NO337628B1

NO337628B1 - Fenylalaninderivater eller farmasøytiske akseptable salter derav, en farmasøytisk sammensetning, en α4 integrin antagonist og et terapeutisk middel

Info

Publication number: NO337628B1
Application number: NO20063372A
Authority: NO
Inventors: Kazuyuki Sagi; Tatsuya Okuzumi; Tatsuhiro Yamada; Shunsuke Kageyama; Yoichiro Shima; Tadakiyo Nakagawa; Munetaka Tokumasu; Masayuki Sugiki; Hajime Ito; Itsuya Tanabe; Tamotsu Suzuki; Akira Nakayama; Kazuyuki Ubukata; Kenji Shinkai; Yasuhiro Tanaka; Misato Noguchi; Ayatoshi Andou; Yoriko Yamamoto; Noriyasu Kataoka; Koichi Fujita
Original assignee: Ajinomoto Kk
Priority date: 2003-12-22
Filing date: 2006-07-20
Publication date: 2016-05-18
Also published as: CN1917881A; US8309561B2; AU2004303696A1; IL176469A; CN1917881B; CN103784458A; JP4743659B2; US20050222141A1; WO2005061466A9; CN103784458B; EP2615087A3; WO2005061466A1; RU2006126651A; US20080108634A1; EP1700850A1; AU2004303696B2; CA2550843A1; ZA200605587B; US7345049B2; IL176469A0

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye fenylalaninderivater og anvendelse av fenylalaninderivatene som medikamenter. Foreliggende oppfinnelse angår også forbindelser egnet som terapeutiske midler eller hindrende midler for inflammasjonssykdommer hvori a4 integrinavhengig adhesjonsprosesser deltar i patologien. Det er blitt rapportert at cc4 integriner deltar i reumatoid artritt, inflammasjonstarmsykdom (som inkluderer Crohns sykdom og ulcerativ kolitt), systemisk lupus erytematose, multippel sklerose, Sjøgrens syndrom, astma, psoriasis, allergi, diabetes mellitus, kardiovaskulære sykdommer, artereal sklerose, restenose, tumor proliferasjon, tumor metastaser og transplantat rejeksjon. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen som har en antagonistisk effekt på a4 integriner er anvendelige som terapeutiske midler eller hindrende midler for de ovenfor beskrevne sykdommene.

Videre er det blitt rapportert at a4 integriner har potensiale til å delta i preklampsi, iskemiske cerebrovaskulære forstyrrelser (som inkluderer cerebralt infarkt), systemisk sklerose, ankyloserende spondylititt, artritt psoriatikk, sarkoidose, gigantcelleartritt, uveititt, fibroid lunge, kronisk obstruktiv lungesykdom, osteoartritt, Alzheimers sykdom, ryggradskade, traumatisk hjerneskade, primær sklerose kolangititt, lever kirrose forårsaket av hepatitt C, aktiv kronisk hepatitt, sakroilititt, ankyloserende spondylitt, episklerititt, uveitider, erytema nodosum, pyoderma gangrenosum og autoimmun hepaitt. Forbindelse ifølge oppfinnelsen er også anvendelige som terapeutiske midler eller hindrende midler for de ovenfor beskrevne sykdommene.

I tillegg er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige som terapeutiske midler eller hindrende midler ikke bare for sykdommen ovenfor, men også sykdommer hvori a4 integriner har potensial til å delta i patologien.

Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåter for fremstilling av det ovenfor nevnte nye fenylalaninderivatene og syntese intermediatene derav.

I inflammasjonsreaksjoner er det generelt forstått at når en mikroorganisme invaderer et vev, eller når vevet er skadet, spiller leukocytter en viktig rolle for eksklusjon av mikroorganismen eller ved reparering av det skadede vevet. Det er også enighet om at i slike tilfeller må leukocytter som vanligvis sirkulerer i blodet passere gjennom den vaskulære veggen og nye blir levert til det skadede vevet. Det har blitt avdekket at infiltrering av leukocytter fra blodkar inn i vevet blir utført av integrin molekyler som er en gruppe av heterodimere proteiner som uttrykker leukocytter. Integrin molekylene er klassifisert i minst 8 underfamilier (pl til og med 08 underfamilier) avhengig av P-kjedene derav. Kjente typiske underfamilier er pi - og p3-underfamiliene involvert i adhesjon av celleingredienser til den ekstracellulære matriksen slik som kollagen og fibronektin; p2-underfamilien involvert i celle-til-celle-adhesjon i systemet; og P7-underfamilien som først og fremst deltar i infiltrasjonen av leukocytter inn i mukosalt vev (ikke-patentlitteratur 1). Som for de ovenfor beskrevne a4 integrinene er to typer molekyler derav kjent. De er VLA-4 (svært sen antigen-4)molekyl som tilhører pi-underfamilien og innbefatter a4 pi-kjeden og LPAM-1 (lymfocytt Peyer's patch HEV-adhesjonsmolekyl-1) molekyltilhørende p7-underfamilien og innbefatter a4 p7-kjeden. Vanligvis har de fleste leukocytter som sirkulerer i blodet kun en lav adhesjonsaffinitet for de vaskulære endotelcellene, og de kan ikke bevege seg ut av blodkaret. Imidlertid er lymfocytter som først og fremst innbefatter T-celler og B-celler i stand til å bevege seg ut av blodkaret ved såkalt lymfocytt målsøking fenomen hvori de beveger seg fra blodet inn i lymfoid vevet gjennom blodkarveggen, og deretter returnerer de inn i blodet gjennom det lymfatiske karet under fysiologiske betingelser. Det er kjent at LPAM-1 - molekyler deltar i lymfocytt gjenvinning inn i lymfoid vevet til en intestinaltrakt slik som Payer's patch (ikke patentlitterarur 2). På den annen side, når en inflammasjon skjer, blir de vaskulære endotelcellene aktivert av cytokin og kjemokin frigitt fra det inflammerte vevet, som forårsaker ekspresjon av en gruppe celleoverflate antigener (adhesjonsmolekyler) som deltar i adhesjon av leukocytter til vaskulær-endotelceller, og et stort antall leukocytter infiltrerer ut av blodkaret mot det inflammerte vevet gjennom adhesjonsmolekylet.

I det celleoverflate antigenet på de vaskulære endotelcellene deltar i adhesjon av leukocytter, har det vært kjent at E-selektin (adhesjonsmolekyl som først og fremst deltar i adhesjon i neutrofiler), ICAM-1 og VCAM-1 først og fremst deltar i adhesjon av lymfocytter og MAdCAM-1 først og fremst deltar i adhesjon av lymfocytter i lymfoid vevet til intestinaltrakten slik som Peyer's patch (ikke-patentlitteratur 1). Det har blitt rapportert at i noen adhesjonsmolekyler virker VCAM-1 som en ligand av både VLA-4 og LPAM-1, og at MAdCAM-1 virker som ligand til LPAM-1. Som en ligand til både VLA-4 og LPAM-1, er fibronektin som er en type ekstracellulær matriks også kjent (ikke-patentlitteratur 1). P 1-integrin superfamilien til hvilken VLA-4 tilhører, innbefatter minst fire integriner (VLA-1 til VLA-6) som anvender ekstracellulære matrikser slike som fibronektin, kollagen og laminin som ligandene. Mange av integrinene som anvender ekstracellulære matrikser har ligander, slik som VLA-5, P3-underfamilie og p5-underfamilie, gjenkjent arginin-glysin-aspartansyre (RGD) sekvensen til fibronektin, vitronektin, tenascin og osteopontin. På den annen side, i interaksjon mellom VLA-4 og fibronektin, deltar RGD-sekvensen ikke, men et CS-1 peptidsegment som innbefatter leucin-aspartansyre-valin (LDV) som kjernesekvens deltar (ikke-patentlitteratur 3). Clements et al. fant en sekvens tilsvarende LDV i aminosyresekvensene til VCAM-1 og MAdCAM-1. Det har blitt avdekket at en variant oppnådd ved delvis modifikasjon av den CS-1-lignende sekvensen til VCAM-1- og MAdCAM-1-molekyler ikke kan reagere innbyrdes med VLA-4 eller LPAM-1 (ikke-patentlitteratur 4 til 7). Således ble det funnet at den CS-1-lignende sekvensen er viktig for interaksjonen til VLA-4/LPAM-1 og VCAM-l/MAdCAM-1.

Det ble også rapportert at det sykliske peptidet som har CS-1-lignende struktur er antagonistisk ovenfor både interaksjon mellom VLA-4 eller LPAM-1 og VCAM-1, MAdCAM-1 eller CS-1-peptid (ikke-patentlitteratur 8). Det ovenfor beskrevne faktum indikerer at alle interaksjonene med a4 integrin og VCAM-1, MAdCAM-1 eller fibronektin kan blokkeres ved anvendelse av en passende a4 integrinantagonist (begrepet "a4 integrinantagonist" i beskrivelsen indikerer et substrat antagonistisk ovenfor a4 pi- og/eller a4 p7-integrin).

Det er også kjent at ekspresjon av VCAM-1 i vaskulære endotelceller forårsakes av inflammasjonsfaktorer slike som LPS, TNF-a eller IL-1 og at når inflammasjon skjer blir infiltrasjon av leukocyttene fra blodkaret inn i vevet utført ved VLA-4/VCAM-1-adhesjonsmekanismen (ikke-patentlitteratur 9 til 11). På grunn av at VLA-4 er uttrykt på overflaten til aktiverte lymfocytter, monocytter, eosinofiler, mastceller og neutrofiler, spiller adhesjonsmekanismen til VLA-4/VCAM-1 en viktig rolle for infiltrasjon av disse cellene inn i det inflamerte vevet. Det har blitt rapportert at VLA-4 uttrykkes på forskjellige sarkomceller slik som melanomceller, og det er også blitt avdekket at adhesjonsmekanismen til VLA-4/VCAM-1 deltar i metastase til disse tumorene. Ved å undersøke ekspresjon av VCAM-1 i forskjellig patologisk vev, ble det klart at adhesjonsmekanismen til denne VLA-4/VCAM-1 deltar i forskjellige patologiske stadier. Nemlig ble det rapportert at, i tillegg til de aktiverte vaskulære endotelcellene, øker ekspresjon av VCAM-1 i inflammert vev hos pasienter med autoimmune sykdommer slik som reumatoid synovial membran (ikke-patentlitteratur 12 og 13), lunge- og respirasjonstrakt epitelium ved astma (ikke-patentlitteratur 14) og allergiske sykdommer (ikke-patentlitteratur 15), systemisk lupus erytematose (ikke-patentlitteratur 16), Sjøgrens syndrom (ikke-patentlitteratur 17), multiple sklerose (ikke-patentlitteratur 18) og psoriasis (ikke-patentlitteratur 19); aterosklerotisk plakk (ikke-patentlitteratur 20), intestinalvev til pasienter med inflammasjonstarmsykdom slik som Crohns sykdom og ulcerativ kolitt (ikke-patentlitteratur 21 og 22), inflammert vev av Langerhans islet til pasienter med diabetes (ikke-patentlitteratur 23) og implantater i løpet av rejeksjon av transplantasjon av hjerte og nyre (ikke-patentlitteratur 24 og 25). Adhesjonsmekanismen til VLA-4/VCAM-1 deltar i disse forskjellige sykdommene.

Det er mange rapporter som viser at in vivo administrasjon av VLA-4 eller VCAM-1 antistoff er effektive når det gjelder å forbedre sykdommer i dyremodeller med disse inflammasjonssykdommene. Konkret rapporterte Yednock et al. og Baron et al. at in vivo adminisrasjon av et antistoff ovenfor a4 integriner var effektivt når det gjelder å kontrollere tilfeller av, eller å kontrollere encefalomyelititt i eksperimentelle autoimmune encefalomyelit modeller, det vil si multiple sklerosemodeller (ikke-patentlitteratur 26 og 27). Zeidler et al. rapporterte at in vivo administrasjon av et antistoff ovenfor et a4 integrin var effektivt når det gjelder å kontrollere tilfelle av musekollagenartritt (reumatoide modeller) (ikke-patentlitteratur 28). Den terapeutiske effekten av et antistoff ovenfor a4 integrin i astmamodeller ble rapportert av Abraham et al. og Sagara et al. (ikke-patentlitteratur 29 og 30). Effekten av et antistoff ovenfor a4 integrin i inflammasjonstarmsykdomsmodeller ble rapportert av Podolsky et al. (ikke-patentlitteratur 31). Effekten av et antistoff ovenfor a4 integrin og ovenfor VCAM-antistoff i insulinavhengige diabetesmodeller ble rapportert av Baron et al. (ikke-patentlitteratur 32). Det ble klart ved ballongmodeller at restinose til et blodkar etter angioplasti utført på grunn av arteriosklerose kan inhiberes ved administrasjon av a4 integrin antistoff (ikke-patentlitteratur 33). Det ble også rapportert at a4 integrin eller VCAM-antistoff er effektivt når det gjelder å inhibere reaksjon av et implantat eller inhibere metastaser ved kreft (ikke-patentlitteratur 34 og 35). Den terapeutiske effekten til et antistoff ovenfor VCAM-1 i inflammasjonstarmsykdomsmodeller ble rapportert av Sans et al. (ikke-patentlitteratur 44).

Som beskrevet ovenfor, til forskjell fra VCAM-1, blir MAdCAM-1 som er en ligand til LPAM-1 konstitutivt uttrykt på høyendotelvenuler (HEV) i en intestinal mukose, mesenterisk lymfatiske knuter, Peyers «patch» og milt og deltar i gjenvinning av mykosomale lymfocytter. Det er også kjent at LPAM-l/MAdCAM-1-adhesjonsmekanismen ikke bare har fysiologiske roller ved hjemkomst av lymfocyttene, men deltar også i noen patologiske prosesser. Briskin et al. rapporterte en økning i ekspresjon av MAdCAM-1 i inflammerte områder i intestinaltraktene til pasienter med inflammasjonstarmsykdommer slik som Crohns sykdom og ulcerativ kolitt (ikke- patentlitteratur 36). Hanninen et al. rapporterte at induksjon av ekspresjon observeres i et inflammert vev av Langerhans islet av NOD-mus som er en modell av en insulinavhengig diabetes (ikke-patentlitteratur 37). Det faktum at LPAM-l/MAdCAM-1 adhesjonsmekanismen deltar ved progresjon av sykdommer er klart fra det faktum at tilstander i musemodeller med inflammasjonstarmsykdommer (ikke-patentlitteratur 38) og ovenfor beskrevet NOD-musemodeller forbedres ved in vivo administrasjon av antistoff til MAdCAM eller antistoff til P7-integrin (ikke-patentlitteratur 39 og 40).

Det ovenfor beskrevne fakta indikerer muligheten ved at anvendelse av blokkering av VLA-4/VCAM-1, LPAM-l/VCAM-1 eller LPAM-1/MAdCAM-1 adhesjonsmekanismen med en passende antagonist er effektiv ved behandling av kroniske inflammasjonssykdommer beskrevet ovenfor. Med hensyn til de terapeutiske effektene til de passende antagonistene, kan disse bli forsikret ved dyremodeller beskrevet i litteratursteder ovenfor, eller andre litteratursteder slik som ikke-patentlitteratur 45 og 46. Anvendelsen av antistoff mot VLA-4 som VLA-4-antagonisten er beskrevet i patentlitteratur 1 til 4. Peptid forbindelser somVLA-4-antagonister er beskrevet i patentlitteratur 5 til 8. Aminosyrederivater anvendelige som VLA-4-antagonister er beskrevet i patentlitteratur 9 til 13. Lavmolekylær a4 integrininhibitoren som kan administreres oralt er beskrevet i patentlitteratur 14 og 15.

[Patentlitteratur 1] W093/13798

[Patentlitteratur 2] W093/15764

[Patentlitteratur 3] WO94/16094

[Patentlitteratur 4] W095/19790

[Patentlitteratur 5] W094/15958

[Patentlitteratur 6] W095/15973

[Patentlitteratur 7] WO96/00581

[Patentlitteratur 8] WO96/06108

[Patentlitteratur 9] W099/10312

[Patentlitteratur 10] W099/10313

[Patentlitteratur 11 ] W099/36393

[Patentlitteratur 12] W099/37618

[Patentlitteratur 13] W099/43642

[Patentlitteratur 14] WO02/16329

[Patentlitteratur 15] WO03/070709

[Ikke-patentlitteratur 1] Shimizu et al. Adv. hnmunol. 72: 325-380,1999

[Ikke-patentlitteratur 2] Butcher et al. Adv. Immunol. 72: 209-253,1999 [Ikke-patentlitteratur 3] Pulido et al. J. Biol. Chem. 266:10241-10245,1991 [Ikke-patentlitteratur 4] Clements et al. J. Cell Sei. 107: 2127-2135,1994 [Ikke-patentlitteratur 5] Vonderheide et al. J. Cell Biol. 125:215-222,1994 [Ikke-patentlitteratur 6] Renz et al. J. Cell Biol. 125:1395-1406,1994 [Ikke-patentlitteratur 7] Kilger et al. Int. Immunol. 9:219-226,1997 [Ikke-patentlitteratur 8] Vanderslice et al. J. Immunol. 158:1710-1718,1997 [Ikke-patentlitteratur 9] Elices, Cell 60:577-584,1990

[Ikke-patentlitteratur 10] Osborn et al. Cell 59:1203-1211, 1989 [Ikke-patentlitteratur 11 ] Issekutz et al. J. Eex. Med. 183:2175-2184,1996 [Ikke-patentlitteratur 12] van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147:4207-4210,1991 [Ikke-patentlitteratur 13] Morales-Ducret et al. J. Immunol. 149: 1424-1431,1992 [Ikke-patentlitteratur 14] ten Hacken et al. Clin. Exp. Allergy 12: 1518-1525, 1998 [Ikke-patentlitteratur 15] Randolph et al. J. Clin. Invest. 104:101 -1029,1999 [Ikke-patentlitteratur 16] Takeuchi et al. J. Clin. Invenst. 92: 3008-3016, 1993 [Ikke-patentlitteratur 17] Edwards et al. Ann. Rheum. Dis. 52: 806-811,1993 [Ikke-patentlitteratur 18] Steffen et al. Am. J. Pathol. 145: 189-201,1994 [Ikke-patentlitteratur 19] Groves et al. J. Am. Acad. Dermatol. 29: 67-72,1993 [Ikke-patentlitteratur 20] 0'Brien et al. J. Clin. Invest. 92: 945-951, 1993 [Ikke-patentlitteratur 21 ] Koizumi et al. Gastroenterol 103: 840-847,1992 [Ikke-patentlitteratur 22] Nakamura et al. Lab. Invest. 69: 77-85,1993 [Ikke-patentlitteratur 23] Martin et al. J. Autoimmun. 9: 637-643,1996 [Ikke-patentlitteratur 24] Herskowitz et al. Am. J. Pathol. 145:1082-1094,1994 [Ikke-patentlitteratur 25] Hill et al. Kidney Int. 47:1383-1391,1995 [Ikke-patentlitteratur 26] Yednock et al. Nature 356: 63-66,1992 [Ikke-patentlitteratur 27] Baron et al. J. Exp. Med. 177:57-68,1993 [Ikke-patentlitteratur 28] Zeidler et al. Autoimmunity 21: 245-252,1995 [Ikke-patentlitteratur 29] Abraham et al. J. Clin. Invest. 93: 776-787,1994 [Ikke-patentlitteratur 30] Sagara et al. Int. Arch. Allergy Immunol. 112:287-294,1997 [Ikke-patentlitteratur 31] Podolsky et al. J. Clin. Invest. 92: 372-380,1993 [Ikke-patentlitteratur 32] Baron et al. J. Clin. Invest. 93:1700-1708,1994 [Ikke-patentlitteratur 33] Lumsden et al., J. Vase. Surg. 26; 87-93,1997 [Ikke-patentlitteratur 34] Isobe et al. J. Immunol. 153: 5810-5818,1994 [Ikke-patentlitteratur 35] Okahara et al. Canser Res. 54: 3233-3236,1994 [Ikke-patentlitteratur 36] Briskin et al. Am. J. Pathol. 151: 97-110,1997 [Ikke-patentlitteratur 37] Hanninen et al. J. Immunol. 160: 6018-6025,1998

[Ikke-patentlitteratur 38] Picarella et al. J. Immunol. 158: 2099-2106,1997 [Ikke-patentlitteratur 39] Hanninen et al. J. Immunol. 160: 6018-6025,1998 [Ikke-patentlitteratur 40] Yang et al. Diabetes 46: 1542-1547,1997 [Ikke-patentlitteratur 41] Prog. Med. 5: 2157-2161,1985

[Ikke-patentlitteratur 42] Iyakuhin no kaihatsu (Hirokawa Shoten) vol. 7 163-198, 1990

[Ikke-patentlitteratur 43] Saishin Soyakkagaku (Technomics, Inc.), Gekan: 271-298, 1999

[Ikke-patentlitteratur 44] Sans, M. et al. Gastroenterology 116: 874-883,1999 [Ikke-patentlitteratur 45] Leone, D. R. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther 305:1150-1162,2003

[Ikke-patentlitteratur 46] Kudlacz, E. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther 301:747-752, 2002

[Ikke-patentlitteratur 47] Gordon, F. H. et al. Gastroenterology 121: 268-274,2001.

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye forbindelser som har a4 integrin antagonistisk effekt.

Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som har a4 integrin antagonistisk effekt, som kan administreres oralt.

Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning som innbefatter slike nye forbindelser og en farmasøytisk akseptabel bærer derav.

Et ytterligere formål med foreliggende forbindelser er å tilveiebringe et medikament som inneholder slike nye forbindelser.

Et ytterligere formål med foreliggende forbindelse er å tilveiebringe a4-integri antagoinster.

Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe terapeutiske midler eller hindrende midler for sykdommer hvori cc4 integrinavhengig adhesjonsprosess deltar i patologien, slik som inflammasjonssykdommer, reumatoid artritt, inflammasjonstarmsykdommer (som inkluderer Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt), systemisk lupus erytematose, multippel sklerose, Sjøgrens syndrom, astma, psoriasis, allergi, diabetes mellitus, kardiovaskulære sykdommer, arterial sklerose, restenose, tumor proliferasjon, tumor metastaser og transplantat rejeksjon.

Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe terapeutiske midler eller hindrende midler for sykdommer slike som preklampsi, iskemisk cerebrovaskulære forstyrrelser (som inkluderer cerebralt infarkt), systemisk sklerose, ankylosing spondylititt, artritt psoriatika, sarkoidose, gigantcelleartritt, uveitidis, fibroid lunge, kronisk obstruktiv lungesykdom, osteoartritt, Alzheimers sykdom, ryggradsskade, traumatisk hjerneskade, primær sklerosing kolangititt, lever kirrhose forårsaket av hepatitt C, aktiv kronisk hepatitt, sakroilititt, ankylosing spondylititt, episklerititt, irititt, uveitides, erytema nodosum, pyoderma gangrenosum og autoimmun hepatitt.

Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe terapeutiske midler eller hindrende midler for ikke bare sykdommen ovenfor, men også sykdommene hvori oc4 integriner har potensiale til å delta i patologien.

Sammenheng med å løse de ovenfor nevnte problemene har oppfinnerne syntetisert forskjellige fenylalaninderivater og har funnet at spesifikke nye fenylalaninderivater har en svært god a4 integrinantagonistisk aktivitet under eksistensen av serum, og at den totale kroppsklareringen derav er lav. Oppfinneren har også funnet at spesifikke nye fenylalaninderivater viser et stort areal under blodplasma konsentrasjon-tidkurven (AUC) og en høy biotilgjengelighet når administrert oralt. De har videre funnet at slike derivater har en svært god in vivo a4 integrin antagonistisk aktivitet når administrert oralt. Foreliggende oppfinnelse har blitt fullført på basis av disse funnene. Fullføringen av foreliggende oppfinnelse gjør det mulig å redusere doseringen og antall doser.

Foreliggende oppfinnelse omfatter.

Fenylalaninderivater, kjennetegnet ved følgende formel (1) eller farmasøytisk akseptable salter derav:

hvori RI 1 representerer en hydroksyl gruppe, en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer som kan ha substituent(er), en morfolinoetyloksy gruppe eller en benzyloksy gruppe som kan være substituert med metyl gruppe(r) eller metoksy gruppe( r), RI 2 og RI 3 representerer hver uavhengig et hydrogenatom, en alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, en acetyl gruppe eller en metyloksykarbonyl gruppe eller N(R12)R13 representerer 1-pyrrolidinyl gruppe, 1-piperidinyl gruppe, 4-morfolinyl gruppe, 4-tiomorfolinyl gruppe, 3-tetrahydrotiazolyl gruppe eller 1-piperazinyl gruppe hvor fjerdeposisjonen kan være substituert med en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer,

RI 4 representerer en metyl gruppe eller en etyl gruppe,

Rf representerer et hydrogenatom, et fluoratom eller et kloratom,

Xi representerer -CH(Rla)-, -CH(Rla)CH(Rlb)-, -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)-, - CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)CH(Rld)-, -N(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)-, - OCH(Rla)CH(Rlb)-, -OCH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)- eller 1,3-pyrrolidinylen, hvori Ria, Rlb, Rlc og Rid representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en metyl gruppe, og

Yii og Y12representerer en av kombinasjonene, (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) og (F, Me).

Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den innbefatter et fenylalaninderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 21 som en aktiv ingrediens og en farmasøytisk akseptabel bærer derav.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse a4 integrin antagonist, kjennetegnet ved

at den innbefatter et fenylalaninderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 21 som en aktiv ingrediens.

Omfattet av foreliggende oppfinnelse er også terapeutisk middel eller hindrende middel for inflammasjonssykdommer hvori <x4 integrin-avhengig adhesjonsprosess deltar i patologien, kjennetegnet ved at den innbefatter et fenylalaninderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 21 som en aktiv ingrediens.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også terapeutisk middel eller hindrende middel for reumatoid artritt, inflammasjonstarmsykdom, systemisk lupus erytematose, multippel sklerose, Sjøgrens syndrom, astma, psoriasis, allergi, diabetes mellitus, kardiovaskulære sykdommer, arterial sklerose, restenose, tumor proliferasjon, tumor metastaser og transplantat rejeksjon, kjennetegnet ved at den innbefatter et fenylalaninderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 21 som en aktiv ingrediens.

En "alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer" er enten rett, forgrenet eller syklisk. Eksempler er metyl-, etyl-, propyl- og isopropyl gruppe, butyl gruppe, isobutyl gruppe, sec-butyl gruppe, tert-butyl gruppe, cyklopropylmetyl gruppe, cyklobutyl gruppe, pentyl gruppe, isopentyl gruppe, heksyl gruppe, 1-metyl-butyloksy gruppe, 1,1-dimetylpropyl gruppe, cyklopropyl gruppe, cyklopentyl gruppe og cykloheksyl gruppe. Videre er en "alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer" enten rett eller forgrenet og indikerer metyl-, etyl-, propyl- og isopropyl gruppe.

En "alkoksy gruppe som har 1 til 6 karbonatomer" indikerer de hvor en alkyl del er enten rettkjedet, forgrenet eller syklisk. Eksempler er metoksy-, etoksy-, propyloksy-, isopropyloksy-, butyloksy-, isobutyloksy-, sec-butyloksy-, tert-butyloksy-, pentyloksy-, isopentyloksy-, 1-metyl-butyloksy-, 1,1-dimetyl-propyloksy-, 2-metyl-butyloksy-, neopentyloksy-, heksyloksy-, isoheksyloksy-, 1-metyl-pentyloksy-, 1,1-dimetyl-butyloksy-, cyklopropyloksy-, cyklobutyloksy-, cyklopentyloksy- og cykloheksyloksy gruppe.

En "alkoksy gruppe som har 2 til 6 karbonatomer" indikerer de hvor en alkyl del enten er rett, forgrenet eller syklisk. Eksempler er etoksy-, propyloksy-, isopropyloksy-, butyloksy-, isobutyloksy-, sec-butyloksy-, tert-butyloksy-, pentyloksy-, isopentyloksy-, 1-metyl-butyloksy-, 1,1-dimetyl-propyloksy-, 2-metyl-butyloksy-, neopentyloksy-, heksyloksy-, isoheksyloksy-, 1-metyl-pentyloksy, 1,1-dimetyl-butyloksy-, cyklopropyloksy-, cyklobutyloksy-, cyklopentyloksy- og cykloheksyloksy gruppe.

En "forgrenet alkoksy gruppe som har 3 til 6 karbonatomer" indikerer de hvor en alkyl del er enten forgrenet eller syklisk. Disse kan være substituert med en metoksy gruppe eller en hydroksyl gruppe. Eksempler er isopropyloksy-, sec-butyloksy-, tert-butyloksy-, 1-metyl-butyloksy-, 1,1-dimetyl-propyloksy-, 2-metyl-butyloksy-, neopentyloksy-, 1-metyl-pentyloksy-, 1,1-dimetyl-butyloksy-, cyklopropyloksy-, cyklobutyloksy-, cyklopentyloksy- og cykloheksyloksy gruppe. Blant disse er en isopropyloksy gruppe, en sec-butyloksy gruppe, en 1-metyl-butyloksy gruppe, en cyklopentyloksy gruppe og en cykloeheksyloksy gruppe foretrukket, og en isopropyloksy gruppe er særlig foretrukket.

I en "alkenyl gruppe som har 3 til 5 karbonatomer" er karbonatomer som har frie radikaler ikke begrenset til SP-atomer. Eksempler er 2-propynyl-, 3-butynyl-, 2-butynyl-, 4-pentynyl-, 3-pentylnyl- og 2-pentynyl grupper.

En "cykloalkylmetyl gruppe som har 4 til 6 karbonatomer" indikerer cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl- og cyklopentylmetyl grupper.

En "cykloalkyl gruppe som har 3 til 6 karbonatomer" indikerer cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- og cykloheksyl grupper.

En "piperazinyl gruppe hvor fjerde posisjon kan være substituert med en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer" indikerer piperazinyl-, N-metylpiperazinyl-, N-etylpiperazinyl-, N-propylpiperazinyl- og N-isopropylpiperazinyl grupper.

I en "piperazin ring hvor første og/eller fjerde posisjon kan være substituert med en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer", kan substituenter på nitrogenet til første og/eller fjerde posisjon derav være like eller forskjellige fra hverandre. Eksempler på kombinasjonen av substituenter er (H, H), (H, Me), (H, Et), (H, Pr), (H, isoPr), (Me, Me), (Me, Et), (Me, Pr), (Me, isoPr), (Et, Et), (Et, Pr), Et, isoPr), (Pr, Pr), (Pr, isoPr) og (isoPr, isoPr).

Femte, sjette, syvende og åttende posisjonene til en quinazolindion ring indikerer følgende formel: -CO-R11, i formel (1) i følge oppfinnelsen indikerer en karboksyl gruppe eller en karboksyl gruppe i en prodrug, modifikasjon som er omdannet til en karboksyl gruppe in vivo. Nemlig indikerer RI 1, en hydroksyl gruppe eller en gruppe som er substituert med en hydroksyl gruppe in vitro. Konkrete eksempler på en karboksyl gruppe i en prodrug modifikasjon er for eksempel beskrevet i ikke-patentlitteratur 41 til 43.

RI 1 inkluderer for eksempel en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer som kan ha substituenter, en arylalkyloksy gruppe som kan ha substituenter, En alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer heri indikerer de hvor en alkyl del er enten rett, forgrenet eller syklisk. Eksempler er metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, isobutyloksy, sec-butyloksy, tert-butyloksy, pentyloksy, isopentyloksy, 1-metyl-butyloksy, 1,1-dimetyl-propyloksy, 2-metyl-butyloksy, neopentyloksy, heksyloksy, isoheksyloksy, 1-metyl-pentyloksy, 1,1-dimetyl-butyloksy, cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy og cykloheksyloksy gruppe.

En alkoksygruppe som har 1 til 6 karbonatomer inkluderer en metoksy gruppe, en etoksy gruppe, en isopropyloksy gruppe, en butyloksy gruppe, en isobutyloksy gruppe, en sec-butyloksy gruppe, en pentyloksy gruppe og en cyklopentyloksy gruppe. Særlig foretrukket inkluderer de en metoksy gruppe, en etoksy gruppe, en isopropyloksy gruppe og en butyloksy gruppe.

En alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer som har substituenter inkluderer foretrukket en morfolinetyloksy gruppe, 2-metoksy-etoksy gruppe og l-metyl-2-metoksyetyloksy gruppe; en arylalkyloksy gruppe som kan ha substituenter inkluderer foretrukket en benzyloksy gruppe; en aryloksy gruppe som kan ha substituenter inkluderer foretrukket en fenyloksy gruppe og 2-metoksy-fenyloksy gruppe; og en heteroaryloksy gruppe som kan ha substituenter inkluderer foretrukket en furanyloksy gruppe.

Substituenter i "en alkoksyl gruppe som kan ha substituenter" inkluderer for eksempel en morfolinyl gruppe, en piperidinyl gruppe, en pyrrolidinyl gruppe, en dimetylamino gruppe, en dietylamino gruppe, en metoksy gruppe, en pivaloyloksy gruppe, en etoksykarbonyloksy gruppe, en cykloheksyloksykarbonyloksy gruppe, en (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metyl gruppe, 0,2-benzoyloksiren gruppe og hydroksy gruppe. En metoksy gruppe som har 0,2-benzoyloksiren gruppe som substituenter inkluderer 3-okso-1,3-dihydro-2-benzofuran-l -yloksy gruppe.

Det er å forstå at fenylalaninderivater med formel (1) har optiske isomerer og forbindelsene indikert i foreliggende oppfinnelse inkluderer alle av nevnte optiske isomerer. Videre er både forbindelsene dannet med en enkel optisk isomer og en blanding av flere optiske isomerer inkludert innenfor forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Videre, med hensyn til stereokjemien til fenylalanindelen eksplisitt indikert i formel (1) er L-formen foretrukket.

Det er å forstå at fenylalaninderivatene med formel (1) har diastereomerer, og diastereomerene og den diastereomere blandingen er inkludert innenfor forbindelsene i følge oppfinnelsen. Når fenylalaninderivatene med formel (1) i følge oppfinnelsen inkluderer et mobilt hydrogenatom er det å forstå at fenylalaninderivatet med formel (1) ifølge oppfinnelsen inkluderer et antall tautomere former og forbindelsen indikert i foreliggende oppfinnelse inkluderer nevnte tautomere former.

RI 1 er foretrukket en hydroksyl gruppe, en alkoksy gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, en benzyloksy gruppe, og mer foretrukket en hydroksyl gruppe, en isopropyloksy gruppe, en butyloksy gruppe, en pentyloksy gruppe, en benzyloksy gruppe, en sec-butyl gruppe, en tert-butyl gruppe, 1-metyl-butyoksy gruppe, 1,1-dimetyl-propyl gruppe, 1-metyl-pentyloksy gruppe, 1,1-dimetyl-butyloksy gruppe, en cykloproyl gruppe, en cyklobutyl gruppe, en cyklopentyl gruppe eller en cykloheksyl gruppe. En hydroksyl gruppe og en isopropyloksy gruppe er særlig foretrukket blant disse.

En alkyl gruppe i R12 og R13 er foretrukket en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer.

RI 2 er foretrukket et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, og særlig foretrukket en metyl gruppe eller en etyl gruppe.

RI 3 er foretrukket et hydrogenatom eller en metyl gruppe, og særlig foretrukket et hydrogenatom.

Blant de ovenfor nevnte er N(R12)N13 foretrukket en dimetylamino gruppe, en etylamino gruppe eller en metylamino gruppe eller N(R12)R13 er også foretrukket 1-pyrrolidinyl gruppe, 1-piperidinyl gruppe eller 4-morfolinyl gruppe.

RI4 er foretrukket en metyl gruppe.

Ry er foretrukket et hydrogenatom eller et fluoratom og særlig foretrukket et hydrogenatom.

Substitusjonsposisjonen til Ri' er foretrukket sjette eller syvende posisjonen til en kinazolindion ring.

Xi er foretrukket-CH(R1 a)-, -CH(Rla)CH(Rlb)-, -N(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)-, - OCH(Rla)CH(Rlb)- eller 1,3-pyrrolidinylen og særlig foretrukket -CH2-.

Substitusjonsposisjonen til Xi er foretrukket sjette, syvende eller åttende posisjon til en kinazolindion ring og mer foretrukket sjette eller syvende posisjon derav, og særlig foretrukket sjette posisjon derav.

Ria, Rlb, Rlc og Rid er foretrukket et hydrogenatom.

Både Yii og Y12er foretrukket et kloratom.

[2] fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav ifølge ovenfor nevnte [1] er foretrukket, hvori, i formel (1), RI 1 representerer en hydroksyl gruppe, en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, en morfolinoetyloksy gruppe eller benzyloksy gruppe som kan være substituert med metyl grupper eller metoksy grupper, en alkyl gruppe i R12 og R13 representerer en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer, ogXirepresenterer-€H(R1 a)-, -CH(Rla)CH(Rlb)-, - N(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)-, -OCH(Rla)CH(Rlb)- eller 1,3-pyrrolidinylen.

[3] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav ifølge ovenfor angitte [2] er foretrukket, hvori, i formel (1), Xi representerer -CH(Rla)-, -CH2CH2-, - N(Rla)CH2CH2- eller 1,3-pyrrolidinylen, hvori Ria representerer et hydrogenatom eller en metyl gruppe.

[4] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav ifølge [3] ovenfor er foretrukket, hvori, i formel (1), RI 2 og RI 3 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer, eller N(R12)R13 representerer 1-pyrrolidinyl gruppe, 1-piperidinyl gruppe, 4-morfolinyl gruppe, 4-tiomorfolinyl gruppe, 3-tetrahydrotiazolyl gruppe eller 1-piperazinyl gruppe hvor den fjerde posisjonen kan være substituert med en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer.

[5] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav ifølge [3] ovenfor er foretrukket, hvori, i formel (1), R12 representerer en metyl gruppe eller en etyl gruppe, RI 3 representerer et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, eller N(R12)R13 representerer 1-pyrrolidinyl gruppe, 1-piperidinyl gruppe eller 4-morfolinyl gruppe,

RI4 representerer en metyl gruppe,

Ri • representerer et hydrogenatom,

Xi representerer -CH2-, som er lokalisert i sjette, syvende eller åttende posisjon til kinazolindion ringen, og

Yii og Y12representerer en av kombinasjonene (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) og (F, Me).

Videre er fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav ifølge [5] ovenfor foretrukket, hvori, i formel (1), både Yn og Y12representerer et kloratom.

[6] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav ifølge [3] ovenfor er foretrukket, hvori, i formel (1),

R13representerer et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe,

Xi representerer -CH2-, som er lokalisert i sjette, sjuende eller åttende posisjon til kinazolindion ringen, og

Yn og Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

[7] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav ifølge [6] ovenfor er foretrukket, hvori, i formel (1),

RI3 representerer et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, og

Xi representerer -CH2-, som er lokalisert i sjette posisjon til kinazolindion ringen.

[8] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav ifølge [6] ovenfor er foretrukket, hvori, i formel (1),

RI 3 representerer et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, og

Xi representerer -CH2-, som er lokalisert til syvende posisjon til kinazolindion ringen.

[9] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge [3] ovenfor, er foretrukket, hvori, i formel (1), representerer R12 og R13 hver uavhengig en metyl gruppe eller en etyl gruppe,

RI 4 representerer en metyl gruppe,

Ri- representerer et hydrogenatom eller et fluoratom, som er lokalisert i sjette eller syvende posisjon til kinazolindion ringen,

Xi representerer-N(CH3)CH2CH2- eller 1,3-pyrrolidinylen, som er lokalisert i sjette eller syvende posisjon til kinazolindion ringen, og

Yn og Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

[10] Fenylalaninderivatene og farmasøytisk akseptable salter derav ifølge [2] ovenfor er foretrukket, hvori, i formel (1),

R12 og RI 3 representerer hver uavhengig et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, eller N(R12)R13 representerer 1-pyrrolidinyl gruppe, 1-piperidinyl gruppe eller 4-morfolinyl gruppe,

RI 4 representerer en metyl gruppe eller en etyl gruppe,

Ri - representerer et hydrogenatom,

Xi representerer -OCH(Rla)CH(Rlb)-, hvori Ria og Rlb hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en metyl gruppe, og

Ynog Y12representerer en av kombinasjonene, (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) og (F, Me).

[11] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter i henhold til [10] ovenfor er foretrukket, hvori, i formel (1), R12 og R13 representerer hver uavhengig et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe,

RI4 representerer en metyl gruppe, og

Yn og Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

[12] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge [1] ovenfor er foretrukket, hvori, i formel (1), RI 1 representerer en hydroksyl gruppe eller en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer som kan ha metoksy grupper substituenter,

RI 2 representerer et hydrogenatom eller en alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer,

RI3 representerer et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, eller

N(R12)R13 representerer 1-pyrrolidinyl gruppe, 1-piperidinyl gruppe, 4-morfolinyl gruppe, 4-tiomorfolinyl gruppe, 3-tetrahydrotiazolyl gruppe eller 1-piperazinyl gruppe hvor fjerdeposisjonen kan være substituert med alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer,

RI 4 representerer en metyl gruppe,

Ri' representerer et hydrogenatom,

Xi representerer -CH(Rla)-, -CH(Rla)CH(Rlb)-, -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)- eller - OCH(Rla)CH(Rlb)-, som er lokalisert i sjetteposisjonen til quinazolindion ringen, hvor hver av Ria, Rlb og Rlc representerer et hydrogenatom, og

Yn og Y12representerer kombinasjon av (Cl, Cl).

[13] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge [1] ovenfor er foretrukket, hvori, i formel (1), RI 1 representerer en hydroksyl gruppe eller en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer,

RI2 representerer en alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer,

RI3 representerer er hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe,

RI 4 representerer en metyl gruppe,

Ri' representerer er hydrogenatom,

Xi representerer -CH(Rla)- eller -CH(Rla)CH(Rlb)-, som er lokalisert i sjetteposisjonen til quinazolindion ringen, hvori hver av Ria og Rlb representerer et hydrogenatom, og

Yn og Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

[14] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge [1] ovenfor er foretrukket, hvori, i formel (1), RI 1 representerer en hydroksyl gruppe eller en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer,

RI2 representerer en alkyl gruppe som har 1 til 5 karbonatomer,

RI 3 representerer et hydrogenatom,

RI 4 representerer en metyl gruppe,

Ri' representerer et hydrogenatom,

Xi representerer -CH(Rla)-, -CH(Rla)CH(Rlb)- eller -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)-, som er lokalisert i sjetteposisjonen til quinazolindion ringen, hvori hver av Ria, Rlb og Rlc representerer er hydrogenatom, og

Yn og Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

[15] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge [1] ovenfor er foretrukket, hvori, i formel (1), RI 1 representerer en hydroksyl gruppe eller en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer,

RI 2 representerer en metyl gruppe eller en etyl gruppe,

RI 3 representerer er hydrogenatom,

RI 4 representerer en metyl gruppe,

Ri' representerer et hydrogenatom,

Xi representerer -CH(Rla)-, -CH(Rla)CH(Rlb)- eller -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)-, som er lokalisert i sjetteposisjonen til quinazolindion ringen, hvori hver av Ria, Rlb og Rlc representerer et hydrogenatom, og

Yn og Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

[16] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge [1] ovenfor er foretrukket, hvori, i formel (1), RI 1 representerer en hydroksyl gruppe eller en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer,

RI2 representerer en metyl gruppe, en etyl gruppe, en isobutyl gruppe, en cyclopropylmetyl gruppe, en cyclobutyl gruppe, en jec-butyl gruppe eller en isopentyl gruppe,

RI 3 representerer et hydrogenatom,

RI 4 representerer en metyl gruppe,

Ri' representerer et hydrogenatom,

Xi representerer -CH(Rla)-, som er lokalisert i sjetteposisjonen til quinazolindion ringen, hvori Ria representerer et hydrogenatom, og

Yn og Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

[17] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge [1] ovenfor er foretrukket, hvori, i formel (1), RI 1 representerer en hydroksyl gruppe eller en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer,

RI 2 representerer et hydrogenatom eller en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer,

RI 3 representerer et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, eller

N(R12)R13 representerer 1-pyrrolidinyl gruppe, 1-piperidinyl gruppe, 4-morfolinyl gruppe, 4-tiomorfolinyl gruppe, 3-tetrahydrotiazolyl gruppe eller 1-piperazinyl gruppe hvor fjerdeposisjonen kan være substituert med en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer,

RI 4 representerer en metyl gruppe,

Ri' representerer et hydrogenatom,

Xi representerer -0-CH(Rla)CH(Rlb)- eller -0-CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)-, som er lokalisert i sjetteposisjonen til quinazolindion ringen, hvori hver av Ria, Rlb og Rlc representerer uavhengig et hydrogenatom eller en metyl gruppe, og Yn og Yn representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

[18] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge en hvilken som helst av ovenfor nevnte [1] til [17] er foretrukket, hvori, i formel (1), RI 1 representerer en forgrenet alkoksyl gruppe som har 3 til 6 karbonatomer.

