KR101138219B1 - 페닐알라닌 유도체의 고체 분산체 또는 고체 분산체 의약 제제 - Google Patents

페닐알라닌 유도체의 고체 분산체 또는 고체 분산체 의약 제제 Download PDF

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Abstract

화학식 1의 페닐알라닌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 수용성 고분자 물질을 함유하는 고체 분산체 또는 고체 분산체 의약 제제, 및 이의 제조 방법 및 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용해제를 함유하는 가용화 의약 제제. 당해 고체 분산체 의약 제제 또는 가용화 의약 제제는 난용성 약물인 화학식 1의 페닐알라닌 화합물을 유효 성분으로 하고 있지만, 용해성 및 경구 흡수성이 높은 의약 제제가 수득된다.
화학식 1
Figure 112011055689155-pat00024

상기 화학식 1에서,
A는 화학식 2의 화합물 등이고,
화학식 2
Figure 112011055689155-pat00025

B는 알콕시 그룹 등이고,
E는 수소원자 등이고,
D는 치환된 페닐 그룹 등이고,
T, U 및 V는 카보닐 그룹 등이고,
Arm은 벤젠환 등이고,
R1은 알킬 그룹 등이고,
R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환된 아미노 그룹 등이고,
J 및 J'는 수소원자 등이다.

Description

페닐알라닌 유도체의 고체 분산체 또는 고체 분산체 의약 제제{Solid dispersion or medicinal solid dispersion preparation of phenylalanine derivative}
본 발명은 α4 인테그린 저해 작용을 가지며, 염증성 장 질환 등의 치료제로서 유용한 페닐알라닌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 고체 분산체 또는 고체 분산체 의약 제제에 관한 것이다. 또한, 상기 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 가용화 의약 제제에 관한 것이다.
종래부터 난용성 약물을 고분자에 분산시켜 고체 분산체로 하여, 용해성이나 흡수성을 개선하는 것이 공지되어 있다. 예를 들면, 그리세오풀빈(Griseofulvin)을 수용성 고분자 물질의 폴리에틸렌글리콜 중합체에 분산시켜 고체 분산체로 하여, 이의 용해성 등을 개선하고 있는 예가 공지되어 있다[참조: J. Pharm, Sci., 60, 9, pp1281-1302(1971)].
그런데, 본 발명에서 대상으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 α4 인테그린 저해 작용을 가지며, 염증성 장 질환 등의 치료약으로서 유용한 화합물이고, 국제공개 제02/16329호 팜플렛의 기재에 따라서 제조할 수 있고, 당해 공보에는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 배합한 정제나 캡슐제 등이 기재되어 있지만, 고체 분산체 또는 고체 분산체 의약 제제에 관해서는 개시되어 있지 않다. 또한, 가용화 의약 제제에 관해서도 개시되어 있지 않다. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 난용성 약물이고, 용해성이나 흡수성을 개선할 여지가 있었다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용해성이나 흡수성을 향상시킨 형태 및 의약 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 약제학적 관점에서 해결하고자 여러 가지 검토한 결과, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 비결정질 상태에서 수용성 고분자 물질과의 고체 분산체로 처리함으로써 이의 용해성 및 흡수성이 개선되는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하였다.
또한, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 용해제에 용해, 분산시킴으로써 용해성 및 흡수성이 개선되는 것도 밝혀내어 본 발명을 완성하였다. 이 경우, 계면활성제 또는 약제학적으로 허용되는 오일을 첨가할 수 있다.
즉, 본 발명은 화학식 1의 페닐알라닌 화합물[이하, 단순히 화합물 I이라고 한다] 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 비결정질 상태로 수용성 고분자 물질 중에 분산되어 있음을 특징으로 하는 고체 분산체에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112011055689155-pat00001
상기 화학식 1에서,
A는 하기 화학식 2, 3, 3-1 또는 3-2의 그룹 중 어느 하나이고,
[화학식 2]
Figure 112011055689155-pat00002
[화학식 3]
Figure 112011055689155-pat00003
[화학식 3-1]
Figure 112011055689155-pat00004
[화학식 3-2]
Figure 112011055689155-pat00005
B는 하이드록실 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록실아미노 그룹 중 어느 하나이고,
E는 수소원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 환상 알킬 그룹(환중에 헤테로원자를 포함할 수도 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹 중 어느 하나이고,
D는 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 환상 알킬 그룹(환중에 헤테로원자를 포함할 수도 있다), 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 환상 알킬 그룹(환중에 헤테로원자를 포함할 수도 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 환상 알킬 그룹(환중에 헤테로원자를 포함할 수도 있다)으로 치환된 저급 알콕시 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕시 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕시 그룹, 환상 알킬(환중에 헤테로원자를 포함할 수도 있다)옥시 그룹, 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 하이드록시 저급 알케닐 그룹, 하이드록시 저급 알콕시 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕시 그룹, 할로게노 저급 알케닐 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹, 카복실 그룹, 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아로일 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 설파모일 그룹 중 어느 하나이고,
E 및 D는 결합하여 환을 형성할 수 있으며, 경우에 따라, 환중에 1 또는 2개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 포함할 수 있고,
T는 원자간 결합, C(=O), C(=S), S(=O), S(=O)2, N(H)-C(=O) 또는 N(H)-C(=S) 중 어느 하나이고,
J 및 J'는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알킬옥시 그룹 또는 니트로 그룹 중 어느 하나이고,
상기 화학식 2, 3, 3-1 및 3-2에서,
Arm은 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자를 0, 1, 2, 3 또는 4개 포함한 환상 알킬 그룹 또는 방향족 환이고,
화학식 3-2의 화합물 중 실선과 점선의 복합선은 단일 결합 또는 2중 결합이고, U, V 및 X는 C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) 또는 P(-H)(=O) 중 어느 하나이고,
W는 C(-R7) 또는 질소원자 중 어느 하나이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 치환된 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 치환된 저급 알키닐 그룹, 환상 알킬 그룹(환중에 헤테로원자를 포함할 수도 있다), 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 환상 알킬 그룹(환중에 헤테로원자를 포함할 수도 있다)으로 치환된 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 환상 알킬 그룹(환중에 헤테로원자를 포함할 수도 있다)으로 치환된 저급 알콕시 그룹 및 저급 알킬티오 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕시 그룹 및 저급 알킬티오 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알콕시 그룹 및 저급 알킬티오 그룹, 환상 알킬(환중에 헤테로원자를 포함할 수도 있다)옥시 그룹, 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 하이드록시 저급 알케닐 그룹, 하이드록시 저급 알콕시 그룹, 할로게노 저급 알킬 그룹, 할로게노 저급 알콕시 그룹, 할로게노 저급 알킬티오 그룹, 할로게노 저급 알케닐 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹, 카복실 그룹, 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아로일 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 설파모일 그룹 또는 암모늄 그룹 중 어느 하나이고, R5 및 R6은 결합하여 환을 형성할 수 있으며, 경우에 따라, 환중에 1 또는 2개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 고체 분산체를 예를 들면, 혼합 공정, 과립화 공정, 연합(練合) 공정, 타정 공정, 캡슐 충전 공정 및 도포 공정으로부터 선택된 하나 이상의 공정을 거쳐 제조한 고체 분산체 의약 제제에 관한 것이다.
본 발명은, 또한, 상기 고체 분산체를 포함하는 핵 성분을 도포제로 피복하여 이루어진 고체 분산체 의약 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 (i)수용성 고분자 물질과 함께 유기 용매에 용해 또는 분산시킨 후, 유기 용매를 제거하는 단계, (ii) 가열하에서 수용성 고분자 물질에 용해 또는 분산시킨 후 냉각시키는 단계, (iii) 가열 및 가압하에서 수용성 고분자 물질에 용해 또는 분산시킨 후 냉각시키는 단계, 또는 (iv) 수용성 고분자 물질과 함께 혼합한 후 분쇄시키는 단계 중 어느 하나의 공정을 사용함을 특징으로 하는 고체 분산체의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용해제를 함유하는 가용화 의약 제제에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 양태
본 명세서에서 화학식 1, 2, 3, 3-1 및 3-2의 각 그룹의 정의에 있어서, 저급 알킬 그룹 등의「저급」이라는 말은 탄소수 1 내지 6의 그룹을 의미하고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4이다. 알킬 그룹 자체 및 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알카노일 그룹 및 알킬아미노 그룹 등의 성분으로서의 알킬 그룹, 알케닐 그룹 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬 그룹의 예로서는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, 펜틸 그룹 또는 헥실 그룹 등을 들 수 있고, 탄소수 1 내지 6이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 내지 4이다. 알케닐 그룹은 비닐 그룹, 프로페닐 그룹, 부테닐 그룹 또는 펜테닐 그룹 등을 들 수 있고, 탄소수 2 내지 6이 바람직하고, 보다 바람직하게는 2 내지 4이다. 알키닐 그룹으로서는 에티닐 그룹, 프로피닐 그룹 또는 부티닐 그룹 등을 들 수 있고, 탄소수 2 내지 8이 바람직하고, 보다 바람직하게는 2 내지 4이다. 환상 알킬 그룹은, 치환되거나 치환되지 않은 환상 알킬 그룹을 의미하며, 예로서는 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 노르보르닐 그룹, 아다만틸 그룹 또는 사이클로헥세닐 그룹 등을 들 수 있고, 탄소수 3 내지 8이 바람직하고, 보다 바람직하게는 3 내지 5이다. 알콕시 그룹으로서는 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로필옥시 그룹 또는 이소프로필옥시 그룹 등을 들 수 있고, 탄소수 1 내지 6이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1 내지 4이다.
