CN1729967A - 一种溶解性良好的注射用棓丙酯粉针注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种溶解性良好的注射用棓丙酯粉针注射剂及其制备方法，它涉及一种药物制剂及其制备方法。针对现有注射用棓丙酯存在溶解性不好，致使临床使用极不方便的缺陷，本发明的注射用棓丙酯粉针注射剂由如下成分按重量百分比组成：棓丙酯30～80％、增加棓丙酯溶解度的医用辅料20～70％，其制备方法为：a.称取棓丙酯和增加棓丙酯溶解度的医用辅料，然后加入注射用水，加热搅拌使之充分溶解；b.过滤，干燥后灌封或灌封后干燥，灭菌，包装，即得所需的成品。本发明提高了棓丙酯的溶解度，从而大大提高临床使用的方便性，使临床用药更安全，更可靠。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法。
背景技术：
棓丙酯是中国中医研究院西苑医院的研究人员在研究中药赤芍时发现的，它是仿赤芍的一个成分，仿赤芍经结构改造后合成了棓丙酯(即赤芍801)，其化学结构式见式(I)。棓丙酯可增加前列腺素(PGI2)样物质的活性，并可抑制TXA2的形成，有扩张血管和抑制血小板集聚的作用，体外试验也表明有抗血小板聚集作用，临床上已应用于治疗脑血栓、冠心病、心绞痛和血栓性深静脉炎等。
因为棓丙酯具有良好的药理作用和临床疗效，倍受医药工作者的关注，但由于其溶解度差，使用时一般在每瓶粉针剂中加约5ml生理盐水于60℃±5℃水浴上加热，使之完全溶解后再加入到250～500ml生理盐水或5％葡萄糖注射液中进行静脉滴注，或用2ml丙二醇溶解后，加入到250～500ml生理盐水或5％葡萄糖注射液中进行静脉滴注，这两种方法均比较繁琐，使临床使用不方便，同时也使注射用棓丙酯临床应用的安全性、可靠性降低，进一步导致临床应用还不是很广泛，没有充分得到市场的认可。
发明内容：
本发明的目的是针对现有注射用棓丙酯存在溶解性不好，致使临床使用极不方便的缺陷，提供一种溶解性良好的注射用棓丙酯粉针注射剂及其制备方法，它能够提高棓丙酯的溶解度，从而大大提高临床使用的方便性，使临床用药更安全，更可靠。本发明的注射用棓丙酯粉针注射剂由如下成分按重量百分比组成：棓丙酯30～80％、增加棓丙酯溶解度的医用辅料20～70％。
本发明按照如下步骤制备注射用棓丙酯粉针注射剂：a、称取重量百分比分别为30～80％的棓丙酯和20～70％的增加棓丙酯溶解度的医用辅料，然后加入注射用水，加热搅拌使之充分溶解；b、过滤，干燥后灌封或灌封后干燥，灭菌，包装，即得所需的注射用棓丙酯粉针注射剂成品。
本发明对所述的具有良好溶解性的棓丙酯粉针注射剂进行了下述药学及动物安全性试验：
A、稳定性试验(见表1)：
表1长期试验结果(温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％)
| 检测时间(月) | 外观色泽 | 含量(标示量的％) | pH值 | 澄明度 | 有关物质 |
| 0 | 类白色固形物 | 101.27 | 4.88 | 符合规定 | 0.10 |
| 3 | 类白色固形物 | 102.68 | 4.86 | 符合规定 | 0.10 |
| 6 | 类白色固形物 | 101.34 | 4.87 | 符合规定 | 0.20 |
| 12 | 类白色固形物 | 101.72 | 4.89 | 符合规定 | 0.16 |
| 18 | 类白色固形物 | 101.91 | 4.88 | 符合规定 | 0.27 |
| 24 | 类白色固形物 | 100.39 | 4.86 | 符合规定 | 0.12 |
结论：从留样稳定性试验结果可知，棓丙酯注射粉针剂样品在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置2年，含量、有关物质及其他各项指标均无明显变化，表明增溶辅料的引进对棓丙酯的质量无影响。
B、溶解性试验：
对市售有效期内的注射用棓丙酯(又名注射用通脉酯)和本发明棓丙酯注射粉针剂样品进行对照溶解性试验研究，在室温25℃±2℃条件下，每支药品注入4ml的注射用生理盐水或葡萄糖注射液，振摇，观察其溶解性。试验结果如表2：
表2 溶解性试验结果(温度25℃±2℃)