[19] Fenylalaninderivatene eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge [1] ovenfor representert ved følgende formler er foretrukket:

De foretrukne forbindelsene med formel (1) er de som er beskrevet i eksemplene. De særlig foretrukne forbindelsene er de i eksemplene, 28,30, 34,, 54,90,91, 99,111, 136,138,139,141,142,143,144,145,147,148,149,150,151,155,156,157,159, 162, 163, 164,165, 166,170,171,172, 173,174, 176,179,181,184,185,189,191, 193,196, 198,201, 210, 213, 214, 216,217, 218,219, 220, 222, 223, 224, 225, 226, 229, 207, 230, og 232.

Blant forbindelsen med formel (1), er forbindelsen med formel (1) særlig foretrukket, og særlig de hvori RI 1 representerer en hydroksyl gruppe. Disse fremviser ikke bare en svært god antagonistisk aktivitet ovenfor a4pi binding, men også en svært lav total kroppsklarering (CLtot). Derfor har forbindelsene karakteristikker som en aktiv form for oralt administrert a4 integrin antagonist (prodrug) som er effektiv ved lavere doser og færre doser.

Særlig representerer forbindelsene hvori RI 1 er en forgrenet alkoksyl gruppe som har 3 til 6 karbonatomer en svært god effektvarighet ved oral administrasjon.

Når forbindelsene med formel (1) i følge oppfinnelsen kan danne salter derav er det tilstrekkelig for saltene å være farmasøytisk akseptable. Når forbindelsen har en sur gruppe slik som en karboksyl gruppe i formelen kan saltene være ammonium salter, eller salter derav med alkalimetaller, for eksempel natrium og kalium, salter derav med jordalkalimetaller, for eksempel kalsium og magnesium, salter derav med aluminium, salter derav med sink, salter derav med organiske aminer, for eksempel trietylamin, etanolamin, morfolin, piperidin og dicykloheksylamin, og salter derav med basiske aminosyrer, for eksempel arginin og lysin. Når forbindelsen har en basisk gruppe i formelen kan saltene være med uorganiske syrer, for eksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre og hydrobromsyre; de med organiske karboksylsyrer, for eksempel eddiksyre, sitronsyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, ravsyre, tanninsyre, smørsyre, hebensinsyre, pamoinsyre, etantionsyre, dekansyre, teoklinsyre, salicylsyre, melkesyre, oksalsyre, mandelsyre, og eplesyre; og de med organosulfonsyre, for eksempel metansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Saltene kan dannes ved å blande en forbindelse med formel (1) med en nødvendig syre eller base i et passende forhold i et løsemiddel eller dispergeirngsmiddel eller ved katione byttings- eller anione byttingsreaksjon med et annet salt.

Forbindelsen i følge oppfinnelsen inkluderer også solvater av forbindelsene med formel (1) slike som hydrater og alkohol addukter derav.

Forbindelsen i følge oppfinnelsen kan modifiseres til prodrug former. Prodrug i følge oppfinnelsen betyr en forbindelse som omdannes til forbindelsen i følge oppfinnelsen in vivo. For eksempel, når en aktiv forbindelse inneholder en karboksyl gruppe, fosfor gruppe og lignende, inkluderer forbindelsene i en prodrug modifikasjon estere, amider og lignende derav. Når en aktiv forbindelse inneholder en amino gruppe inkluderer forbindelsene i en prodrug modifikasjon amider, karbamater og lignende derav. Når den aktive forbindelsen inneholder en hydroksyl gruppe inkluderer forbindelsene i en prodrug modifikasjon estrene, karbonatene, karbamatene og lignende derav. Når forbindelsen i følge oppfinnelsen modifiseres til prodrug former kan forbindelsene forbindes med aminosyrer eller sakkarider.

Foreliggende oppfinnelse inkluderer også metabolitter av forbindelsen i følge oppfinnelsen. Metabolittene av forbindelsen i følge oppfinnelsen betyr forbindelser som forbindelsene i følge oppfinnelsen har blitt omdannet til ved metabolittiske enzymer og så videre in vivo. Eksempler er forbindelser hvor en hydroksyl gruppe har blitt introdusert på en benzen ring ved metabolisme; forbindelser hvor en alkoksyl gruppe har blitt omdannet til en hydroksyl gruppe ved metabolisme; og forbindelser hvor en alkyl gruppe på et nitrogenatom har blitt dealkylert ved metabolisme. Videre inkluderer de forbindelsene hvor en glukoronsyre, glukose, en aminosyre eller en svovelsyre har blitt forbundet med en karboksylsyre bestanddel til forbindelsen i følge oppfinnelsen, en hydroksyl gruppe bestanddel til forbindelsen i følge oppfinnelsen eller en hydroksyl gruppe bestanddel introdusert ved metabolisme.

Forbindelsen i følge oppfinnelsen har en svært god antagonistisk effekt ovenfor adhesjon av celler via a4 integriner og en svært god biotilgjengelighet og varighet etter oral administrasjon. Videre har de en svært god varighet selv ved parenteral administrasjon. Disse karakteirstikkene reflekterer en svært god affinitet for a4 integriner, plasma protein binding, løselighet, hepatisk klarering, total kroppsklarering eller intestinaltrakt membran permeabilitet.

Særlig kan, i det forbindelsen i følge oppfinnelsen har svært god a4 integrin antagonistisk sktivitet selv ved eksistens av plasma protein, en lav dosering av forbindelsen i følge oppfinnelsen være effektivt ved administrasjon in vivo.

Videre er den totale kroppsklareringen av forbindelsen i følge oppfinnelsen lav og de utmerker seg derfor ved en vedvarende profil i blodplasma. Disse karakteirstikkene gjør det mulig å redusere dosering og antallet doser. Videre kan blodplasma nivået av forbindelsen i følge oppfinnelsen opprettholdes og deretter kan adhesjon av celler via a4 integrinet effektivt inhiberes.

Forbindelsen i følge oppfinnelsen har en høy membran permeabilitet og et høyt areal under blodplasmakonsentrasjon-tid kurven (AUC) og biotilgjengelighet ved oral administrasjon.

Videre har forbindelsen i følge oppfinnelsen en svært god sikkerhet.

Særlig fremviser forbindelsen med formel (1) i forbindelsen med formel (1) en høy løselighet og er anvendelig.

Derfor tilveiebringer nye fenylalaninderivater i følge oppfinnelsen og salter derav svært gode a4 integrin antagonister og terapeutiske midler eller hindrende midler for sykdommer hvori a4 integrin-avhengig adhesjonsprosess deltar i patologien, slik som inflammasjonssykdommer, reumatoid artritt, inflammasjons tarmsykdom (som inkluderer Crohn's sykdom og ulcerativ kolitt), systemisk lupus erytematose, multippel sklerose, Sj6gren's syndrom, astma, psoriasis, allergi, diabetes mellitus, kardiovaskulære sykdommer, arterial sklerose, restenose, tumor proliferasjon, tumor metastaser og transplantat rejeksjon.

De tilveiebringer også terapeutiske midler eller hindrende midler for sykdommer slike som preklampsi, iskemisk cerebrovaskulære sykdommer (som inkluderer cerebralt infarkt), systemisk sklerose, ankylosing spondylititt, artritt psoriatika, sarkoidose, gigant celle artritt, uveitides, fibroid lunge, kronisk obstruktiv lungesykdom, osteoartritt, Alzheimer' s sykdom, ryggradskade, traumatisk hjerneskade, primær sklerosing kolangititt, lever kirrhose forårsaket av hepatitt C, aktiv kronisk hepatitt, sakroiliitt, ankylosing spondylititt, episklerititt, irititt, uveitides, erytema nodosum, pyoderma gangrenosum og autoimmun hepatitt.

Videre tilveiebringer de terapeutiske midler eller hindrende midler for ikke bare sykdommene ovenfor, men også sykdommene hvori a4 integriner har potensiale til å delta i patologien.

Dosen av forbindelsen i følge oppfinnelsen eller salt derav anvendt for de ovenfor beskrevne formålene varierer avhengig av forbindelsen som anvendes, den tiltenkte terapeutiske effekten, administrasjonsmåle, behandlingsperiode, alder og kroppsvekt til pasienten. Dosen er vanligvis 1 \ ig til 5 g per dag for voksne ved oral administrasjon og 0.01 ug til 1 g per dag for voksne ved parenteral administrasjon (for eksempel intravenøst, subkutant, intramuskulært, stikkpille, barium klyster, salve, hudplastere, sublingualt og øyedråper).

Forbindelsen i følge oppfinnelsen har høy stabilitet i sur eller alkalisk løsning og er anvendelige i det de er mulige å anvende i forskjellige doseringsformer.

Forbindelsen i følge oppfinnelsen eller salter derav administreres som de er eller i form av forskjellige farmasøytiske sammensetninger som har en farmasøytisk akseptabel bærer til pasienter.

Farmasøytisk akseptable bærere inkluderer for eksempel forskjellige organiske eller uorganiske bærermaterialer som vanligvis anvendes som legemiddel fremstillingsmaterialer. Deres eksempler er fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegreirngsmidler, vannløselig polymer og basiske uorganiske salter i fast fremstilling; og løsemidler, løselighetsfremmende midler, suspenderingsmidler, isotonisitetsfremmende midler, buffere og sotemidler i flytende løsning. Videre kan additiver anvendes, hvis nødvendig, som antiseptiske midler, antioksidant substans, fargestoffer, søtningsstoffer, syrlige midler, skummemidler og parfymemidler.

Doseringsformene av de farmasøytiske sammensetningene er for eksempel tabletter, pulvere, piller, granuler, kapsler, stikkpiller, løsninger, sukkerbelagte tabletter, depoter, siruper, suspenderingsmidler, emulsjoner, trochisci, sublinguale midler, hudplastere, orale desintegreirngsmidler (tabletter), respirasjonsmidler, barium klyster, salver, plastere, adhesiver og øyedråper. De kan fremstilles ved vanlig fremstilling assistert av en vanlig fremgangsmåte.

De farmasøytiske sammensetningene i følge oppfinnelsen kan fremstilles ved fremgangsmåter som vanligvis anvendes ved fremstilling innenfor det tekniske feltet og for eksempel ved fremgangsmåter beskrevet i "Japanese Pharmacopoeia". Fremgangsmåtene for fremstilling er beskrevet i detalj nedenfor.

For eksempel, når forbindelsen i følge oppfinnelsen fremstilles som oralt preparat blir fortynningsmidler og, hvis nødvendig, bindemidler, desintegreirngsmidler, smøremidler, fargestoffer, smaksstoffer tilsatt dertil. Deretter blir de for eksempel dannet til tabletter, pulvere, piller, granuler, kapsler, stikkpiller, løsninger, sukkerbelagte tabletter, depoter, siruper, suspenderingsmidler, emulsjoner, trochisci, sublinguale midler, orale desintegrerende midler (tabletter) og respirasjonsmidler ved vanlige fremgangsmåter. Som fortynningsmidler blir for eksempel laktose, maisstivelse, sukrose, glukose, sorbit og krystallings cellulose anvendt; som bindemidler blir for eksempel polyvinyl alkohol, polyvinyl eter, etylcellulose, metylcellulose, akasia, tragant, gelatin, shellak, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylstivelse og polyvinyl pyrrolidon anvendt; anvendt som desintegreirngsmiddel er for eksempel stivelse, agar, gelatin pulver, krystallinsk cellulose, kalsium karbonat, natrium hydrogen karbonat, kalsium citrat, dekstran og pektin; anvendt som smøremidler er magnesium stearat, tark, polyetylen glykol, silika, hydrogenert vegetabilsk olje og lignende; materialer som tillates å bli tilsatt til legemidlene blir anvendt som fargestoffer; og som smaksstoffer, for eksempel kakaopulver, mentol, aromatisk syre, peppermynteolje, borneol og kanelpulver. Disse tablettene eller granulene kan hvis nødvendig belegges med sukker, gelatin og lignende.

Når injiserbare midler fremstilles blir pH justerende midler, bufferrnidler, stabiliseirngsmidler og konserveirngsmidler tilsatt dertil, hvis nødvendig, og deretter blir de fremstilt som subkutant, intramuskulært og intravenøst administrerbare midler ved vanlige fremgangsmåter.

Fenylalaninderivatene (1) i følge oppfinnelsen kan for eksempel fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor.

En passende beskyttet karboksylsyre (S-l) tilsettes til en harpiks ved en vanlig fremgangsmåte. Substituenten Q til karboksylsyren (S-l) har en struktur 2-Yn-6-Yi2-Ph-CO som beskrevet ovenfor med referanse til formel (1), den er en substituent som kan omdannes til 2-Yn-6-Yi2-Ph-CO i et hvilket som helst trinn i syntesen eller den er en beskyttende gruppe til en amino gruppe. Substituenten R til karboksylsyren (S-l) har en struktur av en substituent som kan omdannes til NH2eller passende beskyttet form av NH2gruppe.

Når det gjelder tilsetningsreaksjonsbetingelsene kan reaksjonen utføres hvis nødvendig ved anvendelse av et passende additiv slik som HO At (l-hydroksy-7-azabenzotriazol), HOBt (l-hydroksybenzotriazol) eller DM AP (dimetylaminopyridin) og et kondensasjonsmiddel slik som DIC (diisopropylkarbodiimid), DCC (dicykloheksylkarbodiimid) eller EDC (l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid) i et organisk løsemiddel slik som diklormetan, DMF (N,N-dimetylformamid) eller NMP (N-metyl-2-pyrrolidon). For eksempel, når Wang harpiks anvendes, blir reaksjonen utført under nærvær av DIC og DMAP i DMF for å oppnå en ester (S-2).

Når Q for eksempel er en beskyttende gruppe E (S-3) til en amino gruppe kan den beskyttende gruppen fjernes avhengig av den beskyttende gruppen E under passende betingelser for å gi aminet (S-4). For eksempel, i tilfellet Fmoc gruppen (9-fluorenylmetoksykarbonyl gruppe) anvendes som E kan den beskyttende gruppen fjernes med en base slik som piperidin i et løsemiddel slik som DMF. Amidet (S-S) kan oppnås ved omsetning av aminet (S-4) med en passende karboksylsyre ved anvendelse av et kondensasjonsmiddel slik som DIC og, hvis nødvendig, et passende additiv slik som HO At eller HOBt i et organisk løsemiddel slik som DMF, NMP eller diklormetan. Amidet (S-5) kan også oppnås ved omsetning av et passende syreklorid under nærvær av en base.

Esteren (S-2) kan byttes ut med et amin (S-6) under egnede betingelser avhengig av substituenten R. For eksempel, når en nitro gruppe anvendes som R, kan esteren (S-2) byttes ut med aminet (S-6) under nærvær av et reduksjonsmiddel slik som SnCtø eller hydrater derav i et løsemiddel slik som NMP, DMF eller etanol. I tilfellet et amin beskyttet med Fmoc gruppe (9-fluorenylmetoksykarbonyl gruppe) (FmocNH), kan den beskyttende gruppen fjernes med en base slik som piperidin i et løsemiddel slik som DMF for å gi aminet (S-6).

Et quinazolindion (S-9) kan syntetiseres ved følgende fremgangsmåte. Først kan et amid (S-7) oppnås ved omsetning av aminet (S-6) med benzosyre halid som har en nitro gruppe i orto posisjon under tilstedeværelse av 2,6-lutidin base i et løsemiddel slik som NMP, eller ved å omsette den med en karboksylsyre som har en nitro gruppe i orto posisjon aktivert ved anvendelse av et kondensasjonsmiddel slik som DIC og, hvis nødvendig, et passende additiv slik som HO At eller HOBt i et organiske løsemiddel slik som DMF, NMP eller diklormetan. Deretter blir et amin (S-8) oppnådd ved reduksjon av nitro gruppen med SnCk eller hydrater derav og sykliseres ved reagenser slik som CDI (karbonyldiimidazol), trifosgen eller p-nitrofenylklorformat for å gi quinazolindion (S-9).

Som de andre syntesefremgangsmåtene kan quinazolindionet (S-9) også oppnås ved følgende fremgangsmåte. Først kan amidet (S-8) oppnås ved omsetning av aminet (S-6) med en karboksylsyre som har en amino gruppe i orto posisjon aktivert ved anvendelse av et kondensasjonsmiddel slik som DIC og, hvis nødvendig, et passende additiv slik som HOAt eller HOBt i et organisk løsemiddel slik som DMF, NMP eller diklormetan. Deretter blir amidet (S-8) syklisert ved samme fremgangsmåte som nevnt ovenfor for å gi quinazolindionet (S-9).

Substituentene R' og R"' på formlene (S-7) til (S-9) er grupper som kommer som resultat av benzosyre derivater anvendt i reaksjonen ovenfor. De er RI' eller -Xi-N(R12)R13 beskrevet i formel (1), eller grupper som kan omdannes til RI' eller -Xi-N(R12)R13 i et hvilket som helst trinn i syntesen.

I formel (S-10) kan forbindelsene hvori R" er representert ved en metyl gruppe oppnås ved Mitsunobu reaksjon med quinazolindionet (S-9) ved anvendelse av metanol, diisopropylazodikarboksylsyre og lignende. De kan også oppnås ved omsetning av metyl jodid under tilstedeværelsen av en base slik som kalium karbonat.

Esteren (S-10) således oppnådd blir spaltet fra en harpiks ved anvendelse av egnede betingelser for å gi en karboksylsyre (S-l 1).

For eksempel, når Wang harpiks anvendes, i esteren (S-10), blir hver av Q, R', R" og R'" omdannet, hvis nødvendig, til 2-Yn-6-Yi2-Ph-CO, -Xi-N(Ri2)Ri3, en metyl gruppe eller Ri', eller grupper som omdannes til 2-Yn-6-Yi2-Ph-CO, -Xi-N(Ri2)Ri3, en metyl gruppe eller Ri' under betingelser for fjerning av harpiksen. Deretter blir esteren (S-10) behandlet med en sur løsning som inkluderer slik som TFA (trifluoreddiksyre) for å gi en løsning av karboksylsyren (1 : RI = OH) hvori, i formel (1), RI er representert ved en hydroksyl gruppe. Videre kan den rene karboksylsyren (1 : RI = OH) oppnås ved anvendelse av godt kjente isolerings og rensingsfremgangsmåter slik som konsentrasjon, ekstraksjon, krystallisasjon, kolonne kromatografi, HPLC og rekrystallisasjon til den således oppnådde karboksylsyren (1 : RI = OH).

I tillegg kan karboksylsyren (1 : RI = OH) også oppnås ved anvendelse av syntesefremgangsmåtene på fastfase eller væskefase fremgangsmåten hvori en passende beskyttende gruppe velges og godt kjente isolerings og rensingsfremgangsmåter anvendes.

I karboksylsyren (S-l 1) representerer hver av Q, R', R" og R'" 2-Yn-6-Yi2-Ph-CO, - Xi-N(Ri2)Ri3, en metyl gruppe eller Ri', eller grupper som kan omdannes til 2-Yn-6-Yi2-Ph-CO, -Xi-N(Ri2)Ri3, en metyl gruppe eller Rf i etterfølgende prosesser. Karboksyl gruppen i formel (S-l 1) kan omdannes til -CO-R11 gruppe (hvori RI 1 representerer en alkoksyl gruppe) ved godt kjent forestring. Mer konkret er fremgangsmåten som følger. Karboksyl gruppen behandles med passende alcohol under dehydreringsbetingelser med en sur katalysator; den behandles med O- alkyleringsmidler slik som alkyl halid under nærvær av en base eller en syre, hvis nødvendig; den behandles med en passende alkohol under nærvær av en base, hvis nødvendig, etter omdanning til syre halid med tionyl klorid og lignende; mer konkret blir den for eksempel behandlet med etyl klorformat under nærvær av en base for omdanning til syre anhydrid. Deretter blir reaksjonssubstansen behandlet med en passende alkohol, hvis nødvendig, under nærvær av en base. Videre blir den også behandlet med passende alkohol under nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som dicykloheksylkarbodiimid og en katalysator slik som dimetylaminopyridin, hvis nødvendig.

Etter denne prosessen kan forbindelsene i følge oppfinnelsen (1 : RI er en alkoksyl gruppe) oppnås ved omdanning av Q, R', R" og R'", hvis nødvendig.

I formel (1) kan for eksempel en forbindelse (S-l5) hvori Xi representerer CH2syntetiseres som følger. I formelen representerer RI 1 av RI 1 eller funksjonelle grupper som kan omdannes til RI 1 i et senere syntesetrinn.

