CN108066280A - 一种棓丙酯组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种棓丙酯组合物及其制备方法。该棓丙酯组合物包含棓丙酯、助溶剂、稳定剂和注射用水，所述棓丙酯的含量为0.2‑1.0％w/w，所述稳定剂包括抗氧化剂和pH调节剂。本发明制备所得的棓丙酯注射液长期储存不易出现降解、pH值降低、析晶等问题。经稳定性试验考察，与市售棓丙酯注射液相比，在有关物质、pH值、低温析晶等方面有明显的优势，较现有产品更加稳定，放置过程中有关物质增长更为缓慢、pH值更加稳定，长期存放12个月以上均未出现析晶。

Description

一种棓丙酯组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种棓丙酯组合物及其制备方法。
背景技术
棓丙酯是苯甲酸类药物，白色结晶性粉末，在水溶液中溶解度变化极大，在70～80℃热水中易溶解，在室温下在15～25℃的水中微溶，在2～10℃冷水中极微溶解，在2～30℃醇类中易溶。棓丙酯注射液是一种用于治疗心脑血管疾病的无菌制剂产品，该产品具有松弛血管平滑肌，扩张冠脉并增加其流量，对心肌缺血损伤有明显保护作用，有增强组织细胞抗缺氧能力的作用。与其他同类中药注射剂相比，具有疗效更确切、安全性更高、质量更稳定的优点。国内最早开发上市的剂型为冻干粉针剂，在临用前溶解配制成溶液，由于溶解性不好，需要加热至60℃溶解，使用不方便。后来采用外加溶剂，当室温低于15℃时，每瓶可用2mL丙二醇溶解摇匀后使用，临用前在室温条件下溶解本品，临床使用起来非常不方便。为了克服粉针剂在室温条件下溶解困难，后来开发上市了水针。
目前，市场现有棓丙酯注射液产品在正常储存条件下，长时间放置后出现pH有明显变化，有关物质显著增加，产品质量降低的情况，需要开发新的处方来减缓或者避免pH值的变化和有关物质的增长，以进一步提高产品有效期内的质量，延长产品的有效期。
另外，目前市场上的棓丙酯注射液在低温条件下和运输过程中，常有晶体析出，存在不溶物风险，不溶物为棓丙酯在低温下溶解度降低而析出的晶体，影响产品质量，也为临床使用造成极大不便。在临床使用过程中，长时间振摇或者加热可以做到全溶，但是配置时间过长导致医护人员的不方便和患者的顺应性下降，同时这种不溶物需要临床医护人员观察是否完全消失，因人而异，造成观察结果不准确。对于注射用棓丙酯来说，临床使用前需采用丙二醇溶液进行复溶，由于临床上单独的丙二醇注射液不属于常规无菌溶剂，增加了临床使用的不便利性。
发明内容
本发明针对目前棓丙酯注射液存在的易降解、pH值降低、冬季储存易析晶的问题，特别是长期放置产品易降解和低温储存容易析晶的问题，通过合理处方及制备工艺，提供了一种棓丙酯组合物及其制备方法，保证了产品在存储条件(遮光、密闭、阴凉处保存(不超过20℃))下的稳定性，低温条件下及运输过程中的风险。
本发明提供了一种棓丙酯组合物，所述棓丙酯组合物包含棓丙酯、助溶剂、稳定剂和注射用水，所述棓丙酯的含量为0.2-1.0％w/w，所述稳定剂包括抗氧化剂和pH调节剂。
本发明中，所述w/w是指重量百分比。
本发明中，所述棓丙酯的含量优选为0.3-0.9％w/w，更优选为0.5-0.7％w/w，最优选为0.6％w/w。
本发明中，所述助溶剂可为本领域常规的助溶剂，例如甘油、乙醇、丙二醇、乙二醇和N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选为丙二醇。
本发明中，所述助溶剂的含量可为本领域常规的含量，优选为5-50％w/w，再优选为5-20％w/w，更优选为10-15％w/w，例如10％w/w、12.5％w/w或15％w/w。
本发明中，所述抗氧化剂可为本领域常规的抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛次硫酸氢钠、L-或D-抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、半胱氨酸、甘油、巯基乙酸、硫代乳酸、硫脲、二硫代苏糖醇和谷胱甘肽中的一种或多种，优选为盐酸半胱氨酸、焦亚硫酸钠和盐酸半胱氨酸的组合物、或、亚硫酸氢钠和盐酸半胱氨酸的组合物，更优选为盐酸半胱氨酸。