헤테로원자로는 질소, 산소 또는 황 등을 들 수 있다. 할로겐원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 할로게노알킬 그룹으로서는 클로로메틸 그룹, 트리클로로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로에틸 그룹 또는 펜타플루오로메틸 그룹 등을 들 수 있다. 할로게노알콕시 그룹으로서는 트리클로로메톡시 그룹 또는 트리플루오로메톡시 그룹 등을 들 수 있다. 하이드록시알킬 그룹으로서는 하이드록시메틸 그룹 또는 하이드록시에틸 그룹 등을 들 수 있다. 환중에 헤테로원자를 포함할 수 있는 환상 알킬 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있으며, 예로서는, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 피페리딜 그룹, 피페라지닐 그룹, 모르폴리닐 그룹, 피롤리디닐 그룹, 테트라하이드로푸라닐 그룹 또는 우라실 그룹 등의 4 내지 8원환이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5 내지 7원환이다.
아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 그룹을 의미하며, 페닐 그룹, 1-나프틸 그룹 또는 2-나프틸 그룹 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 페닐 그룹 및 치환된 페닐 그룹이고, 할로겐원자, 알콕시 그룹, 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노알킬 그룹 또는 할로게노알콕시 그룹이 특히 치환체로서 바람직하다. 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 그룹을 의미하고, 피리딜 그룹, 피라질 그룹, 피리미딜 그룹, 피라졸릴 그룹, 피롤릴 그룹, 트리아질 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 이속사졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 인돌릴 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 벤즈이미다졸릴 그룹 또는 이미다졸릴 그룹 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 피리딜 그룹, 피라질 그룹, 피리미딜 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 이미다졸릴 그룹 및 치환된 피리딜 그룹, 푸릴 그룹 또는 티에닐 그룹 등이고, 할로겐원자, 알콕시 그룹, 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노알킬 그룹 또는 할로게노알콕시 그룹이 특히 치환체로서 바람직하다. 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹은 예를 들면, 치환되거나 치환되지 않은 벤질 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 펜에틸 그룹 등을 들 수 있고, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노알킬 그룹 또는 할로게노알콕시 그룹이 특히 치환체로서 바람직하다. 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹의 예로서는 피리딜메틸 그룹을 들 수 있고, 할로겐원자, 알콕시 그룹, 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노알킬 그룹 또는 할로게노알콕시 그룹이 특히 치환체로서 바람직하다.
알카노일 그룹으로서는 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 프로파노일 그룹, 부타노일 그룹 또는 피발로일 그룹 등을 들 수 있다. 아로일 그룹으로서는 각각 치환되거나 치환되지 않은 벤조일 그룹 또는 피리딜카보닐 그룹 등을 들 수 있고, 할로겐원자, 알콕시 그룹, 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노알킬 그룹 또는 할로게노알콕시 그룹이 특히 치환체로서 바람직하다. 할로게노알카노일 그룹으로서는 트리클로로아세틸 그룹 또는 트리플루오로아세틸 그룹 등을 들 수 있다. 알킬설포닐 그룹으로서는 메탄설포닐 그룹 또는 에탄설포닐 그룹 등을 들 수 있다. 아릴설포닐 그룹으로서는 벤젠설포닐 그룹 또는 p-톨루엔설포닐 그룹 등을 들 수 있다. 헤테로아릴설포닐 그룹으로서는 피리딜설포닐 그룹 등을 들 수 있다. 할로게노알킬설포닐 그룹으로서는 트리플루오로메탄설포닐 그룹 등을 들 수 있다. 알킬옥시카보닐 그룹으로서는 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹 또는 3급-부톡시카보닐 그룹 등, 또한 아릴 치환된 알콕시카보닐 그룹으로서는 벤질옥시카보닐 그룹 또는 9-플루올레닐메톡시카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
치환된 카바모일 그룹으로서는 메틸카바모일 그룹, 페닐카바모일 그룹 또는 치환된 페닐카바모일 그룹 등을 들 수 있고, 할로겐원자, 알콕시 그룹, 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노알킬 그룹 또는 할로게노알콕시 그룹이 특히 치환체로서 바람직하다. 치환된 티오카바모일 그룹으로서는 메틸티오카바모일 그룹, 페닐티오카바모일 그룹 또는 치환된 페닐티오카바모일 그룹 등을 들 수 있고, 할로겐원자, 알콕시 그룹, 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노알킬 그룹 또는 할로게노알콕시 그룹이 특히 치환체로서 바람직하다. 본 명세서에서, 치환된 아미노 그룹이란 일-치환되거나 이-치환된 아미노 그룹을 나타내며, 이의 치환체로서는 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아로일 그룹, 할로게노 저급 알카노일 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 아릴설포닐 그룹, 헤테로아릴설포닐 그룹, 할로게노알킬설포닐 그룹, 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴 치환된 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 티오카바모일 그룹을 들 수 있다. 암모늄 그룹으로서는 예를 들면 트리알킬암모늄 그룹을 들 수 있다.
또한 본 발명의 화학식 1의 페닐알라닌 화합물은 비대칭 탄소를 포함하기 때문에 광학이성체도 생각할 수 있으며, 본 발명에서 나타내고 있는 화합물은 이러한 광학이성체도 포함한다. 단, L형이 바람직하다.
또한, 부분입체이성체가 존재하는 화합물에 관해서는, 이러한 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물도 포함된다. 또한, 본 발명의 화학식 1의 페닐알라닌 화합물은 이동성의 수소원자를 포함하기 때문에, 여러 가지 토우토머도 생각할 수 있으며, 본 발명에서 나타내는 화합물은 이러한 토우토머도 포함하고 있다. 또한, 본 발명 화합물에 있어서의 카복실 그룹은, 생체내에서 카복실 그룹으로 변환되는 적당한 치환체로 치환될 수 있으며, 이와 같은 치환체로는 예를 들면 저급 알콕시카보닐 그룹을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물이 염의 형태를 이룰 수 있는 경우, 이의 염은 약제학적으로 허용되는 염이고, 예를 들면, 화학식 중의 카복실 그룹 등의 산성 그룹에 대해서는, 알칼리 금속(나트륨, 칼륨, 암모늄 등)과의 염, 알칼리토금속(칼슘, 마그네슘 등)과의 염, 알루미늄염, 아연염, 유기 아민(트리에틸아민, 에탄올아민, 모르폴린, 피페리딘, 디사이클로헥실아민 등)과의 염, 염기성 아미노산(아르기닌, 리신 등)과의 염을 들 수 있다.
또한, 당해 화합물의 화학식 중에 염기성 그룹이 존재하는 경우, 무기산(염산, 황산, 인산 등)과의 염, 유기 카복실산(아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산 등)과의 염, 유기 설폰산(메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 염을 형성하는 방법으로서, 화학식 1의 화합물과 필요한 산 또는 염기를 적당한 양의 비로 용매 또는 분산제 중에서 혼합하거나, 다른 염과의 양이온 교환 또는 음이온 교환 반응에 의해 수득된다.
또한, 본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물의 용매화물, 예를 들면 수화물 또는 알코올 부가물 등도 포함하고 있다.
화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 국제공개 제02-16329호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 국제공개 제02-16329호 팜플렛의 기재 내용은 본 명세서의 기재에 포함된다. 또한, 화학식 1의 화합물의 구체적인 예로서는, 국제공개 제02-16329호 팜플렛에 기재된 실시예 1 내지 213을 들 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 있어서, 화학식 1의 페닐알라닌 화합물로서, R1이 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이고, R2, R3 및 R4가 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 치환된 저급 알킬 그룹, 치환된 저급 알케닐 그룹, 치환된 저급 알키닐 그룹, 헤테로아릴 그룹, 하이드록시 저급 알킬 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹 또는 저급 알킬 그룹으로 치환된 카바모일 그룹 중 어느 하나(여기서, 치환된 저급 알킬 그룹, 치환된 저급 알케닐 그룹 및 치환된 저급 알키닐 그룹으로서는 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 시아노 그룹, 저급 알킬티오 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹을 들 수 있다)의 화합물이 바람직하다.
화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 있어서, 적합하게는, 국제공개 제02-16329호 팜플렛에 기재된 실시예 1, 108, 162, 169, 122, 66, 91, 99, 89, 75, 147, 148, 202, 201, 196, 193, 198 또는 197을 들 수 있다. 이들을 이하에 나타낸다.
Figure 112011055689155-pat00006
Figure 112011055689155-pat00007
Figure 112011055689155-pat00008

가장 적합하게는 국제공개 제02-16329호 팜플렛에 기재된 실시예 196이다. 본 화합물[이하, 단순히 화합물(A)라고 한다]을 하기에 나타낸다.
[화학식 A]
Figure 112011055689155-pat00009
본 발명에 있어서의「고체 분산체」란, 수용성 고분자에 약물을 비결정질 상태로 분산시킨 것을 말한다. 본 발명에서 이러한 형태는 약물의 용해도를 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 고체 분산체화함으로써, 적합하게는, USP(미국 약국방) 24 기재의 인산 완충액(pH 6.8)에 있어서의 용해도가 약물 그 자체의 용해도의 1.5배 이상, 보다 적합하게는 2배 이상까지 증가하는 것이 바람직하다. 여기에서, 용해도는 예를 들면, USP 24 기재의 인산 완충액(pH 6.8) 500mL를 37±0.5℃로 유지하면서, 여기에 고체 분산체로서 화학식 1의 화합물을 약 20mg 넣고, 50rpm으로 60분후의 약물의 용출량을 측정함으로써 결정할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 수용성 고분자 물질로서는, 수용성이고, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 용해 또는 분산시킬 수 있는 것이면 특별히 제한은 없으며, 각종 합성 고분자 및 천연 고분자가 사용된다. 이들 수용성 고분자 물질로서는, 셀룰로스류 및 이의 유도체(예를 들면, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 카복실메틸셀룰로스나트륨, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 아세트산프탈산셀룰로스); 합성 고분자(예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 아미노알킬메타크릴 공중합체 RS, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S 또는 카복실비닐 중합체); 및 천연 고분자 및 당류(예를 들면, 아라비아고무, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 한천, 젤라틴, 트라가칸트 또는 크산탄 검) 등이 바람직하다.