En nitro forbindelse (S-l2), som er utgangsmaterialet kan for eksempel oppnås ved syntesefremgangsmåten slik som den med isopropylesteren til (S)-2-(2,6-diklorbenzoylamino)-3-(4-nitrofenyl) propionsyre i Fremgangsmåten 1 i Referanseeksempel 4. Nitro forbindelsen (S-l2) blir redusert til en anilin forbindelse ved omsetning med SnCl2, hydrogeneringsreaksjon under nærvær av metall katalysatorer, og lignende. Mer konkret kan de korresponderende anilin forbindelsene for eksempel oppnås ved syntesefremgangsmåter slike som de med isopropylesteren til (S)-2-(2,6-diklorbenzoylamino)-3-(4-aminofenyl) propionsyren i Fremgangsmåte 2 i Referanseeksempel 4. Etter kondensering av de således oppnådde anilin forbindelsene og en antranilsyre substituert med Xa (Xa representerer et halogenatom, en triflat gruppe og lignende) ved anvendelse av et passende kondensasjonsmiddel blir syklisering utført med reagenser slike som CDI (karbonyldiimidazol), etyl klorformat og trifosgen for å gi (S-l3). En annen fremgangsmåte for å oppnå (S-l3) er som følger: anilin forbindelsen ovenfor omsettes med 2-nitrobenzosyre klorid substituert med Xa under nærvær av en passende base; og deretter blir en nitro gruppe redusert med SnCl2, hydrogeneringsreaksjon med metall katalysatorer, og lignende og syklisert med reagenser slik som CDI, etyl klorformat og trifosgen. Den ytterligere andre fremgangsmåten for å oppnå (S-l3) er som følger: urea bindingen dannes mellom de ovenfor angitte anilin forbindelsene og esteren til en antranilsyre substituert med Xa ved anvendelse av CDI, etyl klorformat, trifosgen og lignende; og deretter blir reaksjonsblandingen syklisert ved reaksjon med en passende base, hvis nødvendig. Deretter blir RI 4 introdusert ved fremgangsmåter slik som omsetning av forbindelsen (S-l3) med alkylhalid under nærvær av en passende base, og Mitsunobu reaksjon ved anvendelse av alkohol. Deretter blir Xa omdannet til en karboksylsyre for eksempel ved en omdanningsreaksjon ved anvendelse av palladium katalysator og karbon monoksid. Karboksylsyren omdannes til en alkohol forbindelse (S-l4, Xb = OH) ved fremgangsmåte slik som reduktiv reaksjon via blandet syre anhydride. Videre blir Xb omdannet til en utgående gruppe (Xb = en halogen gruppe, en triflat gruppe, en mesylat gruppe, en tosylat gruppe, etc) ved anvendelse av passende syre halid, sulfonyl halid, tionyl halid, fosforyl halid og lignende. Deretter blir substitusjonsreaksjonen utført ved anvendelse av et passende substituert amin for å oppnå objekt forbindelsen (S-l5).

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som har en <x4 integrin antagonistisk aktivitet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Foreliggende forbindelser er anvendelige for behandling eller hindring av sykdommer hvori a4 integrin-avhengig adhesjonsprosess deltar i patologien, slike som inflammasjonstarmsykdommer (som inkluderer Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt), systemisk lupus erytematose, multippel sklerose, Sjøgrens syndrom, astma, psoriasis, allergi, diabetes mellitus, kardiovaskulære sykdommer, arterial sklerose, restenose, tumor proliferasjon, tumor metastaser og transplantat rejeksjon.

Foreliggende forbindelser er også anvendelige for behandling eller hindring av preklampsi, iskemisk cerebrovaskulære sykdommer (som inkluderer cerebralt infarkt), systemisk sklerose, ankylosing spondylititt, artritt psoriatika, sarkoidose, gigant celle artritt, uveitides, fibroid lunge, kronisk obstruktiv lungesykdom, osteoartritt, Alzheimer's sykdom, ryggradskade, traumatisk hjerneskade, primær sklerosing kolangititt, lever kirrhose forårsaket av hepatitt C, aktiv kronisk hepatitt, sakroiliitt, ankylosing spondylititt, episklerititt, irititt, uveitides, erytema nodosum, pyoderma gangrenosum og autoimmun hepatitt. Videre er foreliggende forbindelser anvendelige for behandling eller hindring ikke bare av sykdommene ovenfor, men også sykdommene hvori a4 integriner har potensiale til å delta i patologien.

Eksempler

I følgende eksempler, selv om saltene av de tiltenkte forbindelsene ikke er beskrevet, ble de oppnådd som trifluoreddiksyre (TFA) salter i tilfelle forbindelsene er istand til å danne TFA salter derav. Dette er på grunn av at de tiltenkte forbindelsene ble oppnådd ved rensing med et løsemiddel som inneholder 0.1% TFA og frysetørket i sluttprosessen.

Referanse eksempel 1 Syntese av forbindelse med følgende formel (E-I) i Tabell 1 der R

er morfolinyl

Fremgangsmåte 1 Tilsetning til harpiks

Fmoc-Phe(4-nitro)-OH (25 g), DIC (8.9 mL), DMAP (281 mg) og DMF (193 mL) ble tilsatt til Wang harpiks (1.2 mmol/g, 19.3 g) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter fjerning av overskudd løsemiddel ble harpiksen vasket med DMF, metanol, diklormetan og DMF tre ganger hver. For å utføre påsetting av hette på en ureagert hydroksyl gruppe på harpiksen ble harpiksen behandlet med eddiksyreanhydrid (19.6 mL), pyridin (16.8 mL) og DMF (193 mL) i 2 timer. Etter fjerning av overskudd løsemiddel ble harpiksen vasket med DMF, metanol og diklormetan tre ganger hver, og tørket under redusert trykk.

Fremgangsmåte 2 Fjerning av Fmoc gruppe

En DMF løsning av 20% piperidin (200 mL) ble tilsatt til harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 1 og omsatt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omsatt med en DMF løsning av 20% piperidin (200 mL) i 15 minutter. Etter fjerning av løsemiddelet ble harpiksen vasket med NMP, metanol og diklormetan tre ganger hver, og tørket under redusert trykk.

Fremgangsmåte 3 Acyleringsreaksjon

2,6-diklorbenzoyl klorid (10.3 mL), 2,6-lutidin (13.7 mL) og NMP (120 mL) ble tilsatt til harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 2 og omsatt i 14 timer. Etter fjerning av overskudd løsemiddel ble harpiksen vasket med NMP, metanol og diklormetan tre ganger hver, og tørket under redusert trykk.

Fremgangsmåte 4 Reduksjon av nitro gruppe

SnCV2H20 (150 g), NMP (300 mL) og EtOH (15 mL) ble tilsatt til harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 3 og omsatt i 14 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble harpiksen vasket med NMP, metanol og diklormetan tre ganger hver, og tørket under redusert trykk.

Fremgangsmåte 5 Acyleringsreaksjon

5-fluor-2-nitrobenzosyre (1.63 g), DIC (675 uL), HOAt (1.2 g) og NMP (25 mL) ble blandet og rørt i 1 time, og deretter tilsatt til lg av harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 4 og omsatt i 14 timer. Etter fjerning av overskudd løsemiddel ble harpiksen vasket med NMP, metanol og diklormetan tre ganger hver, og tørket under redusert trykk.

Fremgangsmåte 6 Substitusjon av fluor gruppe med amin

Morfolin (400 uL) og NMP (2 mL) ble tilsatt til 200 mg av harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 5 og omsatt i 14 timer. Etter fjerning av overskudd løsemiddel ble harpiksen vasket med NMP, metanol og diklormetan tre ganger hver, og tørket under redusert trykk.

Fremgangsmåte 7 Reduksjon av nitro gruppe

Reduksjon av nitro gruppen ble utført på harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 6 ved samme fremgangsmåte med Fremgangsmåte 4 i Eksempel 1.

Fremgangsmåte 8 Konstruksjon av quinazolindion ring med karbonyldiimidazol

Karbonyldiimidazol (400 mg) og NMP (2 mL) ble tilsatt til harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 7 og rørt ved 95°C i 14 timer. Etter fjerning av overskudd løsemiddel ble harpiksen vasket med NMP, metanol og diklormetan tre ganger hver, og tørket under redusert trykk.

Fremgangsmåte 9 Alkylering

Trifenylfosfin (520 mg), metanol (80 uL), 40% toluen løsning (1 mL) av diisopropylazodikarboksylsyre og diklormetan (2 mL) ble tilsatt til harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 8 og blandingen ble rørt i 14 timer. Etter fjerning av overskudd løsemiddel ble harpiksen vasket med NMP, metanol og diklormetan tre ganger hver, og tørket under redusert trykk.

Fremgangsmåte 10 Spalting fra harpiks

Harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 9 ble behandlet med trifluoreddiksyre som inneholder 5% av vann i 1 time. Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) for å gi 61 mg av tiltenkt forbindelse. MS(ESIMH+): 597.

Eksempel 4 til 6 Syntese av forbindelser av følgende formel (E-I) som har

substituenter til Eksempel 4 til 6 i Tabell 1

Følgende forbindelser med følgende formel (E-I) som har substituenter til Eksempel 2 til 6 i Tabell 1 ble syntetisert ved samme fremgangsmåte som den i Eksempel 1 unntatt at de korresponderende aminene ble anvendt i Fremgangsmåte 6 i Eksempel 1 i stedet for morfolin.

Eksempel 13 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-3) som har

substituentene til Eksempel 13 i Tabell 3

Fremgangsmåte 1 Acyleringsreaksjon

1 g av harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 4 i Eksempel lble acylert ved samme fremgangsmåte med den som den i Fremgangsmåte 5 i Eksempel 1 unntatt at 2-amino-4,5-difluorbenzosyre ble anvendt i fremgangsmåten.

Fremgangsmåte 2 Konstruksjon av quinazolindion ringen

Karbonyldiimidazol (3 g) og NMP (15 mL) ble tilsatt til harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 1 og blandingen ble rørt i 14 timer. Etter fjerning av overskudd løsemiddel ble harpiksen vasket med NMP, metanol og diklormetan tre ganger hver, og tørket under redusert trykk.

Fremgangsmåte 3 Substitusjon av fluor gruppe med amin

N,N,N'-trimetyletylendiamin (400 uL) og NMP (2 mL) ble tilsatt til 200 mg av harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 2 og blandingen ble rørt ved 90°C i 14 timer. Etter fjerning av overskudd løsemiddel ble harpiksen vasket med NMP, metanol og diklormetan tre ganger hver, og tørket under redusert trykk.

Fremgangsmåte 4 Alkylering

Harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 3 ble alkylert ved samme fremgangsmåte som den i Fremgangsmåte 9 i Eksempel 1.

Fremgangsmåte 5 Spalting fra harpiksen, rensing

Spalting fra harpiksen og rensing derav ble utført på harpiksen oppnådd I Fremgangsmåte 4 ved samme fremgangsmåte som den i Fremgangsmåte 10 i Eksempel 1 som ga 39 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESIMH+): 630.

Eksempel 14 Syntese av forbindelser med følgende formel (E-3) som har

substituentene til Eksempel 14 til 15 i Tabell 3

Forbindelsen med følgende formel (E-3) som har substituenten(e) til Eksempel 14 i Tabell 3 ble syntetisert med samme fremgangsmåte som den i Eksempel 13 unntatt at det korresponderende aminet ble anvendt i Fremgangsmåte 3 i Eksempel 13.

Referanse eksempel 21 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-9) som

har substituentene til Eksempel 21 i Tabell 4

Fremgangsmåte 1 Metylforestring

2M heksan løsning (4.5 mL) av trimetylsilyldiazometan ble tilsatt til blandingen av 2-nitro-3-metylbenzosyre (1.6 g) og aceton (15 mL) og blandingen ble rørt i 3 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet fortynnet med etyl acetat og vasket med IM natrium hydrat vandig løsning, vann og mettet vandig løsning av natrium klorid,

respektivt. Deretter ble den oppnådde substansen konsentrert og tørket som ga metyl 2-nitro-3 -metylbenzoat.

Fremgangsmåte 2 Bromering

Benzoyl peroksid ble tilsatt til blandingen av metyl 2-nitro-3-metylbenzoat (1.6 g), N-bromosuksinimid (2.0 g) og benzen (15 mL) og blandingen ble rørt ved 90°C over natten. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet fortynnet med etyl acetat og vasket med natrium tiosulfat vandig løsning, IM natrium hydrat vandig løsning, vann og mettet vandig løsning av natrium klorid, respektivt. Deretter ble den oppnådde substansen konsentrert og tørket, og det oppnådde urene materialet ble renset med silika gel kolonne kromatografi som ga metyl 3-brommetyl-2-nitrobenzoat.

Fremgangsmåte 3 Aminering

Metyl 3-brommetyl-2-nitrobenzoat (1.6 g) ble løst i metanol (5 mL). Metanol løsning (6 mL) av 2M dimetylamin ble tilsatt til blandingen som ble rørt over natten. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet fortynnet med IM saltsyre og vasket med etyl acetat. Vannsjiktet ble gjort alkalisk med natrium hydrat vandig løsning og ekstrahert med etyl acetat. Vanlige opparbeidingsfremgangsmåte ble utført for å gi metyl 3-dimetylaminometyl-2-nitrobenzoat.

Fremgangsmåte 4 Hydrolyse av ester

Blandingen av metyl 3-dimetylaminometyl-2-nitrobenzoat (0.72 g) og 6M saltsyre ble rørt ved 100°C over natten. Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur ble de presipiterte krystallene filtrert ut, vasket med dietyleter og tørket under redusert trykk som ga 3-dimetylaminometyl-2-nitrobenzosyre hydroklorid.

H-NMR(DMSO) 8 2.70 (s, 6H), 4.31 (s, 2H), 7.84 (m, 1H), 8.07 (1H, d, J=7.8Hz), 8.32 (1H, d, J=7.5Hz).

Fremgangsmåte 5 Syreklorid dannelse

Blandingen av 3-dimetylaminometyl-2-nitrobenzosyre hydroklorid (0.1 g) og tionylklorid (5 mL) ble rørt ved 80°C i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet og residuet tørket som ga 3-dimetylamino metyl-2-nitrobenzoyl klorid.

Fremgangsmåte 6 Acyleringsreaksjon

3-dimetylaminometyl-2-nitrobenzoyl klorid (0.69 g), 0.11 g av harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 4 i Eksempel 1,2,6-lutidin (0.04 mL) og NMP (1.5 mL) ble blandet sammen og reagert over natten. Etter fjerning av overskudd løsemiddel ble residuet vasket med NMP, metanol og diklormetan tre ganger hver, og tørket under redusert trykk.

Fremgangsmåte 7 Reduksjon av nitro gruppe

Reduksjon av nitro gruppe ble utført på harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 6 ved samme fremgangsmåte som Fremgangsmåte 7 i Eksempel 1.

Fremgangsmåte 8 Konstruksjon av quinazolindion ringen ved karbonyldiimidazol

Konstruksjon av quinazolindion ringen ble utført på harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 7 ved samme fremgangsmåte som den i Fremgangsmåte 8 i Eksempel 1.

Fremgangsmåte 9 Alkylering

Harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 8 ble alkylert ved samme fremgangsmåte som den i Fremgangsmåte 9 i Eksempel 1.

Fremgangsmåte 10 Spalting fra harpiks

Spalting fra harpiks ble utført på harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 9 ved samme fremgangsmåte som den i Fremgangsmåte 10 i Eksempel 1 som ga 12 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESIMH+): 569.

Referanse eksempel 23 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-9) som

har substituentene til Eksempel 23 i Tabell 4

Blandingen av 4 mg av forbindelsen i Eksempel 21, etanol (3 mL) og 4M hydrogen klorid/dioksan løsning (2 mL) ble rørt ved 85°C i 5 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 3.6 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESI MH+): 597.

Referanse eksempel 24 Syntese av forbindelsen i følgende formel (E-9) som har

substituentene til Eksempel 24 i Tabell 4

Blandingen av 4 mg av forbindelsen i Eksempel 21, diklormetan (2 mL), trietylamin (10 uL), isopropanol (1 mL), HOBt (15 mg) og EDC hydroklorid (20 mg) ble rørt over natten. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 3.6 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESIMH+):611.

Eksempel 28 Syntese av forbindelsen i følgende formel (E-I0) som har substituentene

til Eksempel 28 i Tabell 5

Tiltenkt forbindelse ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som den i Eksempel 21, unntatt at 2-nitro-5-metylbenzosyre ble anvendt som utgangsmateriale.

MS(ESI MH+): 569.

Eksempel 29 til 33 Syntese av forbindelsen i følgende formel (E-10) som har

substituentenO til Eksempel 29 til 33 i Tabell 5

Tiltenkte forbindelser ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som den i Eksempel 23 eller 24 unntatt at forbindelsen i Eksempel 28 ble anvendt som utgangsmateriale.

Eksempel 34 Syntese av forbindelsen i følgende formel (E-I 1) som har substituentene til Eksempel 34 i Tabell 6: Syntese av N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[7-[(dimetylamino)metyl]-l-metyl-2,4-quinazolin-dion-3-yl]-L-fenylalanin trifluoracetat

Fremgangsmåte 1 Syntese av metyl ester 4-(hydroksymetyl)-2-nitrobenzosyre

0.51 ml (5.36 mmol) etyl klorformat ble tilsatt til en blanding av 1.0 g (4.46 mmol) 4-metoksykarbonyl-3-nitrobenzosyre, 15 mL tetrahydrofuran og 1.55 mL (11.2 mmol)

trietylamin under avkjøling med is. Etter røring i 30 minutter ble de presipiterte saltene filtrert ut og 0.17 g (4.46 mmol) natrium borhydrid og 2 g is tilsatt til filtratet. Etter røring ved romtemperatur over natten ble løsemiddelet fjernet og vanlig opparbeiding ble utført på residuet. Deretter ble det oppnådde materialet renset med silika gel kolonne kromatografi (30% etyl acetat/heksan) som ga tittelforbindelsen.

Utbytte: 0.64 g (3.04 mmol) 68%.

Fremgangsmåte 2 Syntese av 4-[(dimetylamino)metyl]-2-nitrobenzoylklorid

hydroklorid

0.64 g (3.04 mmol) av forbindelsen oppnådd i Fremgangsmåte 1 ble løst i 10 mL metylen klorid og 0.635 mL (4.56 mmol) trietylamin og 0.282 mL (3.64 mmol) metansulfonyl klorid ble tilsatt dråpevis under iskjøling. Etter røring i 2 timer ble vanlig opparbeidingsprosedyrer utført og blandingen i henhold til vanlig fremgangsmåte for å oppnå et urent materiale. Det oppnådde urene materialet ble behandlet med samme fremgangsmåter som de i Fremgangsmåtene 3,4 og 5 i Eksempel 21 som ga tittelforbindelsen.

Utbytte: 0.64 g (2.20 mmol) 75%.

Fremgangsmåte 3

Samme fremgangsmåter som de i Fremgangsmåte 6 i Eksempel 21 og Fremgangsmåtene 7, 8,9 og 10 i Eksempel 1 ble sekvensielt utført ved anvendelse av syreklorid oppnådd i Fremgangsmåte 2 og deretter harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 4 i Eksempel 1 som ga tittelforbindelsen.

MS(ESI MH+): 569.

Eksempel 35 Syntese av forbindelsen med øflgende formel (E-I 1) som har substituenter til Eksempel 35 i Tabell 6: Syntese av N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [ 1 -metyl-7-(pyrrolidin-1 -ylmetyl)-2,4-quinazolin-dion-3-yl]-L-fenylalanin trifluoracetat

Fremgangsmåte 1 Syntese av 2-nitro-4-(pyrrolidin-l-ylmetyl) benzoylklorid hydroklorid

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som den i Eksempel 34 unntatt at pyrrolidin ble anvendt som amin istedenfor dimetylamin i Fremgangsmåte 2 i Eksempel 34.

Fremgangsmåte 2 Syntese av N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [ 1 -metyl-7-(pyrrolidin-1 -

ylmetyl)-2,4-quinazolin-dion-3-yl]-L-fenylalanin trifluoracetat

Samme fremgangsmåte som de i Fremgangsmåte 6 i Eksempel 21 og Fremgangsmåtene 7, 8,9 og 10 i Eksempel 1 ble sekvensielt utført ved anvendelse av syreklorid oppnådd i Fremgangsmåte 1 og harpiksen oppnådd i Fremgangsmåte 4 i Eksempel 1 som ga tittelforbindelsen.

MS(ESI MH+): 595.

Referanse eksempel 43 Syntese av forbindelser med følgende formel (E-I6) som

har substituenter til Eksempel 43 i Tabell 10

Fremgangsmåte 1 N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[(2-amino-5-jodbenzoyl) amino]-L-fenylalanin metylester

Blandingen av N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-amino-L-fenylalanin metylester (2.22 g), EDC/HC1 (960 mg), HOBT (675 mg), trietylamin (834 uL), 2-amino-5-jodbenzosyre (1.3 g) og diklormetan (100 mL) ble rørt over natten. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte for å oppnå et urent materiale av tiltenkt forbindelse.

Fremgangsmåte 2 N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [6-jod-2,4-quinazolin-dion-3-yl] -L-fenylalanin metylester

Blandingen av det urene materialet oppnådd i Fremgangsmåte 1, DMF (120 mL) og karbonyldiimidazol (4.5 g) ble rørt ved 80°C i 4 timer. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte for å gi tittelforbindelsen.

Fremgangsmåte 3 N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [l-metyl-6-jod-2,4-quinazolin-dion-3-yl]-L-fenylalanin metylester

DMF (20 mL), kalium karbonat (648 mg) og metyl jodid (176 uL) ble tilsatt til det urene materialet oppnådd i Fremgangsmåte 2 og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte.

Fremgangsmåte 4 N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [l-metyl-6-jod-2,4-quinazolin-dion-3-yl]-L-fenylalanin

Blandingen av det urene materialet oppnådd i Fremgangsmåte 3 (20 mg), 4M hydrogen klorid dioksan løsning (1 mL) og vann (100 uL) ble rørt ved 90°C i 4 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) for å gi 3 mg av tiltenkt forbindelse. MS(ESI MH+): 638.

Referanse eksempel 49 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-19) som

har substituenter til Eksempel 49 i Tabell 11

Fremgangsmåte 1 N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [l-metyl-6-(2-t-butoksykarbonyletenyl)-2,4-quinazolin-dion-3-yl]- L-fenylalanin metylester

Blandingen av det urene materialet oppnådd i Fremgangsmåte 3 i Eksempel 43 (630 mg), DMF (5 mL), palladium acetat (22 mg), t-butyl akrylat (283 uL) og trietylamin (270 uL) ble rørt ved 70°C i 3 timer. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte for å gi tittelforbindelsen.

Fremgangsmåte 2

Blandingen av det urene materialet oppnådd i Fremgangsmåte 1, diklormetan og TFA ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter fjerning av løsemiddelet ble blandingen av det oppnådde urene materialet, 4M hydrogen klorid dioksan løsning og vann rørt ved 90°C i 4 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 10 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESI MH+): 582.

