CN111747959B - 一种亚胺培南原料药的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种亚胺培南原料药的制备方法，所述方法包括以下步骤：1)将亚胺培南粗品在5～25℃下溶解于水中，得到亚胺培南水溶液；2)将步骤1)中得到的亚胺培南水溶液经纳滤浓缩，得到亚胺培南水溶液浓缩液；3)将步骤2)得到的亚胺培南水溶液浓缩液经过活性炭脱色，滤除活性炭，析晶；4)将步骤3)中析出的晶体经分离、洗涤、干燥得到亚胺培南原料药。该方法工艺简单、紧凑、可控，同时产品收率高、纯度高、成本低，具有巨大的经济优势。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种亚胺培南原料药的制备方法。
背景技术
亚胺培南(Imipenem)，化学名称为：(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-[[2-[(亚氨基甲基)氨基]乙基]硫代]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物，是一种碳青霉烯类抗生素，主要用于革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌所致的呼吸道感染、胆道感染、泌尿系统和腹腔感染、皮肤软组织、骨和关节、妇科感染等，常态下其以一水合物形式存在，CAS登记号为(74431-23-5)，具体化学结构式如式(Ⅰ)所示：
原料药英文名称为Active Pharmaceutical Ingredient，简称API，指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成分。原料药在ICH Q7A中的完善定义为：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或者其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。
在亚胺培南或任何活性药物成分(API)中的杂质为不需要的，并且在极端情况下，甚至可能对正在接受含API的剂型治疗的患者有害，例如，国家药品监督管理局官方网站发布的《国家药品不良反应监测年度报告(2018年)》显示，化学药品严重药品不良反应/事件报告中，报告数量最多的是抗感染药，占33.3％。这与杂质、溶剂残留控制不严都有一定关系，所以，迫切需要提供一种杂质含量更低、溶剂残留更低、不良反应小的亚胺培南原料药。
欧洲药典9.0版关于亚胺培南原料药(Imipenem monohydrate)的标准中对有关物质进行了规定，要求杂质A(相对保留时间0.8)不得过1.0％，杂质BI(相对保留时间0.33)不得过0.3％，杂质BII(相对保留时间0.35)不得过0.3％；在溶剂残留方面，中国药典(2015版)Ch.P.四部通则0861第二法要求丙酮和异丙醇≤0.25％；甲醇≤0.5％、二氯甲烷≤0.06％。
由于亚胺培南在水中的溶解度小，现有技术中，通常将亚胺培南粗品溶于一定温度的热水中，然后冷却，最后加入有机溶剂析晶的方式制备亚胺培南原料药，但是亚胺培南热稳定性较差，特别是当其溶解在较高温度的水中时，会加速分解，并产生较多杂质，影响产品质量及收率。
CN1608066A公开了一种制备高纯度亚胺培南的制备方法，其中涉及先将亚胺培南粗品溶解在35～60℃的碳酸氢钠水溶液中，冷却，使用盐酸调节pH值，然后进行活性炭处理，最后使用低级醇或者丙酮结晶的工艺，由于亚胺培南属于β-内酰胺类化合物，对酸碱较为敏感，该工艺需要使用盐酸调节pH值，增加产品降解风险，且工艺复杂，不易控制，不利于工业化生产；再则，该工艺未涉及降低溶剂残留的问题，而溶剂残留的控制是一项必须关注的指标。
CN101891744B公开了一种具有低溶剂残留的高纯度亚胺培南的制备方法，其中涉及将亚胺培南粗品溶解在30～70℃的水中，加入活性炭，迅速冷却，滤除活性炭，最后使用低级醇或者酮结晶的工艺，通过该工艺可以制备得到有机溶剂残留低的亚胺培南，并且采用迅速冷却手段降低产物降解的风险，但通过该工艺制备得到的亚胺培南纯度并不理想，且不涉及控制杂质A、杂质BI以及杂质BII的问题；再则，迅速冷却手段需要的工业条件苛刻，不利于工业化生产。
纳滤技术是指在分子水平上不同粒径分子的混合物在通过纳滤膜时，实现选择性分离的技术。该项技术通过将溶液体系在压力的驱动下，在膜表面发生分离，溶剂和其他小分子溶质通过具有不对称微孔机构的膜，大分子溶质或颗粒被滤膜截留在膜表面，实现选择性分离。常用作海水淡化、水的软化、选择性分离溶质及醇、糖等的浓缩制备等。
目前，还未见将纳滤技术应用到亚胺培南制备工艺中的报道。如果直接将亚胺培南溶液进行纳滤浓缩，浓缩过程中是否会对含有大量亚胺培南的溶液稳定性产生影响，尚需考察。并且，由于亚胺培南浓度大，体积不能浓缩到很小，否则会有晶体析出造成纳滤膜堵塞，这样就需要再加入大量有机溶剂析晶，很难得到有机溶剂残留低的亚胺培南原料药。
发明内容
本发明的目的是提供一种亚胺培南原料药的制备方法，该方法包括将亚胺培南粗品溶解在较低温度的水中，所得溶液经纳滤浓缩后，加入析晶溶剂析晶，制备亚胺培南原料药。
本发明不涉及将亚胺培南粗品高温溶解步骤，且工艺简单、紧凑、可控，适合工业化生产；同时产品收率高、纯度高、可以有效降低杂质含量和溶剂残留、成本低，具有巨大的经济优势。