수용성 고분자 물질로서는, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올 또는 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있지만, 특히, 메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 보다 바람직하게 사용된다. 이러한 고분자 물질은 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체 또는 고체 분산체 의약 제제에 있어서, 화합물 I과 수용성 고분자 물질의 비율은 전자의 1중량부에 대하여 후자가 0.1 내지 100중량부인 것이 바람직하고, 적합하게는 0.25 내지 20중량부이고, 더욱 적합하게는 0.5 내지 10중량부의 범위로부터 선택된다.
본 발명의 고체 분산체는, 예를 들면, 용매법, 용융법, 가열 가압 용융 혼련법 또는 혼합 분쇄법에 의해 제조할 수 있다.
용매법이란, 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 수용성 고분자 물질과 함께 유기 용매에 용해 또는 분산시킨 후, 유기 용매를 통상적인 방법에 의해 제거하는 방법이다.
유기 용매에 용해 또는 분산시키는 방법으로서는,
(i) 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염만을 유기 용매에 용해 또는 분산시키고, 당해 용액을 수용성 고분자 물질에 분산시키는 방법, 및
(ii) 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 수용성 고분자 물질과 함께 유기 용매에 용해 또는 분산시키는 방법을 들 수 있다.
용매법에 사용되는 유기 용매로서는, 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 용해 또는 분산시키는 것이면 특별히 제한은 없다. 이러한 유기 용매로서는, 지방족 할로겐화 탄화수소류(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름), 알코올류(예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올), 케톤류(예를 들면, 아세톤 또는 메틸에틸케톡시), 에테르류(예를 들면, 디에틸에테르 또는 디부틸에테르), 지방족 탄화수소류(예를 들면, n-헥산, 사이클로헥산 또는 n-헵탄), 방향족 탄화수소류(예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), 유기산류(예를 들면, 아세트산 또는 프로피온산), 에스테르류(예를 들면, 아세트산에틸), 아미드류(예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드) 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 이러한 유기 용매 중에서 할로겐화 탄화수소류, 알코올류 및 이들의 혼합 용매가 적합하다. 더욱 적합하게는, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
또한 용매법에 사용되는 유기 용매로서 상기 유기 용매와 물의 혼합 용매도 들 수 있다.
화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 수용성 고분자 물질에 분산 및 흡착시키는 방법으로서, 구체적으로는, 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유기 용매에 용해시키고, 추가로 수용성 고분자 물질을 당해 유기 용매에 용해 또는 분산시키고, 당해 유기 용매를 통상적인 방법에 의해, 감압하 또는 상압하에서 증류 제거하는 방법, 또는, 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유기 용매에 용해시키고, 추가로 수용성 고분자 물질을 당해 유기 용매에 용해 또는 분산시키고, 당해 혼합액을 희석제 및 붕해제 등의 보조제와 함께, 교반 과립화 장치, 유동층 과립화 장치, 스프레이 드라이 장치, 보레 콘테이너 믹서(Bohle Container Mixer) 또는 V형 혼합 장치 등을 사용하여 과립화 또는 혼합한 후, 유기 용매를 통상적인 방법에 의해, 감압하 또는 상압하에서 증류 제거하는 방법을 들 수 있다.
유기 용매는 예를 들면, 감압 건조 또는 가열 건조시킴으로써 제거할 수 있다. 처리 압력, 처리 온도 및 처리 시간 등의 조건은 사용하는 화합물, 수용성 고분자 물질 또는 유기 용매 등에 따라 다르지만, 처리 압력은 1mmHg 내지 상압, 처리 온도는 실온 내지 250℃, 처리 시간은 수분 내지 수일의 범위내이다.
용융법이란, 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가열하에서 수용성 고분자 물질에 용해 또는 분산시킨 후, 냉각시키는 방법을 말한다. 용해 또는 분산시키는 방법으로서는, 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 수용성 고분자 물질을 융점 또는 연화점 이상으로 가열하여 교반하는 방법을 들 수 있다. 이 경우, 가소제(예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 프로필렌글리콜, 시트르산트리에틸, 피마자유 또는 트리아세틴)나 계면활성제(예를 들면, 라우릴황산나트륨, 폴리솔베이트 80, 수크로스지방산에스테르, 스테아르산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 모노스테아르산소르비탄 또는 모노팔미트산소르비탄)를 첨가제로서 첨가할 수 있다.
용융법에 의한 고체 분산체 의약 제제는, 예를 들면 가열하면서 교반하는 과립화 장치를 사용하여 제조된다.
구체적으로는, 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 수용성 고분자 물질의 혼합물을 미리 제조한다. 이러한 혼합물에는 필요에 따라, 전술의 가소제나 계면활성제 등을 첨가할 수 있다. 처리 온도 및 처리 시간 등의 조건은 사용하는 화합물, 수용성 고분자 물질 또는 첨가제 등에 따라 다르지만, 처리 온도는 실온 내지 300℃, 처리 시간은 수분 내지 십수 시간의 범위내이다. 또한, 냉각 온도는 -100℃ 내지 실온의 범위내이다.
가열 가압 용융 혼련법이란, 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 수용성 고분자 물질을 가열 및 가압하에서 혼합하는 방법을 말한다. 처리 스크류 회전수, 처리 온도 및 처리 시간 등의 조건은 사용하는 화합물, 수용성 고분자 물질 또는 첨가제 등에 따라 다르지만, 처리 스크류 회전수는 10 내지 500rpm, 처리 온도는 실온 내지 300℃, 처리 시간은 수분 내지 십수 시간의 범위내이다. 가열 가압 용융 혼련법에 의한 고체 분산체는 예를 들면 가열 장치를 구비한 2축 압출기 또는 혼련기 등을 사용하여 제조된다. 구체적으로는, 예를 들면 이하와 같이 제조된다.
화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 수용성 고분자 물질 및 필요에 따라 전술의 첨가제를 미리 혼합한다. 이를 분체 공급 속도 10 내지 200g/분으로 공급한다. 처리 스크류 회전수 50 내지 300rpm, 처리 온도 25 내지 300℃에서 처리한다. 이러한 플라스틱형의 고체 분산체를 분쇄기를 사용하여 분쇄하여 고체 분산체를 수득한다.
혼합 분쇄법이란, 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 수용성 고분자 물질과 함께 혼합한 후, 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 비결정질 상태가 되도록 분쇄하는 방법을 말한다.
혼합 및 분쇄는, 혼합기 및 분쇄기를 사용하여 통상적인 방법으로 실시할 수 있다. 여기서, 수용성 고분자와 화합물 I을 커터 밀, 볼 밀, 해머 밀 또는 유발 등에 의해 분쇄하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 고체 분산체는, 그대로 산제, 세립제 또는 과립제로서 사용할 수 있지만, 통상적인 방법에 따라서, 추가로 제제로 가공하는 공정(예를 들면, 혼합 공정, 과립화 공정, 연합 공정, 타정 공정, 캡슐 충전 공정 또는 도포 공정)을 거쳐 정제나 캡슐제 등의 고체 분산체 의약 제제로 제조할 수 있다. 여기에서, 혼합 공정이란, 예를 들면, 본 발명의 고체 분산체를 다른 화합물과 혼합 장치 등에 의해서 혼합하는 공정을 말하며, 과립화 공정이란, 예를 들면, 본 발명의 고체 분산체를 과립화 혼합 장치 등에 의해서 과립화하는 공정을 말하며, 연합 공정이란, 예를 들면 본 발명의 고체 분산체를 연합 장치 등에 의해 연합하는 공정을 말하며, 타정 공정이란, 예를 들면, 본 발명의 고체 분산체를 타정 장치 등에 의해서 타정하는 공정을 말하며, 캡슐 충전 공정이란, 예를 들면, 본 발명의 고체 분산체를 캡슐 충전 장치 등에 의해서 캡슐 충전하는 공정을 말하며, 도포 공정이란, 예를 들면, 본 발명의 고체 분산체에 도포제를 사용하여 도포 장치 등에 의해 도포하는 공정을 말한다.
제제화함에 있어서는, 필요에 따라, 부형제(당류(예를 들면, 유당, 백당, 포도당, 환원 맥아당, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨 또는 트레할로스), 전분류 및 이의 유도체(예를 들면, 부분 α화 전분, 덱스트린, 플루란, 옥수수 전분, 감자 전분), 셀룰로스류(예를 들면, 결정 셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 결정 셀룰로스?카르멜로스나트륨 또는 하이드록시프로필셀룰로스), 메타규산알루민산마그네슘, 이산화규소, 경질 무수 규산, 아미노산 등)), 착색제, 풍미제(예를 들면, 수크로스, 아스파르탐, 만니톨, 덱스트란, 사카린, 멘톨, 시트르산, 타르타르산, 말산, 아스코르브산, 아마차, 회향, 에탄올, 과당, 크실리톨, 글리틸리틴산, 정제 백당, L-글루탐산, 사이클로덱스트린), 붕해제(예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스카르멜로스나트륨, α화 전분, 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 카복실메틸스타치나트륨, 카르멜로스칼슘, 카르멜로스나트륨, 결정 셀룰로스, 결정 셀룰로스?카르멜로스나트륨), 윤활제(예를 들면, 스테아르산마그네슘, 활석, 경질 무수 규산, 스테아르산칼슘, 산화마그네슘, 라우릴황산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘), 및 계면활성제(예를 들면, 라우릴황산나트륨, 폴리솔베이트 80, 수크로스지방산에스테르, 스테아르산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 모노스테아르산소르비탄, 모노팔미트산소르비탄) 등의 첨가제를 가할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체 의약 제제에 있어서의, 고체 분산체를 포함하는 핵 성분은 고체 분산체 그 자체의 입자일 수 있으며, 다른 제제화 성분과 함께 과립화한 것일 수도 있다.