Referanse eksempel 50 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-I9) som har substituenter til Eksempel 50 i Tabell 11

Fremgangsmåte 1 N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [l-metyl-6-(trimetylsilyletyloksykarbonyl)-2,4-quinazolin-dion-3 -yl] - L-fenylalanin metylester

Blandingen av det urene materialet oppnådd i Fremgangsmåte 3 i Eksempel 43 (6.S8 mg), DMF (5 mL), palladium acetat (226 mg), trimetylsilyl etanol (2.9 mL) og trietylamin (2.8 mL) ble rørt under nærvær av karbon monoksid ved 50°C over natten. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte for å gi tittelforbindelsen.

Fremgangsmåte 2 N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [l-metyl-6-karboksy-2,4-quinazolin-dion-3-yl]-L-fenylalanin metylester

Blandingen av det urene materialet oppnådd i Fremgangsmåte 1 (4.2 g), tetrahydrofuran (100 mL) og tetrabutylammonium fluorid (3.3 g) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte for å gi tittelforbindelsen.

Fremgangsmåte 3

Trietylamin (70 uL) og etyl klorformat (28 uL) ble tilsatt til blandingen av det urene materialet oppnådd i Fremgangsmåte 2 (142 mg) og tetrahydrofuran (50 mL) under iskjøling og blandingen ble rørt i 30 minutter. Etter tilsetning av ammoniakk vann (1 mL) til reaksjonsløsemiddelet og oppvarming til romtemperatur ble reaksjonsblandingen rørt i 2 timer. Deretter ble blandingen ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. Blandingen av det oppnådde urene materialet, 4M hydrogen klorid dioksan løsning (2 mL) og vann (200 uL) ble rørt ved 90°C i 4 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 7 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESI MH+): 555.

Referanse eksempel 51 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-I9) som

har substituenter til Eksempel 51 i Tabell 11

Fremgangsmåte 1 N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [l-metyl-6-(2-t-butoksykarbonyletyl)-2,4-quinazolin-dion-3-yl]- L-fenylalanin metylester

Blandingen av mengden av fem sjettedeler av det urene materialet oppnådd i Fremgangsmåte 1 i Eksempel 49, metanol (10 mL), nikkel-klorid 6-hydrat (191 mg) og natrium borhydrid (62 mg) ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte for å gi tiltenkt forbindelse.

Fremgangsmåte 2 N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [l-metyl-6-(2-karbonyletyi)-2,4-quinazolin-dion-3-yl]- L-fenylalanin metylester

Blandingen av det urene materialet oppnådd i Fremgangsmåte 1, diklormetan (2 mL) og TFA (2 mL) ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Løsemiddelet ble fjernet som ga et urent materiale av tiltenkt forbindelse.

Fremgangsmåte 3

Blandingen av det urene materialet oppnådd i Fremgangsmåte 2,4M hydrogen klorid dioksan løsning og vann ble rørt ved 90°C i 4 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga tiltenkt forbindelse.

MS(ESI MH+): 584.

Referanse eksempel 52 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-I9) som

har substituenter til Eksempel 52 i Tabell 11

Trietylamin (190 uL) og etyl klorformat (80 uL) ble tilsatt til blandingen av mengden av fem sjettedeler av det urene materialet oppnådd i Fremgangsmåte 2 i Eksempel 51 og tetrahydrofuran (20 mL) under kjøling med is og røring i 30 minutter. Etter tilsetning av to eller tre stykker is og natrium borhydrid (20 mg) til reaksjonsløsemiddelet og oppvarming til romtemperatur ble reaksjonsblandingen rørt i 2 timer. Deretter ble blandingen ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. Det oppnådde urene materialet ble løst i 4M hydrogen klorid dioksan løsning (2 mL) og vann (200 uL) og blandingen ble rørt ved 90°C i 4 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) for å gi 7mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESI MH+): 570.

Eksempel 53 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-20) som har

substituenter til Eksempel 53 i Tabell 12

Fremgangsmåte 1 N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [l-metyl-6-hydroksymetyl-2,4-quinazolin-dion-3 -yl] -L-fenylalanin metylester

Trietylamin (970 uL) og etyl klorformat (400 uL) ble tilsatt til blandingen av det urene materialet oppnådd i Fremgangsmåte 2 i Eksempel 50 (142 mg) og tetrahydrofuran (100 mL) under kjøling med is og blandingen ble rørt i 30 minutter. Etter filtrering ble to eller tre stykker is og natrium borhydrid (160 mg) tilsatt til filtratet. Etter oppvarming til romtemperatur ble reaksjonsblandingen rørt i 2 timer. Deretter ble blandingen ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte for å gi tiltenkt forbindelse.

Fremgangsmåte 2 N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [l-metyl-6-klormetyl-2,4-quinazolin-dion-3-yl]-L-fenylalanin

Blandingen av det urene materialet oppnådd i Fremgangsmåte 1,4M hydrogen klorid dioksan løsning (4 mL) og vann (400 uL) ble rørt ved 80°C i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) for å gi tiltenkt forbindelse.

Fremgangsmåte 3

Blandingen av substansen oppnådd i Fremgangsmåte 2 (20 mg), acetonitril (1 mL) og morfolin (6 uL) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 3 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESIMH+):611.

Eksempel 54 til 57 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-20) som har

substituenter til Eksempel 54 til 57 i Tabell 12

Forbindelsene ble syntetisert ved samme fremgangsmåte som den i Fremgangsmåte 3 i Eksempel 53 unntatt at de korresponderende aminene ble anvendt istedenfor morfolin i fremgangsmåten.

NMR data for forbindelsen i v Eksempel 54:

<!>H-NMR (DMSO-d6) 9.13 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.69-8.97 (br, 2H), 8.23 (d, 1H, J=2.1Hz) , 7.86 (dd, 1H, J=8.6,2.1Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.34-7.43 (m, 6H), 7.18 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.70-4.78 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H, J=14.2, 4.3Hz), 2.91-3.00 (m, 3H), 1.19 (t, 3H, J=7.3Hz).

Referanse eksempel 65 til 81 Syntese av forbindelsene med følgende formel (E-25) som

har substituent(er) til Eksempel 65 til 81 i Tabell 15-1 og 15-2

Tiltenkte forbindelser ble oppnådd ved følgende fremgangsmåte, A til C:

A (Metylforestring)

De korresponderende karboksylsyrene ble tilsatt til blandingen av metanol og tionyl klorid og rørt over natten. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga tiltenkte forbindelser.

B Blandingen av de korresponderende karboksylsyrene, passende løsemidler slik som DMF og diklormetan, passende organiske baser slik som trietylamin og diisopropyletylamin, korresponderende alkoholer, HOBt hvis nødvendig og EDC hydroklorid ble rørt over natten. Etter konsentrering ble blandingen renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga tiltenkte forbindelser.

C Blandingen av de korresponderende karboksylsyrene, korresponderende alkoholer og og 4M hydrogen klorid dioksan løsning ble rørt ved 90°C i flere timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble det oppnådde urene materialet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga tiltenkte forbindelser.

Eksempel 82 til 83 og 85 til 86 Syntese av forbindelser med følgende formel (E-26) som har substituenter til Eksempel 82 til 83 og 85 til 86 i Tabell 16

Tiltenkte forbindelser ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som den enten i A, B, eller C i ovenfor nevnte Eksempler.

Eksempel 90 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-29)

Blandingen av 40 mg av karboksylsyre oppnådd i Eksempel 34, 5 mL etanol og 5 mL dioksan løsning som inneholder 4M hydrogen klorid røres ved 90°C i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet blir residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga tiltenkt forbindelse. MS(ESI MH+): 597.

H-NMR(DMSO)8 1.20 (3H, t), 2.80 (6H, s), 2.95-3.25 (2H, m), 3.55 (3H, s), 4.15 (2H, q), 4.45 (2H, s), 4.80 (1H, m), 7.20 (2H, d), 7.35-7.50 (6H, m), 7.70 (1H, s), 8.15 (1H, d), 9.25 (1H, d).

Eksempel 91 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-30)

Blandingen av 50 mg av karboksylsyre oppnådd i Eksempel 54,0.5 mL benzyl alkohol og 1 mL dioksan løsning som inneholder 4M hydrogen klorid røres ved 90°C i 4 timer. Etter konsentrering av reaksjonsløsemiddelet blir blandingen renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som gir tiltenkt forbindelse.

MS(ESI MH+): 659.

H-NMR(DMSO)8 1.20 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 3.55 (3H, s), 4.25 (2H, t), 4.90 (1H, m), 5.20 (2H, s), 7.20 (2H, d), 7.30-7.50 (10H, m), 7.60 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.80 (2H, br), 9.30 (1H, d).

Eksempel 98 til 99 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-37) som har

substituenter til Eksempel 98 til 99 i Tabell 18

Forbindelsene ble syntetisert ved samme fremgangsmåte som den i Fremgangsmåte 3 i Eksempel 53 unntatt at de korresponderende aminene ble anvendt istedenfor morfolin.

MS (ESI MH+) data til forbindelsen av Eksempel 99: 555

NMR data av forbindelsen i Eksempel 99:

<1>H-NMR(DMSO-d6): 8 2.58 (3H, t, J=5.1Hz), 2.98 (1H, dd, J=14.1,10.5Hz), 3.24 (1H, dd, J=14.1, 4.5Hz), 3.55 (3H, s), 4.22-4.28 (1H, m), 4.61-4.80 (1H, m), 7.20 (2H, d, J=8.4Hz), 7.39-7.46 (5H, m), 7.60 (1H, d, J=9.0Hz), 7.88 (1H, d, J=6.9Hz), 8.24 (1H, d, J=1.5Hz), 8.80 (2H, brs), 9.15 (1H, d, J=8.7Hz), 12.90 (1H, brs).

Eksempel 100 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-3 8)

Eksempell09 til 112 og 120 til 121 og Referanse eksempel 101 til 108 of 113 til 119 111 Syntese av forbindelse med følgende formel (E-3 9) som har substituenter til Eksemplene 109-112 og 120 til 121 og Referanse eksempel 101 til 108 of 113 til 11911 i Tabellene 19-1,19-2 og 19-3

De tiltenkte forbindelsene ble oppnådd ved følgende fremgangsmåte, A til E:

C Blandingen av de korresponderende karboksylsyrene, korresponderende alkoholer og 4M hydrogen klorid dioksan løsning ble rørt ved 90°C i flere timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble det oppnådde urene materialet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga tiltenkte forbindelser.

D Blandingen av de korresponderende karboksylsyrene, metylalkohol og 2.0M heksan løsning av trimetylsilyldiazometan ble rørt ved romtemperatur i noen fa minutter. Etter fjerning av løsemiddelet ble det oppnådde urene materialet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inndeholder 0.1% TFA) som ga tiltenkte forbindelser.

NMR data av forbindelsen av Eksempel 111:

'H-NMR (DMSO-de): 8 9.23 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.64-8.79 (br, 2H), 8.23 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.86 (dd, 1H, J=2.1Hz, J=8.7Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.35-7.45 (m, 6H), 7.19 (d, 2H, J=8.3Hz), 4.93 (sep, 1H, J=6.3Hz), 4.75 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H, J=5.0Hz, J=14.5Hz), 2.94-3.00 (m, 3H), 1.21 (d, 3H, J=6.2Hz), 1.19 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.17 (d, 3H, J=6.2Hz).

Korresponderende karboksylsyre som er et syntetisk råmateriale til forbindelsen i Eksempel 111 er forbindelsen i Eksempel 54.

Videre ble forbindelsen i Eksempel 111 oppnådd ved samme fremgangsmåte som den i Fremgangsmåte 3 i Eksempel 53 unntatt at forbindelsen i Fremgangsmåte 1 i Eksempel 174 ble anvendt som råmateriale og etylamin ble anvendt istedenfor morfolin.

Eksempel 131 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-46)

Tiltenkte forbindelse ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som den i D i Eksempel 101 til 121 ovenfor eller Referanse eksemplene 101-121..

MS(ESI MH+): 583.

Eksempel 133 til 134 Syntese av forbindelsene med følgende formel (E-48) som har

substituenter til Eksempel 133 til 134 i Tabell 22

Eksempel 133

Blandingen av forbindelsen i Eksempel 54 (19 mg), acetonitril (3 mL), trietylamin (18 uL) og metyl klorformat (5 uL) ble rørt ved romtemperatur i 5 minutter. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 17 mg av tiltenkte forbindelser.

MS(ESIMH+):641.

Eksempel 134

Blandingen av forbindelsen i Eksempel 54 (26 mg), acetonitril (3 mL), trietylamin (20 uL) og acetyl klorid (6 uL) ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 22 mg av tiltenkte forbindelser.

MS(ESI MH+): 625.

Referanseeksempel 1 Syntese av 3-metoksymetyl-2-nitrobenzosyre Fremgangsmåte 1 Metoksylering

Metanol løsning (4.7 mL) av natrium metoksid (197 mg) ble tilsatt dråpevis til blandingen av metyl 3-brommetyl-2-nitrobenzoat (1 g) og metanol (7 mL) under oppvarming og refluksering. To minutter senere ble blandingen avkjølt med is og 1.82 mL 4M hydrogen klorid dioksan løsning ble tilsatt dråpevis. Etter fjerning av løsemiddelet ble dietyleter og vann tilsatt og det organiske sjiktet tørket over natrium sulfat. Etter fjerning av løsemiddelet ble det oppnådde residuet renset med silika gel kolonne kromatografi som ga 621 mg metyl 3-metoksymetyl-2-nitrobenzoat.

Fremgangsmåte 2 Hydrolyse av metylester

Blandingen av 582 mg av substansen oppnådd i Fremgangsmåte 1,10 mL 1,4-dioksan og 10 mL 6M saltsyre ble rørt ved 80°C i to netter. Etter tilsetning av etyl acetat og IN saltsyre til reaksjonsblandingen og ekstraksjon av den ble det organiske sjiktet vasket med natrium hydroksid vandig løsning. Deretter ble vannsjiktet surgjort med saltsyre og ekstrahert med etyl acetat. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet tørket under redusert trykk som ga 288 mg av tittelforbindelsen.

Referanseeksempel 2 Syntese av 4-metoksymetyl-2-nitrobenzosyre Fremgangsmåte 1 Reduksjon av karboksylsyre

Tetrahydrofuran løsning av 1 .OM boran-tetrahydrofuran kompleks ble dråpevis tilsatt til tetrahydrofuran løsning (45 mL) av 2.25 g 4-metoksykarbonyl-3-nitrobenzosyre og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Metylalkohol (2 ml) og IN saltsyre (10 ml) ble tilsatt og blandingen konsentrert. Etter etyl acetat og vann var tilsatt ble væske separasjon utført. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natrium hydrogen karbonat og tørket over natrium sulfat. Etter fjerning av løsemiddelet ble det urene materialet som ble oppnådd renset med silika gel kolonne kromatografi som ga 1.33 g metyl 4-hydroksymetyl-2-nitrobenzoat.

Fremgangsmåte 2 Klorinering

Blandingen av 1.33 g benzylalkohol oppnådd i Fremgangsmåte 1,18 mL av tetrahydrofuran, 60 mL dietyleter, 1.8 mL tionyl klorid og 91 uL pyridin ble rørt ved romtemperatur over natten. Etter tilsetning av etyl acetat og 10 mL IN saltsyre ble væske separasjon utført. Det organsike sjiktet ble vasket med mettet vandig løsning av natrium hydrogen karbonat og mettet vandig løsning av natrium klorid. Etter fjerning av løsemiddelet ble blandingen tørket under redusert trykk som ga 1.29 g metyl 4-klormetyl-2-nitrobenzoat.

Fremgangsmåte 3 Metoksidering, hydrolyse av metylester

40 mL metylalkohol og 1.22 g natrium metoksid ble tilsatt 1.29 g benzyl klorid oppnådd i Fremgangsmåte 2 og blandingen ble rørt ved 80°C i 1.5 timer. Etter avkjøling av reaksjonsløsningen til romtemperatur ble 10 mL vann tilsatt og blandingen ble rørt over natten. Etyl acetat og vann, en vandig løsning av 0.1N natrium hydroksid og en mettet vandig løsning av natrium klorid ble tilsatt og væske separasjon ble utført. Vann sjiktet ble gjort surt med saltsyre og ekstrahert med etyl acetat. Etter fjerning av løsemiddelet ble det oppnådde urene materialet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 450 mg av tittelforbindelsen.

Referanseeksempel 3 Syntese av metyl 2-amino-5-(dimetylamino)

benzoat/dihydroklorid

Fremgangsmåte 1:

30.0 g (148 mmol) 5-klor-2-nitrobenzosyre ble løst i 78 mL (744 mmol) av en vandig løsning av 50% dimetylamin under avkjøling på isbad. Løsningen ble varmet opp til 60°C i et forseglet rør i 23 timer. Reaksjonsløsningen ble kjølt helt ned og det indre trykket ble frigitt. Etter sjekking for fullstendig reaksjon med HPLC analyse ble reaksjonsløsningen tilsatt til en annen beholder (ved anvendelse av cirka 50 mL vann), og 49.6 mL konsentrert saltsyre ble tilsatt og deretter ble 200 mL vann tilsatt. De gule krystallene presipiterte ved tilsetning av saltsyre. Den krystallingske løsningen ble omsatt ved 10°C over natten, filtrert ut og tørket under redusert trykk som ga 30.95 g 5-dimetylamino-2-nitrobenzosyre. (Utbytte 99%) <l>H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8.88 (bs, 1H), 7.97 (d, 1H, J=9.4 Hz, aryl kobling=l. 76 Hz), 6.78 (d, 1H, J=9.4 Hz, aryl kobling=2.84 og 1.92 Hz), 6.71 (s, 1H, aryl kobling=2.88 og 1.60 Hz), 3.08 (s, 6H).

13CNMR(100MHz,DMSO-d6): 168.58,153.86,133.94,132.85,127.03,111.44, 109.69,40.24.

MS(ESI): m/z 211.17 (M+H)<+>, 209.27 (M-H)'

Fremgangsmåte 2:

40.0 g (190.30 mmol) av 5-dimetylamino-2-nitrobenzosyre ble suspendert i 160 mL metanol ved 25°C. Suspensjonen ble avkjølt på isbad og 53.6 mL konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Etter tilsetning av konsentrert svovelsyre ble temperaturen til løsningen økt opp til cirka 30°C. Løsningen i den tilstanden ble tilsatt et bad ved 60°C og rørt under oppvarming i 20 timer. Etter sjekking av fremskritt av reaksjonen med HPLC og bekrefting av at utgangsmaterialet var forbrukt ble 400 mL toluen tilsatt og fortynnet. 200 mL vann og natrium hydroksid vandig løsning (hvori 38.06 g av natrium hydroksid ble løst i 200 mL vann) ble ytterligere tilsatt. Deretter ble vannsjiktet ekstrahert med 200 mL toluen og toluen løsningen ble kombinert. Toluen sjiktet ble vasket med 300 mL mettet natrium bikarbonat vann. Deretter ble toluen sjiktet konsentrert under redusert trykk (hvori temperaturen i badet var 50°C) slik at den tiltenkte forbindelsen ble cirka 20 vekt%. Etter fjerning av løsemiddelet under redusert trykk ble krystallene av den tiltenkte forbindelsen presipitert og fikk utvikle seg ved romtemperatur i 1 time. 220 mL n-heptan ble tilsatt og blandingen ble rørt ytterligere ved 5°C over natten. Krystallene ble separert ved sugfiltrering og vasket med 100 mL n-heptan. De våte krystallene ble tørket under redusert trykk ved 60°C i 3 timer som ga 34.82 g av gult krystallings pulver av metyl 5-dimetylamino-2-nitrobenzoat. (Utbytte 82%)

'H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8.02 (d, 1H, J=9.4 Hz), 6.82 (d, 1H, J=9.36 Hz, aryl kobling=2.56 Hz), 6.78 (s, 1H, aryl kobling=2.4 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.10 (s, 6H). 13CNMR(100MHz, DMSO-d6): 167.70,153.92, 132.71,132.34, 127.24,111.87, 110.07, 53.21,40.28.

MS (FAB): m/z 224.24 (M)<+>

HR MS (FAB): m/z 224.0830 (M)<+>.

Fremgangsmåte 3:

10.06 g (44.9 mmol) metyl 5-dimetylamino-2-nitrobenzoat ble tilsatt til 50 mL metanol og suspendert, og 9.0 mL 10M saltsyre og 1.96 g (våt, 1 mol% per substrat) 5% palladium kull ble tilsatt. Reaksjonskaret ble erstattet med hydrogen gass og rørt ved romtemperatur over natten. Etter filtrering av palladium katalysatoren med celite filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk til cirka halve mengden derav. 80 mL aceton ble tilsatt til løsningen som ble konsentrert under redusert trykk tre ganger for å presipitere forbindelsen med formel (12). Etter utvikling av forbindelsen under 10°C ble forbindelsen tørket under redusert trykk som ga 11.16 g metyl 2-amino-5-(dimetylamino) benzoat/dihydroklorid. (Utbytte 93%)

<!>H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8.09 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=9.0 Hz), 6.96 (d, 1H, 9.08 Hz), 5.50 (bs), 3.83 (s, 3H), 3.04 (s, 6H).

13CNMR(100MHz, DMSO-d6): 167.12,131.64, 126.66,123.29,118.7,108.88, 52.18, 45.84.

MS (FAB): m/z 195.3 (M+H)<+>

HR MS (FAB): m/z 195.1122 (M+H)<+>.

Eksempel 135 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-49) som har substituenter til Eksempel 135 i Tabell 23

Fremgangsmåte 1 N-(t-butoksykarbonyl)-4- (6-jod-l-metyl-2,4-quinazolin-dion-3-yl)-L-fenylalanin metylester

Blandingen av N-(t-butoksykarbonyl)-4-amino-L-fenylalanin metylester (10.25 g), 2-amino-5-jodbenzosyre (9.18 g), EDC/HC1 (6.8 g), HOBT (4.8 g), trietylamin (6.6 mL) og tetrahydrofuran (300 mL) ble rørt ved 40°C over natten. Løsningen hvori cirkahalve mengden av løsemiddelet var fjernet ble fortynnet med vann og etyl acetat og flytende separasjon ble utført. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, mettet vandig løsning av ammonium klorid, mettet vandig løsning av natrium hydrogen karbonat og mettet vandig løsning av natrium klorid og tørket over vannfri natrium sulfat. Løsemiddelet ble fjernet som ga 22 g av det urene materialet. Det urene materialet (22 g), CDI (karbonyldiimidazol) (17 g) og DMF (200 mL) ble rørt ved 80°C over natten. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med vann og etyl acetat og flytende separasjon ble utført. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og tørket over vannfri natrium sulfat. Løsemiddelet ble fjernet som ga 23.4 g av det urene materialet. Det urene materialet (23.4 g), metyl jodid (3 mL), kalium karbonat (10.0 g) og DMF (100 mL) ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med vann og etyl acetat, og flytende separasjon ble utført. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og tørket over vannfri natrium sulfat. Løsemiddelet ble fjernet som ga 15 g av tiltenkt forbindelse.

