CN1243509A - 通过利用手性添加剂进行非对称共轭加成反应得到的内皮素中间体 - Google Patents

通过利用手性添加剂进行非对称共轭加成反应得到的内皮素中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备用于内皮素拮抗剂合成中的式(Ⅰ)关键中间体的方法,该方法利用用来进行非对称共轭加成的手性添加剂。

Description

通过利用手性添加剂进行非对称共轭加成 反应得到的内皮素中间体
发明背景
本发明涉及新的用于合成内皮素拮抗剂的关键中间体以及制备式(I)关键中间体的方法。
该化合物对两种受体亚型中的至少一种具有高的亲和力，可用于扩张平滑肌，如血管或气管中的平滑肌。内皮素拮抗剂化合物提供了新的有效治疗目标，特别可用于治疗高血压、肺动脉高血压、雷诺氏病、急性肾衰竭、心肌梗塞、心绞痛、脑梗死、脑血管痉挛、动脉硬化、哮喘、胃溃疡、糖尿病、再狭窄、前列腺肥大、内毒素休克、内毒素引起的多发性器官衰竭或弥散性血管内凝血和/或环孢菌素引起的肾衰竭或高血压。
内皮素是由氨基酸组成的多肽，它是由人或猪的血管内皮细胞产生的。内皮素具有有效的血管收缩作用和持续且有效的增压作用(Nature，332，411-415(1988))。
三种内皮素异肽(内皮素-1、内皮素-2和内皮素-3)存在于包括人的动物身体中，所述内皮素异肽的结构彼此相似；这些肽具有血管收缩和增压作用(Proc.Natl.Acad，Sci.USA，86，2863-2867(1989))。
正如所报道，与正常水平相比，内皮素水平在患有下述疾病的患者血液中明显升高：特发性高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏病、糖尿病或动脉粥样硬化；或在呼吸道洗涤液或患有气喘的患者血液中，内皮素水平也明显升高(Japan，J.Hypertension，12，79，(1989)，J.Vascular medicine Biology，2，207(1990)，Diabetologia，33，306-310(1990)，J.Am.Med.Association，264，2868(1990)和The Lancet，ii，747-748(1989)及ii，1144-1147(1990))。
进一步地，已有文献报道，在脑血管痉挛实验模型中，脑血管对内皮素的敏感性增加(Japan.Soc.Cereb.Blood Flow & Metabol.，1，73(1989))；在急性肾衰竭模型中，内皮素抗体可改进肾功能(J.Clin.Invest.，83，1762-1767(1989))；以及在胃溃疡模型中，可利用内皮素抗体抑制胃溃疡的发作(Extract of Japanese Societyof Experimental Gastric Ulcer.50(1991))。由此，内皮素被认为是导致肾衰竭或蛛网膜下出血后脑血管痉挛的介质之一。
另外，内皮素不仅可由内皮细胞分泌，而且可由气管上皮细胞或肾细胞分泌(FEBS Letters，255，129-132(1989)和FEBS Letters，249，42-46(1989))。
人们还发现内皮素可控制生理活性内生物质的释放，如肾素、心钠肽、内皮引起的舒张因子(EDRF)、血栓烷A2、前列腺环素、去甲肾上腺素、血管紧张素II和P物质(Biochem.Biophys.Res.Commun.，157，1164-1168(1988)；Biochem.Biophys.Res.Commun.，155，20 167-172(1989)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85 19797 9800(1989)；J.Cardiovasc.Pharmacol.，13，S89-S92(1989)；Japan.J.Hypertension，12，76(1989)和Neuroscience Letters，102，179-184(1989))。另外，内皮素可导致胃肠道平滑肌和子宫平滑肌的收缩(FEBS Letters，247，337-340(1989)；Eur.J.Pharmacol.，154，227-228(1988)；以及Biochem.Biophys.Res.Commun.，159，317-323(1989))。进一步地，人们发现内皮素可促进大鼠血管平滑肌细胞的增生，这可能与动脉肥大相关(Atherosclerosis，78，225-228(1989))。再者，由于内皮素受体不仅以高密度存在于末梢组织中，而且以高密度存在于中枢神经系统中，以及大脑给用内皮素可引起动物的行为改变，所以内皮素可能对控制神经功能起着重要的作用(Neuroscience Letters，97，276-279(1989))。特别地，内皮素被认为是疼痛介质之一(Life Sciences，49，PL61-PL65(1991))。
大鼠颈动脉囊内皮剥脱可引起内部增生应答。内皮素可导致内部增生的显著恶化(J.Cardiovasc.Pharmacol.，22，355-359 &371-373(1993))。这些数据说明了内皮素在血管再狭窄发病机理中的作用。最近有文献报道ETA和ETB受体均存在于人前列腺中，内皮素能够使其产生有效的收缩。这些结果表明内皮素可能与良性前列腺增生发病机理相关(J.Urology，151，763-766(1994)，MolecularPharmocol.，45，306-311(1994))。
另一方面，内毒素是促进内皮素释放的有效候补物质。当动物外原给用内毒素或将内毒素加入到培养内皮细胞中去时，可在血液或在内皮细胞培养上清液中观察到内皮素水平的显著升高。这些结果表明内皮素是内毒素引起的疾病的重要介质(Biochem.Biophys.Commun.，161，1220-1227(1989)和Acta Physiol.Scand.，137，317-318(1989))。