本发明的目的通过以下技术方案来实现。
一种亚胺培南原料药的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)将亚胺培南粗品在5～25℃下溶解于水中，得到亚胺培南水溶液；
2)将步骤1)中得到的亚胺培南水溶液经纳滤浓缩，得到亚胺培南水溶液浓缩液；
3)将步骤2)得到的亚胺培南水溶液浓缩液经过活性炭脱色，滤除活性炭，析晶；
4)将步骤3)中析出的晶体经分离、洗涤、干燥，得到亚胺培南原料药。
优选地，步骤1)中，所述亚胺培南粗品中，按归一法，杂质A(相对保留时间0.8)不大于1.0％，杂质BI(相对保留时间0.33)不大于0.8％，杂质BII(相对保留时间0.35)不大于0.8％，杂质总和不大于3.0％；按外标法，以无水物计，含有亚胺培南不应少于94.0％。
优选地，步骤1)中，溶解温度为10～15℃。
优选地，步骤1)中，所述水与亚胺培南粗品的质量比为115～400:1；更优选地，所述水与亚胺培南粗品的质量比为140～165:1。
优选地，步骤2)中，所述亚胺培南水溶液浓缩液与步骤1)所述亚胺培南粗品的质量比为13～50:1；更优选地，浓缩液与步骤1)所述亚胺培南粗品的质量比为20～30:1。
优选地，步骤2)中，所述纳滤浓缩的温度为5～25℃；更优选地，所述纳滤浓缩的温度为5～20℃；进一步优选地，所述纳滤浓缩的温度为10～15℃。
优选地，步骤2)中，所述纳滤浓缩的时间为10分钟～6小时；更优选地，所述纳滤浓缩的时间为1～5小时。
优选地，步骤2)中，所述纳滤浓缩的压力为0.5～2.0Mpa；更优选地，所述纳滤浓缩的压力为0.8～1.0Mpa。
优选地，步骤2)中，所述纳滤浓缩过程中使用的纳滤膜截留分子量范围为100～500；更优选地，所述纳滤浓缩过程中使用的纳滤膜截留分子量范围为300。
优选地，步骤3)中，所述活性炭与步骤1)所述亚胺培南粗品的质量比为0.05～0.35：1；更优选地，所述活性炭与步骤1)所述亚胺培南粗品的质量比为0.1～0.2：1。
优选地，步骤3)中，所述活性炭脱色温度为5～25℃；更优选地，所述活性炭脱色温度为10～15℃。
优选地，步骤3)中，所述析晶温度为-10～20℃；更优选地，所述析晶温度为5～15℃。
优选地，步骤3)中，所述析晶还包括加入析晶溶剂的步骤；
优选地，步骤3)中，所述析晶溶剂选自异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或多种；
优选地，步骤3)中，所述析晶溶剂与步骤1)所述亚胺培南粗品的体积质量比为10～100:1；更优选地，所述析晶溶剂与步骤1)所述亚胺培南粗品的体积质量比为25～45:1。
优选地，步骤3)中，所述析晶溶剂加入方式为多次加入或滴加；更优选地，所述析晶溶剂加入方式为滴加。
优选地，步骤3)中，所述析晶溶剂加入时间为0.5～6小时；更优选地，析晶溶剂加入时间为1～3小时。
优选地，步骤4)中，所述分离是将析出的晶体与溶液分离。所述分离可以采用本领域已知的任何常规的分离方法，例如过滤或离心。然后将分离得到的固体洗涤，洗涤溶剂在析晶溶剂范围内选择，例如可以选择异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或一种以上的混合物，或者异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或一种以上与水的混合液。之后干燥，例如真空干燥，干燥温度为10～40℃，即得到亚胺培南原料药。
根据上述制备方法可得到的亚胺培南原料药中，按归一法，杂质A(相对保留时间0.8)不大于0.8％，杂质BI(相对保留时间0.33)不大于0.1％，杂质BII(相对保留时间0.35)不大于0.1％，杂质总和不大于1.0％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为98～101％；丙酮和异丙醇的残留总量不超过0.25％，甲醇残留不超过0.3％，二氯甲烷残留不超过0.06％，乙腈残留不超过0.04％，乙酸乙酯残留不超过0.5％，四氢呋喃残留不超过0.07％。
其中，杂质A为
其中，杂质B为
BI，BII为杂质B的两个互为对映异构体，欧洲药典9.0版关于亚胺培南原料药(Imipenem monohydrate)的标准中规定，杂质BI的相对保留时间为0.33，杂质BII的相对保留时间为0.35。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1)采用本发明所述制备方法制备得到的亚胺培南原料药纯度高、杂质状况清晰、溶剂残留低、质量控制指标能够保证产品有效、安全。
2)本发明所述制备方法，通过将亚胺培南粗品在5～25℃下溶解于水中，然后浓缩，得到高浓度亚胺培南粗品溶液，继而结晶，大大地降低了析晶溶液的使用量，产品收率高，能有效降低杂质含量，溶剂残留低，同时增大产能、减少生产废液的产生，对环境友好，符合现代绿色化工的要求。
3)本发明所述制备方法，可在较低温度下、较短时间内浓缩对热不稳定的亚胺培南溶液，大大降低亚胺培南的分解速度，减少杂质的产生，大大提高了产品质量及收率。