本发明中，所述抗氧化剂的含量可为本领域常规的含量，优选为0.025-0.22％w/w，更优选为0.05-0.2％w/w，例如0.05％w/w、0.1％w/w或0.2％w/w。
本发明中，所述抗氧化剂优选为0.025-0.2％w/w的盐酸半胱氨酸、0.025-0.2％w/w的盐酸半胱氨酸和0.005-0.025％w/w的亚硫酸氢钠的组合物、或、0.025-0.2％w/w的盐酸半胱氨酸和0.005-0.025％w/w的焦亚硫酸钠的组合物，更优选为0.05-0.2％w/w的盐酸半胱氨酸。
本发明中，所述pH调节剂可为本领域常规的pH调节剂，例如磷酸盐溶液、柠檬酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和酒石酸盐缓冲液中的一种或多种，优选为磷酸盐溶液。
本发明中，所述pH调节剂的含量可为本领域常规的含量，一般将所述棓丙酯组合物的pH调节至4.0～6.0即可。
本发明中，所述注射用水可为本领域常规的注射用水，优选为脱气处理后的注射用水。本领域技术人员均知，所述脱气处理是指除去注射用水中溶解的气体的处理，常规的处理方法有氮气脱气法、加热回流法、抽真空脱气法和超声脱气法等。
本发明中，优选地，所述棓丙酯组合物还包括金属络合剂。
其中，所述金属络合剂可为本领域常规的金属络合剂，例如依地酸(EDTA)、依地酸药用盐、羟基乙二胺三乙酸(HEDTA)、羟基乙二胺三乙酸药用盐、二乙烯三胺五乙酸(DPTA)、二乙烯三胺五乙酸药用盐、次氮基三乙酸(NTA)和次氮基三乙酸药用盐中的一种或多种，优选为依地酸(EDTA)和/或依地酸药用盐，进一步优选为依地酸二钠(EDTA-2Na)。
其中，所述金属络合剂的含量可为本领域常规的含量，优选为少于0.01％w/w，更优选为0.0-0.006％w/w，但不为0，例如0.001％w/w或0.002％w/w。
在本发明一优选实施方式中，所述棓丙酯组合物包括0.3-0.9％w/w的棓丙酯、10-15％w/w的丙二醇、0.025-0.22％w/w的抗氧化剂和0.001-0.006％w/w的依地酸二钠(EDTA-2Na)，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
在本发明一优选实施方式中，所述棓丙酯组合物包括0.3-0.9％w/w的棓丙酯、10-15％w/w的丙二醇、0.05-0.2％w/w的盐酸半胱氨酸、0.005-0.025％w/w的亚硫酸氢钠和0.0-0.006％w/w的依地酸二钠(EDTA-2Na)，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
在本发明一优选实施方式中，所述棓丙酯组合物包括0.3-0.9％w/w的棓丙酯、10-15％w/w的丙二醇、0.05-0.2％w/w的盐酸半胱氨酸、0.005-0.025％w/w的焦亚硫酸钠和0.0-0.006％w/w的依地酸二钠(EDTA-2Na)，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
在本发明最优选实施方式中，所述棓丙酯组合物包括0.3-0.9％w/w的棓丙酯、10-15％w/w的丙二醇、0.05-0.2％w/w的盐酸半胱氨酸和0.0-0.006％w/w的依地酸二钠(EDTA-2Na)，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
在本发明一优选实施方式中，所述棓丙酯组合物包括0.6％w/w的棓丙酯、10％w/w的丙二醇、0.1％w/w的盐酸半胱氨酸和0.002％w/w的依地酸二钠(EDTA-2Na)，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
在本发明一优选实施方式中，所述棓丙酯组合物包括0.6％w/w的棓丙酯、12.5％w/w的丙二醇、0.2％w/w的盐酸半胱氨酸和0.001％w/w的依地酸二钠(EDTA-2Na)，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
在本发明一优选实施方式中，所述棓丙酯组合物包括0.6％w/w的棓丙酯、15％w/w的丙二醇和0.05％w/w的盐酸半胱氨酸，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