进一步地，有文献报道，环孢菌素显著地增加了肾细胞培养液(LLC-PKL细胞)中内皮素分泌(Eur.J.Pharmacol.，180，191-192(1990))。另外，对大鼠给用环孢菌素可随着循环内皮素水平的增加，肾小球过滤速率降低且血压增加。通过给用内皮素抗体，可抑制环孢菌素引起的肾衰竭(Kidney Int.，37，1487-1491(1990))。由此人们认为内皮素与环孢菌素引起的疾病的发病机理非常相关。
这类内皮素的各种作用是由内皮素与广泛分布于许多组织中的内皮素受体的结合引起的(Am.J.Physiol.，256，R856-R866(1989))。
人们已经公知，内皮素血管收缩是由至少两种亚型的内皮素受体引起的(J.Cardiovasc.Pharmacol.，17(Supp1.7)，SI19-SI21(1991))。一种内皮素受体是ETA受体，它对ET-1具有选择性，而对ET-3没有选择性；另一种是ETB受体，它对ET-1和ET-3的活性相同。据报道，这些受体蛋白质彼此不同(Nature，348，730-735(1990))。
这两种亚型的内皮素受体分布于不同的组织中。人们已经公知ETA受体主要存在于心血管组织中，而ETB受体广泛分布在各种组织中，如脑、肾、肺、心脏和血管组织。
特殊抑制内皮素与内皮素受体结合的物质被认为可拮抗各种内皮素的药理活性并可很广泛的领域内用作药物。由于不仅通过ETA受体可导致内皮素的作用，而且通过ETB受体也可导致内皮素的作用，所以需要一种对各亚型受体都具有ET受体拮抗作用的新非肽物质，这种物质能够在各种疾病中有效地阻断内皮素活性。
内皮素是一种内生物质，该物质(通过抑制各种内生物质的释放)可直接或间接地引起血管或非血管平滑肌的持续收缩或松弛；内皮素的过量产生或过量分泌被认为是导致下列疾病的机理之一：高血压、肺动脉高血压、雷诺氏病、支气管哮喘、胃溃疡、糖尿病、动脉硬化、再狭窄、急性肾衰竭、心肌梗塞、心绞痛、脑血管痉挛和脑梗死。另外，内皮素还被建议认为是涉及下列疾病的重要介质：再狭窄、前列腺肥大、内毒素休克、内毒素引起的多发性器官衰竭或弥散性血管内血凝固和环孢菌素引起的肾衰竭或高血压。
到目前为止，人们已经知道了两种内皮素受体ETA和ETB，这些受体的拮抗剂已显示出是有效的药物靶标。EP 0526708 A1和WO93/08799 A1是有代表性的专利申请实例，它们公开了可用作内皮素受体拮抗剂、具有所宣称活性的非肽化合物。
本发明公开了制备式I化合物的非对称共轭加成的方法，所述化合物是合成具有下列结构的内皮素拮抗剂的关键中间体：其中
表示：5-或6-元杂环基、5-或6-元碳环，和芳基；
R1为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；
R2为OR4和N(R5)2；
R3b为芳基或杂芳基；
R4为C1-C8烷基；和
R5为C1-C8烷基或芳基。发明概述
本发明涉及制备式I化合物的方法，
Figure A9880183300141
其中
Figure A9880183300142
表示：
a)含一个、两个或三个双键且至少一个双键和选自O、N和S的1、2或3个杂原子的5-或6-元杂环基，所述杂环基为未取代的或由选自下述的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
b)含一个或两个双键且至少一个双键的5-或6-元碳环基，所述碳环基为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
c)芳基，其中芳基如下文定义，
C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
芳基为苯基或萘基，它们可为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，并且，当两个取代基位于相邻碳原子上时，它们可连接成含选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子的5-或6-元环，该环为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：H、OH、CO2R6、Br、Cl、F、I、CF3、N(R7)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
R1为：
a)C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基，
b)芳基，或
c)杂芳基；
杂芳基为含选自O、N和S的1、2或3个杂原子的5-或6-元芳环，该芳环为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
R2为OR4或N(R5)2；
R3为：
a)H，
b)C1-C8烷基，
c)C1-C8链烯基，
d)C1-C8炔基，
e)C1-C8烷氧基，
f)C3-C7环烷基，
g)S(O)tR5，
h)Br、Cl、F、I，
i)芳基，
j)杂芳基，
k)N(R5)2，
l)NH2，
m)CHO，
n)-CO-C1-C8烷基，
o)-CO-芳基，
p)-CO-杂芳基，
q)-CO2R4，或
r)被护的醛；
X和Y独立地为O、S或NR5；
n为0至5；
t为0、1或2；
R4为C1-C8烷基；
R5为C1-C8烷基或芳基；
R6为H、C1-C8烷基或芳基；
R7为H、C1-C8烷基、芳基，其为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3、CO(CH2)nCH2N(R5)2；或者当两个R7取代基位于相同氮上时，它们可连接成含3至6个原子的环；该方法包括，在存在手性添加剂和非质子溶剂下，于约-78℃至约0℃下，将α，β-不饱和的酯或酰胺与有机锂化合物R1Li反应，