| 样品名称 | 注射用棓丙酯(市售) | 本发明的棓丙酯注射粉针剂样品 | ||||
| 批号 | 1 | 2 | 3 | 1 | 2 | 3 |
| 溶解性 | + | + | + | - | - | - |
注：完全溶解且药液澄明：-，未完全溶解且药液不澄明：+。
结论：试验结果表明，由于增溶辅料的引入，使棓丙酯溶解度得到大幅度提高，保证了临床应用的方便、可靠和安全性，其机理是所采用的辅料均具有较强的表面活性剂作用，其对棓丙酯增溶效果显著。
C、动物安全性试验(见表3)：
表3 动物安全性试验结果
| 检测项目 | 肌肉刺激性试验 | 血管刺激性试验 | 过敏试验 | 溶血试验 |
| 1 | - | - | - | - |
| 2 | - | - | - | - |
| 3 | - | - | - | - |
注：试验合格：-，试验不合格：+。
结论：
1、将棓丙酯注射粉针剂溶液9.0mg/ml以1.0ml/块的剂量注入家兔股四头肌部位，2只家兔4块股四头肌反应级之和为0(＜10)，试验结果表明：受试药品对注射部位没有明显刺激作用，肌肉刺激性试验合格。
2、血管刺激性试验：每日给家兔按9.3mg/kg的剂量，耳缘静脉注射棓丙酯注射粉针剂，连续三日后，取动物血管向心端距针眼1～3cm处(避开瘀血处)作组织病理学检查，在显微镜下，未观察到家兔注射部位血管有组织变性或坏死等显著刺激性反应。
3、过敏试验：对照组与高低两个剂量组的动物，在两次攻击试验中，均未出现阳性反应，说明棓丙酯注射粉针剂的过敏试验符合规定。
4、溶血试验：棓丙酯注射粉针剂在溶血(对红细胞的影响)试验中，经过4小时的观察，第三管及第三管以前各管均未见溶血、部分溶血或凝聚等反应，据有关规定认为，棓丙酯注射粉针剂的溶血试验符合规定。
具体实施方式：
具体实施方式一：本实施方式的注射用棓丙酯粉针注射剂由如下成分按重量百分比组成：棓丙酯30～80％、增加棓丙酯溶解度的医用辅料20～70％。所述增加棓丙酯溶解度的医用辅料选自甘草酸单钾、甘草酸单钠、甘草酸二钠、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸二钾、甘草酸三钾、甘草酸三钠、甜菜碱、盐酸甜菜碱中的一种或几种的混合物。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是，注射用棓丙酯粉针注射剂由如下成分按重量百分比组成：棓丙酯35％、增加棓丙酯溶解度的医用辅料65％。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一不同的是，注射用棓丙酯粉针注射剂由如下成分按重量百分比组成：棓丙酯50％、增加棓丙酯溶解度的医用辅料50％。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一不同的是，注射用棓丙酯粉针注射剂由如下成分按重量百分比组成：棓丙酯70％、增加棓丙酯溶解度的医用辅料30％。
具体实施方式五：本实施方式按照如下步骤制备注射用棓丙酯粉针注射剂：a、称取重量百分比分别为30～80％的棓丙酯和20～70％的增加棓丙酯溶解度的医用辅料，然后加入注射用水，加热搅拌使之充分溶解；b、过滤，干燥后灌封或灌封后干燥，灭菌，包装，即得所需的注射用棓丙酯粉针注射剂成品。本实施方式中注射用水的加入量为棓丙酯和增加棓丙酯溶解度的医用辅料总重量的40～80倍，所述增加棓丙酯溶解度的医用辅料选自甘草酸单钾、甘草酸单钠、甘草酸二钠、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸二钾、甘草酸三钾、甘草酸三钠、甜菜碱、盐酸甜菜碱中的一种或几种的混合物。
具体实施方式六：称取60g棓丙酯、50g甘草酸二钠，加入注射用水4000ml，加热搅拌使之完全溶解，用0.45μm微孔滤膜过滤，然后过50k超滤柱和0.22μm滤膜，罐装(4ml/支)，冷冻干燥，包装，即得成品。
具体实施方式七：称取60g棓丙酯、20g甘草酸单铵和30g甘草酸二钠，加入注射用水5000ml，加热搅拌使之完全溶解，用0.45μm微孔滤膜过滤，然后过50k超滤柱和0.22μm滤膜，罐装(4ml/支)，冷冻干燥，包装，即得成品。