핵 성분이 고체 분산체 그 자체일 경우는, 고체 분산체를 분쇄하여 과립화하는 것이 바람직하다. 다른 제제화 성분과 함께 과립화하는 경우, 예를 들면, 교반 과립화 장치, 유동층 과립화 장치, 압출 과립화 장치, 보레 콘테이너 믹서, V형 혼합 장치 또는 스프레이 드라이 장치 등을 사용하여, 교반 과립화, 유동층 과립화, 압출 과립화 또는 분무 건조(스프레이 드라이) 과립화하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 고체 분산체 의약 제제는 발포제를 함유할 수 있으며, 본 발명의 고체 분산체 의약 제제에 있어서 발포제를 함유하는 것은 바람직하다.
본 발명에 있어서 발포제는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상적으로 이산화탄소원으로서 작용하는 시약과 이산화탄소의 방출을 유발하는 시약으로 이루어지는 것이 바람직하다. 이산화탄소원으로서 작용하는 시약으로는 의약으로서 허용될 수 있는 탄산의 일-염기성 또는 이-염기성염, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속탄산염 또는 알칼리금속중탄산염; 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산바륨 등의 알칼리토금속탄산염; 탄산글리신나트륨 등을 들 수 있다. 이러한 탄산의 일-염기성 또는 이-염기성염은 단독으로 사용할 수 있으며, 2종 이상의 혼합물을 사용할 수도 있다. 이 중에서도, 탄산수소나트륨이 바람직하다. 또한, 이산화탄소의 방출을 유발하는 시약으로는, 의약으로서 허용될 수 있는 유기산 및 이러한 염 및 산무수물, 예를 들면 석신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 아지프산, 시트르산무수물, 석신산무수물, 시트르산1나트륨, 시트르산2나트륨, 인산2수소나트륨, 옥살산 또는 인산2수소칼륨 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용할 수 있으며, 2종 이상의 혼합물을 사용할 수도 있다. 이 중에서도, 타르타르산, 시트르산 또는 아스코르브산이 바람직하고, 특히 타르타르산이 바람직하다.
본 발명의 고체 분산체 또는 고체 분산체 의약 제제에 있어서의 화합물(A)과 발포제의 비율은, 전자의 1중량부에 대하여 후자가 0.001 내지 200중량부인 것이 바람직하고, 적합하게는 0.01 내지 1중량부이고, 더욱 적합하게는 0.06 내지 50중량부의 범위로부터 선택된다.
또한, 이산화탄소원으로서 작용하는 시약으로서의 탄산의 일-염기성 또는 이-염기성염과 유기산 및 이들의 염 및 산무수물과의 비율은 전자의 1중량부에 대하여 후자가 전자의 1중량부에 대하여 후자가 0.01 내지 100중량부인 것이 바람직하고, 적합하게는 0.1 내지 50중량부이고, 더욱 적합하게는 0.25 내지 25중량부의 범위로부터 선택된다. 탄산의 일-염기성 또는 이-염기성염과 유기산 및 이들의 염 및 산무수물은 보레 콘테이너 믹서 또는 V형 혼합 장치를 사용하여 혼합 또는 손으로 흔들어 혼합하는 것이 바람직하다.
본 발명의 고체 분산체 의약 제제에서는 고체 분산체에 발포제를 첨가하고 타정함으로써 의약 제제로 제조할 수 있으며, 발포제의 첨가 방법으로서 과립화시에 원료 및 제제화 성분과 함께 첨가하는 방법 및 과립화후에 수득된 과립에 혼합하는 방법을 들 수 있다.
수득한 과립과 발포제를 함께 과립화하는 경우, 예를 들면, 교반 과립화 장치, 유동층 과립화 장치, 압출 과립화 장치 또는 스프레이 드라이 등을 사용하여, 교반 과립화, 유동층 과립화, 압출 과립화 또는 분무 건조(스프레이 드라이)로 과립화할 수 있다. 수득된 과립을 첨가하는 경우에는 보레 콘테이너 믹서, V형 혼합 장치, 교반 과립화 또는 유동층 과립화를 사용하여 혼합하는 것이 바람직하다.
그 후, 다음에 설명하는 도포제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체 의약 제제에 있어서, 도포제로서는, 당해 제제 분야에서 상용되고 있는 것이면 어느 것이라도 사용할 수 있으며, 예를 들면, 아크릴산유도체(예를 들면, 메타아크릴산 공중합체 L, 메타아크릴산 공중합체 S, 메타아크릴산 공중합체 LD 또는 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E), 셀룰로스 유도체(예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 아세트산프탈산셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 메틸하이드록시에틸셀룰로스, 오파드라이, 카르멜로스칼슘 또는 카르멜로스나트륨), 비닐 유도체(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 또는 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트), 전분(덱스트린 또는 플루란), 천연 고분자 및 당류(예를 들면, 셀락, 젤라틴, 한천 또는 아라비아 고무)를 들 수 있다. 이러한 도포 기제는, 1 또는 2 이상 사용할 수 있다.
적합하게는, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 메틸하이드록시에틸셀룰로스, 오파드라이, 카르멜로스칼슘, 카르멜로스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 덱스트린, 플루란, 젤라틴, 한천 또는 아라비아 고무를 들 수 있다.
도포시 필름 기재의 막 형성능을 돕고 새로운 특징을 부여하기 위해서, 예를 들면, 가소제(예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 프로필렌글리콜, 시트르산트리에틸, 피마자유 또는 트리아세틴), 또는 차광제(예를 들면 산화티타늄 또는 삼이산화철)를 병용할 수도 있다.
여기서, 도포의 양은 고체 분산체의 용출 속도가 그다지 변화하지 않을 정도의 양이고, 제제의 고형분 피복율이, 예를 들면 0.1 내지 20중량%, 적합하게는 0.5 내지 10중량%, 더욱 적합하게는 1 내지 7중량%이다.
본 발명에 있어서의 가용화 의약 제제는, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 용해제를 함유하는 가용화 의약 제제이지만, 또한, 계면활성제 또는 약제학적으로 허용되는 오일을 함유할 수 있다.
가용화 의약 제제에 있어서의 용해제로서는, 탄산프로필렌, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜류(예를 들면, 폴리에틸렌글리콜 600 등), 시트르산트리에틸, 모노지방산글리세린(예를 들면, 모노카프르산글리세린, 모노올레산글리세린), 트리카프리린, 폴리솔베이트 80, 라우로마크로골, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류, 글리세린, 올리브유, 소르비탄올레산에스테르, 소르비탄라우르산에스테르, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 올레일알코올, 올레산, 카프르산, 염산 또는 락트산을 들 수 있고, 적합하게는, 탄산프로필렌, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜류, 시트르산트리에틸, 모노카프르산글리세린 또는 모노올레산글리세린을 들 수 있다.
여기서, 가용화 의약 제제에 있어서의 계면활성제로는, 비이온 계면활성제, 이온성 계면활성제 및 소수성 계면활성제 등을 사용할 수 있다.
비이온 계면활성제로는, 폴리옥시에틸렌형 계면활성제(예를 들면, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬페놀, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌모노지방산, 폴리옥시에틸렌모노폴리옥시에틸렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세올지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌글리콜폴리옥시에틸렌글리세리드, 폴리옥시에틸렌스테롤, 폴리옥시에틸렌 식물유 또는 폴리옥시에틸렌수소화 식물유), 알킬글루코시드, 알킬말토시드, 알킬티오글루코시드, 라우릴마크로골글리세리드, 폴리글리세올지방산에스테르, 수크로스에스테르, 수크로스에테르 또는 글리세리드 등을 들 수 있다. 또한, 지방산, 글리세리드, 식물유, 수소화 식물유, 수소화 식물유 및 스테롤로 이루어진 그룹의 1종 이상과 다가알코올의 반응 혼합물도 들 수 있다.
이온성 계면활성제로서는, 담즙산염, 아미노산, 알킬암모늄염, 올리고펩타이드 또는 폴리펩타이드의 지방산 축합물, 인지질 또는 리조인지질 등을 들 수 있다.
소수성 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 담즙산, 아세틸화글리세롤지방산에스테르, 락트산에스테르 또는 프로필렌글리콜디글리세리드를 들 수 있다.
적합하게는, 폴리옥시에틸렌형 계면활성제를 들 수 있으며, 더욱 적합하게는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 60, 100(HCO50, 60, 100), 폴리옥시에틸렌모노지방산(예를 들면, 스테아르산폴리옥실 40) 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌글리콜(예를 들면, 플루로닉, PEP101)을 들 수 있다.
가용화 의약 제제에 있어서의 약제학적으로 허용되는 오일로서는, 미리스트산, 올레산, 대두유, 모노지방산소르비탄(예를 들면, 모노올레산소르비탄), 지방산의 글리세린에스테르(예를 들면, 올레산글리세린에스테르, 카프릴산글리세린에스테르, 라우릴산글리세린에스테르) 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 30)를 들 수 있다.
적합하게는, 탄소수 6 내지 18의 지방산의 글리세린에스테르(예를 들면, 올레산글리세린에스테르, 카프릴산글리세린에스테르, 라우릴산글리세린에스테르) 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 30)를 들 수 있다.
용해제 단독으로도 가용화 효과를 갖지만, 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 오일과 배합하여 사용하는 것이 바람직하다.