Figure A9880183300161
发明详述
本发明涉及制备式I化合物的方法，
Figure A9880183300171
其中
Figure A9880183300172
表示：
a)含一个、两个或三个双键且至少一个双键和选自O、N和S的1、2或3个杂原子的5-或6-元杂环基，所述杂环基为来取代的或由选自下述的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
b)含一个或两个双键且至少一个双键的5-或6-元碳环基，所述碳环基为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
c)芳基，其中芳基如下文定义，
C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
芳基为苯基或萘基，它们可为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，并且，当两个取代基位于相邻碳原子上时，它们可连接成含选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子的5-或6-元环，该环为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：H、OH、CO2R6、Br、Cl、F、I、CF3、N(R7)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
R1为：
a)C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基，
b)芳基，或
c)杂芳基；
杂芳基为含选自O、N和S的1、2或3个杂原子的5-或6-元芳环，该芳环为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
R2为OR4或N(R5)2；
R3为：
a)H，
b)C1-C8烷基，
c)C1-C8链烯基，
d)C1-C8炔基，
e)C1-C8烷氧基，
f)C3-C7环烷基，
g)S(O)tR5，
h)Br、Cl、F、I，
i)芳基，
j)杂芳基，
k)N(R5)2，
l)NH2，
m)CHO，
n)-CO-C1-C8烷基，
o)-CO-芳基，
p)-CO-杂芳基，
q)-CO2R4，或
r)被护的醛；
X和Y独立地为O、S或NR5；
n为0至5；
t为0、1或2；
R4为C1-C8烷基；
R5为C1-C8烷基或芳基；
R6为H、C1-C8烷基或芳基；
R7独立地为H、C1-C8烷基和芳基，当两个R7取代基位于氮上时，它们可连接成3至6元环，其为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3、CO(CH2)nCH2N(R5)2；该方法包括，在存在手性添加剂和非质子溶剂下，于约-78℃至约0℃下，将α，β-不饱和的酯或酰胺与有机锂化合物R1Li反应，
在上述方法中，有机锂化合物R1Li的当量数为1-约4，优选约1.5-约2.5。
在上述方法中，手性添加剂是能够与手性添加剂配体的手性化合物，如
a)(-)-鹰爪豆碱，
b)N，N，N′，N′-四(C1-C6)-烷基-反式-1，2-二氨基-环己烷，或
c)
Figure A9880183300192
其中R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基，其条
件是R8和R9不能同时为H；以及R10为C1-C6烷基或芳基，它们可用于本发明方法中。人们应当理解，由上面结构表示的氨基醇具有至少一个手性中心，且可能具有两个手性中心。
在上述方法中，非质子溶剂选自：四氢呋喃、乙醚、MTBE(甲基-叔丁基醚)、甲苯、苯、己烷、戊烷和二噁烷或上述溶剂的混合物。在上述方法中，优选的非质子溶剂为甲苯。
用于本方法的溶剂混合物为：含有催化量的四氢呋喃的己烷和甲苯以及含催化量的四氢呋喃的戊烷和甲苯，优选含催化量的四氢呋喃的己烷和甲苯。
在上述方法中，温度范围为约-78℃至约-20℃，优选约-78℃至约-50℃。
本发明的一个具体实施方案为制备式I化合物的方法，
Figure A9880183300201
其中
Figure A9880183300202
表示：
a)含一个、两个或三个双键且至少一个双键和选自O、N和S的1、2或3个杂原子的5-或6-元杂环基，所述杂环基为未取代的或由选自下述的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
b)含一个或两个双键且至少一个双键的5-或6-元碳环基，所述碳环基为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
c)芳基，其中芳基如下文定义，
C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
芳基为苯基或萘基，它们可为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，并且，当两个取代基位于相邻碳原子上时，它们可连接成含选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子的5-或6-元环，该环为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：H、OH、CO2R6、Br、Cl、F、I、CF3、N(R7)2、C1-C8烷氧基、C1-C2烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
R1为：
a)C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基，
b)芳基，或
c)杂芳基；