4)本发明所述制备方法，不涉及高温及酸碱调节pH值步骤，工艺简单、紧凑、易于控制，产能高，生产成本低，所得亚胺培南原料药纯度高、溶剂残留低，适用于工业化大规模亚胺培南原料药的生产。
具体实施例方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、辅料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
所述亚胺培南粗品可以按照实施例1所述方法制备，也可以按照CN1694885A或者现有技术中任何制备亚胺培南的方法制备。
一、亚胺培南粗品的制备
实施例1
氮气保护，向反应罐中，加入400.0kg二氯甲烷、140.0kg甲醇、5.4kg DIPEA、15.0kg硫霉素对硝基苯甲酯盐酸盐N-甲基吡咯烷酮溶剂合物，搅拌溶解，降温至-20℃，加入9.4kg亚胺苄醚盐酸盐，搅拌反应2h，停止反应，向反应罐加入300.0kg纯化水，搅拌后分相，有机相中加入240.0kg异丙醇，12.0kg N-甲基吗啉，6.6kg浓盐酸，0.9kg 7.5％钯炭，将料液转入氢化釜，在25℃、压力2.0MPa下，氢化60min，加入9.0kg 20％碳酸钠溶液，滤除钯炭，向滤液加入二氯甲烷400.0kg，萃取分相，分出的水相转入结晶罐，加入500.0L丙酮，50.0g晶种，降温至0～5℃养晶1h，加入丙酮1000.0L，控制丙酮加入速度使丙酮在2h加完，养晶1h，过滤，使用50L丙酮洗涤滤饼，真空烘干得到亚胺培南粗品5.92kg，HPLC归一纯度为98.43％，杂质A含量为0.775％，杂质BI含量为0.287％，杂质BII含量为0.173％，总杂为1.473％；水分7.5％；按外标法，以无水物计，亚胺培南的含量为95.96％；按外标法，一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为93.77％。
二、亚胺培南粗品溶解参数选择
实施例2
实验方法：氮气保护，向烧瓶加入200g纯化水，控制水温在指定的温度，将实施例1得到的亚胺培南粗品2g加入烧瓶，搅拌，持续向烧瓶加入纯化水，每次10g，直至溶清，记录溶清时需要的水量及用时，然后检测在该温度下，溶液中亚胺培南的归一含量随时间的变化情况。改变溶解温度，重复实验，具体实验数据见表1。
表1亚胺培南粗品水溶液稳定性试验结果
从表1数据可以看出，溶解在水中的亚胺培南随着温度的升高分解速度逐渐加快，在亚胺培南粗品水溶液温度为5℃时，放置7小时，亚胺培南的归一含量无明显变化；25℃时，放置6小时，亚胺培南的归一含量稍微降低，放置至7小时，亚胺培南的归一含量明显降低，由97.07％降至96.47％；30℃时，放置6小时，亚胺培南的归一含量降低明显，由98.25％降至93.86％，放置至7小时，亚胺培南的归一含量降低加剧，由93.86％降至88.02％，由此可见，亚胺培南水溶液可在温度5～25℃，0～6小时内保持相对稳定。
再则，从表1数据可以看出，亚胺培南随着温度的升高在水中的溶解度逐渐加大，溶解时长逐渐缩短，当溶解温度为30℃时，只需要105g水就能溶解1g粗品，耗时5分钟；当溶解温度为5℃时，需要225g水才能溶解1g粗品，耗时延长至39分钟，而适当的增加溶剂的量，可有助于降低溶解耗时，综合考虑，在在溶解亚胺培南粗品时，选择溶解温度为5～25℃，优选10～15℃；选择水与亚胺培南粗品的质量比为115～400：1，优选140～165：1。
三、纳滤浓缩参数筛选
实施例3纳滤膜筛选
实验方法：氮气保护，向烧瓶加入2800g纯化水，控温15℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品20g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，控制浓缩过程中料液温度为10～20℃，浓缩压力控制为0.7Mpa，将亚胺培南粗品水溶液进行纳滤浓缩，当滤脱废水达2020g时，停止浓缩，对收集的浓缩液和滤脱废水进行外标分析，计算亚胺培南一水合物在浓缩液和滤脱废水中的含有量、浓缩液中的回收率，使用不同截留分子量的纳滤膜，其它条件不变，进行实验，实验数据见表2。
表2不同截留分子量纳滤膜对纳滤效果的影响
从表2数据可以看出，当纳滤膜截留分子量为100～1000时，均可以对亚胺培南粗品水溶液进行有效纳滤浓缩，产品回收率达80％以上；其中当纳滤膜截留分子量为100～500时，产品回收率达90％以上，但是当纳滤膜截留分子量为500时，产品回收率最低；当纳滤膜截留分子量为100时，浓缩时间最长，综合考虑，选择纳滤膜截留分子量为100～500，优选为300。
实施例4纳滤浓缩温度筛选
实验方法：氮气保护，向烧瓶加入2800g纯化水，控温15℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品20g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，将溶液温度控制至测试需要温度，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为300，控制为0.7Mpa，控制浓缩过程中料液温度在测试需要的温度，当收集滤脱废水为2000g时停止浓缩，统计浓缩用时，实验数据见表3。
表3温度对浓缩时间的影响
| 工作温度 | 20±2℃ | 15±2℃ | 10±2℃ | 5±2℃ |