在本发明一优选实施方式中，所述棓丙酯组合物包括0.6％w/w的棓丙酯、15％w/w的丙二醇、0.005％w/w的焦亚硫酸钠、0.2％w/w的盐酸半胱氨酸和0.002％w/w的依地酸二钠(EDTA-2Na)，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
在本发明一优选实施方式中，所述棓丙酯组合物包括0.6％w/w的棓丙酯、10％w/w的丙二醇、0.025％w/w的焦亚硫酸钠、0.1％w/w的盐酸半胱氨酸和0.002％w/w的依地酸二钠(EDTA-2Na)，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
在本发明一优选实施方式中，所述棓丙酯组合物包括0.6％w/w的棓丙酯、15％w/w的丙二醇、0.025％w/w的亚硫酸氢钠、0.1％w/w的盐酸半胱氨酸和0.001％w/w的依地酸二钠(EDTA-2Na)，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
在本发明一优选实施方式中，所述棓丙酯组合物包括0.6％w/w的棓丙酯、10％w/w的丙二醇、0.005％w/w的亚硫酸氢钠、0.1％w/w的盐酸半胱氨酸和0.002％w/w的依地酸二钠(EDTA-2Na)，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
在本发明一优选实施方式中，所述棓丙酯组合物包括0.6％w/w的棓丙酯、20％w/w的丙二醇、0.1％w/w的盐酸半胱氨酸和0.001％w/w的依地酸二钠(EDTA-2Na)，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
在本发明一优选实施方式中，所述棓丙酯组合物包括0.3％w/w的棓丙酯、15％w/w的丙二醇、0.1％w/w的盐酸半胱氨酸和0.001％w/w的依地酸二钠(EDTA-2Na)，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
在本发明一优选实施方式中，所述棓丙酯组合物包括0.6％w/w的棓丙酯、10％w/w的丙二醇、0.1％w/w的盐酸半胱氨酸和0.001％w/w的依地酸二钠(EDTA-2Na)，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
本发明还提供了一种上述棓丙酯组合物(以1000mL计)的制备方法，其包括下列任一方法：
方法一包括下列步骤：
1)当所述棓丙酯组合物不含有金属络合剂时，将助溶剂、棓丙酯和注射用水第一次混合，再与抗氧化剂第二次混合得混合物A；
2)将步骤1)中所述混合物A与pH调节剂第三次混合得混合物C，即可；
方法二包括下列步骤：
1)当所述棓丙酯组合物含有金属络合剂时，将助溶剂、棓丙酯和注射用水第一次混合，再与抗氧化剂和金属络合剂第二次混合得混合物B；
2)将步骤1)中所述混合物B与pH调节剂第三次混合得混合物D，即可。
其中，所述“第一次混合”、“第二次混合”和“第三次混合”均无特殊含义，仅表示混合的先后顺序。
方法一或方法二的步骤1)中，优选地，将所述助溶剂和所述注射用水混合后，再与所述棓丙酯混合。
方法一或方法二的步骤1)中，所述第一次混合的温度可为本领域常规的混合温度，优选为60-70℃。
方法一或方法二的步骤1)中，所述第二次混合的温度可为本领域常规的混合温度，优选为30-40℃。
方法一或方法二的步骤2)中，所述混合物C或D的pH可为本领域常规的pH，优选为4.0～6.0。
因所述棓丙酯组合物配制过程可能会存在液体的损失，优选地，方法一或方法二的步骤1)中所述注射用水的量为700～900mL，在方法一或方法二的步骤2)中所述混合物C或D中补足所述注射用水。
方法一或方法二的步骤2)中，将得到的所述混合物C或D还可按本领域常规操作进行过滤、灌装和密封中的一种或多种处理。
其中，所述过滤的方法可为本领域常规的过滤方法，优选为通过0.22μm除菌过滤器过滤，可滤除细菌等杂质。所述除菌过滤器可为0.22微米PES滤膜。
其中，所述灌装的容器可为本领域常规的容器，优选为惰性气体置换空气后的管瓶或安瓿瓶。所述惰性气体优选为氮气。