杂芳基为含选自O、N和S的1、2或3个杂原子的5-或6-元芳环，该芳环为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
R2为OR4或N(R5)2；
R3为：
a)CHO，
b)CH(OR4)2；
n为0至5；
t为0、1或2；
X和Y独立地为O、S或NR5；
R4为C1-C8烷基；
R5为C1-C8烷基或芳基；
R6为H、C1-C8烷基或芳基；
R7独立地为H、C1-C8烷基和芳基，当两个R7取代基位于氮上时，它们可连接成3至6元环，其为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3、CO(CH2)nCH2N(R5)2；该方法包括：
1)在存在手性添加剂和非质子溶剂下，于约-78℃至约0℃下，将α，β-不饱和的酯或酰胺，其中R3为CH(OR4)2，与有机锂化合物R1Li反应，得到共轭加成产物；和
2)利用酸去除醛保护基团，得到其中R3为CHO的式I化合物。
在上述方法中，有机锂化合物R1Li的当量数为1至约4，优选约1.5至约2.5。
在上述方法中，手性添加剂是能够与手性添加剂配位的手性化合物，如
a)(-)-鹰爪豆碱，
b)N，N，N′，N′-四(C1-C6)-烷基-反式-1，2-二氨基-环己烷，或
c)
Figure A9880183300231
其中R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基，其条
件是R8和R9不能同时为H；以及R10为C1-C6烷基或芳基，它们可用在本方法中。
在上述方法中，非质子溶剂选自：四氢呋喃、乙醚、MTBE(甲基-叔丁基醚)、甲苯、苯、己烷、戊烷和二噁烷或上述溶剂的混合物。在上述方法中，优选的非质子溶剂为甲苯。
用于本方法的溶剂混合物为：含有催化量的四氢呋喃的己烷和甲苯以及含催化量的四氢呋喃的戊烷和甲苯，优选含催化量的四氢呋喃的己烷和甲苯。
用于本方法的溶剂混合物为：含有催化量的四氢呋喃的己烷和甲苯以及含催化量的四氢呋喃的戊烷和甲苯，优选含催化量的四氢呋喃的己烷和甲苯。
在上述方法中，温度范围为约-78℃至约-20℃，优选约-78℃至约-50℃。
本发明的一个具体实施方案为制备下式的被护的醛的方法，
Figure A9880183300232
该方法包括，在存在手性添加剂和非质子溶剂条件下，于约-78℃至约-20℃温度范围下，将α，β-不饱和的酯或酰胺，与有机锂化合物，
Figure A9880183300242
反应。
在上述方法中，有机锂化合物R1Li的当量数为1至约4，优选约1.5至约2.5。
在上述方法中，手性添加剂是能够与手性添加剂配位的手性化合物，如
a)(-)-鹰爪豆碱，
b)N，N，N′，N′-四(C1-C6)-烷基-反式-1，2-二氨基-环己烷，或
c)
Figure A9880183300243
其中R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基，其条件是R8和R9不能同时为H；以及R10为C1-C6烷基或芳基，它们可用在本方法中。
在上述方法中，非质子溶剂选自：四氢呋喃、乙醚、MTBE(甲基-叔丁基醚)、甲苯、苯、己烷、戊烷和二噁烷或上述溶剂的混合物。在上述方法中，优选的非质子溶剂为四氢呋喃。
用于本方法的溶剂混合物为：含有催化量的四氢呋喃的己烷和甲苯以及含催化量的四氢呋喃的戊烷和甲苯，优选含催化量的四氢呋喃的己烷和甲苯。
在上述方法中，温度范围为约-78℃至约-20℃，优选约-78℃至约-50℃，最优选约-78℃至约-70℃。
另外，人们应当理解上述取代基应包括下述定义。
上述烷基取代基是指具有特定长度的直链和支链烃，如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基、异戊基等。
链烯基取代基是指修饰后包含碳-碳双键的上述烷基，如乙烯基、烯丙基和2-丁烯基。
环烷基是指包含3至8个亚甲基的环，各自可被其它烃取代基取代或未取代，包括如环丙基、环戊基、环己基和4-甲基环己基。
烷氧基取代基表示通过氧桥相连的上述烷基基团。
杂芳基取代基表示咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基。
杂环基取代基表示哌啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或吡咯烷基。
被护的醛表示缩醛，如CH(OC1-C8烷基)2、
Figure A9880183300251
α，β-不饱和的酯或酰胺，
Figure A9880183300261
一般可通过两个步骤制备：
1)在环A的一个位置进行偶合反应，
其中R3为CHO；Z为离去基团，如Br、Cl、I、三氟甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；以及R2为OR4或N(R5)2；和
2)将醛(R3为CHO)转变成所需的被护醛(R3为CH(OR4)2和R4为C1-C8烷基)。
使市售吡啶酮1通过其二阴离子利用丙基溴烷基化，然后利用溴化剂(如PBr3)，将产物转变成溴吡啶3a。再利用二异丁基氢化铝(DABAL)，将腈3a还原成醛3。然后利用NaOAc、(烯丙基)2PdCl2、三-邻-甲苯基膦、甲苯回流，将醛与丙烯酸叔丁基酯经历Heck反应，得到高产率的不饱和的酯4a。再利用醇(R4OH)和含水酸处理不饱和的酯4a，得到乙缩醛-受体5a。
                         流程1
Figure A9880183300263
Figure A9880183300271
利用BH3·SMe2还原市售酸10，得到醇11；在加入NaBr和二甲基乙酰胺(DMAC)后，再利用甲磺酰基氯、三乙胺，经甲磺酸酯12，将醇11转变成溴化物13。
                         流程2