적합하게는, (i) 폴리옥시에틸렌형 계면활성제와, (ii) 탄소수 6 내지 18의 지방산의 글리세린에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 소르비탄지방산에스테르 또는 프로필렌글리콜지방산에스테르 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 오일을 배합하여 이루어진 가용화 의약 제제를 들 수 있다.
더욱 적합하게는, (i) 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60과, (ii) 올레산글리세린에스테르, 카프릴산글리세린에스테르, 라우릴산글리세린에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 30 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 오일을 배합하여 이루어진 가용화 의약 제제를 들 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 계면활성제, 용해제, 약제학적으로 허용되는 오일의 각 성분의 비율은, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 1로 한 경우에, 용해제는 1 내지 100, 계면활성제는 0.1 내지 20, 약제학적으로 허용되는 오일은 0.01 내지 20의 중량비의 범위인 것이 바람직하다.
가용화 의약 제제의 제조 방법으로서는, 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 용해제에 교반기, 균질기, 고압 균질기, 초음파 균질기를 사용하여 분산, 용해시킴으로써 제조하는 방법을 들 수 있다. 계면활성제, 약제학적으로 허용되는 오일을 함유하는 경우, 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 용해제 중에 계면활성제 또는 약제학적으로 허용되는 오일을 첨가, 혼합시킴으로써 제조하는 방법을 들 수 있다.
가용화 의약 제제는, 액제, 에멀젼, 캡슐에 충전되어 있는 제제, 부형제 위에 약물을 흡착시킨 제제로서 투여하는 것이 바람직하다.
에멀젼은 상술의 액제를 적당한 수성의 희석제와 혼합하거나 또는 희석제로 희석시켜 형성시킨다. 캡슐에 충전되어 있는 제제는, 예를 들면, 젤라틴에 전술의 액제를 충전하는 것을 들 수 있다.
본 발명에는, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 제제를, 위내에서 신속하게 분해, 용해시킬 수 있는 고체 분산체 또는 고체 분산체 의약 제제, 또는 가용화 의약 제제를 포함한다.
본 발명의 고체 분산체 또는 고체 분산체 의약 제제는, 생물학적 이용률 등의 약물동태학적 파라미터를 대폭 개선하여, 현탁제나 통상의 정제보다도 매우 우수한 경구 흡수성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 가용화 의약 제제는, 생물학적 이용률 등의 약물동태학적 파라미터를 개선하여, 현탁제나 통상의 정제보다도 매우 우수한 경구 흡수성을 나타낸다.
도 1은 실시예 1의 분말 X선 회절의 차트를 도시한 설명도이다.
도 2는 실시예 12 및 13의 고체 분산체, 실시예 25의 가용화 의약 제제, 비교예 1에서 수득된 현탁액 및 비교예 2에서 수득된 통상 정제를, 경구 투여로 비글견에게 투여했을 때의 화합물 A의 혈장중 농도 추이를 도시한 설명도이다.
도 3은 실시예 14 내지 18의 고체 분산체 의약 제제, 비교예 1에서 수득된 현탁액, 및 비교예 2에서 수득된 통상 정제를, 경구 투여로 비글견에게 투여하였을 때의, 화합물 A의 혈장중 농도 추이를 도시한 설명도이다.
도 4는 실시예 19 내지 24의 고체 분산체 의약 제제를, 경구 투여로 비글견에게 투여하였을 때의, 화합물 A의 혈장중 농도 추이를 도시한 설명도이다.
도 5는 실시예 26의 고체 분산체 의약 제제를, 경구 투여로 비글견에게 투여하였을 때의, 화합물 A의 혈장중 농도 추이를 도시한 설명도이다.
본 발명의 고체 분산체, 고체 분산체 의약 제제, 가용화 의약 제제에 관해서, 실시예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
또한, 하기에 있어서, 화합물(A)는 국제공개 제02-16329호 팜플렛의 실시예 196이다.
(실시예 1) 고체 분산체(폴리비닐피롤리돈 0.1배량)
화합물(A) 15g과 폴리비닐피롤리돈(코리돈 K30, BASF 제조) 1.5g에 디클로로메탄 약 230g 및 메탄올 약 57g을 가하여 잘 흔들어 섞어 용해시켰다. 당해 용액을 입구 온도 80℃, 열풍 유량 42 내지 48mmH20, 스프레이 속도 8.3g/분으로 스프레이 드라이어를 사용하여 용매를 증류 제거시키고 고체 분산체로 제조하였다.
(실시예 2) 고체 분산체(폴리비닐피롤리돈 0.5배량)
화합물(A) 15g과 폴리비닐피롤리돈(코리돈 K30, BASF 제조) 7.5g에 디클로로메탄 약 227g 및 메탄올 약 56g을 가하여 잘 흔들어 섞어 용해시켰다. 당해 용액을 입구 온도 80℃, 열풍 유량 40 내지 48mmH2O, 스프레이 속도 7.9g/분으로 스프레이 드라이어를 사용하여 용매를 증류 제거시키고 고체 분산체로 제조하였다.
(실시예 3) 고체 분산체(폴리비닐피롤리돈 1배량)
화합물(A) 10g과 폴리비닐피롤리돈(코리돈 K30, BASF 제조) 10g에 디클로로메탄 약 226g 및 메탄올 약 58g을 가하여 잘 흔들어 섞어 용해시켰다. 당해 용액을 입구 온도 80℃, 열풍 유량 38 내지 44mmH2O, 스프레이 속도 7.7g/분으로 스프레이 드라이어를 사용하여 용매를 증류 제거시키고 고체 분산체로 제조하였다.
(실시예 4) 고체 분산체(폴리비닐피롤리돈 5배량)
화합물(A) 3g과 폴리비닐피롤리돈(코리돈 K30, BASF 제조) 15g에 디클로로메탄 약 227g 및 메탄올 약 57g을 가하여 잘 흔들어 섞어 용해시켰다. 당해 용액을 입구 온도 80℃, 열풍 유량 38 내지 46mmH2O, 스프레이 속도 8.2g/분으로 스프레이 드라이어를 사용하여 용매를 증류 제거시키고, 고체 분산체로 제조하였다.
(실시예 5) 고체 분산체(메틸셀룰로스 1배량)
화합물(A) 3g과 메틸셀룰로스(메트로즈 SM4, 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 3g에 디클로로메탄 약 220g 및 메탄올 약 55g을 가하여 잘 흔들어 섞어 용해시켰다. 당해 용액을 입구 온도 80℃, 열풍 유량 36 내지 40mmH2O, 스프레이 속도 10g/분으로 스프레이 드라이어를 사용하여 용매를 증류 제거시키고 고체 분산체로 제조하였다.
(실시예 6) 고체 분산체(메틸셀룰로스 0.1배량)
화합물(A) 30g과 메틸셀룰로스(메트로즈 SM4, 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 3g에 디클로로메탄 약 220g 및 메탄올 약 55g을 가하여 잘 흔들어 섞어 용해시켰다. 당해 용액을 입구 온도 80℃, 열풍 유량 36 내지 40mmH20, 스프레이 속도 10g/분으로 스프레이 드라이어를 사용하여 용매를 증류 제거시키고 고체 분산체로 제조하였다.
(실시예 7) 고체 분산체(메틸셀룰로스 0.5배량)
화합물(A) 15g과 메틸셀룰로스(메트로즈 SM4, 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 7.5g을 디클로로메탄 약 222g, 메탄올 약 58g을 가하여 잘 흔들어 섞어 용해시켰다. 당해 용액을 입구 온도 80℃, 열풍 유량 40mmH2O, 스프레이 속도 6g/분으로 스프레이 드라이어를 사용하여 용매를 증류 제거시키고 고체 분산체로 제조하였다.
(실시예 8) 고체 분산체(하이드록시프로필메틸셀룰로스 5배량)
화합물(A) 3g과 하이드록시프로필메틸셀룰로스(메트로즈 TC-5E, 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 15g에 디클로로메탄 약 218g 및 메탄올 약 56g을 가하여 잘 흔들어 섞어 용해시켰다. 당해 용액을 입구 온도 80℃, 열풍 유량 36 내지 40mmH20, 스프레이 속도 9g/분으로 스프레이 드라이어를 사용하여 용매를 증류 제거시키고 고체 분산체로 제조하였다.
(실시예 9) 고체 분산체(하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 5배량)
화합물(A) 3g과 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트(HPMCP HP55, 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 15g에 디클로로메탄 약 229g 및 메탄올 약 57g을 가하여 잘 흔들어 섞어 용해시켰다. 당해 용액을 입구 온도 80℃, 열풍 유량 34 내지 38mmH20, 스프레이 속도 8.1g/분으로 스프레이 드라이어를 사용하여 용매를 증류 제거시키고, 고체 분산체로 제조하였다.
(실시예 10) 고체 분산체(폴리에틸렌글리콜 5배량)
화합물(A) 3g과 폴리에틸렌글리콜 6000(PEG6000, 니혼유시 가부시키가이샤 제조) 15g에 디클로로메탄 약 228g 및 메탄올 약 57g을 가하여 잘 흔들어 섞어 용해시켰다. 당해 용액을 입구 온도 80℃, 열풍 유량 36 내지 44mmH20, 스프레이 속도 8.2g/분으로 스프레이 드라이어를 사용하여 용매를 증류 제거시키고, 고체 분산체로 제조하였다.
(실시예 11) 고체 분산체(폴리비닐피롤리돈 5배량)
화합물(A) 100g과 폴리비닐피롤리돈(코리돈 K30) 500g을 비닐 주머니에 넣고, 손으로 약 200회 흔들어 혼합하였다. 당해 혼합 분말을 바렐 온도 80℃, 스크류 회전수를 192rpm으로 설정한 혼련기에 약 19g/분의 속도로 정량 공급하여 고형물을 수득하였다. 당해 고형물을 분쇄기를 사용하여 분쇄하고, 고체 분산체로 제조하였다.