| 浓缩用时 | 55min | 58min | 1h25min | 2h5min |
从表3数据可以看出，随着纳滤机工作温度的降低，浓缩速度逐渐变慢，综合考虑能耗、亚胺培南稳定性、产能等因素，并结合表1数据，选择纳滤浓缩温度为5～25℃，优选为5～20℃，更优选为10～15℃。
实施例5纳滤浓缩时间筛选
实验方法：氮气保护，向烧瓶加入2800g纯化水，控温15℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品20g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，控制浓缩过程中料液温度为10～15℃，浓缩压力控制为0.5～2.0Mpa，纳滤膜截留分子量为300，将亚胺培南粗品水溶液进行纳滤浓缩至滤脱废水达2020g，在浓缩过程中通过调节浓缩压力，使浓缩时长为10分钟～7小时，对收集的浓缩液和滤脱废水进行外标分析，计算亚胺培南一水合物在浓缩液和滤脱废水中的含有量、浓缩液中的回收率，实验数据见表4。
表4不同浓缩时间对纳滤效果的影响
从表4数据可以看出，通过在浓缩过程中调节浓缩压力控制浓缩时间，随着纳滤时间的延长，亚胺培南的回收率逐渐降低，浓缩至7h时，亚胺培南的回收率明显降低，综合考虑能耗、亚胺培南稳定性、设备的耐受性等因素，并结合表1数据，选择纳滤浓缩时间为10分钟～6小时，优选为1～5小时。
四、亚胺培南原料药的制备
实施例6
氮气保护，向3L烧瓶加入2800g纯化水，控温15℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品20g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为300，控制浓缩过程中料液温度为10～15℃，浓缩压力控制为0.8Mpa，浓缩5小时，得滤脱废水2560g，计算此时浓缩液与亚胺培南粗品的质量比为13：1，将浓缩液加入500ml烧瓶，控温15℃，加入活性炭2g，搅拌脱色15min，过滤，滤液降温至5℃，加入适量晶种，搅拌析晶5小时，过滤，使用120ml丙酮洗晶，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药16.98g，收率84.9％，经HPLC检测，杂质A为0.042％，杂质BI为0.013％，杂质BII为0.008％，总杂为0.079％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为99.91％，有机溶剂残留未检出。
实施例7
氮气保护，向2L烧瓶加入1650g纯化水，控温10℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品10g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为300，控制浓缩过程中料液温度为10～15℃，浓缩压力控制为0.8Mpa，浓缩1.5小时，得滤脱废水1360g，计算此时浓缩液与亚胺培南粗品的质量比为30：1，停止浓缩，将浓缩液加入500ml烧瓶，搅拌控温10℃，加入活性炭2g，搅拌脱色10min，过滤，将滤液转入1L烧瓶，控温15℃，加入100ml丙酮，加入适量晶种，搅拌养晶1h，滴加丙酮350ml，控制滴加速度使丙酮在3h滴加完毕，养晶1h，过滤，60ml丙酮洗晶，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药8.76g，收率87.6％，经HPLC检测，杂质A为0.143％，杂质BI为0.027％，杂质BII为0.018％，总杂为0.213％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为99.52％；丙酮残留0.0382％，其它溶剂残留未检出。
实施例8
氮气保护，向2L烧瓶加入1400g纯化水，控温15℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品10g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为300，控制浓缩过程中料液温度为10～15℃，浓缩压力控制为1.6Mpa，浓缩1小时，得滤脱废水1210g，计算此时浓缩液与亚胺培南粗品的质量比为20：1，停止浓缩，将浓缩液加入500ml烧瓶，搅拌将温至10℃，加入活性炭1g，搅拌脱色10min，过滤，将滤液转入1L烧瓶，搅拌将温至5℃，加入100ml丙酮，加入适量晶种，搅拌养晶1h，滴加丙酮150ml，控制滴加速度使丙酮在1h滴加完毕，养晶1h，过滤，60ml丙酮洗晶，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药8.87g，收率88.7％，经HPLC检测，杂质A为0.208％，杂质BI为0.033％，杂质BII为0.021％，总杂为0.308％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为99.51％；丙酮残留0.0377％，其它溶剂残留未检出。
实施例9