Figure A9880183300272
将市售1，2-氨基-2，3-二氢化茚醇酰化(丙酰氯、K2CO3)，得到酰胺8，然后将其转变成丙酮化物(acetonide)9(2-甲氧基丙烯、对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS))。然后利用溴化物13、(LiHMDS)，将丙酮化物9烷基化，得到14，再水解14(H+、MeOH)得到酸和甲基酯15的混合物。还原(LAH)酯/酸混合物，得到高产率且光学纯度的醇16。保护醇16(TBSCl、咪唑)得到溴化物17，即有机锂17a的前体。
                         流程3
Figure A9880183300281
在-78°至-50℃下，将化合物17a和手性添加剂(如鹰爪豆碱)加入到α，β-不饱和酯5a中。利用水进行后处理，得到化合物6a和6b。利用TBAF或含水酸处理化合物6a和6b的混合物，从而使得甲硅烷基化醇或缩醛和甲硅烷基化醇脱保护。
                         流程4
Figure A9880183300291
通过下列实施例，可进一步理解本发明，所述实施例对本发明没有限制作用。
                         实施例11的制备
化合物1为市售起始原料，如参见Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI，USA 53201。
                         实施例2
Figure A9880183300302
2的制备
将二异丙胺(MW 101.19，d 0.772，2.1equ，20.54ml)溶解在200ml THF中，冷却至-50℃，加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，2.05equ，96ml)，允许溶液温热至-20℃。在0-3℃下熟化15分钟，然后冷却至-30℃，加入1(MW 134.14，75mmol，10.0g)。在0℃至43℃下熟化2小时，冷却至-50℃，加入溴丙烷(MW 123.00，d1.354，1.0equ，6.8ml)。在30分钟内温热至25℃，熟化30分钟。加入NH4Cl和CH2Cl2。干燥有机相(硫酸镁)，然后真空蒸发，得到61％的2。
                         实施例3
Figure A9880183300303
3的制备
混合2(MW 176.22，46mmol)和PBr3(MW 270.70，d 2.880，2.5equ，10.8ml)，在160℃下熟化。2小时后冷却至25℃，加入一些CH2Cl2。通过加入水慢慢骤冷。分层，用CH2Cl2洗涤两次，合并有机层并干燥(硫酸镁)。浓缩并通过硅胶色谱纯化分离固体(90∶10己烷∶乙酸乙酯)，收率为60％(MW 239.12，6.60g)。
将溴化反应产物(MW 239.12，27.6mmol，6.60g)溶解在66ml甲苯中，冷却至-42℃。慢慢加入DIBAL(1.5M的甲苯溶液，2equ，37ml)，在-42℃下熟化1小时。加入HCl(2N，10equ，134ml)，剧烈搅拌30分钟。利用乙酸乙酯稀释，分层，利用乙酸乙酯洗涤水层。合并有机层，干燥(硫酸镁)，真空浓缩得到90％(MW 242.11，6.01g)的3。
                         实施例4a
Figure A9880183300311
4a的制备
将3(MW 242.11，24.8mmol，6.01g)溶解在75ml甲苯中，加入乙酸钠(MW 82，2.5equ，6.13g)、丙烯酸叔丁酯(MW 128.17，d0.875，2.5equ，9.08ml)、P(邻-甲苯基)3(MW 304.38，10mol％，755mg)和烯丙基氯化钯二聚物(MW 365.85，5mol％，455mg)。在回流下熟化24小时，冷却、过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化(92∶8己烷∶乙酸乙酯)分离4a(MW 289.37)，收率为80％(5.74g)。
                         实施例4b
Figure A9880183300321
4b的制备
将3(MW 242.11，24.8mmol，6.01g)溶解在75ml甲苯中，加入乙酸钠(MW 82，3equ，6.13g)、二甲基丙烯酰胺(MW 99.13，d0.962，1equ，2.55ml)、PPh3(MW 262.29，10mol％，653mg)和烯丙基氯化钯二聚物(MW 365.85，5mol％，455mg)。在140℃下于密闭管中熟化24小时，冷却、过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化(80∶20己烷∶乙酸乙酯)分离4b(MW 260.34)，收率为70％(4.52g)。
                         实施例5a
Figure A9880183300322
5a的制备
在回流温度下，将16.0g(55.36mmol)醛4a和1.4g(5.54mmol)PPTS的280ml MeOH溶液加热2.5小时。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在EtOAc中，利用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。浓缩有机层，得到18.2g所需产物5a，收率为98％。1H NMR(CDCL3)δ：7.95(d，1H)，7.80(d，1H)，7.12(d，1H)，7.04(d，1H)，5.09(1H)，3.45(s，6H)，2.80(t，2H)，1.73(m，2H)，1.54(s，9H)，1.40(m，2H)，0.95(t，3H)ppm.
