CN113101275A - 注射用棓丙酯冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射用棓丙酯冻干粉针剂及其制备方法，属于药物制备技术领域，所述制备方法是在非活性气体保护下，取30~40重量份甘油/聚乙二醇、10~15重量份甘露醇及3~5重量份海藻糖依次加至200~260重量份pH值为4.0~5.0的枸橼酸‑枸橼酸钠缓冲液中溶解后，再加入1~1.5重量份棓丙酯溶解，脱色，除菌过滤，冻干，即得所述注射用棓丙酯冻干粉针剂。本发明选用pH值为4.0~5.0的枸橼酸‑枸橼酸钠溶液作为溶剂，同时以甘油/聚乙二醇作为助溶剂，来增加所制注射用棓丙酯冻干粉针剂的溶解度和稳定性。

Description

注射用棓丙酯冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及无菌粉针剂的制备，尤其涉及一种注射用棓丙酯冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
棓丙酯是一种苯甲酸类药物，用于预防和治疗脑血栓、冠心病以及外科手术后的并发症-血栓性深静脉炎等。棓丙酯是乳白色针状结晶或白色至淡黄褐色结晶性粉末，对热较稳定，遇光易于分解，在水中溶解度变化极大，在70～80℃的热水中易溶，在15～25℃的水中微溶，在2～10℃的冷水中极微溶，易溶于乙醇、丙二醇、乙醚等。
目前，市售的注射用棓丙酯以注射液为主，但注射液产品长期储存，会出现pH值明显下降，有关物质显著增加，产品质量降低的问题。
公告号为CN100457101C的中国发明专利中公开了一种溶解性良好的注射用棓丙酯粉针注射剂及其制备方法，是取棓丙酯和以甘草酸单钾、甘草酸单钠、甘草酸二钠、甘草酸二铵、甘草酸二钾、甘草酸三钾、甘草酸三钠、甜菜碱、盐酸甜菜碱中的一种或几种混合物，加水溶解，干燥灌装制得。虽然其保证了较好的溶解性，但储存过程中仍会出现有关物质增加、产品质量下降的问题。且甘草酸单钾、甘草酸单钠、甘草酸二钠、甘草酸二铵、甘草酸二钾、甘草酸三钾、甘草酸三钠、甜菜碱、盐酸甜菜碱这些并非常用的注射用药用辅料，在使用过程中还可能会存在一些安全问题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种注射用棓丙酯冻干粉针剂及其制备方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种注射用棓丙酯冻干粉针剂，以重量份数计，制成所述注射用棓丙酯冻干粉针剂的有效成分的原料包括：棓丙酯1～1.5份、甘油/聚乙二醇30～40份、甘露醇10～15份、海藻糖3～5份及pH值为4.0～5.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液200～260份。
进一步的，所述聚乙二醇为聚乙二醇400或聚乙二醇600。
进一步的，所述枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液是按体积比为13.1～8.2：6.9～11.8的浓度为0.1mol/L枸橼酸溶液与浓度为0.1mol/L的枸橼酸钠溶液混合制得。
一种注射用棓丙酯冻干粉针剂的制备方法，是在非活性气体保护下，取甘油/聚乙二醇、甘露醇及海藻糖加至枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液中溶解后，再加入棓丙酯溶解，脱色，除菌过滤，冻干，即得所述注射用棓丙酯冻干粉针剂。
进一步的，所述冻干包括预冻、升华干燥和解析干燥；
其中，所述预冻是于-40～-35℃预冻3～4h；
所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：
以4.5～6℃/h升温至-31～-29℃经第一次升华干燥1～2h；
以4.5～6℃/h升温至-16～-14℃经第二次升华干燥2～3h；
以2.5～4.5℃/h升温至-6～-4℃经第三次升华干燥4～5h；
所述解析干燥包括依次进行的以下步骤：
以2～3℃/h升温至4～6℃经第一次解析干燥2～3h；
以2～3℃/h升温至9～11℃经第二次解析干燥2～3h；
以2～3℃/h升温至13～15℃经第三次解析干燥4～6h。
进一步的，所述升华干燥的压力为8～10Pa；所述解析干燥的压力为8～10Pa。
进一步的，所述除菌过滤是先利用0.22μm一次除菌滤器过滤，再利用0.22μm二次终端除菌过滤。
进一步的，所述注射用棓丙酯冻干粉针剂还需进行无菌分装。
本发明的注射用棓丙酯冻干粉针剂及其制备方法的有益效果为：