Fremgangsmåte 2 N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4- (6-jod-1 -metyl-2,4-quinazolin-dion-3-yl)-L-fenylalanin metylester

Substansen oppnådd i Fremgangsmåte 1 (5 g), trifluoreddiksyre (3 mL) og diklormetan (100 mL) ble rørt ved romtemperatur for 3 timer. Trifluoreddiksyre (10 mL) ble ytterligere tilsatt dertil og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble 4N hydrogen klorid dioksan løsning tilsatt til blandingen og blandingen ble konsentrert. Residuet ble fortynnet med diklormetan, vasket med mettet vandig løsning av natrium hydrogen karbonat og tørket over vannfri natrium sulfat. Løsemiddelet ble fjernet som ga et urent materiale. Det urene materialet, 2-klor-6-fluorbenzoyl klorid (2.5 g), trietylamin (5 mL) og diklormetan (100 mL) ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med vann og diklormetan, og flytende separasjon ble utført. Det organiske sjiktet ble vasket med fortynnet saltsyre, natrium hydroksid vandig løsning og tørket over vannfri natrium sulfat. Løsemiddelet ble fjernet som ga et urent materiale. Det urene materialet ble renset med silika gel kolonne kromatografi (heksan/etyl acetat) som ga 2.7 g av tiltenkt forbindelse.

Fremgangsmåte 3 N-(2-klor-6-fluorbenzoyl)-4- (1 -metyl-6-klormetyl-2,4-quinazolin-dion-3 -yl)-L-fenylalanin metylester

Substansen oppnådd i Fremgangsmåte 2 ble behandlet ved samme fremgangsmåter som de i Fremgangsmåte 1 og 2 i Eksempel 50, og Fremgangsmåte 1 og 2 i Eksempel 53 respektivt, som ga tittelforbindelsen.

Fremgangsmåte 4

Blandingen av substansen oppnådd i Fremgangsmåte 3 (300 mg), tetrahydrofuran (20 mL) og 2M etylamin - tetrahydrofuran løsning (14 mL) ble rørt ved romtemperatur over natten. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 70 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESIMH+): 553.

Eksempel 136 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-49) som har

substituenter til Eksempel 136 i Tabell 23

Substansen oppnådd i Fremgangsmåte 3 i Eksempel 135 ble omsatt med samme fremgangsmåte som den i Fremgangsmåte 4 i Eksempel 135 ved anvendelse av 2M metylamin-tetrahydrofuran løsning som ga tiltenkt forbindelse.

MS(ESI MH+): 539.

Eksempel 137 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-49) som har

substituenter til Eksempel 137 i Tabell 23

Fremgangsmåte 1 N-(2-klor-6-metylbenzoyl)-4- (6-jod-l -metyl-2,4-quinazolin-dion-3-yl)-L-fenylalanin metylester

Substansen oppnådd i Fremgangsmåte 1 i Eksempel 135 (5 g), trifluoreddiksyre (10 mL) og diklormetan (100 mL) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet fortynnet med diklormetan, vasket med mettet vandig løsning av natrium hydrogen karbonat og tørket over vannfri natrium sulfat. Løsemiddelet ble fjernet som ga et urent materiale. Blandingen av det urene materialet, 2-klor-6-metylbenzosyre (2.2 g), EDC/HC1 (2.7 g), HOBT (2.1 g) og DMF (20 mL) ble rørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen som ble ekstrahert med etyl acetat. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig løsning av natrium klorid og tørket over vannfri natrium sulfat. Løsemiddelet ble fjernet som ga et urent materiale. Det urene materialet ble renset med silika gel kolonne kromatografi (heksan/etyl acetat) som ga 1.1 g av tiltenkt forbindelse.

Fremgangsmåte 2

Substansen oppnådd i Fremgangsmåte 1 ble omsatt ved samme fremgangsmåter som de i Fremgangsmåte 3 og 4 i Eksempel 135 som ga 90 mg av tiltenkt forbindelse. MS(ESI MH+): 549.

Eksempel 138 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-51) som har substituenter til Eksempel 138 i Tabell 25: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[6-etylmetylaminometyl-l-metyl-2,4-quinazolin-dion-3-yl]-L-fenylalanin isopropylester

Blandingen av substansen oppnådd i Fremgangsmåte 2 i Eksempel 53 (250 mg), isopropanol (6 mL) og 4N hydrogen klorid dioksan løsning (6 mL) ble rørt ved 70°C i 3 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble isopropanol (5 mL), acetonitril (2 mL) og metyletylamin (0.4 mL) tilsatt dertil og blandingen ble rørt ved romtemperatur i to dager. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 138 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESI MH+): 625.

Eksempel 139 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-49) som har substituenter til Eksempel 139 i Tabell 23: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [6-etylmetylaminometyl-1 -metyl-2,4-quinazolin-dion-3 -yl] -L-fenylalanin

4N hydrogen klorid dioksan løsning (2 mL) og vann (200 uL) ble tilsatt til forbindelsen i Eksempel 138 (30 mg) og rørt ved 80°C i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 15 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESI MH+): 583.

Referanse eksempel 140 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-49) som har substituenter til Eksempel 140 i Tabell 23: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [6-hydroksy-1 -metyl-2,4-quinazolin-dion-3 -yl] - L-fenylalanin

Blandingen av 2-nitro-5-metoksybenzosyre (4 g), tetrahydrofuran (200 mL), N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-amino-L-fenylalanin metylester (6 g), EDC/HC1 (3.6 g), HOBT (3.0 g) og trietylamin (4.4 mL) ble blandet sammen og rørt ved 40°C over natten. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. Det oppnådde urene materialet ble løst i etyl acetat (20 mL) og 1 g 10% palladium kull ble tilsatt og blandingen ble rørt under hydrogen atomosfære ved romtemperatur over natten. Etter celite filtrering ble residuet behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. DMF (200 mL) og karbonyldiimidazol (5.2 g) ble tilsatt til det oppnådde urene materialet og blandingen ble rørt ved 80°C i 4 timer. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. DMF (200 mL), kalium karbonat (4.4 g) og metyl jodid (1.2 mL) ble tilsatt til det oppnådde urene materialet som ble rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold vanlig fremgangsmåte. IM bor tribromid - diklormetan løsning (50 mL) ble tilsatt til det oppnådde urene materialet som ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. Vann/acetonitril (1:1) ble tilsatt til det oppnådde urene materialet og presipitatene ble filtrert fra som ga 2.2 g av et urent materiale av tiltenkt forbindelse. Filtratet ble konsentrert og renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 510 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESI MH+): 528.

Eksempel 141 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-49) som har substituenter til Eksempel 141 i Tabell 23: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[6-((2S)-2-aminopropoksy)-l-metyl-2,4-quinazolin-dion-3-yl]-L-fenylalanin isopropylester

Fremgangsmåte 1 t-butyl (1 S)-2-hydroksy-1 -metyletylkarbamat

Di-t-butyldikarbonat (17 g), trietylamin (9 mL) og diklormetan (100 mL) ble tilsatt til L-alaninol (5 g) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann, og det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter fjerning av løsemiddelet ble det oppnådde urene materialet renset med silika gel kolonne kromatografi (etyl acetat - heksan) som ga 5.9 g av tittelforbindelsen.

Fremgangsmåte 2 t-butyl (1 S)-2-klor-1 -metyletylkarbamat

Metansulfonyl klorid (3.1 mL), trietylamin (9.0 mL) og diklormetan (150 mL) ble tilsatt til forbindelsen oppnådd i Fremgangsmåte 1 (5.9 g) og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann og de organiske sjiktene tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter fjerning løsemiddelet ble litium klorid (2.8 g) og DMF (100 mL) tilsatt til det oppnådde urene materialet og blandingen ble rørt ved 40°C over natten. Blandingen ble fortynnet med etyl acetat og vasket med vann, og det organiske sjiktet tørket over vannfri magnesium sulfat. Etter fjerning av løsemiddelet ble det oppnådde urene materialet renset med silika gel kolonne kromatografi (etyl acetat - heksan) som ga 3.6 g av tittelforbindelsen.

Fremgangsmåte 3

Forbindelsen oppnådd i Fremgangsmåte 2 (15 mg), DMF (2 mL) og kalium karbonat (14 mg) ble tilsatt til forbindelsen i Eksempel 154 (30 mg) og blandingen ble rørt ved 90°C over natten. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. Det oppnådde urene materialet ble løst i 4N hydrogen klorid dioksan løsning (2 mL) og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann (200 uL) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 80°C i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 10 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESIMH+):528.

Eksempel 142 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-51) som har substituenter til Eksempel 142 i Tabell 23: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [6-(2-dimetylaminoetoksy)-1 -metyl-2,4-quinazolin-dion-3 -yl] - L-fenylalanin

t-butyl 2-kloretylkarbamat (157 mg), DMF (3 mL) og kalium karbonat (1384 mg) ble tilsatt til forbindelsen i Eksempel 154 (450 mg) og blandingen ble rørt ved 90°C over natten. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. Det oppnådde urene materialet ble løst i 4N hydrogen klorid dioksan løsning (2 mL) og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble

residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 350 mg av et renset materiale. Acetonitril (5 mL), formalin (37 uL), eddiksyre (26 uL) og triacetoksy natrium bor (98 mg) ble tilsatt til det oppnådde rensede materialet (170 mg) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 150 mg av et renset materiale. 4N hydrogen klorid dioksan løsning (1 mL) og vann (200 uL) ble tilsatt til det oppnådde rensede materialet (20 mg) og blandingen ble rørt ved 90°C i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inndeholder 0.1% TFA) som ga 11 mg av renset materiale.

MS(ESI MH+): 599.

Eksempel 143 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-50) som har substituenter til Eksempel 143 i Tabell 24: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[7-etylaminometyl-l-metyl-2,4-quinazolin-dion-3-yl]-L-fenylalanin

Fremgangsmåte 1 Metyl 4-[(t-butoksykarbonyletylamino) metyl]-2-nitrobenzoat

Trietylamin (1.9 mL) og etyl klorformat (1.0 mL) ble tilsatt til blandingen av 1-metyl 2-nitrotereftalat (2.0 g) og tetrahydrofuran (120 mL) under iskjøling og røring i 30 minutter. Natrium borhydrid (500 mL) og deretter 3 isklumper ble tilsatt til reaksjonsløsningen som ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. Det oppnådde urene materialet (565 mg) ble løst i diklormetan (10 mL). Trietylamin (0.74 mL) og metansulfonyl klorid (0.25 mL) ble tilsatt under kjøling med is og blandingen ble rørt i 2 timer. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. Det oppnådde urene materialet ble løst i acetonitril (20 mL) og monoetylamin 2.0M tetrahydrofuran løsning (2.68 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. Det oppnådde urene materialet ble løst i diklormetan (10 mL). Trietylamin (0.74 mL) og di-t-butyldikarbonat (700 mg) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 2 timer. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte som ga 520 mg av tittelforbindelsen.

Fremgangsmåte 2

Substansen oppnådd i Fremgangsmåte 1 (520 mg) ble løst i tetrahydrofuran (20 mL), IM natrium hydroksid vandig løsning (5 mL) og metanol (10 mL) og rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ved 40°C i 2 timer. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. Tetrahydrofuran (20 mL), N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-amino-L-fenylalanin metylester (563 mg), EDC/HC1 (352 mg), HOBT (248 mg) og trietylamin (425 uL) ble tilsatt til blandingen som ble rørt ved 40°C over natten. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. Det oppnådde rene materialet ble løst i etyl acetat (20 mL) og 20 mg 10% palladium kull ble tilsatt og blandingen ble rørt under nærvær av hydrogen ved romtemperatur over natten. Etter celite filtrering ble residuet behandlet med vanlig fremgangsmåte. DMF (10 mL) og karbonyldiimidazol (374 mg) ble tilsatt til det oppnådde urene materialet som ble rørt ved 80°C i 4 timer. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. DMF (10 mL), kalium karbonat (212 mg) og metyl jodid (58 uL) ble tilsatt til det oppnådde urene materialet som ble rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. Det oppnådde urene materialet ble løst i 4N hydrogen klorid dioksan løsning (2 mL) og rørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter konsentrering av løsemiddelet ble 4N hydrogen klorid dioksan løsning (2 mL) og vann (200 uL) tilsatt og blandingen ble rørt ved 80°C i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 40 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESI MH+): 569.

Eksempel 144 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-50) som har substituenter til Eksempel 144 i Tabell 24: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- [7-metylaminometyl-1 -metyl-2,4-quinazolin-dion-3 -yl] -L-fenylalanin

Tiltenkt forbindelse ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som de i Fremgangsmåte 1 og 2 i Eksempel 143 unntatt at monometylamin 2.0M tetrahydrofuran løsning ble anvendt istedenfor av monoetylamin 2.0M tetrahydrofuran løsning. MS(ESIMH+): 555.

Eksempel 145 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-50) som har substituenter til Eksempel 145 i Tabell 24: N-(2,6-diklorbenzoyl)- 4-[l-metyl-7-propylaminometyl-2,4-quinazolin-dion-3-yl]-L-fenylalanin

Den tiltenkte forbindelsen ble oppnådd ved samme fremgangsmåter som de i Fremgangsmåte 1 og 2 i Eksempel 143 unntatt at propylamin ble anvendt istedenfor monoetylamin 2.0M tetrahydrofuran løsning.

MS(ESI MH+): 583.

Eksempel 146 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-50) som har substituenter til Eksempel 146 i Tabell 24: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[l-metyl-7-dietylaminometyl-2,4-quinazolin-dion-3-yl]-L-fenylalanin

Den tiltenkte forbindelsen ble oppnådd ved samme fremgangsmåter som de i Fremgangsmåte 1 og 2 i Eksempel 143 unntatt at dietylamin ble anvendt istedenfor monoetylamin 2.0M tetrahydrofuran løsning.

MS(ESI MH+): 597.

Eksempel 147 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-51) som har

substituenter til Eksempel 147 i Tabell 25

Tiltenkt forbindelse ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som den i C i Eksempel 101 til 121 ovenfor ved anvendelse av forbindelsen i Eksempel 54.

MS(ESI MH+): 625.

Eksempel 148 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-51) som har

substituenter til Eksempel 148 i Tabell 25

Tiltenkt forbindelse ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som den i C i Eksempel 101 til 121 ovenfor ved anvendelse av forbindelsen i Eksempel 54. MS(ESIMH+): 625.

Eksempel 149 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-51) som har

substituenter til Eksempel 149 i Tabell 25

MS(ESI MH+): 597.

Eksempel 150 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-51) som har

substituenter til Eksempel 150 i Tabell 25

Tiltenkt forbindelse ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som den i C i Eksempel 101 til 121 ovenfor ved anvendelse av forbindelsen i Eksempel 99. MS(ESI MH+): 583.

Eksempel 151 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-51) som har

substituenter til Eksempel 151 i Tabell 25

Tiltenkt forbindelse ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som den i C i Eksempel 101 til 121 ovenfor ved anvendelse av forbindelsen i Eksempel 99. MS(ESIMH+): 597.

^-NMRCDMSO-dé): 6 1.19 (3H, d, J=6.3Hz), 1.23 (3H, d, J=6.3Hz), 2.57 (3H, t, J=5.1Hz), 3.01 (1H, dd, J=14.1, 9.9Hz), 3.19 (1H, dd, J=14.1, 5.1Hz), 3.55 (3H, s), 4.24 (2H, t, J=5.4Hz), 4.72-4.82 (1H, m), 4.95 (1H, sep, J=6.3Hz), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 7.37-7.48 (5H, m), 7.59 (1H, d, J=8.7Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.7,2.1Hz), 8.24 (1H, d, J=2.1Hz), 8.58 (2H, brs), 9.25 (1H, d, J=8.1Hz).

Deretter ble forbindelsen i Eksempel 151 oppnådd ved samme fremgangsmåte som den i Fremgangsmåte 3 i Eksempel 53 unntatt at forbindelsen i Fremgangsmåte 1 i Eksempel 174 ble anvendt som et råmateriale og metylamin ble anvendt istedenfor morfolin.

Eksempel 152 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-51) som har

substituenter til Eksempel 152 i Tabell 25

Tiltenkt forbindelse ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som den i C i Eksempel 101 til 121 ovenfor ved anvendelse av forbindelsen i Eksempel 99. MS(ESIMH+):611.

Refernase eksempel 154 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-51) som har substituenter til Eksempel 154 i Tabell 25

Tiltenkt forbindelse ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som den i C i Eksempel 101 til 121 ovenfor ved anvendelse av forbindelsen i Eksempel 140.

MS(ESI MH+): 570.

Eksempel 155 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-51) som har substituenter til Eksempel 155 i Tabell 25: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[6-(2-dimetylaminoetoksy)-l-metyl-2,4-quinazolin-dion-3 -yl] -L-fenylalanin isopropylester

t-butyl 2-kloretylkarbamat (157 mg), DMF (3 mL) og kalium karbonat (1384 mg) ble tilsatt til forbindelsen i Eksempel 154 (450 mg) og blandingen ble rørt ved 90°C over natten. Blandingen ble ekstrahert med etyl acetat og behandlet i henhold til vanlig fremgangsmåte. Det oppnådde urene materialet ble løst i 4N hydrogen klorid dioksan løsning (2 mL) og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 350 mg av et renset materiale. Acetonitril (5 mL), formalin (37 uL), eddiksyre (26 uL) og triacetoksy natrium bor (98 mg) ble tilsatt til det oppnådde rensede materialet (170 mg) og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 150 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESIMH+): 641.

Eksempel 156 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-52) som har substituenter til Eksempel 156 i Tabell 26: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[7-etylaminometyl-1 -metyl-2,4-quinazolin-dion-3-yl]-L-fenylalanin isopropylester

4N hydrogen klorid dioksan løsning (2 mL) og isopropanol (2 mL) ble tilsatt til forbindelsen i Eksempel 143 (20 mg) og blandingen ble rørt ved 80°C i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 10 mg av tiltenkt forbindelse. MS(ESIMH+):611.

Eksempel 157 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-52) som har substituenter til Eksempel 157 i Tabell 26: N-(2,6-diklorbenzoyl)- 4-[7-metylaminometyl-l-metyl-2,4-qiunazolin-dion-3-yl]-L-fenylalanin cyklopentylester

4N hydrogen klorid dioksan løsning (2 mL) og cyklopentanol (2 mL) ble tilsatt til forbindelsen i Eksempel 144 (20 mg) og rørt ved 80°C i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 15 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESI MH+): 623.

Eksempel 158 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-52) som har substituenter til Eksempel 158 i Tabell 26: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[7-metylaminometyl-1 -metyl-2,4-quinazolin-dion-3 -yl] -L-fenylalanin isobutylester

4N hydrogen klorid dioksan løsning (2 mL) og isobutanol (2 mL) ble tilsatt til forbindelsen i Eksempel 144 (20 mg) og rørt ved 80°C i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 12 mg av tiltenkt forbindelse. MS(ESIMH+): 611.

Eksempel 159 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-52) som har substituenter til Eksempel 159 i Tabell 26: N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[ 1 -metyl-7-propylaminometyl-2,4-quinazolin-dion-3 -yl] -L-fenylalanin isopropylester

4N hydrogen klorid dioksan løsning (2 mL) og isopropanol (2 mL) ble tilsatt til forbindelsen i Eksempel 145 (50 mg) og rørt ved 80°C i 3 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 25 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESI MH+): 625.

Eksempel 163 til 173 Syntese av forbindelser med følgende formel (E-54) som har

substituenter til Eksempel 163 til 173 i Tabell A

Forbindelsen oppnådd i Eksempel 163 til 173 ble syntetisert med samme fremgangsmåte som den i C i Eksempel 65 til 81.

Eksempel 174 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-55) som har

substituenter til Eksempel 174 i Tabell B

Fremgangsmåte 1 Syntese av 4-[6-(klormetyl)-l -metyl-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-3(2H)-yl]-N-(2,6-diklorbenzoyl)-L-fenylalanin isopropylester

Et blandet løsemiddel av metylen klorid (140 mL) og dimetylformamid (140 mL) ble avkjølt til 0°C. Fosfor oksyklorid (4.1 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 30 minutter. Forbindelsen i Eksempel 234 (25.7 g) ble tilsatt ved 0°C og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Fosfor oksyklorid (0.4 mL) ble ytterligere tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time. Deretter ble etyl acetat (500 mL) og mettet natrium bikarbonat vann (100 mL) tilsatt og blandingen ble rørt kraftig. Etter tilsetning av etyl acetat (500 mL) og vann (200 mL) for å separere sjiktene ble det organiske sjiktet vasket med mettet natrium bikarbonat vann (200 mL), IN natrium hydroksid vandig løsning (100 mL) og mettet vandig løsning av natrium klorid (200 mL) og blandingen ble tørket over vannfri natrium sulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk som ga et urent materiale. Tittelforbindelsen ble oppnådd ved krystallisasjon fra metylen klorid og heksan.

Utbytte: 20.32 g

MS(ESI MH+): 602.

Fremgangsmåte 2 Isopropyl (2S)-3-[4-(6-(azidometyl)-l-metyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-3(2H)-quinazolinyl)fenyl]-2-[(2,6-diklorbenzoyl)amino]propanoat

Natrium azid (56 mg) og dimetylsulfoksid (5 mL) ble tilsatt til forbindelsen (400 mg) oppnådd i Fremgangsmåte 1 og blandingen ble rørt i 2.5 timer. Etter fortynning med etyl acetat og vasking med vann ble det organiske sjiktet tørket over vannfri natrium sulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med silika gel kromatografi (heksan - etyl acetat) som ga tittelforbindelsen (350 mg).