氮气保护，向1L烧瓶加入650g纯化水，控温20℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品5g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为300，控制浓缩过程中料液温度为15～20℃，浓缩压力控制为0.5Mpa，浓缩10分钟，得滤脱废水405g，计算此时浓缩液与亚胺培南粗品的质量比为50：1，停止浓缩，将浓缩液加入500ml烧瓶，搅拌控温25℃，加入活性炭1.0g，搅拌脱色5min，过滤，将滤液转入1L烧瓶，滤液降温至20℃，加入四氢呋喃200ml，加入适量晶种，搅拌养晶0.5h，滴加四氢呋喃300ml，控制滴加速度使四氢呋喃在1h滴加完毕，养晶0.5h，过滤，60ml四氢呋喃洗晶，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药4.12g，收率82.4％，经HPLC检测，杂质A为0.512％，杂质BI为0.052％，杂质BII为0.036％，总杂为0.696％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为98.81％；四氢呋喃残留为0.0458％，其它溶剂残留未检出。
实施例10
氮气保护，向2L烧瓶加入1400g纯化水，控温15℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品10g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为500，控制浓缩过程中料液温度为20～25℃，浓缩压力控制为0.8Mpa，浓缩1小时，得滤脱废水1160g，计算此时浓缩液与亚胺培南粗品的质量比为25：1，停止浓缩，将浓缩液加入500ml烧瓶，搅拌控温10℃，加入活性炭0.5g，搅拌脱色10min，过滤，将滤液转入1L烧瓶，控温10℃，加入异丙醇50ml，加入适量晶种，搅拌养晶1h，滴加异丙醇200ml，控制滴加速度使异丙醇在0.5h滴加完毕，养晶1h，过滤，100ml异丙醇洗晶，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药8.33g，收率83.3％，经HPLC检测，杂质A为0.395％，杂质BI为0.038％，杂质BII为0.021％，总杂为0.542％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为99.26％；异丙醇残留为0.0769％，其它溶剂残留未检出。
实施例11
氮气保护，向2L烧瓶加入1400g纯化水，控温15℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品10g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为300，控制浓缩过程中料液温度为20～25℃，浓缩压力控制为0.7Mpa，浓缩45分钟，得滤脱废水1110g，计算此时浓缩液与亚胺培南粗品的质量比为30：1，停止浓缩，将浓缩液加入500ml烧瓶，搅拌降温至10℃，加入活性炭3.5g，搅拌脱色10min，过滤，将滤液转入1L烧瓶，控温10℃，加入适量晶种，搅拌养晶1h，滴加100ml丙酮、100ml异丙醇和100ml四氢呋喃混合溶液，控制滴加速度使混合溶液在3h滴加完毕，养晶1h，过滤，100ml丙酮洗晶，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药8.17g，收率81.7％，经HPLC检测，杂质A为0.435％，杂质BI为0.048％，杂质BII为0.033％，总杂为0.674％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为98.96％；丙酮残留为0.0280％，异丙醇残留为0.0521％，四氢呋喃残留为0.0265％，其它溶剂残留未检出。
实施例12
氮气保护，向5L烧瓶加入4000g纯化水，控温5℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品10g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为300，控制浓缩过程中料液温度为5～10℃，浓缩压力控制为2.0Mpa，浓缩6小时，得滤脱废水3510g，计算此时浓缩液与亚胺培南粗品的质量比为50：1，停止浓缩，将浓缩液加入1L烧瓶，搅拌控温5℃，加入活性炭2g，搅拌脱色10min，过滤，将滤液转入2L烧瓶，控温5℃，加入适量晶种，搅拌养晶1h，滴加丙酮600ml，控制滴加速度使丙酮在6h滴加完毕，养晶1h，过滤，60ml丙酮洗晶，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药8.05g，收率80.5％，经HPLC检测，杂质A为0.127％，杂质BI为0.015％，杂质BII为0.013％，总杂为0.183％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为99.71％；丙酮残留0.0225％，其它溶剂残留未检出。
实施例13