                         实施例6a
Figure A9880183300331
步骤A：6a和6b的制备
在-78℃下，向17(2.23g，5.97mmol)、(-)-鹰爪豆碱(1.37ml，5.97mmol)和THF(73μl，0.896mmol)的20ml甲苯溶液中滴加t-BuLi(1.7M己烷溶液，7.0ml，11.94mmol)。溶液在-78℃下熟化30分钟；在-78℃下，于10分钟内滴加不饱和叔丁基酯5a(1.0g，2.98mmol)的5ml甲苯溶液。在-78℃下20分钟后，利用水使反应骤冷。分离有机相，在无水硫酸钠上干燥。通过硅胶色谱纯化(EtOAc/Hex，2∶98)粗产物，得到1.52g所需产物6a和6b，收率为81％。主要非对映异构体为6b：
                      1H NMR(CDCL3)δ：7.24(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.84(d，1H)，6.70(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.74(s，1H).5.02(m，1H)，3.72(s，3H)，3.55(m，4H)，3.22(s，3H)，2.92(s，3H)，2.80(t，2H)，2.50(m，2H)，2.12(m，1H)，1.75(m，2H)，1.40(m，2H)，1.28(s，9H)，0.95(m，6H)，0.90(s，9H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)ppm.
为了确定两种非对映异构体6a和6b的比例，可在THF中利用TBAF或在水合丙酮中利用HCl或pTSA使上述化合物脱保护。步骤B：6c和6d的制备(方法A)
在室温下搅拌500mg(0.8mmol)上述产物6a和6b及0.96ml TBAF(1.0M THF溶液)的6ml THF溶液4小时。然后利用水洗涤反应溶液，在硫酸钠上干燥。通过H1 NMR分析产物。用5.42ppm(主要非对映异构体)和5.38ppm(次要非对映异构体)处的单峰积分来确定两种立体异构体的比例。步骤C：6e和6f的制备(方法B)
在室温下搅拌100mg(0.16mmol)上述产物6a和6b的3ml丙酮和1ml 5％HCl的溶液或45mg pTSA的3ml丙酮和1ml水的溶液5小时。真空蒸发溶剂，将残留物溶解在EtOAc中，利用10％碳酸钠洗涤。浓缩产物并通过H1 NMR分析。用10.35ppm(主要非对映异构体)和10.20ppm(次要非对映异构体)处的单峰积分来确定两种立体异构体的比例。
                         实施例7
Figure A9880183300341
7的制备
化合物7为市购起始原料，如参见DSM Andeno，Grubbenvorsterweg 8，P.O.Box 81，5900 AB Venlo，TheNetherlands。
                         实施例8
Figure A9880183300351
8的制备
将碳酸钠(MW 105.99，1.5equ，8.8g)溶解在82ml水中。加入(1R，2S)-氨基二氢茚醇7(MW 149.19，55.0mmol，8.2g)的160mlCH2Cl2溶液，冷却至-5℃，加入丙酰氯(MW 92.53，d 1.065，1.3equ，6.2ml)，温热至25℃，熟化1小时。分层并干燥有机相(硫酸镁)。真空浓缩得到8(MW 205.26，10g)，分离后的收率为89％。
                         实施例99的制备
向8(MW 205.26，49.3mmol，10g)的200ml THF溶液中加入对-甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)(MW 251.31，0.16equ，2g)，再加入甲氧基丙烯(MW 72.11，d 0.753，2.2equ，10.4ml)。在38℃下熟化2小时，然后加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。干燥有机层(硫酸镁)，真空浓缩后以定量收率得到9(MW 245.32，12.09g)。
                         实施例1010的制备
化合物10为市购起始原料，如参见Lancaster Synthesis，P.O.Box 1000，Windham，NH 03087-9977或Ryan Scientific，Inc.，P.O.Box 845，Isle of Plams，SC 29451-0845。
                         实施例11
Figure A9880183300362
11的制备
在0℃下，将10(MW 231.05，130mmol，30.0g)溶解在300ml CH2Cl2中，加入BH3-SMe2(3equ，25.2ml)，在25℃下熟化2小时。通过加入2N HCl使反应骤冷并分层。干燥有机相(硫酸镁)，真空浓缩，得到收率为94％的11(MW 217.06，25.5g)。
                         实施例12
Figure A9880183300371
12的制备
将11(MW 217.06，47.2mmol，10.24g)溶解在55ml CH2Cl2中，冷却至-20℃。加入DIEA(MW 129.25，d 0.742，1.3equ，10.69ml)，再加入甲磺酰氯(MsCl)(MW 114.55，d 1.480，1.2equ，4.38ml)。在-5℃至0℃下熟化1小时，通过加入55ml水使反应骤冷。利用CH2Cl2萃取，利用1N H2SO4(40ml)洗涤，再用盐水洗涤。干燥有机层(硫酸镁)，真空浓缩得到12(MW 295.15，13.23g)，收率为95％。
                         实施例1313的制备
将12(MW 295.15，44.8mmol，13.23g)溶解在44ml二甲基乙酰胺(DMAC)中，加入NaBr(MW 102.90，2equ，9.22g)并熟化1小时。加入88ml水，通过过滤收集固体。利用水洗涤滤饼，抽吸干燥，得到定量收率的13(MW 279.96，12.54g)。
                         实施例14
Figure A9880183300381
14的制备