研究发现在棓丙酯储存过程中，棓丙酯分解产生有关物质，pH值会下降，而pH值的降低会进一步加快棓丙酯的分解速度，本发明选用pH值为4.0～5.0的枸橼酸-枸橼酸钠溶液作为溶剂，同时辅以甘油/聚乙二醇作为助溶剂，来增加所制注射用棓丙酯冻干粉针剂的溶解度和稳定性；本发明中的枸橼酸、枸橼酸钠能够有效维持体系pH值的稳定性，进而抑制棓丙酯降解；同时在复溶过程中，枸橼酸、枸橼酸钠对棓丙酯的溶解还具有一定的促进作用，进而减少了助溶剂的用量；本发明中的枸橼酸、枸橼酸钠在注射用棓丙酯冻干粉针剂制备过程中，还能够起到一定的抗氧化作用；
本发明选用合适的工艺条件，采用冻干法制备注射用棓丙酯冻干粉针剂，所得产品稳定性好、杂质含量少，安全性高，复溶性优良，利于长期储存。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1一种注射用棓丙酯冻干粉针剂的制备方法
本实施例为一种注射用棓丙酯冻干粉针剂的制备方法，具体制备过程包括依次进行的以下步骤：
取注射用水煮沸放冷备用；
取420.2g枸橼酸加入注射用水，配制成20L的枸橼酸水溶液，即为0.1mol/L的枸橼酸溶液；
取588.2g枸橼酸钠加入注射用水，配制成20L的枸橼酸钠水溶液，即为0.1mol/L的枸橼酸钠溶液；
在氮气保护下，室温取11.4L枸橼酸溶液和8.6L枸橼酸钠溶液混合，此时pH值为4.4，加入3.5kg聚乙二醇400搅拌至充分溶解，再加入1kg甘露醇和0.5kg海藻糖搅拌至充分溶解，采用0.45μm的微孔滤膜过滤除去不溶物质和部分残留细菌微生物，最后加入0.15kg棓丙酯搅拌至充分溶解，然后加入2g药用活性炭，室温搅拌脱色30min，过滤，滤液经0.22μm一次除菌滤器过滤，再经0.22μm二次终端除菌过滤，有效去除细菌微生物，所得无菌药液移入预冷好的冻干机中进行真空冷冻干燥，真空冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解析干燥；
预冻：先将冻干机箱内制品降温至-40℃，维持-40℃预冻4h；
升华干燥：抽真空使箱内压力为10Pa，以5.2℃/h升温至-30℃，进行第一次升华干燥1.5h；
保持箱内压力为10Pa，以5.2℃/h升温至-15℃，进行第二次升华干燥2.5h；
保持箱内压力为10Pa，以3.3℃/h升温至-5℃，进行第三次升华干燥5h；
解析干燥：保持箱内压力为10Pa，以2.6℃/h升温至5℃，进行第一次解析干燥2.5h；
保持箱内压力为10Pa，以2.6℃/h升温至10℃，进行第二次解析干燥2.5h；
保持箱内压力为10Pa，以2.6℃/h升温至15℃，进行第三次解析干燥6h。
干燥完成后，经检验合格进行无菌分装【规格60mg(以棓丙酯计)】，即得注射用棓丙酯冻干粉针剂。
本实施例中的氮气也可使用其它惰性气体代替，比如氩气、二氧化碳等，但考虑到生产成本，一般都使用氮气。
实施例2～6注射用棓丙酯冻干粉针剂的制备方法
实施例2～6分别为一种注射用棓丙酯冻干粉针剂的制备方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于原料用量及工艺参数的不同，具体详见表1：
表1实施例2～6中各项工艺参数一览表
Figure BDA0003086998940000051
Figure BDA0003086998940000061
实施例2～6其它部分的内容，与实施例1相同。
实施例1～6制备的注射用棓丙酯冻干粉针剂稳定性好、主药含量高、杂质少，复溶性优良。
实验例1注射用棓丙酯冻干粉针剂的性能测定
对比例1～5为实施例1中注射用棓丙酯冻干粉针剂【规格60mg(以棓丙酯计)】的制备过程的对比试验，区别仅在于：
对比例1中枸橼酸-枸橼酸缓冲液的pH值为3.0；
对比例2中不添加甘油/聚乙二醇，加入棓丙酯后无法全部溶解，不再进行冻干，制备粉针剂；
对比例3中不添加甘露醇，所制冻干粉针剂形态不好，有结块；
对比例4中不添加海藻糖，所制冻干粉针剂形态不好，有结块；
对比例5中以注射用水代替枸橼酸-枸橼酸钠溶液，并用pH调节剂调节pH值至4.4，加入棓丙酯后无法全部溶解，不再进行冻干，制备粉针剂；
对比例6按照公告号为CN100457101C的中国发明专利具体实施方式六中公开的制备方法制备棓丙酯粉针注射剂。
由于注射用棓丙酯在药典中规定的pH值为3.0～5.0，因此这里不再增设pH值大于5.5的对比例。
上述对比例可以看出，由于对比例2和对比例5中棓丙酯均无法完全溶解，这两个实施例不再进行冻干制备粉针剂，后续亦不再进行稳定性试验和复溶性试验。
a1)稳定性试验