氮气保护，向2L烧瓶加入1150g纯化水，控温25℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品10g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为100，控制浓缩过程中料液温度为20～25℃，浓缩压力控制为1.0Mpa，浓缩1小时，得滤脱废水960g，计算此时浓缩液与亚胺培南粗品的质量比为20：1，停止浓缩，将浓缩液加入1L烧瓶，搅拌控温25℃，加入活性炭1g，搅拌脱色10min，过滤，将滤液转入2L烧瓶，控温5℃，加入适量晶种，滴加丙酮300ml，控制滴加速度使丙酮在1h滴加完毕，降温至-10℃，滴加丙酮300ml，控制滴加速度使丙酮在1h滴加完毕，-10℃下养晶1h，过滤，60ml丙酮洗晶，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药8.46g，收率84.6％，经HPLC检测，杂质A为0.641％，杂质BI为0.031％，杂质BII为0.027％，总杂为0.817％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为98.83％；丙酮残留0.0537％，其它溶解残留未检出。
实施例14
氮气保护，向2L烧瓶加入4000g纯化水，控温5℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品10g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为100，控制浓缩过程中料液温度为10～15℃，浓缩压力控制为2.0Mpa，浓缩6小时，得滤脱废水3880g，计算此时浓缩液与亚胺培南粗品的质量比为13：1，停止浓缩，将浓缩液加入500ml烧瓶，搅拌控温10℃，加入活性炭2g，搅拌脱色10min，过滤，将滤液转入1L烧瓶，加入100ml丙酮，降温至-10℃，加入适量晶种，控温-10℃，搅拌养晶1h，滴加丙酮350ml，控制滴加速度使丙酮在3h滴加完毕，养晶1h，过滤，60ml丙酮洗晶，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药8.34g，收率83.4％，经HPLC检测，杂质A为0.661％，杂质BI为0.035％，杂质BII为0.028％，总杂为0.822％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为98.77％；丙酮残留0.0388％，其它溶解残留未检出。
实施例15
氮气保护，向2L烧瓶加入900g纯化水，控温25℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品10g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为300，控制浓缩过程中料液温度为20～25℃，浓缩压力控制为1.0Mpa，浓缩1小时，得滤脱废水710g，计算此时浓缩液与亚胺培南粗品的质量比为20：1，停止浓缩，将浓缩液加入500ml烧瓶，搅拌控温25℃，加入活性炭2g，搅拌脱色10min，过滤，将滤液转入1L烧瓶，加入100ml丙酮，控温20℃，加入适量晶种，搅拌养晶1h，滴加丙酮350ml，控制滴加速度使丙酮在0.5h滴加完毕，养晶3h，过滤，60ml丙酮洗晶，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药8.37g，收率83.7％，经HPLC检测，杂质A为0.671％，杂质BI为0.039％，杂质BII为0.031％，总杂为0.829％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为98.75％；丙酮残留0.0372％，其它溶解残留未检出。
实施例16
氮气保护，向1000L反应釜中加入700kg纯化水，控温15℃，加入实施例1得到的亚胺培南粗品5.0kg，搅拌30min，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为300，控制浓缩过程中料液温度为10～15℃，浓缩压力控制为1.0Mpa，浓缩1小时，得滤脱废水605kg，停止浓缩，将浓缩液加入200L反应釜中，控温至10℃，加入活性炭0.5kg，搅拌10min，过滤，将滤液转入1L结晶釜，搅拌降温至5℃，加入50L丙酮，加入10g晶种，搅拌养晶1h，滴加75L丙酮，控制滴加速度使丙酮在1h滴加完毕，搅拌养晶1h，过滤，20L丙酮洗涤滤饼，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药4.53kg，收率90.6％，经HPLC检测，杂质A为0.179％，杂质BI为0.031％，杂质BII为0.017％，总杂为0.237％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为99.85％；丙酮残留0.0297％，其它溶剂残留未检出。
实施例17
按实施例1所述方法制备得到亚胺培南粗品6.12kg，HPLC归一纯度为97.1％，杂质A含量为0.993％，杂质BI含量为0.753％，杂质BII含量为0.401％，总杂为2.896％；水分6.9％；按外标法，以无水物计，亚胺培南的含量为94.23％；按外标法，一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为92.57％。