具体实施方式八：称取60g棓丙酯、50g甘草酸单钠，加入注射用水8000ml，加热搅拌使之完全溶解，用0.45μm微孔滤膜过滤，然后过50k超滤柱和0.22μm滤膜，喷干，无菌分装(100mg/支)，包装，即得成品。
具体实施方式九：称取60g棓丙酯、40g甘草酸单钾，加入注射用水8000ml，加热搅拌使之完全溶解，用0.45μm微孔滤膜过滤，然后过50k超滤柱和0.22μm滤膜，冷冻干燥，无菌分装(100mg/支)，包装，即得成品。
具体实施方式十：称取60g棓丙酯、50g甘草酸单钾，加入注射用水8000ml，加热搅拌使之完全溶解，用0.45μm微孔滤膜过滤，然后过50k超滤柱和0.22μm滤膜，罐装(4ml/支)，冷冻干燥，包装，即得成品。
具体实施方式十一：称取60g棓丙酯、40g甘草酸单钾，加入注射用水8000ml，加热搅拌使之完全溶解，用0.45μm微孔滤膜过滤，然后过0.22μm滤膜，罐装(4ml/支)，冷冻干燥，辐射灭菌，包装，即得成品。
具体实施方式十二：称取60g棓丙酯、50g甘草酸二钾，加入注射用水5000ml，加热搅拌使之完全溶解，用0.45μm微孔滤膜过滤，然后过50k超滤柱和0.22μm滤膜，罐装(5ml/支)，冷冻干燥，包装，即得成品。
具体实施方式十四：称取60g棓丙酯、50g甘草酸三钠，加入注射用水4000ml，加热搅拌使之完全溶解，用0.45μm微孔滤膜过滤，然后过50k超滤柱和0.22μm滤膜，罐装(4ml/支)，冷冻干燥，包装，即得成品。
具体实施方式十五：称取60g棓丙酯、30g盐酸甜菜碱，加入注射用水8000ml，加热搅拌使之完全溶解，用0.45μm微孔滤膜过滤，然后过50k超滤柱和0.22μm滤膜，冷冻干燥，无菌分装(100mg/支)，包装，即得成品。
具体实施方式十六：称取60g棓丙酯、50g甘草酸二钠，加入注射用水8000ml，加热搅拌使之完全溶解，用0.45μm微孔滤膜过滤，然后过50k超滤柱和0.22μm滤膜，喷干，分装(100mg/支)，包装，即得成品。
Claims (8)
1、一种溶解性良好的注射用棓丙酯粉针注射剂，其特征在于它由如下成分按重量百分比组成：棓丙酯30～80％、增加棓丙酯溶解度的医用辅料20～70％。
2、根据权利要求1所述的一种溶解性良好的注射用棓丙酯粉针注射剂，其特征在于它由如下成分按重量百分比组成：棓丙酯35％、增加棓丙酯溶解度的医用辅料65％。
3、根据权利要求1所述的一种溶解性良好的注射用棓丙酯粉针注射剂，其特征在于它由如下成分按重量百分比组成：棓丙酯50％、增加棓丙酯溶解度的医用辅料50％。
4、根据权利要求1所述的一种溶解性良好的注射用棓丙酯粉针注射剂，其特征在于它由如下成分按重量百分比组成：棓丙酯70％、增加棓丙酯溶解度的医用辅料30％。
5、根据权利要求1、2、3或4所述的一种溶解性良好的注射用棓丙酯粉针注射剂，其特征在于所述增加棓丙酯溶解度的医用辅料选自甘草酸单钾、甘草酸单钠、甘草酸二钠、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸二钾、甘草酸三钾、甘草酸三钠、甜菜碱、盐酸甜菜碱中的一种或几种的混合物。
6、一种溶解性良好的注射用棓丙酯粉针注射剂的制备方法，其特征在于它按照如下步骤进行制备：a、称取重量百分比分别为30～80％的棓丙酯和20～70％的增加棓丙酯溶解度的医用辅料，然后加入注射用水，加热搅拌使之充分溶解；b、过滤，干燥后灌封或灌封后干燥，灭菌，即得所需的注射用棓丙酯粉针成品。
7、根据权利要求6所述的一种溶解性良好的注射用棓丙酯粉针注射剂的制备方法，其特征在于注射用水的加入量为棓丙酯和增加棓丙酯溶解度的医用辅料总重量的40～80倍。
8、根据权利要求6或7所述的一种溶解性良好的注射用棓丙酯粉针注射剂的制备方法，其特征在于所述增加棓丙酯溶解度的医用辅料选自甘草酸单钾、甘草酸单钠、甘草酸二钠、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸二钾、甘草酸三钾、甘草酸三钠、甜菜碱、盐酸甜菜碱中的一种或几种的混合物。
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