Fremgangsmåte 3 Isopropyl (2S)-3-[4-(6-(aminometyl)-l-metyl-2,4-diokso-l,2,3,4 -

tetrahydro-3(2H)-quinazolinyl)fenyl]-2-[(2,6-diklorbenzoyl)amino] propanoat

Trifenylfosfin (52 mg) og tetrahydrofuran (2 mL) ble tilsatt til forbindelsen (100 mg) oppnådd i Fremgangsmåte 2 og blandingen ble rørt i 30 minutter. Vann (200 uL) ble tilsatt til reaksjonsløsningen som ble ytterligere rørt over natten. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 76 mg av tiltenkt forbindelse.

Eksempel 175 til 183 Syntese av forbindelser med følgende formel (E-55) som har

substituenter til Eksempel 175 til 183 i Tabell B

Forbindelsen ble syntetisert ved samme fremgangsmåte som den i Fremgangsmåte 3 i Eksempel 53 unntatt at forbindelsen i Fremgangsmåte 1 i Eksempel 174 ble anvendt som et utgangsmateriale og korresponderende aminer ble anvendt istedenfor morfolin.

Eksempel 184 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-56) som har

substituenter til Eksempel 184 i Tabell C

Fremgangsmåte 1 Isopropyl (2S)-2-[(2,6-diklorbenzoyl)amino]-3-[4-(7-fluor -6-jod-l-metyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-3(2H)-quinazolinyl)fenyl] propanoat

Tittelforbindelsen ble syntetisert ved samme fremgangsmåte som de i Fremgangsmåte 1 til 3 i Eksempel 43 unntatt at N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[(2-amino-5-jodbenzoyl) amino]-L-fenylalanin ispropylester oppnådd i Fremgangsmåte 1 i Eksempel 234 ble anvendt istedenfor N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[(2-amino-5-jodbenzoyl) amino]-L-fenylalanin metylester; og 2-amino-4-fluor-5-jodbenzosyre ble anvendt istedenfor 2-amino-5-jodbenzosyre.

Fremgangsmåte 2 Isopropyl (2S)-2-[(2,6-diklorbenzoyl)amino]-3-[4-(7-fluor-1-metyl-6-[(metylamino) metyl]-2,4-diokso-l ,2,3,4-tetrahydro-3(2H)- quinazolinyl)fenyl] propanoat

Forbindelsen oppnådd i Fremgangsmåte 1 ble behandlet ved samme fremgangsmåter som de i Fremgangsmåtene 4 og 5 i Eksempel 234, Fremgangsmåte 1 i Eksempel 174, og Eksempel 175 for å gi tittelforbindelsen.

Eksempel 185 og 186 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-56) som har substituenter til Eksempel 185 og 186 i Tabell C

Forbindelsen ble syntetisert ved samme fremgangsmåte som den i Eksempel 184 unntatt at de korresponderende aminene ble anvendt i Fremgangsmåte 2 i Eksempel 184.

Eksempel 187 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-57) som har

substituenter til Eksempel 187 i Tabell D

Fremgangsmåte 1 Metyl (2S)-2-amino-3-[4-(6-jod-l-metyl~2,4-diokso-l,2,3,4 -

tetrahydro-3(2H)-quinazolinyl)fenyl] propanoat hydroklorid

4N hydrogen klorid dioksan løsning ble tilsatt til metyl (2S)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-[4-(6-jod-l-metyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-3(2H)-quinazolinyl)fenyl] propanoat (5 g) oppnådd i Fremgangsmåte 1 i Eksempel 135 og blandingen ble rørt i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet som ga tittelforbindelsen (4.2 g).

Fremgangsmåte 2 Metyl (2S)-2-[(2-klor-6-metylbenzoyl)amino]-3- [4-(6-jod-l-metyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-3(2H)-quinazolinyl)fenyl] propanoat

2-klor-6-metyl benzosyre (1.7 g), EDC/HC1 (1.9 g), HOAt (1.4 g), trietylamin (2.2 mL) og diklormetan (42 mL) ble tilsatt til forbindelsen oppnådd i Fremgangsmåte 1 (2.1 g) og blandingen ble rørt over natten. Etter fortynning av reaksjonsblandingen med etyl acetat og vasking med IN saltsyre, mettet natrium bikarbonat vann og mettet vandig løsning av natrium klorid ble det organiske sjiktet tørket over vannfri natrium sulfat. Løsemiddelet ble fjernet som ga et urent materiale av tittelforbindelsen.

Fremgangsmåte 3 Isopropyl (2S)-2-[(2-klor-6-metylbenzoyl)amino]-3- [4-(6-jod-l-metyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-3(2H)-quinazolinyl)fenyl] propanoat

4N hydrogen klorid dioksan løsning (30 mL) og vann (6 mL) ble tilsatt til forbindelsen oppnådd i Fremgangsmåte 2 og blandingen ble rørt ved 90°C over natten. Etter fjerning av løsemiddelet ble 4N hydrogen klorid dioksan løsning (25 mL) og isopropyl alkohol (25 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble rørt ved 90°C i 3.5 timer. Etter fortynning av reaksjonsblandingen med etyl acetat og vasking med IN saltsyre, ble mettet natrium bikarbonat vann og mettet vandig løsning av natrium klorid, ble det organiske sjiktet

tørket over vannfri natrium sulfat. Løsemiddelet ble fjernet som ga et urent materiale av tittelforbindelsen.

Fremgangsmåte 4 Isopropyl (2S)-2-[(2-klor-6-metylbenzoyl)amino]-3-[4- (1-metyl-6-[(metylamino)metyl]-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-3(2H)-quinazolinyl)fenyl] propanoat

Forbindelsen oppnådd i Fremgangsmåte 3 ble behandlet ved samme fremgangsmåte som den i Fremgangsmåte 4 og 5 i Eksempel 234, Fremgangsmåte 1 i Eksempel 174, og Eksempel 175 forå gi tittelforbindelsen.

Eksempel 188 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-57) som har

substituenter til Eksempel 188 i Tabell D

Forbindelsen ble syntetisert ved samme fremgangsmåte som den i Eksempel 187 unntatt at et korresponderende amin ble anvendt i Fremgangsmåte 4 i Eksempel 187.

Eksempel 189 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-57) som har

substituenter til Eksempel 189 i Tabell D

Forbindelsen oppnådd i Fremgangsmåte 2 i Eksempel 135 ble behandlet ved samme fremgangsmåte som de i Fremgangsmåte 4 og 5 i Eksempel 234, Fremgangsmåte 1 i Eksempel 174, og Eksempel 175 for å gi tittelforbindelsen.

Eksempel 190 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-57) som har

substituenter til Eksempel 190 i Tabell D

Forbindelsen ble syntetisert ved samme fremgangsmåte som den i Eksempel 189 unntatt at et korresponderende amin ble anvendt i Eksempel 189.

Eksempel 191 til 206 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-58) som har

substituenter av Eksempel 191 til 206 i Tabell E

Forbindelsene ble syntetisert ved samme fremgangsmåte som den i Fremgangsmåte 4 i Eksempel 43 unntatt at forbindelsen i Eksempel 174 til 188 og 190 ble anvendt som utgangsmaterialer.

Eksempel 207 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-59) som har

substituenter til Eksempel 207 i Tabell F

Metansulfonyl klorid (30 uL), trietylamin (80 uL) og diklormetan (3 mL) ble tilsatt til metyl (2S)-2-[(2,6-diklorbenzoyl) amino]-3-[4-(6-(3-hydroksypropyl)-l-metyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-3(2H)-quinazolinyl)fenyl] propanoat (150 mg), som er et synteseintermediat til Eksempel 52, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2.5 timer. Etter at reaksjonsløsemiddelet var fortynnet med etyl acetat og vasket med IN saltsyre, mettet natrium bikarbonat vann og mettet vandig løsning av natrium klorid ble det organiske sjiktet tørket over vannfri natrium sulfat og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Det oppnådd residuet ble løst i acetonitril (6 mL), tilsatt dråpevis til 2M metylamin - tetrahydrofuran løsning (9 mL) og rørt ved 50°C over natten. Etter fjerning av løsemiddelet ble 4N hydrogen klorid dioksan løsning (6 mL) og vann (1.2 mL) tilsatt til residuet og blandingen ble rørt ved 90°C i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 70 mg av tiltenkt forbindelse.

Eksempel 208 og 209 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-59) som har

substituenter til Eksempel 208 og 209 i Tabell F

Forbindelsene ble syntetisert ved samme fremgangsmåte som den i Eksempel 207 unntatt at en tetrahydrofuran løsning av hver av de korresponderende aminene ble anvendt istedenfor 2M metylamin - tetrahydrofuran løsning.

Eksempel 210 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-59) som har

substituenter til Eksempel 210 i Tabell F

4N hydrogen klorid dioksan løsning (2 mL) og isopropanol (2 mL) ble tilsatt til forbindelsen i Eksempel 207 (65 mg) og blandingen ble rørt ved 90°C i 3.5 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 60 mg av tiltenkt forbindelse.

Eksempel 211 og 212 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-59) som har

substituenter til Eksempel 211 og 212 i Tabell F

Forbindelsene ble syntetisert ved samme fremgangsmåte som den i Eksempel 210 ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i Eksempel 208 og 209.

Eksempel 213 til 218 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-60) som har

substituenter til Eksempel 213 til 218 i Tabell G

Fremgangsmåte 1 Det urene materialet av forbindelsen i Eksempel 140 (2.49 g), 4N hydrogen klorid dioksan løsning (50 mL) og isopropyl alkohol (50 mL) ble rørt ved 80°C i 1.5 timer og løsemiddelet ble fjernet fra blandingen. En blanding av det oppnådde urene materiale, l-brom-2-kloretan (3.92 mL), kalium karbonat (6.51 g) og aceton (100 mL) ble rørt ved 50°C i 3 dager. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet fortynnet med vann og etyl acetat og væskeseparasjon ble utført. Etter vasking av det organiske sjiktet med mettet vandig løsning av natrium klorid ble løsemiddelet fjernet som ga det urene materialet (2.85 g).

Fremgangsmåte 2 Tiltenkte forbindelser ble oppnådd ved følgende fremgangsmåter A, B eller C.

A. En blanding av alkylhalidet i Fremgangsmåte 1, et korresponderende amin og et passende løsemiddel slik som acetonitril ble rørt ved 80°C over natten til 3 dager. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga tiltenkt forbindelse.

B. En blanding av alkylhalidet i Fremgangsmåte 1, et korresponderende amin (eller hydroklorid av det korresponderende aminet og base slik som trietylamin) og passende løsemidler slik som acetonitril ble rørt i et neddykket rør ved 80°C over natten til 3 dager. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga tiltenkt forbindelse. C. En blanding av alkylhalidet i Fremgangsmåte 1, et korresponderende amin og passende løsemidler slik som acetonitril, ble rørt ved 50°C over natten til 3 dager. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga tiltenkt forbindelse.

Eksempel 219 til 224 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-60) som har substituenter til Eksempel 219 til 224 i Tabell G

En blanding av en korresponderende ester, 4N saltsyre dioksan løsning og vann ble rørt ved 80°C i noen få timer over natten. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga tiltenkt forbindelse.

Eksempel 225 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-61) som har

substituenter til Eksempel 225 i Tabell H

Tiltenkt forbindelse ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som den i Eksempel 213 til 218 unntatt at l-brom-3-klorpropan ble anvendt istedenfor l-brom-2-kloretan.

Eksempel 226 og 227 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-61) som har

substituenter til Eksempel 226 og 227 i Tabell H

Tiltenkte forbindelser ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som den i Eksempel 219 til 224.

Eksempel 228 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-62)

Fremgangsmåte 1 Syntese av N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[7-fluor-6- (2-hydroksyetyl)-l-metyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-3(2H)-yl]-L-fenylalanin isopropylester

I argon atmosfære ble palladium acetat (6.5 mg) og trifenylfosfin (30 mg) suspendert i 5 mL av dietyleter og blandingen ble rørt i 10 minutter. Etter dekantering to ganger med dietyleter ble isopropylester av N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(7-fluor-l-metyl-2,4-diokso-6-jod-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-3(2H)-yl)-L-fenylalanin (374 mg), 2,4,6-trivinylcyklotriboroksan-pyridin kompleks (138 mg), dimetylformamid (5 mL) og vandig løsning av 2M natrium karbonat (1.15 mL) tilsatt og blandingen ble rørt ved 90°C i 1.5 timer. Etter fjerning av uløselige materialer ved celite filtrering ble vanlig opparbeiding utført for å gi et urent materiale (0.36 g). Det oppnådde urene materialet ble løst i tetrahydrofuran (3 mL) og avkjølt til 0°C. Deretter ble natrium borhydrid (35 mg) og trifluorboran dietyleter kompleks (81 uL) tilsatt og blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ytterligere rørt ved romtemperatur i 1 time og avkjølt til 0°C og vann (0.26 mL) ble sakte tilsatt. Etter røring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1 time og avkjøling til 0°C ble en vandig løsning (5 mL) av Oksone (registrert varemerkenavn) (1.3 g, levert av Sigma-Aldrich) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3.5 timer. Natrium bisulfitt ble ytterligere tilsatt, blandingen ble ekstrahert med etyl acetat, vasket med mettet vandig løsning av natrium klorid og tørket over vannfri natrium sulfat som ga et urent materiale. Det oppnådde urene materialet ble renset med silika gel kolonne kromatografi (klorform:metanol = 49:1 til 4:1, gradient) som ga tittelforbindelsen.

Utbytte: 0.197g (0.32 mmol, 60%)

MS(ESIMH+):616.

Fremgangsmåte 2 Syntese av N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-{7-fluor-l-metyl -6-[2-(metylamino)etyl]-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-3(2H)-yl}-L- fenylalanin isopropylester

Forbindelsen oppnådd i Fremgangsmåte 1 (0.197 g) ble løst i metylen klorid (2 mL), og trietylamin (67 \ iL) og metansulfonyl klorid (32 uL) ble tilsatt ved 0°C. Etter røring av blandingen i 2 timer ble vanlig opparbeiding utført som ga et urent materiale.

Tetrahydrofuran løsning (10 mL) av 2M metylamin og acetonitril (6 mL) ble varmet opp til 50°C og acetonitirl løsning (6 mL) av det urene materialet ble sakte tilsatt dråpevis dertil og blandingen ble rørt over natten. Etter fjerning av løsemiddelet under redusert trykk ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga tittelforbindelsen.

Utbytte: 51.7 mg

MS(ESI MH+): 629.

Eksempel 229 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-63) Syntese av N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- {7-fluor-l-metyl-6-[2-(metylamino) etyl]-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-3(2H)-yl}-L-fenylalanin

4N hydrogen klorid dioksan løsning (4 mL) og vann (0.8 mL) ble tilsatt til forbindelsen i Eksempel 228 (10 mg) og blandingen ble rørt ved 90°C i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet under redusert trykk ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga tittelforbindelsen.

Utbytte: 5.3 mg

MS(ESI MH+): 587.

Eksempel 230 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-64)

Syntese av N-(2,6-diklorbenzoyl)-4- {l-metyl-6-[2-(metylamino)etyl] -2,4-diokso-l ,2,3,4-tetrahydroquinazolin-3(2H)-yl}-L-fenylalanin

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som de i Fremgangsmåtene 1 og 2 i Eksempel 228, og deretter Eksempel 229 unntatt at N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(l-metyl-2,4-diokso-6-jod-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin- 3 (2H)-yl)-L-fenylalanin metylester ble anvendt som utgangsmateriale.

MS(ESIMH+): 569.

Eksempel 231 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-65)

Forbindelsen i Eksempel 52 (351 mg) ble løst i diklormetan (10 mL) og trietylamin (0.167 mL, 1.2 mmol). Metansulfonyl klorid (0.116 mL, 1.2 mmol) ble tilsatt dråpevis til blandingen under isavkjøling og blandingen ble rørt i 2 timer. Vanlig opparbeiding ble utført som ga et urent materiale. Acetonitril (5 mL), kalium karbonat (170 mg) og 2M dimetylamin tetrahydrofuran løsning (616 u.L) ble tilsatt til det urene materialet som ble rørt ved romtemperatur over natten. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga 40 mg av tiltenkt forbindelse.

MS(ESIMH+):611.

Eksempel 232 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-66)

4N hydrogen klorid dioksan løsning og isopropanol ble tilsatt til forbindelsen i Eksempel 144 og blandingen ble rørt ved 80°C i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med høyytelses væske kromatografi (vann/acetonitril, som hver inneholder 0.1% TFA) som ga tiltenkt forbindelse.

MS (ESI MH+): 597.

Refeanse eksempel 234 Syntese av forbindelsen med følgende formel (E-68)

Fremgangsmåte 1 Syntese av 4-[(2-amino-5-jodbenzoyl)amino]-N-(2,6-diklorbenzoyl)-L-fenylalanin isopropylester 4-amino-N-(2,6-diklorbenzoyl)-L-fenylalanin isopropylester, 1 -hydroksybenzotriazol monohydrat (11.5 g) og 5-jodantranilsyre (17.8 g) ble løst i dimetylformamid (200 mL) og avkjølt til 0°C. l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimid hydroklorid (13.7 g) ble tilsatt til blandingen som ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Det organiske sjiktet hvori etyl acetat (IL) ble tilsatt ble vasket med 0.1N natrium hydroksid vandig løsning (200 mL, 100 mL), vann (100 mL), 0.1N saltsyre (200 mL) og mettet vandig løsning av natrium klorid (200 mL, 100 mL), respektivt. Etter tørking av det organiske sjiktet over vannfri natrium sulfat og fjerning av løsemiddelet ble det oppnådd et fast materiale fra et blandet løsemiddel av metylen klorid og heksan som ble filtrert som ga tittelforbindelsen.

Utbytte: 37.06 g (57.88 mmol)

MS(ESIMH+): 640.

Fremgangsmåte 2 Syntese av N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(6-jod-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-3 -(2H)-yl)-L-fenylalanin isopropylester

N,N-karbonyldiimidazol (28.16 g) ble løst i 150 mL dimetylformamid og varmet opp til 80°C. En dimetylformamid løsning (150 mL) av forbindelsen oppnådd i Fremgangsmåte 1 (37.06 g) ble tilsatt dråpevis til blandingen som ble rørt over natten. Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur ble etyl acetat (IL) og vann (500 mL) tilsatt og ekstraksjon ble utført. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med vann (300 mL, 200 mL, 200 mL) og mettet vandig løsning av natrium klorid (100 mL) og tørket over vannfri natrium sulfat. Etter fjerning av løsemiddelet under redusert trykk ble det oppnådde faste materialet suspendert i metylen klorid og heksan. Det oppnådde faste materialet ble filtrert og tørket som ga tittelforbindelsen.

Utbytte: 33.06 g

MS(ESIMH+): 666.

Fremgangsmåte 3 Syntese av N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(6-jod-1 -metyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-3-(2H)-yl)-L-fenylalanin isopropylester

Forbindelsen oppnådd i Fremgangsmåte 2 (33.06 g) og kalium karbonat (14.5 g) ble tilsatt til dimetylformamid (200 mL), og deretter ble jodmetan (10 mL) ytterligere tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter fjerning av uløselige materialer ved celite filtrering ble etyl acetat (IL) og vann (300 mL) tilsatt til filtratet og ekstraksjon ble utført. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med IN saltsyre (250 mL), mettet natrium bikarbonat vann (250 mL) og mettet vandig løsning av natrium klorid (200 mL), respektivt. Etter fjerning av løsemiddelet ble det oppnådde faste materialet suspendert i metylen klorid og heksan. Det oppnådde faste materialet ble filtrert og tørket som ga tittelforbindelsen.

Utbytte: 31.85 g

MS(ESI MH+): 680.

Fremgangsmåte 4 Syntese av N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-(6-karboksy-1 -metyl- 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-3-(2H)-yl)-L-fenylalanin isopropylester

Forbindelsen oppnådd i Fremgangsmåte 3 ble løst i dimetylformamid (140 mL) og trietylamin (13.1 mL) og vann (8.5 mL) ble tilsatt. Etter bobling av karbon monoksid inn i løsningen ble palladium acetat (52 mg) tilsatt og blandingen ble rørt under karbon monoksid atmosfære ved 70°C ill timer. Etter fjerning av uløselige materialer ved celite filtrering ble dimetylformamid (cirka 100 mL) fjernet under redusert trykk. Deretter ble etyl acetat (IL) og IN saltsyre (300 mL) tilsatt og ekstraksjon ble utført. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med IN saltsyre (200 mL) og mettet vandig løsning av natrium klorid (200 mL, 200 mL), og tørket over vannfri natrium sulfat. Etter fjerning av løsemiddelet under redusert trykk ble det oppnådde faste materialet suspendert i metylen klorid og heksan. Det oppnådde faste materialet ble filtrert og tørket som ga tittelforbindelsen.

Utbytte: 27.23 g

MS(ESI MH+): 598.

Fremgangsmåte 5 Syntese av N-(2,6-diklorbenzoyl)-4-[6-(hydroksymetyl)-l-metyl -

2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-3-(2H)-yl]-L-fenylalanin isopropylester

Forbindelsen oppnådd i Fremgangsmåte 4 ble løst i tetrahydrofuran (200 mL). Trietylamin (9.51 mL) ble tilsatt til blandingen som ble avkjølt til 0°C. Etyl klorformat (4.56 mL) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt i 30 minutter. Etter filtrering av uløselige materialer ble filtratet avkjølt til 0°C og natrium borhydrid (2.58 g) og is (5 klumper) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time. Deretter ble natrium borhydrid (0.25

g) ytterligere tilsatt og blandingen ble rørt i 20 minutter. IN saltsyre (74.8 mL), etyl acetat og vann ble tilsatt respektivt og ekstraksjon ble utført. Det organiske sjiktet ble

vasket med 0.3N saltsyre, vann, mettet natrium bikarbonat vann og mettet vandig

løsning av natrium klorid. Etter fjerning av løsemiddelet ble det oppnådde faste materialet suspendert i metylen klorid og heksan. Det oppnådde faste materialet ble filtrert og tørket som ga tittelforbindelsen.

