CN109568258A - 一种硫酸阿米卡星注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种硫酸阿米卡星注射液及其制备方法，所述硫酸阿米卡星注射液，包括活性成分、辅料和注射用水，所述活性成分包括硫酸阿米卡星、板蓝根多糖、野菊花内酯、盐酸小檗碱和抗坏血酸；本发明中通过在硫酸阿米卡星注射液中加入板蓝根多糖、野菊花内酯、盐酸小檗碱和抗坏血酸，不仅能够提高硫酸阿米卡星注射液的稳定性，延长储存时间；还可以提高其对革兰阴性杆菌、葡萄球菌等菌种的抗菌活性，提高用药安全性。

Description

一种硫酸阿米卡星注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种硫酸阿米卡星注射液及其制备方法。
背景技术
硫酸阿米卡星(Amikacin Sulfate)化学名称为：O-3-氨基-3-脱氧-α-D-葡吡喃糖基-(1→6)-O-[6-氨基-6-脱氧-α-D-葡吡喃糖基-(1→4)]-N-(4-氨基-2-羟基-1-氧丁基)-2-脱氧-D-链霉胺硫酸，是卡那青霉素a的半合成衍生物的硫酸盐，白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭，无味。它是半合成的氨基糖苷类抗生素，适应症为铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等，由于它对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染。
现有的硫酸阿米卡星注射液的灭菌条件为115℃，30分钟灭菌，但是通过该工艺灭菌得到的硫酸阿米卡星注射液的稳定性变差，在储存过程中，容易发生变黄变质的现象，因此，需要提供一种更加稳定的硫酸阿米卡星注射液。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一是提供一种硫酸阿米卡星注射液，它能够提高硫酸阿米卡星注射液的稳定性。
本发明的目的之二是提供一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种硫酸阿米卡星注射液，包括主料和注射用水，所述主料包括活性成分和辅料，所述活性成分包括硫酸阿米卡星、板蓝根多糖、野菊花内酯、盐酸小檗碱和抗坏血酸；
其中，所述硫酸阿米卡星的质量浓度为8～15wt％；
所述板蓝根多糖的质量浓度为0.08～0.75wt％；
所述野菊花内酯的质量浓度为0.04～0.3wt％；
所述盐酸小檗碱的质量浓度为0.08～0.225wt％；
所述抗坏血酸的质量浓度为0.02～0.05wt％。
本发明另一方面提供一种所述的硫酸阿米卡星注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硫酸阿米卡星、板蓝根多糖、野菊花内酯、盐酸小檗碱、依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶解于乙醇和第一部分注射用水的混合溶液中，得到药液A；
(2)在药液A中加入药用炭和第二部分注射用水搅拌20～40min，调节pH为5.6～6.5，然后进行过滤除去药用炭，接着加热至80～85℃，回收药液A中的乙醇，再调节药液A的pH为5.6～6.5，接着加入抗坏血酸，得到药液B；
(3)将药液B用0.2～0.5μm的微孔膜进行过滤，然后通入氮气至氮气饱和，接着在氮气流中进行灌装封口，得到硫酸阿米卡星注射液半成品；
(4)将硫酸阿米卡星注射液半成品在110～115℃下灭菌15～30min。
通过上述技术方案，本发明具有以下技术效果：
(1)本发明中通过在硫酸阿米卡星注射液中加入活性成分板蓝根多糖、野菊花内酯、盐酸小檗碱和抗坏血酸，一方面能够提高硫酸阿米卡星注射液的稳定性，延长储存时间；另一方面，还可以提高其对革兰阴性杆菌、葡萄球菌等菌种的抗菌活性，提高用药安全性。
(2)本发明提供的硫酸阿米卡星注射液的制备方法，能够充分灭除原料和注射液中的细菌，提高硫酸阿米卡星注射液的稳定性和存储时间。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供一种硫酸阿米卡星注射液，包括主料和注射用水，所述主料包括活性成分和辅料，所述活性成分包括硫酸阿米卡星、板蓝根多糖、野菊花内酯、盐酸小檗碱和抗坏血酸；其中，所述硫酸阿米卡星的质量浓度为8～15wt％；所述板蓝根多糖的质量浓度为0.08～0.75wt％；所述野菊花内酯的质量浓度为0.04～0.3wt％；所述盐酸小檗碱的质量浓度为0.16～0.6wt％；所述抗坏血酸的质量浓度为0.02～0.05wt％。
本发明的发明人发现，硫酸阿米卡星注射液虽然具有良好抗菌、杀菌作用，但是同时也会使细菌产生抗药性，从而影响药物的药效，并对机体产生不良后果，此外，现有的硫酸阿米卡星注射液在储存过程中遇到预热或强光时，容易变质发黄，从而影响了药物的安全性和可靠性。通过在硫酸阿米卡星注射液中加入少量的板蓝根多糖、野菊花内酯、盐酸小檗碱和抗坏血酸，通过各成分的配合，不仅能够提高硫酸阿米卡星注射液的稳定性，还能够提高其对革兰阴性杆菌、葡萄球菌等菌种的抗菌活性，从而提高硫酸阿米卡星注射液的安全性和可靠性。