(실시예 12) 고체 분산체(메틸셀룰로스)
메틸셀룰로스(SM-4, 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 10g에 디클로로메탄 80g 및 메탄올 120g을 가하여, 잘 혼합시키고 용해시켰다. 당해 용액 26.8g 중에 화합물(A) 0.3g을 가하여 잘 흔들어 섞어 용해시켰다. 당해 용액 중에 크로스카르멜로스나트륨(Ac-Di-Sol, 아사히카세고교 가부시키가이샤 제조) 0.3g을 가하여, 흔들어 혼합하였다. 이를 회전 증발기로 용매를 증류 제거시키고, 다시 유발로 분쇄하여 고체 분산체로 제조하였다.
(실시예 13) 고체 분산체(하이드록시프로필메틸셀룰로스)
하이드록시프로필메틸셀룰로스(TC-5R, 신에츠카세고교 가부시키가이샤 제조) 10g에 디클로로메탄 80g 및 메탄올 120g을 가하여, 잘 흔들어 섞어 용해시켰다. 당해 용액 36.7g 중에 화합물(A) 0.3g을 가하여 잘 흔들어 섞어 용해시켰다. 당해 용액 중에 크로스카르멜로스나트륨 0.3g을 가하여 흔들어 섞었다. 이를 회전 증발기로 용매를 증류 제거시키고, 다시 유발로 분쇄하여 고체 분산체로 제조하였다.
(실시예 14) 고체 분산체 의약 제제(메틸셀룰로스 교반 과립화)
메틸셀룰로스(SM4: 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 55g에 메탄올 205g을 넣고 메틸셀룰로스 전체를 습윤시키고, 여기에 디클로로메탄 820g을 넣고, 교반하여 용해시킨 후, 화합물(A) 22g을 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 여기에서 제조된 용액을 후술하는 스프레이액으로 사용하였다. 교반 과립화 장치(후카에파우텍 가부시키가이샤 제조: LFS-2)의 혼합 탱크 내에, 부분 α화 전분(PCS PC-10: 아사히카세고교 가부시키가이샤 제조) 150g, 크로스카르멜로스나트륨(Ac-Di-Sol: 아사히카세고교 가부시키가이샤 제조) 40g, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스(LH-11: 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 70g, 결정 셀룰로스(세오라스 KG-802: 아사히카세고교 가부시키가이샤 제조) 100g 및 유당(200M: DMV) 88g을 주입하고, 약 80℃ 온수를 순환시켜 교반하여, 혼합 및 건조시켰다. 그 후, 전술에서 제조한 스프레이액 1000g을 질소 기류하에서 분무시키면서 교반 과립화 장치로 과립화하여, 분무 종료후, 감압 교반 건조시켜 조과립을 수득하였다. 또한 필요에 따라 적절하게 유동층 건조기로 추가 건조시켰다. 수득된 조과립은 스피드 밀 등의 정립기로 정립(sizing)하였다. 정립된 과립에 0.5% 스테아르산마그네슘을 첨가하고 타정하여 소정(素錠)을 수득하였다. 또한, 수득된 소정은 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 필름 도포하여, 고체 분산체 의약 제제를 수득하였다.
(실시예 15) 고체 분산체 의약 제제(메틸셀룰로스 유동층 과립화)
실시예 14와 동일하게 스프레이액을 제조하고, 유동층 과립화 장치(FLO-1: 플로인트산교 가부시키가이샤 제조) 중에 PC-10 188g, Ac-Di-Sol 50g, LH-11 63g, 세오라스 KG-802 125g 및 과립화 유당(DCL-11: DMV) 110g을 주입하고, 혼합 및 건조후, 스프레이액 1,237g을 분무하여 유동층 과립화하고, 분무 종료후, 유동층 과립화 장치로 건조시켜 과립을 수득하였다. 수득된 과립은 0.5% 스테아르산마그네슘을 첨가하고 타정하여, 소정을 수득하였다. 또한, 수득된 소정은 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 필름 도포하여, 고체 분산체 의약 제제를 수득하였다.
(실시예 16) 고체 분산체 의약 제제(메틸셀룰로스 스프레이 드라이 과립화)
디클로로메탄 3.6kg, 메탄올 0.9kg 및 메틸셀룰로스(SM4: 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 0.5kg을 교반하여 용해시키고, Ac-Di-Sol 116g을 첨가하여 분산시키고, 또한 디클로로메탄 2.4kg 및 메탄올 0.6kg을 추가로 첨가한 후, 화합물(A) 200g을 첨가하여, 용해 및 분산시켰다. 여기에서 수득된 용액을 스프레이 드라이어(TCSD: 니혼샤료 가부시키가이샤 제조)로 분무 건조시켜 스프레이 드라이 분말을 수득하였다. 다시 당해 분말 0.76kg을 디클로로메탄 5.6kg 및 메탄올 1.4kg에 용해시키고, 스프레이 드라이어로 분무 건조시켜 스프레이 드라이 분말이 수득되었다. 수득된 스프레이 드라이 분말 82g, LH-11 50g, 과립화 유당 (DCL-11: DMV) 316g 및 결정 셀룰로스(아비셀 PH-301: 아사히카세고교 가부시키가이샤 제조) 50g을 각각 혼합하고, 추가로 스테아르산마그네슘 2.5g을 첨가하여 혼합한 분말을 타정하여, 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 필름 도포하여, 고체 분산체 의약 제제를 수득하였다.
(실시예 17) 고체 분산체 의약 제제(메틸셀룰로스 교반 과립화)
메틸셀룰로스(SM4: 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 175g에 메탄올 658g을 넣고 메틸셀룰로스 전체를 습윤시키고, 여기에 디클로로메탄 2635g을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 화합물(A) 35g을 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 여기에서 제조된 용액을 후술의 스프레이액으로 사용하였다. 교반 과립화 장치(후카에파우텍 가부시카기이샤 제조: LFS-2)의 조 내에, PC-10 83g, Ac-Di-Sol 26g, LH-11 39g, 세오라스 KG-802 77g 및 유당 200M 103g을 주입하고, 약 80℃ 온수를 순환시켜 교반하여, 혼합 및 건조시켰다. 그 후, 전술에서 제조한 스프레이액 1,100g을 질소 기류하에서 분무시키면서 교반 과립화 장치로 과립화하고, 분무 종료후, 감압 교반 건조시켜 조과립을 수득하였다. 또한 필요에 따라 적절하게 유동층 건조 장치로 추가 건조시켰다. 수득된 조과립은 스피드 밀 등의 정립기로 정립하였다. 정립된 과립은 0.5% 스테아르산마그네슘을 첨가하고 타정하여 소정을 수득하였다. 또한, 수득된 소정은 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 필름 도포하여, 고체 분산체 의약 제제를 수득하였다.
(실시예 18) 고체 분산체 의약 제제(하이드록시프로필메틸셀룰로스 교반 과립화)
하이드록시프로필메틸셀룰로스(TC-5E: 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 116g에 메탄올 302g을 넣고 하이드록시프로필메틸셀룰로스 전체를 습윤시키고, 여기에 디클로로메탄 705g을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 화합물(A) 33g을 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 여기에서 제조된 용액을 후술의 스프레이액으로 사용하였다. 교반 과립화 장치내에, PCS PC-10 112g, Ac-Di-Sol 30g, LH-11 38g, 세오라스 KG-802 75g 및 유당 200M 51g을 주입하고, 약 80℃ 온수를 순환시키고 교반하여, 혼합 및 건조시켰다. 그 후, 전술에서 제조한 스프레이액 525g을 질소 기류하에서 분무시키면서 교반 과립화 장치로 과립화하고, 분무 종료후, 감압 교반 건조시켜 조과립을 수득하였다. 또한 필요에 따라 적절하게 유동층 건조기로 추가 건조시켰다. 수득된 조과립은 스피드 밀 등의 정립기로 정립하였다. 정립된 과립은 0.5% 스테아르산마그네슘을 첨가하고 타정하여 소정을 수득하였다. 또한, 수득된 소정은 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 필름 도포하여, 고체 분산체 의약 제제를 수득하였다.
(실시예 19) 고체 분산체 의약 제제(메틸셀룰로스 유동층 과립화)
메틸셀룰로스(SM4: 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 312.5g에 메탄올 약 1139g을 넣어 메틸셀룰로스 전체를 습윤시키고, 여기에 디클로로메탄 약 4552.1g을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 화합물(A) 250.0g을 첨가하고, 교반하여 용해시켰다. 여기에서 제조된 용액을 후술의 스프레이액으로 사용하였다. 유동층 과립화 장치(FLO-1: 플로인트산교 가부시키가이샤 제조)의 혼합 탱크 내에, 부분 α화 전분(PCS PC-10: 아사히카세고교 가부시키가이샤 제조) 56.0g, 크로스카르멜로스나트륨(Ac-Di-Sol: 아사히카세고교 가부시키가이샤 제조) 44.8g, 결정 셀룰로스(아비셀 PH102: 아사히카세고교 가부시키가이샤 제조) 84.0g 및 만니톨(만니트 P: 토와카세고교 가부시키가이샤 제조) 22.4g을 주입하고, 흡기 온도 90℃에서 혼합 및 건조시킨 후 스프레이 공기압 0.15Mpa, 스프레이 속도 30g/분으로 스프레이액 3500g을 분무하여 유동층 과립화하고, 분무 종료후, 유동층 과립화 장치로 건조시켜 과립을 수득하였다. 수득된 과립은 0.5% 스테아르산마그네슘을 첨가하고 타정하여, 소정을 수득하였다. 또한, 수득된 소정은 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 필름 도포하여, 고체 분산체 의약 제제를 수득하였다.