其中，所述密封可为本领域常规的密封，优选为充氮后密封。
本发明中，所述的“包括……”还可表述为“由……组成”。
例如：本发明提供了一种棓丙酯组合物，所述棓丙酯组合物包含棓丙酯、助溶剂、稳定剂和注射用水，所述棓丙酯的含量为0.2-1.0％w/w，所述稳定剂包括抗氧化剂和pH调节剂。
还可表述为：本发明提供了一种棓丙酯组合物，所述棓丙酯组合物由棓丙酯、助溶剂、稳定剂和注射用水组成，所述棓丙酯的含量为0.2-1.0％w/w，所述稳定剂由抗氧化剂和pH调节剂组成。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明制备所得的棓丙酯注射液长期储存不易出现降解、pH值降低、析晶等问题；
(2)本发明制备所得的棓丙酯注射液经稳定性试验考察，与上市品相比，在有关物质、pH值、低温析晶等方面有明显的优势，较现有产品更加稳定，放置过程中有关物质增长更为缓慢、pH值更加稳定，长期存放12个月以上均未出现析晶。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，pH7.8-8.0的磷酸盐溶液的制备方法为：称取磷酸氢二钠5.59g，磷酸二氢钾0.41g，加入1000ml容量瓶中，加水定容至1000ml，即可。
下述实施例中，pH7.8-8.0的磷酸盐溶液将棓丙酯组合物的pH调节至4.0～6.0即可。
实施例1
批量：1000ml
过程如下：
将丙二醇加入到适量注射用脱气水中溶解，温度控制在60-70℃，再加入棓丙酯，搅拌溶解。药液降温至30-40℃后加入盐酸半胱氨酸和依地酸二钠搅拌溶解，再加入1mol/L磷酸盐溶液将pH值调节至约4.0至6.0；加入足量的注射用脱气水，以制成0.6％棓丙酯溶液。使该溶液通过0.22微米PES滤膜或其它的灭菌过滤器除菌过滤。将产物装入管瓶或安瓿瓶中，充氮气后密封。
实施例2
批量：1000ml
制备方法同实施例1。
实施例3
批量：1000ml
制备方法同实施例1。
实施例4
批量：1000ml
制备方法同实施例1，焦亚硫酸钠与盐酸半胱氨酸一同加入。
实施例5
批量：1000ml
制备方法同实施例1，焦亚硫酸钠与盐酸半胱氨酸一同加入。
实施例6
批量：1000ml
制备方法同实施例1，亚硫酸氢钠与盐酸半胱氨酸一同加入。
实施例7
批量：1000ml
制备方法同实施例1，亚硫酸氢钠与盐酸半胱氨酸一同加入。
实施例8
批量：1000ml
制备方法同实施例1。
实施例9
批量：1000ml
制备方法同实施例1。
实施例10
批量：1000ml
制备方法同实施例1。
效果实施例1-高温试验
取规格(0.6％)的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例6制得产品，与市面现有规格(1.2％)的公司现有产品棓丙酯注射液(山东威智百科药业有限公司，国药准字H20050377，生产批号150102)、上市品1亿得(山西普德药业股份有限公司，国药准字H20051205)、上市品2港通(吉林康奈尔药业有限公司，国药准字H20041671)进行对比，将上述试验品分别开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第10天取样，分别检测其性状、pH值和有关物质。数据可见表1、2、3。
效果实施例2-强光照射试验
取规格(0.6％)的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例6制得产品，与市面现有规格(1.2％)的公司现有产品、上市品1、上市品2进行对比，将上述试验品分别开口放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第10天取样，分别检测其性状、pH值和有关物质。数据可见表1、2、3。
效果实施例3-冻融试验
取规格(0.6％)的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例6制得产品，与市面现有规格(1.2％)的公司现有产品、上市品1、上市品2相同规格(60mg：5mL)产品进行对比，将上述试验品分别开口置适宜的洁净容器中，-10～-20℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天，循环3次，取样，分别检测其性状、pH值和有关物质。数据可见表1、2、3。