将9(MW 245.32，1.2equ，89.1g)溶解在1L THF中，冷却至-50℃。加入LiHMDS(1.0M的THF溶液，1.5equ，545ml)，熟化1.5小时，温热至-30℃。加入于300ml THF中的13(MW 279.96，327mmol，91.3g)在-35℃下熟化1小时。在1小时内温热至-10℃，通过加入NH4Cl水溶液使反应骤冷。分层并利用乙酸乙酯萃取。干燥有机层并真空浓缩，得到粗产物14(MW 444.37)。
                         实施例1515的制备
将14溶解在1L MeOH中，冷却至10℃。吹入HCl气体1小时，直至反应完成。加入2L水，过滤产物。利用水洗涤滤饼，干燥得到产物羟基酰胺，然后将其溶解在1L MeOH和1.5L 6N HCl中并回流过夜。将混合物冷却至25℃，利用CH2Cl2萃取，浓缩后得到化合物15(60g，由溴化物13得到64％产物)。
                         实施例16
Figure A9880183300391
16的制备
在-78℃下，将15(酸和酯的混合物，26.88mmol)溶解在150mlTHF中。在30分钟内加入氢化铝锂(LiAlH4)(1M THF溶液，2equ，53.76ml)。在1小时内温热至25℃，通过加入NH4Cl水溶液使反应骤冷。加入乙酸乙酯，利用乙酸乙酯萃取。利用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到收率为95％的16(MW 259.14，6.62g)。
                         实施例1717的制备
将16(MW 259.14，25.54mmol，6.62g)溶解在35ml CH2Cl2中，冷却至0℃。加入咪唑(MW 68.08，2.5equ，4.35g)，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)(MW 150.73，1equ，3.85g)。在25℃下熟化1小时，通过加入NaHCO3水溶液使反应骤冷，加入乙酸乙酯。利用乙酸乙酯萃取，然后干燥有机相(硫酸镁)并真空浓缩，得到定量收率的17(MW 373.41，9.54g)。1H NMR(CDCl3)：7.41(d，J＝8.74，1H)，6.77(d，J＝3.04，1H)，6.63(dd，J＝8.73，3.06，1H)，3.78(s，3H)，3.50(d，J＝5.75，2H)，2.89(dd，J＝13.31，6.15，1H)，2.45(dd，J＝13.30，8.26，1H)，2.03(m，1H)，0.94(s，9H)，0.92(d，J＝5.01，3H)，0.07(s，6H).13C NMR(CDCl3)：159.1，141.6，133.2，117.0，115.4，113.2，67.4，55.4，39.7，36.3，26.0(3C)，18.4，16.5，-5.3(2C).
                         实施例18-22
根据实施例6描述的步骤，所罗列的手性添加剂可得到指定非对映异构体比例的化合物6a和6b。                非对映异构体实施例序号    手性添加剂                    比例 (6a∶6b)6            (-)鹰爪豆碱                    1∶518            N-甲基鹰爪豆碱                1∶119            
Figure A9880183300401
             2.7∶120            
Figure A9880183300402
              1∶1.321            
Figure A9880183300403
              3.7∶122            
Figure A9880183300404
               2.2∶1

Claims (18)

1.制备式I化合物的方法，
Figure A9880183300021
其中
表示：
a)含一个、两个或三个双键且至少一个双键和选自O、N和S的1、2或3个杂原子的5-或6-元杂环基，所述杂环基为未取代的或由选自下述的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
b)含一个或两个双键且至少一个双键的5-或6-元碳环基，所述碳环基为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
c)芳基，其中芳基如下文定义，
C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
芳基为苯基或萘基，它们可为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，并且，当两个取代基位于相邻碳原子上时，它们可连接成含选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子的5-或6-元环，该环为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：H、OH、CO2R6、Br、Cl、F、I、CF3、N(R7)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
R1为：
a)C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基，
b)芳基，或
c)杂芳基；
杂芳基为含选自O、N和S的1、2或3个杂原子的5-或6-元芳环，该芳环为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
R2为OR4或N(R5)2；
R3为：
a)H，
b)C1-C8烷基，
c)C1-C8链烯基，
d)C1-C8炔基，
e)C1-C8烷氧基，
f)C3-C7环烷基，
g)S(O)tR5，
h)Br、Cl、F、I，
i)芳基，
j)杂芳基，
k)N(R5)2，
l)NH2，
m)CHO，
n)-CO-C1-C8烷基，
o)-CO-芳基，
p)-CO-杂芳基，
q)-CO2R4，或
r)被护的醛；
X和Y独立地为O、S或NR5；
n为0至5；
t为0、1或2；
R4为C1-C8烷基；
R5为C1-C8烷基或芳基；
R6为H、C1-C8烷基或芳基；