(실시예 20) 고체 분산체 의약 제제(메틸셀룰로스 유동층 과립화)
메틸셀룰로스(SM4: 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 225.1g에 메탄올 약 825.0g을 넣고 메틸셀룰로스 전체를 습윤시키고, 여기에 디클로로메탄 약 3300.0g을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 화합물(A) 150.1g을 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 여기에서 제조된 용액을 후술의 스프레이액으로 사용하였다. 유동층 과립화기(FLO-1: 플로인트산교 가부시키가이샤 제조) 중에 PC-10 56.0g, Ac-Di-Sol 44.8g, 아비셀 PH102 84.0g 및 만니트P 22.4g을 주입하여 혼합 및 건조시킨 후, 스프레이액 4200g을 분무하여 유동층 과립화하고, 분무 종료후, 유동층 과립화기로 건조시켜 과립을 수득하였다. 수득된 과립은 0.5% 스테아르산마그네슘을 첨가하고 타정하여, 소정을 수득하였다. 또한, 수득된 소정은 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 필름 도포하고, 고체 분산체 의약 제제를 수득하였다.
(실시예 21) 고체 분산체 의약 제제(메틸셀룰로스 유동층 과립화)
메틸셀룰로스(SM4: 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 198.0g에 메탄올 약 728.2g을 넣고 메틸셀룰로스 전체를 습윤시키고, 여기에 디클로로메탄 약 2906.7g을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 화합물(A) 132.0g을 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 여기에서 제조된 용액을 후술의 스프레이액으로 사용하였다. 유동층 과립화기(FLO-1: 플로인트산교 가부시키가이샤 제조) 중에 PC-10 70.0g, Ac-Di-Sol 44.8g, 아비셀 PH102 84.0g 및 과립화 유당(DCL-11: DMV) 47.3g을 주입하여 혼합 및 건조시킨 후, 스프레이액 3733.0g을 분무하여 유동층 과립화하고, 분무 종료후, 유동층 과립화기로 건조시켜 과립을 수득하였다. 수득된 과립은 0.5% 스테아르산마그네슘을 첨가하고 타정하여, 소정을 수득하였다. 또한, 수득된 소정은 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 필름 도포하여, 고체 분산체 의약 제제를 수득하였다.
(실시예 22) 고체 분산체 의약 제제(메틸셀룰로스 유동층 과립화)
메틸셀룰로스(SM4: 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 150.0g에 메탄올 약 550.0g을 넣고 메틸셀룰로스 전체를 습윤시키고, 여기에 디클로로메탄 약 2200.0g을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 화합물(A) 100.0g을 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 여기에서 제조된 용액을 후술의 스프레이액으로 사용하였다. 유동층 과립화기(FLO-1: 플로인트산교 가부시키가이샤 제조) 중에 PC-10 140.0g, Ac-Di-Sol 44.8g, 아비셀PH102 84.0g 및 DCL11 55.1g을 주입하여 혼합 및 건조시킨 후, 스프레이액을 분무하여 유동층 과립화하고, 분무 종료후, 유동층 과립화기로 건조시켜 과립을 수득하였다.
수득된 과립은, 0.5% 스테아르산마그네슘을 첨가하고 타정하여 소정을 수득하였다. 또한, 수득된 소정은 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 필름 도포하여, 고체 분산체 의약 제제를 수득하였다.
(실시예 23) 고체 분산체 의약 제제(메틸셀룰로스 유동층 과립화)
메틸셀룰로스(SM4: 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 112.5g에 메탄올 약 412.5g을 넣고 메틸셀룰로스 전체를 습윤시키고, 여기에 디클로로메탄 약 1650.0g을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 화합물(A) 75.0g을 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 여기에서 제조된 용액을 후술의 스프레이액으로 사용하였다. 유동층 과립화기(FLO-1: 플로인트산교 가부시키가이샤 제조) 중에 PC-10 140.0g, Ac-Di-Sol 44.8g, 아비셀 PH102 84.0g, DCL-11 57.4g 및 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스(LH11: 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 56.0g을 주입하여 혼합 및 건조시킨 후, 스프레이액 2100g을 분무하여 유동층 과립화하고, 분무 종료후, 유동층 과립화기로 건조시켜 과립을 수득하였다. 수득된 과립은, 0.5% 스테아르산마그네슘을 첨가하고 타정하여 소정을 수득하였다. 또한, 수득된 소정은 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 필름 도포하여, 고체 분산체 의약 제제를 수득하였다.
(실시예 24) 고체 분산체 의약 제제(메틸셀룰로스 유동층 과립화)
메틸셀룰로스(SM4: 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 150.0g에 메탄올 약 555.0g을 넣고 메틸셀룰로스 전체를 습윤시키고, 여기에 디클로로메탄 약 2220.0g을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 화합물(A) 75.0g을 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 여기에서 제조된 용액을 후술의 스프레이액으로 사용하였다. 유동층 과립화기(FLO-1: 플로인트산교 가부시키가이샤 제조) 중에 PC-10 140.0g, Ac-Di-Sol 44.8g, 아비셀 PH102 84.0g, DCL-11 57.4g 및 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스(LH11: 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 56.0을 주입하여 혼합 및 건조시킨 후, 스프레이액 2100g을 분무하여 유동층을 과립화하고, 분무 종료후, 유동층 과립화기로 건조시켜 과립을 수득하였다. 수득된 과립에 0.5% 스테아르산마그네슘을 첨가하고 타정하여 소정을 수득하였다. 또한, 수득된 소정은 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 필름 도포하여, 고체 분산체 의약 제제를 수득하였다.
(실시예 25) 가용화 의약 제제
12N 염산을 2mL 취하여 탄산프로필렌[참조: 쇼와덴코 가부시키가이샤 제조]으로 20mL로 희석시켰다. 당해 용액 6mL를 취하여 탄산프로필렌으로 10mL로 희석하였다. 화합물(A)을 0.3003g 취하여 0.72mol/L의 염산 함유 탄산프로필렌 1.514g에서 용해시키고, 추가로 폴리에틸렌글리콜 400 6.00g을 가하고 잘 혼합시켜 가용화 의약 제제를 제조하였다.
(실시예 26) 고체 분산체 의약 제제(발포 제제)
메틸셀룰로스(SM4: 신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤 제조) 216.0g에 메탄올792.0g을 넣고 메틸셀룰로스 전체를 습윤시키고, 여기에 디클로로메탄 3169.8g을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 화합물(A) 144.0g을 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 여기에서 제조된 용액을 후술의 스프레이액으로 사용하였다. 유동층 과립화기(FLO-1: 플로인트산교 가부시키가이샤 제조)의 용기 내에, 부분 α화 전분(PCS PC-10: 아사히카세고교 가부시키가이샤 제조) 56.0g, 크로스카르멜로스나트륨(Ac-Di-Sol: 아사히카세고교 가부시키가이샤 제조) 44.8g, 결정 셀룰로스(아비셀 PH-102: 아사히카세고교 가부시키가이샤 제조) 84.0g 및 만니톨(만니트P: 토와카세이 가부시키가이샤 제조) 22.4g을 주입하고, 흡기 온도 90℃에서 혼합 및 건조후 스프레이 공기압 0.15Mpa, 스프레이 속도 30g/분으로 스프레이액 4230g을 분무하여 유동층 과립화하고, 분무 종료후, 유동층 과립화기로 건조시켜 과립을 수득하였다. 수득된 과립 150g에 탄산수소나트륨 및 L-타르타르산을 질량비 1:1로 손으로 흔들어 혼합한 것을 15g 첨가하고, V형 혼합기(Mix well blender V-10: 가부시키가이샤 토쿠쥬코사쿠쇼 제조)로 7분 동안 30rpm으로 혼합하였다. 추가로 0.5% 스테아르산마그네슘을 첨가하고 타정하여 발포 제제인 고체 분산체 의약 제제를 수득하였다.
비교예로서, 카르멜로스나트륨(CMCNa) 현탁액 및 통상 정제를 다음과 같이 설명한다.
(비교예 1) CMCNa 현탁액
카르멜로스나트륨(CMCNa) 분말 2.0g을 정밀하게 칭량하고, 물을 가하여 400mL로 희석하여 0.5%의 CMCNa 용액을 제조하였다.
별도로, 화합물(A) 0.2g을 정밀하게 칭량하여, 마노 유발로 CMCNa 용액과 잘 혼화시키면서 100mL의 CMCNa 현탁액을 제조하였다.
(비교예 2) 통상 정제
화합물(A) 0.3g, 과립화 유당(DCL-11: DMV) 2.7g, 결정 셀룰로스(아비셀 PH-301: 아사히카세고교 가부시키가이샤 제조) 1.35g, 크로스카르멜로스나트륨(Ac-Di-Sol: 아사히카세고교 가부시키가이샤 제조) 0.15g 및 스테아르산마그네슘 0.02g을 칭량하여 볼텍스 믹서로 혼합시켰다. 당해 분말을 타정하여, 통상 정제를 수득하였다.
이어서, 생물학적 이용률 산출을 위해 사용한 정맥 주사액에 관해서 설명한다.
(참고예 1) 정맥내 투여 용액
화합물(A) 0.1g을 정밀하게 칭량하여, 폴리에틸렌글리콜 400[참조: 니혼유시 가부시키가이샤 제조] 약 30mL에 가하고, 초음파 처리하여 용해시킨 후, 폴리에틸렌글리콜 400을 가하여 50mL의 정맥내 투여 용액을 제조하였다.