效果实施例4-加速试验
取规格(0.6％)的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例6制得产品，与市面现有规格(1.2％)的公司现有产品、上市品1、上市品2进行对比，将上述试验品分别安瓿瓶密封包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±10％的条件下放置6个月。于第6个月末取样，分别检测其性状、pH值和有关物质。数据可见表1、2、3。
效果实施例5-长期试验
取规格(0.6％)的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例6制得产品，与市面现有规格(1.2％)的公司现有产品、上市品1、上市品2进行对比，将上述试验品分别安瓿瓶密封包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置24个月。于第6个月、第12个月、第24个月末取样，分别检测其性状、pH值和有关物质，将结果与0月比较。数据可见表1、2、3。
稳定性考察试验中，实施例5与实施例4的结果相当，实施例7与实施例6的结果相当，实施例8、实施例9与实施例3的结果相当，实施例10与实施例1的结果相当。
表1
由表1可知，本申请的处方在稳定性考察试验中，长期放置12个月、24个月均未出现棓丙酯析晶现象。而上市品1、上市品2长期放置过程中，均在冬天出现析晶现象。
表2
由表2可知，上市品在稳定性考察试验中pH值降幅较大；本申请的处方长期放置24个月后pH值的降低幅度均低于15％，而现有的产品、上市品1、上市品2放置24个月后，pH值降幅大于20％。
表3
由表3可知：
(1)本申请的处方配制所得的棓丙酯注射液其他单杂显著低于现有的产品、上市品1、上市品2；
(2)在稳定性考察试验中长期放置24个月后，本申请的处方配制的棓丙酯注射液总杂较现有的产品、上市品1、上市品2放置24个月后增长缓慢。
综上，稳定性考察试验结果表明，相较于上市制剂，在长期和加速条件下，本专利处方工艺质量更为稳定，长期放置后，有关物质增长较少，pH变化幅度较小，在长期放置12个月以上未出现析晶问题，说明本发明制备的棓丙酯注射液较现有技术更加稳定。

Claims (10)

1.一种棓丙酯组合物，其特征在于，所述的棓丙酯组合物包含棓丙酯、助溶剂、稳定剂和注射用水，所述棓丙酯的含量为0.2-1.0％w/w，所述稳定剂包括抗氧化剂和pH调节剂。
2.如权利要求1所述的棓丙酯组合物，其特征在于，所述助溶剂为甘油、乙醇、丙二醇、乙二醇和N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选为丙二醇；
和/或，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛次硫酸氢钠、L-或D-抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、半胱氨酸、甘油、巯基乙酸、硫代乳酸、硫脲、二硫代苏糖醇和谷胱甘肽中的一种或多种，优选为盐酸半胱氨酸、焦亚硫酸钠和盐酸半胱氨酸的组合物、或、亚硫酸氢钠和盐酸半胱氨酸的组合物，更优选为盐酸半胱氨酸；
和/或，所述pH调节剂为磷酸盐溶液、柠檬酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和酒石酸盐缓冲液中的一种或多种，优选为磷酸盐溶液；
和/或，所述注射用水为脱气处理后的注射用水。
3.如权利要求1所述的棓丙酯组合物，其特征在于，所述棓丙酯的含量为0.3-0.9％w/w；
和/或，所述助溶剂的含量为5-50％w/w；
和/或，所述抗氧化剂的含量为0.025-0.22％w/w；
和/或，所述pH调节剂的含量为将所述棓丙酯组合物的pH调节至4.0～6.0即可。
4.如权利要求1所述的棓丙酯组合物，其特征在于，所述棓丙酯的含量为0.5-0.7％w/w；
和/或，所述助溶剂的含量为5-20％w/w；
和/或，所述抗氧化剂的含量为0.05-0.2％w/w；