R7独立地为H、C1-C8烷基和芳基，当两个R7取代基位于氮上时，它们可连接成含3至6个原子的环，其为未取代其或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3、CO(CH2)nCH2N(R5)2；该方法包括，在存在手性添加剂和非质子溶剂下，于约-78℃至约0℃下，将α，β-不饱和的酯或酰胺与有机锂化合物R1Li反应，
2.根据权利要求1的方法，其中有机锂化合物R1Li的当量数为1至约4。
3.根据权利要求2的方法，其中手性添加剂选自：
a)(-)-鹰爪豆碱，
b)N，N，N′，N′-四(C1-C6)-烷基-反式-1，2-二氨基-环己烷，或
c)
其中R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基，其条件是R8和R9不能同时为H；以及R10为H、C1-C6烷基或芳基。
4.根据权利要求3的方法，其中非质子溶剂选自：四氢呋喃、乙醚、甲基-叔丁基醚、苯、甲苯、己烷、戊烷和二噁烷或上述溶剂的混合物。
5.根据权利要求4的方法，其中温度范围为约-78℃至约-20℃。
6.制备式I化合物的方法，
Figure A9880183300051
其中
Figure A9880183300052
表示：
a)含一个、两个或三个双键且至少一个双键和选自O、N和S的1、2或3个杂原子的5-或6-元杂环基，所述杂环基为未取代的或由选自下述的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
b)含一个或两个双键且至少一个双键的5-或6-元碳环基，所述碳环基为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
c)芳基，其中芳基如下文定义，
C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
芳基为苯基或萘基，它们可为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，并且，当两个取代基位于相邻碳原子上时，它们可连接成含选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子的5-或6-元环，该环为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：H、OH、CO2R6、Br、Cl、F、I、CF3、N(R7)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
R1为：
a)C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基，
b)芳基，或
c)杂芳基；
杂芳基为含选自O、N和S的1、2或3个杂原子的5-或6-元芳环，该芳环为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3和CO(CH2)nCH2N(R5)2，
R2为OR4或N(R5)2；
R3为：
a)CHO，
b)CH(OR4)2；
n为0至5；
t为0、1或2；
X和Y独立地为O、S或NR5；
R4为C1-C8烷基；
R5为C1-C8烷基或芳基；
R6为H、C1-C8烷基或芳基；
R7独立地为H、C1-C8烷基和芳基，当两个R7取代基位于氮上时，它们可连接成3至6元环，其为未取代的或由选自下列基团的一个、两个或三个取代基取代的：OH、CO2R4、Br、Cl、F、I、CF3、N(R5)2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或C3-C8环烷基、CO(CH2)nCH3、CO(CH2)nCH2N(R5)2；该方法包括：
1)在存在手性添加剂和非质子溶剂下，于约-78℃至约0℃下，将α，β-不饱和的酯或酰胺，
Figure A9880183300071
其中R3为CH(OR4)2，与有机锂化合物R1Li反应，得到共轭加成产物；和
2)利用酸去除醛保护基团，得到其中R3为CHO的式I化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中有机锂化合物R1Li的当量数为1至约4。
8.根据权利要求7的方法，其中手性添加剂选自：
a)(-)-鹰爪豆碱，
b)N，N，N′，N′-四(C1-C6)-烷基-反式-1，2-二氨基-环己烷，或
c)
其中R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基，其条件是R8和R9不能同时为H；以及R10为H、C1-C6烷基或芳基。
9.根据权利要求8的方法，其中非质子溶剂选自：四氢呋喃、乙醚、甲基-叔丁基醚、苯、甲苯、己烷、戊烷和二噁烷或上述溶剂的混合物。
10.根据权利要求9的方法，其中温度范围为约-78℃至约-20℃。
11.制备下式化合物的方法，
Figure A9880183300081
该方法包括，在存在手性添加剂和非质子溶剂条件下，于约-78℃至约-20℃温度范围下，将α，β-不饱和的酯或酰胺，
Figure A9880183300082
与有机锂化合物
Figure A9880183300083
反应。
12.根据权利要求11的方法，其中有机锂化合物R1Li的当量数为1至约4。
13.根据权利要求11的方法，其中手性添加剂选自：
a)(-)-鹰爪豆碱，
b)N，N，N′，N′-四(C1-C6)-烷基-反式-1，2-二氨基-环己烷，或
其中R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基，其条件是R8和R9不能同时为H；以及R10为C1-C6烷基或芳基。
14.根据权利要求13的方法，其中非质子溶剂选自：四氢呋喃、乙醚、甲基-叔丁基醚、苯、甲苯、戊烷、己烷和二噁烷或上述溶剂的混合物。
15.根据权利要求14的方法，其中温度范围为约-78℃至约-50℃。
16.根据权利要求15的方法，其中有机锂化合物R1Li的当量数为1.5至约2.5。
17.根据权利要求16的方法，其中非质子溶剂为甲苯或甲苯-己烷-(催化量的)四氢呋喃混合物。
18.根据权利要求17的方法，其中温度范围为约-78℃至约-70℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
DK0612244T3 (da) * 1991-11-05 2002-01-14 Smithkline Beecham Corp Endothelinreceptorantagonister

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