(참고예 2) 정맥내 투여 용액
화합물(A) 0.4g을 정밀하게 칭량하여, 폴리에틸렌글리콜 400[참조: 니혼유시 가부시키가이샤 제조] 약 80mL에 가하고, 초음파 처리하여 용해시킨 후, 폴리에틸렌글리콜 400을 가하여 100mL의 정맥내 투여 용액을 제조하였다.
본 발명의 고체 분산체, 고체 분산체 의약 제제 및 가용 의약 제제의 효과에 관해서 시험예로 설명한다.
(시험예 1)
실시예 1 내지 11에서 수득된 분말을 분말 X선 측정 장치로 결정성의 유무에 관해서 평가하였다. 분말 X선 회절 패턴 측정에 있어서의 조건을 하기에 나타낸다.
표적: Cu전자동 모노클로미터
전압: 45kV
전류: 45mV
슬릿(slit): 발산 1/2°
: 산란 1/2°
: 수광 0.15mm
스캐닝 속도: 2°/분
2θ범위: 5 내지 40°
실시예 1 내지 11은 어느 것이나 동일한 분석 결과를 나타내었다. 일례로서, 실시예 1의 고체 분산체에 있어서의 분말 X선 회절의 분석 결과를 도 1에 도시한다. 고체 분산체 중의 화합물 A 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 결정 구조를 취하지 않는 것은, 도 1로부터 명백하다.
(시험예 2) 고체 분산체(메틸셀룰로스)
10mL용의 주사기의 플랜지 말단을 파라 필름으로 피복하고, 정제수 5mL를 주입하였다. 당해 플랜지 내에 실시예 12의 고체 분산체(메틸셀룰로스) 0.07g을 정확하게 칭량하여 투입하였다. 플랜저를 플랜지 내에 가스켓부까지 삽입하여 충분히 진탕시키고, 경구용 존데를 사용하여 절식하, 강제적으로 비글견의 위내에 10mg/body(1개체당 화합물(A)량으로서 10mg이라는 의미, 이하 동일)의 양을 투여하고, 투여후 존데 내를 정제수 30mL로 위내로 씻어내었다. 투여전 및 투여 개시 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간후의 혈장 샘플을 채취하였다.
(시험예 3) 고체 분산체(하이드록시프로필메틸셀룰로스)
10mL용의 실린지의 플랜지 말단을 파라필름으로 피복하고, 정제수 5mL를 주입하였다. 당해 플랜지 내에 실시예 13의 고체 분산체(하이드록시프로필메틸셀룰로스) 0.1285g을 정확히 칭량하여 투입하였다. 플랜저를 플랜지 내에 가스켓부까지 삽입하여, 충분히 진탕시키고, 경구용 존데를 사용하여 절식하, 강제적으로 비글견의 위내에 10mg/body의 양을 투여하고, 투여후 존데내를 정제수 30mL로 위내로 씻어내었다. 투여전 및 투여 개시 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간후의 혈장 샘플을 채취하였다.
(시험예 4) 고체 분산체 의약 제제
실시예 14 내지 18의 각 고체 분산체 의약 제제 1정을 절식하에 직접 비글견의 구강내에 10mg/body의 양을 넣고 삼키게 하고, 정제수 20mL를 제공하였다. 투여전 및 투여 개시 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간후의 혈장 샘플을 채취하였다.
(시험예 5) 가용화 의약 제제
실시예 25의 가용화 의약 제제 0.26g을 정확히 칭량하여, 2호 경질 캡슐에 충전하고, 이를 절식하에서 직접 비글견의 구강내에 넣고 삼키게 하여(10mg/body),정제수 20mL를 제공하였다. 투여전 및 투여 개시 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간후의 혈장 샘플을 채취하였다.
(시험예 6) 고체 분산체 의약 제제
실시예 19 내지 24의 각 고체 분산체 의약 제제 1정을 절식하에 직접 비글견의 구강내에 40mg/body의 양을 넣고 삼키게 하고, 정제수 30mL를 제공하였다. 투여전 및 투여 개시 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간후의 혈장 샘플을 채취하였다.
(시험예 7) 고체 분산체 의약 제제(발포제 함유)
실시예 26의 고체 분산체 의약 제제 1정을 절식하에 직접 비글견의 구강내에 40mg/body의 양을 넣고 삼키게 하고, 정제수 50mL를 제공하였다. 투여전 및 투여 개시 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간후의 혈장 샘플을 채취하였다.
(비교 시험예 1) CMCNa 현탁액
비교예 1의 카르멜로스나트륨(CMCNa) 현탁액 5mL를 경구용 존데를 사용하여, 강제적으로 비글견의 위내에 10mg/body의 양을 투여하고, 투여후 존데내를 정제수 30mL로 위내로 씻어내었다. 투여전 및 투여 개시 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간후의 혈장 샘플을 채취하였다.
(비교 시험예 2) 통상 정제
비교예 2의 통상 정제 1정을 절식하에 직접 비글견의 구강내에 10mg/body의 양을 넣고 삼키게 하고, 정제수 20mL를 제공하였다. 투여전 및 투여 개시 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간후의 혈장 샘플을 채취하였다.
(참고 시험예 1) 정맥내 투여 용액
참고예 1의 정맥내 투여 용액을 절식하에 비글견의 정맥내에 10mg/body의 양을 투여하고, 투여전 및 투여 개시 2, 10, 30, 60분 및 2, 4, 6, 8, 24시간후의 혈장 샘플을 채취하였다.
(참고 시험예 2) 정맥내 투여 용액
참고예 2의 정맥내 투여 용액을 절식하에 비글견의 정맥내에 40mg/body의 양을 투여하고, 투여전 및 투여 개시 2, 10, 30, 60분 및 2, 4, 6, 8, 24시간후의 혈장 샘플을 채취하였다.
(i) 본 발명의 고체 분산체인 실시예 12 내지 13, 가용화 의약 제제인 실시예 25 및 비교예 1, 2를 사용한 경우, (ii) 본 발명의 고체 분산체 의약 제제인 실시예 14 내지 18 및 비교예 1, 2를 사용한 경우, (iii) 본 발명의 고체 분산체 의약 제제인 실시예 19 내지 24를 사용한 경우, (iv) 본 발명의 고체 분산체 의약 제제인 실시예 26를 사용한 경우에 있어서의, 각 약물동태학적 파라미터(Cmax, Tmax, AUC, BA)를 표 1, 표 2, 표 3 및 표 4에 기재한다.
(i) 본 발명의 고체 분산체인 실시예 12 내지 13, 가용화 의약 제제인 실시예 25, 및 비교예 1, 2를 사용한 경우, (ii) 본 발명의 고체 분산체 의약 제제인 실시예 14 내지 18 및 비교예 1, 2를 사용한 경우, (iii) 본 발명의 고체 분산체 의약 제제인 실시예 19 내지 24를 사용한 경우에 있어서의, 각 약물동태학적 파라미터(Cmax, Tmax, AUC, BA)를 표 1, 표 2 및 표 3에 기재한다.
여기에서, Cmax는 각 약물의 최고 혈중 농도를 나타내며, Tmax는 최고 혈중 농도에 도달하기까지의 시간을 나타내며, AUC는 투여 개시로부터 8시간 경과후까지의 각 약물의 혈중 농도 곡선하 면적을 나타내며, BA는 생물학적 이용률을 나타낸다.
Figure 112011055689155-pat00010
Figure 112011055689155-pat00011
Figure 112011055689155-pat00012
검체
 Cmax Tmax AUC0_8 BA
(mg/mL) (시간) (ng?시간/mL) (%)
실시예 26 7143 ±2052 0.5 ±0 12729 ±2012 79
3열의 평균치 ±SE
표 1, 표 2, 표 3 및 표 4의 약물동태학적 파라미터로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 고체 분산체 및 고체 분산체 의약 제제는, 비교예 1의 CMCNa 현탁제 및 비교예 2의 통상 정제보다도 매우 우수한 경구 흡수성을 갖고 있는 것을 알 수 있다.
또한, 본 발명의 가용화 의약 제제도 비교예 1의 CMCNa 현탁제 및 비교예 2의 통상 정제보다도 우수한 경구 흡수성을 갖고 있는 것을 알 수 있다.
본 발명에 의해, 난용성 약물인 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용해성 및 경구 흡수성이 높은 고체 분산체 의약 제제 또는 고체 분산체 의약 제제 및 가용화 의약 제제가 제공된다. 본 발명의 고체 분산체 의약 제제 또는 고체 분산체 의약 제제 및 가용화 의약 제제는 α4 인테그린 저해 작용을 가지며, α4 인테그린 의존성의 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환, 류머티스 유사 관절염, 염증성 장 질환, 전신성 홍반, 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이 또는 이식 거부 중 어느 하나의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 화학식 A의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 탄산프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜로부터 선택되는 용해제를 함유함을 특징으로 하는 가용화 의약 제제.
    화학식 A
    Figure 112011094422513-pat00031
  2. 화학식 A의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 탄산프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜로부터 선택되는 용해제; 및 계면활성제를 함유함을 특징으로 하는 가용화 의약 제제.
    화학식 A
    Figure 112011094422513-pat00032
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 오일을 함유하는 가용화 의약 제제.
  4. 삭제
  5. 제2항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌형 계면활성제인 가용화 의약 제제.
  6. 제3항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 오일이 탄소수 6 내지 18의 지방산의 글리세린에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 소르비탄지방산에스테르 및 프로필렌글리콜지방산에스테르로부터 선택되는 가용화 의약 제제.
  7. 제3항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌형 계면활성제이고, 약제학적으로 허용되는 오일이 탄소수 6 내지 18의 지방산의 글리세린에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 소르비탄지방산에스테르 또는 프로필렌글리콜지방산에스테르 중 어느 하나인 가용화 의약 제제.
  8. 삭제
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