氮气保护，向1000L反应釜中加入825kg纯化水，控温10℃，加入亚胺培南粗品5.0kg，搅拌30分钟，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为300，控制浓缩过程中料液温度为10～15℃，浓缩压力控制为0.8Mpa，浓缩1.5小时，得滤脱废水1360g，停止浓缩，将浓缩液加入200L反应釜，搅拌控温15℃，加入活性炭1.0kg，搅拌10min，过滤，将滤液转入500L结晶釜，控温15℃，加入50L丙酮，加入10g晶种，搅拌养晶1h，滴加175L丙酮，控制滴加速度使丙酮在3h滴加完毕，搅拌养晶1h，过滤，20L丙酮洗涤滤饼，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药4.16kg，收率83.2％，经HPLC检测，杂质A为0.188％，杂质BI为0.037％，杂质BII为0.021％，总杂为0.257％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为99.42％；丙酮残留0.0353％，其它溶剂残留未检出。
对比例1
氮气保护，向250ml烧瓶加入175g纯化水，加热至58℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品5g加入烧瓶，搅拌溶解，迅速降温至10℃，加入活性炭2g，搅拌脱色10min，过滤，将滤液转入1L烧瓶，控温10℃，加入晶种，搅拌养晶1h，滴加丙酮175ml，控制滴加速度使丙酮在2h滴完，养晶1h，过滤，60ml丙酮洗晶，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药3.62g，收率72.4％，经HPLC检测，杂质A为0.640％；杂质BI为0.250％；杂质BII为0.163％，总杂为1.212％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为97.95％；丙酮残留为0.0391％，其它溶剂残留未检出。
对比例2
氮气保护，向250ml烧瓶加入230g纯化水，控温25℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品2g加入烧瓶，搅拌溶解，加入活性炭0.3g，搅拌脱色10min，过滤，将滤液转入2L烧瓶，控温5～10℃，加入丙酮230ml，加入晶种，搅拌养晶1h，滴加丙酮690ml，2个小时滴加完毕，养晶4h，过滤，10ml丙酮洗晶，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药0.13g，收率6.5％，经HPLC检测，杂质A为0.043％，杂质BI为0.007％，杂质BII为0.006％，总杂为0.068％，溶剂残留未检出。
对比例3
氮气保护，向2L烧瓶加入900g纯化水，控温25℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品10g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为300，控制浓缩过程中料液温度为10～25℃，浓缩压力控制为2.0Mpa，浓缩至得滤脱废水820g，计算此时浓缩液与亚胺培南粗品的质量比为9:1，停止浓缩，将浓缩液加入500ml烧瓶，搅拌控温25℃，加入活性炭2g，搅拌脱色10min，过滤，将滤液转入1L烧瓶，加入100ml丙酮，控温20℃，加入适量晶种，搅拌养晶1h，滴加丙酮350ml，控制滴加速度使丙酮在0.5h滴加完毕，养晶3h，过滤，60ml丙酮洗晶，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药5.13g，收率51.3％，经HPLC检测，杂质A为0.661％，杂质BI为0.043％，杂质BII为0.035％，总杂为0.849％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为98.55％；丙酮残留0.0354％，其它溶剂残留未检出。
对比例4
氮气保护，向2L烧瓶加入4500g纯化水，控温25℃，将实施例1得到的亚胺培南粗品10g加入烧瓶，搅拌溶清，得到亚胺培南粗品水溶液，纳滤浓缩，纳滤膜截留分子量为100，控制浓缩过程中料液温度为20～25℃，浓缩压力控制为2.0Mpa，浓缩7小时，得滤脱废水4380g，计算此时浓缩液与亚胺培南粗品的质量比为13：1，停止浓缩，将浓缩液加入500ml烧瓶，搅拌控温25℃，加入活性炭2g，搅拌脱色10min，过滤，将滤液转入1L烧瓶，加入100ml丙酮，在25℃加入适量晶种，控温25℃，搅拌养晶1h，滴加丙酮350ml，控制滴加速度使丙酮在3h滴加完毕，养晶1h，过滤，60ml丙酮洗晶，20～30℃真空干燥得到亚胺培南原料药7.42g，收率74.2％，经HPLC检测，杂质A为0.678％，杂质BI为0.214％，杂质BII为0.113％，总杂为1.198％；按外标法，以亚胺培南一水合物计，亚胺培南一水合物的含量为98.01％；丙酮残留0.0397％，其它溶解残留未检出。