和/或，所述抗氧化剂为0.025-0.2％w/w的盐酸半胱氨酸、0.025-0.2％w/w的盐酸半胱氨酸和0.005-0.025％w/w的亚硫酸氢钠的组合物、或0.025-0.2％w/w的盐酸半胱氨酸和0.005-0.025％w/w的焦亚硫酸钠的组合物。
5.如权利要求1所述的棓丙酯组合物，其特征在于，所述棓丙酯的含量为0.6％w/w；
和/或，所述助溶剂的含量为10-15％w/w，优选为10％w/w、12.5％w/w或15％w/w；
和/或，所述抗氧化剂的含量为0.05％w/w、0.1％w/w或0.2％w/w；
和/或，所述抗氧化剂为0.05-0.2％w/w的盐酸半胱氨酸。
6.如权利要求1所述的棓丙酯组合物，其特征在于，所述棓丙酯组合物还包括金属络合剂；
所述金属络合剂优选为依地酸、依地酸药用盐、羟基乙二胺三乙酸、羟基乙二胺三乙酸药用盐、二乙烯三胺五乙酸、二乙烯三胺五乙酸药用盐、次氮基三乙酸和次氮基三乙酸药用盐中的一种或多种，更优选为依地酸和/或依地酸药用盐，最优选为依地酸二钠；
所述金属络合剂的含量优选为少于0.01％w/w，更优选为0.0-0.006％w/w，但不为0，最优选为0.001％w/w或0.002％w/w。
7.如权利要求1～6任一项所述的棓丙酯组合物，其特征在于，所述棓丙酯组合物包括0.3-0.9％w/w的棓丙酯、10-15％w/w的丙二醇、0.025-0.22％w/w的抗氧化剂和0.001-0.006％w/w的依地酸二钠，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH；
或，所述棓丙酯组合物包括0.3-0.9％w/w的棓丙酯、10-15％w/w的丙二醇、0.05-0.2％w/w的盐酸半胱氨酸、0.005-0.025％w/w的亚硫酸氢钠和0.0-0.006％w/w的依地酸二钠，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH；
或，所述棓丙酯组合物包括0.3-0.9％w/w的棓丙酯、10-15％w/w的丙二醇、0.05-0.2％w/w的盐酸半胱氨酸、0.005-0.025％w/w的焦亚硫酸钠和0.0-0.006％w/w的依地酸二钠，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH；
或，所述棓丙酯组合物包括0.3-0.9％w/w的棓丙酯、10-15％w/w的丙二醇、0.05-0.2％w/w的盐酸半胱氨酸和0.0-0.006％w/w的依地酸二钠，余量为注射用水，磷酸盐溶液液调节pH。
8.一种如权利要求1～7任一项所述的棓丙酯组合物的制备方法，其特征在于，其包括下列任一方法：
方法一包括下列步骤：
1)当所述棓丙酯组合物不含有金属络合剂时，将助溶剂、棓丙酯和注射用水第一次混合，再与抗氧化剂第二次混合得混合物A；
2)将步骤1)中所述混合物A与pH调节剂第三次混合得混合物C，即可；
方法二包括下列步骤：
1)当所述棓丙酯组合物含有金属络合剂时，将助溶剂、棓丙酯和注射用水第一次混合，再与抗氧化剂和金属络合剂第二次混合得混合物B；
2)将步骤1)中所述混合物B与pH调节剂第三次混合得混合物D，即可。
9.如权利要求8所述的棓丙酯组合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，将所述助溶剂和所述注射用水混合后，再与所述棓丙酯混合；
和/或，方法一或方法二的步骤1)中，所述第一次混合的温度为60-70℃；
和/或，方法一或方法二的步骤1)中，所述第二次混合的温度为30-40℃；
和/或，方法一或方法二的步骤2)中，所述混合物C或D的pH为4.0～6.0。
10.如权利要求8或9所述的棓丙酯组合物的制备方法，其特征在于，方法一或方法二的步骤2)中，将得到的所述混合物C或D进行过滤、灌装和密封中的一种或多种处理；
当步骤2)中所述混合物C或D进行过滤处理时，所述过滤的方法优选为通过0.22μm除菌过滤器过滤，所述除菌过滤器优选为0.22微米PES滤膜；
当步骤2)中所述混合物C或D进行灌装处理时，所述灌装的容器优选为惰性气体置换空气后的管瓶或安瓿瓶，所述惰性气体优选为氮气；
当步骤2)中所述混合物C或D进行密封处理时，所述密封优选为充氮后密封。
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