 2 내지 6의 알콕시기 또는 모르폴리노에틸옥시기이며,
    R10은 메틸기 또는 에틸기이며,
    R104는 메틸기 또는 에틸기이며,
    Yl01 및 Yl02는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
  45. 제41항에 있어서, R10이 에틸기인 화학식 10의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  46. 화학식 11의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    화학식 11
    Figure 112006052093672-PCT00139
    상기 화학식 11에서,
    R111은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 모르폴리노에틸옥시기이며,
    R114는 메틸기 또는 에틸기이며,
    Yl11 및 Yl12는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
  47. 화학식 12의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    화학식 12
    Figure 112006052093672-PCT00140
    상기 화학식 12에서,
    R121은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 모르폴리노에틸옥시기이며,
    R124는 메틸기 또는 에틸기이며,
    A는 화학식(12-1) 또는 (12-2)이다.
    Figure 112006052093672-PCT00141
  48. 화학식 13의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    화학식 13
    Figure 112006052093672-PCT00142
    상기 화학식 13에서,
    R131은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 모르폴리노에틸옥시기, 또는 메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질옥시기이며,
    R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며, 또한 N(R13a)R13b는 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기, 3-테트라하이드로티아졸릴기, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 4위치가 치환될 수 있는 1-피페라지닐기이며,
    Yl31 및 Yl32는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
  49. 하기 화학식 14의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
    화학식 14
    Figure 112006052093672-PCT00143
    상기 화학식 14에서,
    R141은 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 모르폴리노에틸옥시기이며,
    R144는 메틸기 또는 에틸기이며,
    퀴나졸린디온환 상의 하이드록실 그룹의 치환 위치가 6위치 또는 7위치이며,
    Yl41 및 Yl42는 (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) 또는 (F, Me)의 조합이다.
  50. 제49항에 있어서,
    R144가 메틸기이며,
    퀴나졸린디온환 상의 하이드록실기의 치환 위치가 6위치이며,
    Y141 및 Y142가 (Cl, Cl)의 조합인 화학식 14의 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  51. 유효성분으로서의 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염과, 의약적으로 허용될 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  52. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염을 유효성분으로 하는, α4인테그린 억제제.
  53. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염을 유효성분으로 하는, α4인테그린 의존성의 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
  54. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 기재된 페닐알라닌 유도체 또는 의약적으로 허용될 수 있는 이의 염을 유효성분으로 하는, 류마티스 유사 관절염, 염증성 장질환, 전신성 에리테마토데스, 다발성 비화증, 세그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이 또는 이식 거절의 치료제 또는 예방제.
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