由以上实施例可以看出，本发明所述亚胺培南原料药的制备方法，工艺简单，易于控制，有效降低了各种杂质的含量，制备得到的亚胺培南原料药纯度高，总杂不大于1.0％，其中杂质A不大于0.8％，杂质BI及BII均不大于0.1％；对比例1使用58℃的热水溶解粗品，迅速降温，经活性炭处理后，加入大量丙酮析晶，制备得到的产品纯度不高，不能有效降低各种杂质的含量，总杂为1.212％，其中杂质BI为0.250％，杂质BII为0.163％；对比例2使用25℃的水溶解粗品，经活性炭处理后，加入大量丙酮析晶，产物收率极低，只有6.5％；对比例3使用25℃的水溶解粗品，然后纳滤浓缩，所述亚胺培南水溶液浓缩液与步骤1)所述亚胺培南粗品的质量比为9:1，经活性炭处理后，加入丙酮析晶，产物收率极低，只有51.3％；对比例4纳滤浓缩时间7个小时，产物纯度及收率均不理想。
综上所述，本发明所述制备方法，通过低温溶解粗品，采用纳滤浓缩得到高浓度溶液，继而结晶，大大地降低了析晶溶液的使用量，工艺简单、紧凑，易于控制，适合工业化生产；本发明所述制备方法可有效降低各种杂质的含量，制备得到的产品收率高、纯度高、杂质状况清晰、溶残低，质量控制指标能够保证产品有效、安全，具有巨大的经济优势，适于广泛推广。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种亚胺培南原料药的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)将亚胺培南粗品在5～15℃下溶解于水中，得到亚胺培南水溶液；
2)将步骤1)中得到的亚胺培南水溶液经纳滤浓缩，得到亚胺培南水溶液浓缩液；
3)将步骤2)得到的亚胺培南水溶液浓缩液经过活性炭脱色，滤除活性炭，析晶；
4)将步骤3)中析出的晶体经分离、洗涤、干燥得到亚胺培南原料药；
步骤1)中，所述水与亚胺培南粗品的质量比为115～400:1；
步骤2)中，所述纳滤浓缩的温度为5～25℃，所述纳滤浓缩的时间为10分钟～6小时，所述纳滤浓缩使用的纳滤膜的截留分子量为100～500；
步骤3)中，所述析晶的温度为5～15℃，所述析晶包括加入析晶溶剂的步骤，所述析晶溶剂选自异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或多种，所述析晶溶剂与步骤1)所述亚胺培南粗品的体积质量比为25～45:1；
所述析晶溶剂的加入方式为多次加入或滴加；
所述析晶溶剂的加入时长为0.5～6小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述水与亚胺培南粗品的质量比为140～165:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述亚胺培南水溶液浓缩液与步骤1)所述亚胺培南粗品的质量比为13～50:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述亚胺培南水溶液浓缩液与步骤1)所述亚胺培南粗品的质量比为20～30:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述纳滤浓缩的温度为5～20℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述纳滤浓缩的温度为10～15℃。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述纳滤浓缩的时间为1～5小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述纳滤浓缩的压力为0.5～2.0Mpa。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述纳滤浓缩的压力为0.8～1.0Mpa。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述纳滤浓缩使用的纳滤膜的截留分子量为300。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述活性炭与步骤1)所述亚胺培南粗品的质量比为0.05～0.35：1。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述活性炭与步骤1)所述亚胺培南粗品的质量比为0.1～0.2：1。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述活性炭脱色的温度为10～15℃。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《膜技术在抗生素提纯中的应用与清洗》;朱东华等;《清洗世界》;20170630;第33卷(第6期);第4-7页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021227507A1 (zh) | 2021-11-18 |
| CN111747959A (zh) | 2020-10-09 |
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