Utbytte: 25.69 g

MS(ESI MH+): 584.

Referanseeksempel 4 Syntese av 4-amino-N-(2,6-diklorbenzoyl) -L-fenylalanin isopropylester (nemlig syntese av isopropyl (S)-2-(2,6-diklorbenzoylamino)-3 -(4-nitrofenyl) propionat

Fremgangsmåte 1: Syntese av 4-nitro-N-(2,6-diklorbenzoyl)-L-fenylalanin

isopropylester

Isopropanol (130 mL), tetrahydrofuran (50 mL) og svovelsyre (0.44 mL) ble tilsatt til 4-nitro-N-(2,6-diklorbenzoyl)-L-fenylalanin (2.95 g, 7.70 mmol) og blandingen ble rørt ved 50°C i 5 dager. Etter fjerning av løsemiddelet under redusert trykk ble det oppnådde faste materialet vasket med vann og tørket som ga 3.28 g av et hvitt fast materiale. MS(ESI) m/z 425(MH+).

Fremgangsmåte 2: Syntese av 4-amino-N-(2,6-diklorbenzoyl)-L-fenylalanin isopropylester (nemlig syntese av isopropyl (S)-2-(2,6-diklorbenzoylamino)-3 -(4-aminofenyl) propionat

Isopropanol (6 mL), tetrahydrofuran (3 mL) og 3% Pt-S/C (20 mg) ble tilsatt til det faste materialet oppnådd i Fremgangsmåte 1 (98 mg) og blandingen ble rørt under hydrogen atmosfære ved romtemperatur over natten. Etter filtrering av reaksjonsløsningen ble filtratet vasket med isopropanol og fjernet under redusert trykk som ga 92 mg av tittelforbindelsen.

MS(ESI) m/z 395(MH+).

Vist nedenfor er strukturformler av forbindelsene i Eksemplene.

Forbindelser» Eksempel 128 til 132

Forbindelsenti Eksempel 228 til 236

Videre blir forbindelsene indikert ved følgende kjemiske strukturformler enkelt fremstilt ved samme fremgangsmåte som de i eksemplene og syntesefremgangsmåtene ovenfor, eller ved å anvende modifikasjoner av disse fremgangsmåtene som er selvforklarende fagmannen.

Testeksempel 1

Undersøkelse av antagonistisk aktivitet ovenfor VCAM- 1 / a4pi integrin binding tinder tilstedeværelse av blodserum

Kapasiteten til en testsubstans antagonistisk ovenfor binding av cellestamme av humane T celler, Jurkat (ATCC TIB-152), kjent for å uttrykke integrin a4pl, ovenfor VCAM-1 ble bestemt.

Femti ul/brønn av en løsning (500 ng/ml) av rekombinant human VCAM-1/Fc (R & D systems) fortynnet med buffer A (0.1M NaHC03, pH 9.6) ble tilsatt til en 96-brønns mikrotiter plate (Nunc Maxisorp). Etter inkubering ved 4°C over natten og vasking en gang med PBS ble en buffer (buffer B) oppnådd ved fortynning av Block Ace (Snow Brand Milk Products Co., Ltd.) med PBS til 1/2 konsentrasjon, tilsatt i en mengde på 150 ul/brønn. Etter inkubering ved romtemperatur i 2 timer ble buffer B fjernet og platen ble vasket med PBS en gang.

Jurkat celler ble vasket med Dulbeccos modifiserte Eagle medium (SIGMA, heretter referert til som "DMEM") en gang. Deretter ble cellene igjen suspendert i bindingsbuffer (DMEM som inneholder 20 mM HEPES, 0.1 % BSA, 2 mM MnCl2og 50% humant blodserum (Sigma)) som gir 1 x 10<6>celler/mL.

Seksti ul av testsubstans i forskjellige konsentrasjoner oppnådd ved fortynning med bindingsbuffer ble tilsatt til en rund-bunnet 96-brønns plate (IWAKI). Umiddelbart etterfølgende ble 60 ul Jurkat celler (1 x IO<6>celler/ml) tilsatt og blande ristet på en platerister (IKA-Labortechnik, IKA-SCHUTTLER MTS-4) ved 1000 rpm i 10 sekunder. 1120 uL av cellesuspensjonen til hvilken testforbindelsene ble tilsatt ble hver av 100 uL derav overført til VCAM-1/Fc-belagt plate og inkubert i mørke ved romtemperatur i 60 minutter. Etter risting av plateristeren ved 1000 rpm i 30 sekunder ble løsningen umiddelbart fjernet. Deretter ble ikke-bundede celler fjernet ved vasking av dem med PBS en gang. En buffer C (PBS som inneholder 0.82% Triton X-100) ble tilsatt til platen i en mengde på 70 uL/brønn. Etter risting på plateristeren ved 1000 rpm i 5 minutter ble bundede Jurkat celler lysert. Etter sentrifugering av cellene på en platesentrifige (SIGMA 4-15C) ved romtemperatur ved 2500 rpm i 5 minutter ble 50 uL supernatant derav overført til en 96-brønns mikrotiter plate (Nunc Maxisorp). Hver 50 uL substratbuffer (Promega, CytoTox 96 ikke-radioaktiv cytotoksisitets undersøkelse) ble tilsatt dertil og ristet på en platerister ved 1000 rpm i 10 sekunder og omsatt i mørke ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble hver 50 uL stopp løsning (Promega, CytoTox 96 ikke-radioaktiv cytotoksisitets undersøkelse) tilsatt dertil og ristet på en platerister ved 1000 rpm i 10 sekunder. Absorbanse ved 490 nm ble bestemt på en plateavleser (Molecular Devices, Vmax). Absorbansen således oppnådd detekterer en aktivitet av laktat dehydrogenase (LDH) løst i supernatanten til hver brønn. Således er absorbansen proporsjonal med antallet gjenværende Jurkat celler på platen via binding til VCAM-1. Testen ble utført i duplikat og bindingshastigheten til hver testsubstans i forskjellige konsentrasjoner bestemmes mens absorbansen av testsubstans-fri brønn ble bestemt til å være 100% og absorbansen til Jurkat-celle-fri brønn ble bestemt til å være 0%. Konsentrasjon av 50% inhibering, IC50, ble beregnet. Oppnådde resultater er vist i Resultat Tabell 1.

Testeksempel 2

Farmakokinetisk studie ved intravenøs administrasjon til en rotte

Etter at forbindelsen i følge oppfinnelse hvori RI 1 til R141 er en hydroksyl gruppe, som var aktive former, ble veid på en skala, ble de justert med dimetylsulfoksid til 10 mg/mL. Polyetylen glykol 400 og destillert vann ble tilsatt for å fremstille 1 mg/mL av en administrasjonsløsning. 1 mg/mL av administrasjonsløsningen ble intravenøst administrert som en enkel dose til en Wistar rotte i en mengde på lmL /kg. 1, 5,10,30, 60 og 180 minutter senere ble legemiddelkonsentrasjon i blodplasma oppnådd ved bloktaking fra dens cervikal vene over tid under anestesi bestemt med LC/MS. Fra de oppnådde resultatene ble area under plasmakonsentrasjon tidskurven fra null til tid uendelig (AUCuendelig (iv)) beregnet i henhold til trapezoidal fremgangsmåte for farmakokinetisk analyse. Total kroppsklarering (CLtot, [L/time/kg]) ble beregnet som en indeks for legemiddelfjerning i blodplasma fra en dose [mg/kg] og AUC [ugxtime/mL] i henhold til formel: CLtot = dose ■*■ AUCuendelig(iv). De oppnådde resultatene er vist i Resultat Tabell 2.

Testeksempel 3

Farmakokinetisk studie ved oral administrasjon til en rat

Etter at forbindelsen i følge oppfinnelse hvori RI 1 til R141 er forskjellig fra en hydroksyl gruppe, som er prodrug forbindelser, ble veid på en skala, ble de løst i dimetylsulfoksid til 100 mg/mL. Den blandede løsningen av polyetylen glykol 400:propylen glykol =1:1 ble tilsatt dertil for å gi 2.5 mg/mL av en administrasjonsløsning. 2.5 mg/mL av administrasjonsløsningen ble oralt administrert til en hann Wistar rotte (7 til 9 uker gammel) i en mengde på 4 mL/kg. 0.25,0.5,1,2,4, 6 eller 8 timer senere ble blod tatt fra cervikal venen under anestese med en sprøyte behandlet med diklorvos som er en esterase inhibitor. Deretter ble blod overført til et rør behandlet med heparin og sentrifugert, og blodplasma ble oppnådd. Acetonitril som inneholder indre standardsubstans ble tilsatt i to deler for å oppnå blodplasma og konsentrasjon av den korresponderende aktive formen hvor RI 1 til RI 41 er hydroksyl grupper ble bestemt ved LC/MS/MS. Fra de oppnådde resultater ble areal under plasmakonsentrasion tidskurven fra null til uendelig av den aktive formen, nemlig AUCuendelig (po) beregnet. Biotilgjengelighet (BA) ble beregnet fra AUCuendelig(iv) av den aktive formen i intravenøs adminiastrasjon oppnådd fra Testeksempel 2 ved følgende formel: BA(%) = [AUCuendelig(po)/dose(po)]/[AUCuendelig(iv)/dose(iv)] x 100 AUCuendelig: arealet under plasmakonsentrasjon tidskurven fra null til uendelig av aktiv for i oral eller intravenøs administrasjon

Dose: oral eller intravenøs dose (som aktiv form)

De oppnådde resultatene er vist i Resultat Tabell 3.

Testeksempel 4

Aktivitet ovenfor hevede antall l<y>mfoc<y>tter i periferalt blod hos en rotte

Etter substansen som inhiberer bindingen mellom a4 integrin og VCAM-1 er administrert in vivo i tilfelle dens inhiberingsaktivitet fungerer effektivt, antas det at antallet lymfocytter i periferalt blod økes ved å inhibere adhesjon av lymfocytter til blodkar eller organer (ikke-patentlitteratur 45 og 47). Aktiviteten til forbindelsen i følge oppfinnelse når det gjelder å heve antallet lymfocytter i rotten ble undersøkt.

En doseringsløsning ble fremstilt ved å løse opp forbindelsen i følge oppfinnelsen i dimetylsulfoksid, tilsette den blandede løsningen av polyetylen glykol 400:propylen glykol = 1:1 og vende blandingen opp ned gjentagende ganger. Sluttkonsentrasjonen av DMSO ble justert til 2.5%.

Doseringsløsningen av en testsubstans (3 mg/kg, 10 mg/kg eller 30 mg/kg) ble oralt administrert til en hann Wistar rotte (6 til 8 uker gammel) i en mengde på 4 mL/kg. Etter et satt tidspunkt etter administrasjon ble blod tatt fra dens abdominale store vene under anestesi og rørt i en EDTA-2K belagt beholder for blodoppsamling. Deretter ble antallet lymfocytter i periferalt blod bestemt ved en automatisert omfattende hematologi analyserer (SF-3000, Sysmex). Testen ble utført i n = 5 og forholdet (%) mellom antallet lymfocytter i periferalt blod i en testsubstansadministrert gruppe i forhold til den i en ikke-behandlet gruppe (en kontrollgruppe) ble beregnet mens gjennomsnittsverdien til antallet lymfocytter i periferalt blod i en kontrollgruppe ble bestemt til å være 100%.

De oppnådde resultatene er vist i Resultat Tabell 4.

Claims

1. Fenylalaninderivater,karakterisert vedfølgende formel (1) eller farmasøytisk akseptable salter derav:

hvori RI 1 representerer en hydroksyl gruppe, en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer som kan ha en substituent(er), en morfolinoetyloksy gruppe eller en benzyloksy gruppe som kan være substituert med metyl en gruppe(r) eller en metoksy gruppe(r), RI 2 og RI 3 representerer hver uavhengig et hydrogenatom, en alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, en acetyl gruppe eller metyloksykarbonyl gruppe eller N(R12)R13 representerer 1-pyrrolidinyl gruppe, 1-piperidinyl gruppe, 4-morfolinyl gruppe, 4-tiomorfolinyl gruppe, 3-tetrahydrotiazolyl gruppe eller 1-piperazinyl gruppe hvor fjerdeposisjonen kan være substituert med en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer, RI 4 representerer en metyl gruppe eller en etyl gruppe, Ri' representerer et hydrogenatom, et fluoratom eller et kloratom, Xi representerer -CH(Rla)-, -CH(Rla)CH(Rlb)-, -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)-, -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)CH(Rld)-, -N(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)-, - OCH(Rla)CH(Rlb)-, -OCH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)- eller 1,3-pyrrolidinylen, hvori Ria, Rlb, Rlc og Rid representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en metyl gruppe, og Ynog Y12representerer en av kombinasjonene, (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) og (F, Me).

2. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 1, karakterisert vedat, i formel (1), representerer Ril en hydroksyl gruppe, en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, en morfolinoetyloksy gruppe eller en benzyloksy gruppe som kan være substituert med en metyl gruppe(r) eller en metoksy gruppe(r), en alkyl gruppe i RI 2 og RI 3 representerer en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, og Xi representerer -CH(Rla)-, -CH(Rla)CH(Rlb)-, -N(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)-, -OCH(Rla)CH(Rlb)- eller 1,3-pyrrolidinylen.

3. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 2,karakterisert vedat, i formel (1), representerer Xi -CH(Rla)-, -CH2CH2-, -N(Rla)CH2CH2- eller 1,3-pyrrolidinylen, hvori Ria representerer en hydrogenatom eller en metyl gruppe.

4. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 3,karakterisert vedat, i the formel (1), R12 ogR13 hver representerer uavhengig et hydrogenatom eller en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer, eller N(R12)R13 representerer 1-pyrrolidinyl gruppe, 1-piperidinyl gruppe, 4-morfolinyl gruppe, 4-tiomorfolinyl gruppe, 3-tetrahydrotiazolyl gruppe eller 1-piperazinyl gruppe av hvor fjerdeposisjonen kan være substituert med en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer.

5. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 3,karakterisert vedat, i formel (1), representerer RI 2 en metyl gruppe eller en etyl gruppe, RI3 representerer et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, eller N(R12)R13 representerer 1-pyrrolidinyl gruppe, 1-piperidinyl gruppe eller 4-morfolinyl gruppe, RI 4 representerer en metyl gruppe, Ri' representerer et hydrogenatom, Xi representerer -CH2-, som er lokalisert i sjette,syvende eller åttende posisjonen til quinazolindion ringen, og Yn og Y12representerer en av kombinasjonene (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) og (F, Me).

6. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 3,karakterisert vedat, i formel (1), R12 representerer en metyl gruppe eller en etyl gruppe, RI 3 representerer et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, eller N(R12)R13 representerer 1-pyrrolidinyl gruppe, 1-piperidinyl gruppe eller 4-morfolinyl gruppe, RI 4 representerer en metyl gruppe, Ri' representerer et hydrogenatom, Xi representerer -CH2-, som er lokalisert i sjette,syvende eller åttende posisjonen til quinazolindion ringen, og Yn og Y12representerer hver Cl.

7. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 3,karakterisert vedat, i formel (1), representerer RI 3 et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, Xi representerer -CH2-, som er lokalisert i sjette, syvende eller åttende posisjonen til quinazolindion ringen, og Yn og Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

8. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 7,karakterisert vedat, i formel (1), R13 representerer et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, og Xi representerer -CH2-, som er lokalisert i sjetteposisjonen til quinazolindion ringen.

9. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 7,karakterisert vedat, i formel (1), representerer RI 3 et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, og Xi representerer -CH2-, som er lokalisert i syvendeposisjonen til quinazolindion ringen.

10. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 3, karakterisert vedat, i formel (1), R12 og R13 representerer hver uavhengig en metyl gruppe eller en etyl gruppe, RI 4 representerer en metyl gruppe, Ri' representerer et hydrogenatom eller et fiuoratom, som er lokalisert i sjette eller syvende posisjonen til quinazolindion ringen, Xi representerer -N(CH3)CH2CH2- eller 1,3-pyrrolidinylen, som er lokalisert i sjette eller syvende posisjonen til quinazolindion ringen, og Yn og Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

11. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 2,karakterisert vedat, i formel (1), representerer R12 og RI 3 hver uavhengig et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, eller N(R12)R13 representerer 1-pyrrolidinyl gruppe, 1- piperidinyl gruppe eller 4-morfolinyl gruppe, RI 4 representerer en metyl gruppe eller en etyl gruppe, Ri' representerer et hydrogenatom, Xi representerer -OCH(Rla)CH(Rlb)-, hvori Ria og Rlb hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en metyl gruppe, og Yn og Y12representerer en av kombinasjonene (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) og (F, Me).

12. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 11,karakterisert vedat, i formel (1), representerer RI 2 og RI3 hver uavhengig et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, RI4 representerer en metyl gruppe, og Yn og Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

13. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 1,karakterisert vedat, i formel (1), representerer Ril en hydroksyl gruppe eller en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer som kan ha metoksy gruppe(r) som substituent(er), RI2 representerer et hydrogenatom eller en alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, RI3 representerer et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, eller N(R12)R13 representerer 1-pyrrolidinyl gruppe, 1-piperidinyl gruppe, 4-morfolinyl gruppe, 4-tiomorfolinyl gruppe, 3-tetrahydrotiazolyl gruppe eller 1-piperazinyl gruppe hvor fjerdeposisjonen kan være substituert med en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer, RI4 representerer en metyl gruppe, Ri' representerer et hydrogenatom, Xi representerer -CH(Rla)-, -CH(Rla)CH(Rlb)-, -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)- eller - OCH(Rla)CH(Rlb)-, som er lokalisert i sjetteposisjonen til quinazolindion ringen, hvori hver av Ria, Rlb og Rlc representerer et hydrogenatom, og Yn og Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

14. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge 1,karakterisert vedat, i formel (1), representerer Ril en hydroksyl gruppe eller en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, RI2 representerer en alkyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, RI 3 representerer et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, RI 4 representerer en metyl gruppe, Ri' representerer et hydrogenatom, Xi representerer -CH(Rla)- eller -CH(Rla)CH(Rlb)-, som er lokalisert i sjetteposisjonen til quinazolindion ringen, hvori hver av Ria og Rlb representerer et hydrogenatom, og Yn og Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

15. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 1,karakterisert vedat, i formel (1), Ril representerer en hydroksyl gruppe eller en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, RI 2 representerer en alkyl gruppe som har 1 til 5 karbonatomer, RI 3 representerer et hydrogenatom, RI 4 representerer en metyl gruppe, Ri' representerer et hydrogenatom, Xi representerer -CH(Rla)-, -CH(Rla)CH(Rlb)- eller -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)-, som er lokalisert i sjetteposisjonen til quinazolindion ringen, hvori hver av Ria, Rlb og Rlc representerer et hydrogenatom, og Ynog Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

16. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 1,karakterisert vedat, i formel (1), representerer Ril en hydroksyl gruppe eller en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, RI 2 representerer en metyl gruppe eller en etyl gruppe, RI 3 representerer et hydrogenatom, RI 4 representerer en metyl gruppe, Ri' representerer et hydrogenatom, Xi representerer -CH(Rla)-, -CH(Rla)CH(Rlb)- eller -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)-, som er lokalisert i sjetteposisjonen til quinazolindion ringen, hvori hver av Ria, Rlb og Rlc representerer et hydrogenatom, og Yn og Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

17. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 1,karakterisert vedat, i formel (1), representerer Ril en hydroksyl gruppe eller en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, RI 2 representerer en metyl gruppe, en etyl gruppe, en isobutyl gruppe, en cyklopropylmetyl gruppe, en cyklobutyl gruppe, en sec-butyl gruppe eller en isopentyl gruppe, RI 3 representerer et hydrogenatom, RI 4 representerer en metyl gruppe, Ri' representerer et hydrogenatom, Xi representerer -CH(Rla)-, som er lokalisert i sjetteposisjonen til quinazolindion ringen, hvori Ria representerer et hydrogenatom, og Ynog Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

18. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 1,karakterisert vedat, i formel (1), Ril representerer en hydroksyl gruppe eller en alkoksyl gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, RI2 representerer et hydrogenatom eller en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer, RI 3 representerer et hydrogenatom, en metyl gruppe eller en etyl gruppe, eller N(R12)R13 representerer 1-pyrrolidinyl gruppe, 1-piperidinyl gruppe, 4-morfolinyl gruppe, 4-tiomorfolinyl gruppe, 3-tetrahydrotiazolyl gruppe eller 1-piperazinyl gruppe hvor fjerdeposisjonen kan være substituert med en alkyl gruppe som har 1 til 3 karbonatomer, R14 representerer en metyl gruppe, Ri' representerer et hydrogenatom, Xi representerer -0-CH(Rla)CH(Rlb)- eller -0-CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)-, som er lokalisert i sjetteposisjonen til quinazolindion ringen, hvori hver av Ria, Rlb og Rlc uavhengig representerer et hydrogenatom eller en metyl gruppe, og Yn og Y12representerer kombinasjonen av (Cl, Cl).

19. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 18,karakterisert vedat, i formel (1), RI 1 representerer en forgrenet alkoksyl gruppe som har 3 til 6 karbonatomer.

20. Fenylalaninderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav i følge krav 1,karakterisert vedat de er representert ved følgende formler:

21. Fenylalaninderivatet eller saltet i følge krav 20,karakterisertved derivatet er representert ved en av de følgende formelene:

22. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter et fenylalaninderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 21 som en aktiv ingrediens og en farmasøytisk akseptabel bærer derav.

23. <x4 integrin antagonist,karakterisert vedat den innbefatter et fenylalaninderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 21 som en aktiv ingrediens.

24. Terapeutisk middel eller hindrende middel for inflammasjonssykdommer hvori a4 integrin-avhengig adhesjonsprosess deltar i patologien,karakterisert vedat den innbefatter et fenylalaninderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 21 som en aktiv ingrediens.

25. Terapeutisk middel eller hindrende middel for reumatoid artritt, inflammasjonstarmsykdom, systemisk lupus erytematose, multippel sklerose, Sjøgrens syndrom, astma, psoriasis, allergi, diabetes mellitus, kardiovaskulære sykdommer, arterial sklerose, restenose, tumor proliferasjon, tumor metastaser og transplantatavstøtning,karakterisert vedat den innbefatter et fenylalaninderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 21 som en aktiv ingrediens.