取实施例1～6和对比例1、3、4中制得的注射用棓丙酯冻干粉针剂及对比例6制备的棓丙酯粉针注射剂，分别于40±2℃、RH75±5％的条件下放置12个月，期间分别于第1、3、6、12和24个月取样，按照《中国药典》(2015版第二部)中规定的检测项目及方法进行检测，并与0天数据比较，具体检测结果见下表：
表2加速试验检测结果一览表
Figure BDA0003086998940000071
Figure BDA0003086998940000081
Figure BDA0003086998940000091
由表2可以看出，本发明实施例1～6制得的注射用棓丙酯冻干粉针剂的稳定性优于对比例1、3、4、6，且实施例1～6制得的注射用棓丙酯冻干粉针剂中的有关物质含量更低，说明本发明的工艺参数更利于注射用棓丙酯冻干粉针剂的制备和储存。
a2)复溶性检测
取实施例1～6和对比例1、3、4中制得的注射用棓丙酯冻干粉针剂及对比例6制备的棓丙酯粉针注射剂，分别加5mL灭菌生理盐水溶解，并观察其溶解速度，具体见试验结果见下表：
表3复溶性检测结果一览表
Figure BDA0003086998940000092
由表3可以看出，本发明实施例1～6制得的注射用棓丙酯冻干粉针剂复溶性良好。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (8)

1.一种注射用棓丙酯冻干粉针剂，其特征在于，以重量份数计，制成所述注射用棓丙酯冻干粉针剂的有效成分的原料包括：棓丙酯1~1.5份、甘油/聚乙二醇30~40份、甘露醇10~15份、海藻糖3~5份及pH值为4.0~5.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液200~260份。
2.根据权利要求1所述的注射用棓丙酯冻干粉针剂，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇400或聚乙二醇600。
3.根据权利要求1或2所述的注射用棓丙酯冻干粉针剂，其特征在于，所述枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液是按体积比为13.1~8.2：6.9~11.8的浓度为0.1mol/L枸橼酸溶液与浓度为0.1mol/L的枸橼酸钠溶液混合制得。
4.权利要求1-3中任一项所述的注射用棓丙酯冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法是在非活性气体保护下，取甘油/聚乙二醇、甘露醇及海藻糖加至枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液中溶解后，再加入棓丙酯溶解，脱色，除菌过滤，冻干，即得所述注射用棓丙酯冻干粉针剂。
5.根据权利要求4所述的注射用棓丙酯冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述冻干包括预冻、升华干燥和解析干燥；
其中，所述预冻是于-40~-35℃预冻3~4h；
所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：
以4.5~6℃/h升温至-31~-29℃经第一次升华干燥1~2h；
以4.5~6℃/h升温至-16~-14℃经第二次升华干燥2~3h；
以2.5~4.5℃/h升温至-6~-4℃经第三次升华干燥4~5h；
所述解析干燥包括依次进行的以下步骤：
以2~3℃/h升温至4~6℃经第一次解析干燥2~3h；
以2~3℃/h升温至9~11℃经第二次解析干燥2~3h；
以2~3℃/h升温至13~15℃经第三次解析干燥4~6h。
6.根据权利要求5所述的注射用棓丙酯冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述升华干燥的压力为8~10Pa；所述解析干燥的压力为8~10Pa。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的注射用棓丙酯冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述除菌过滤是先利用0.22μm一次除菌滤器过滤，再利用0.22μm二次终端除菌过滤。
8.根据权利要求4-6中任一项所述的注射用棓丙酯冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述注射用棓丙酯冻干粉针剂还需进行无菌分装。
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