本发明中，活性成分的含量是影响硫酸阿米卡星注射液药效和稳定性的重要因素，优选条件下，所述硫酸阿米卡星的质量浓度为8～15wt％(例如可以为8wt％，10wt％，12wt％，13wt％，15wt％，或上述两个数值之间的任意值)；所述板蓝根多糖的质量浓度为0.2～0.36wt％(例如可以为0.2wt％，0.25wt％，0.28wt％，0.3wt％，0.32wt％，0.36wt％，或上述两个数值之间的任意值)；所述野菊花内酯的质量浓度为0.1～0.18wt％(例如可以为0.1wt％，0.12wt％，0.15wt％，0.16wt％，0.18wt％，或上述两个数值之间的任意值)；所述盐酸小檗碱的质量浓度为0.3～0.5wt％(例如可以为0.3wt％，0.35wt％，0.4wt％，0.45wt％，0.5wt％，或上述两个数值之间的任意值)；所述抗坏血酸的质量浓度为0.02～0.03wt％(例如可以为0.02wt％，0.024wt％，0.03wt％，或上述两个数值之间的任意值)。
辅料中依地酸二钠作为络合剂可以络合注射液中的游离离子，亚硫酸氢钠作为抗氧剂可以提高注射液的抗氧化性能，从而延长其储存时间，优选条件下，所述依地酸二钠的质量浓度为0.002～0.005wt％(例如可以为0.002wt％，0.003wt％，0.004wt％，0.005wt％，或上述两个数值之间的任意值)；所述亚硫酸氢钠的质量浓度为0.02～0.05wt％(例如可以为0.02wt％，0.03wt％，0.04wt％，0.05wt％，或上述两个数值之间的任意值)。
优选条件下，所述硫酸阿米卡星与所述抗坏血酸的质量浓度比为1：(0.001～0.006)，更优选为1：(0.002～0.005)，最优选为1:0.003。
优选条件下，所述硫酸阿米卡星、所述板蓝根多糖和所述野菊花内酯的质量浓度比为1：(0.01～0.05)：(0.005～0.02)，优选为1：(0.02～0.03)：(0.01～0.015)，更优选为1：0.025:0.012。
优选条件下，所述硫酸阿米卡星、盐酸小檗碱的质量浓度比为1：(0.02～0.04)，更优选为1：0.03。
本发明还提供一种所述硫酸阿米卡星注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硫酸阿米卡星、板蓝根多糖、野菊花内酯、盐酸小檗碱、依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶解于乙醇和第一部分注射用水的混合溶液中，得到药液A；
(2)在药液A中加入药用炭和第二部分的注射用水搅拌20～40min，调节pH为5.6～6.5，然后进行过滤除去药用炭，接着加热至80～85℃，回收药液A中的乙醇，再调节药液A的pH为5.6～6.5，接着加入抗坏血酸，得到药液B；
(3)将药液B用0.2～0.5μm的微孔膜进行过滤，然后通入氮气至氮气饱和，接着在氮气流中进行灌装封口，得到硫酸阿米卡星注射液半成品；
(4)将硫酸阿米卡星注射液半成品在110～115℃下灭菌15～30min。
通过在乙醇和注射用水的混合溶液中对各活性原料进行混合，不仅能够使各活性原料之间充分混合，还能够对活性原料进行初步杀菌，提高后续制备的硫酸阿米卡星注射液的稳定性。
在步骤(1)中，混合溶液中乙醇的含量太高，会导致硫酸阿米卡星不能完全溶解，从而不能与其它活性成分充分混合，而乙醇含量过低，又起不到杀菌的作用，优选条件下，所述混合溶液中乙醇与注射用水的体积比为(3～5)：1。
优选条件下，所述第一部分注射用水与第二部分注射用水的体积比为1：(12～16)。
优选条件下，所述药用炭的总用量为所述硫酸阿米卡星注射液总重量的0.05～0.15wt％。
为了进一步提高所述硫酸阿米卡星的纯度和稳定性，本发明优选还对硫酸阿米卡星原料进行精制。
根据本发明的一种优选实施方式，所述精制工序包括以下步骤：将硫酸阿米卡星在乙醇中搅拌混合15～30min，接着进行过滤，将过滤得到的滤饼溶解于水中，得到混合体系，用0.2～0.5μm滤膜对混合体系进行二次过滤，并对滤液进行冻干，得到硫酸阿米卡星精制品粉末。精制后的硫酸阿米卡星的纯度更高、杂质少，稳定性增高，进一步有效提高了患者的用药安全性和有效性。进一步优选的，所述冻干的方式包括：将滤液在-30～-40℃下预冻1.5～2h，然后调节真空度至5Pa以下，接着快速升温至-5～0℃，并保温1～3h，接着调节真空度为1～3Pa，升温至30～35℃，保温2～3h，即得到硫酸阿米卡星精制品粉末。
采用冻干方式将滤液中水与硫酸阿米卡星进行分离，一方面能够提高硫酸阿米卡星的纯度，另一方面还能够对硫酸阿米卡星进行灭菌，进一步提高硫酸阿米卡星的稳定性，从而进一步提高后续制备的硫酸阿米卡星注射液的纯度和稳定性。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中，板蓝根多糖购自兰州沃特莱斯生物科技有限公司，纯度为98wt％；野菊花内酯购自成都瑞芬思生物科技有限公司。
实施例1
一种硫酸阿米卡星注射液，其原料组成如表1所示，其制备方法如下：
(1)将12g硫酸阿米卡星在15mL乙醇中搅拌15～30min，接着进行过滤，将过滤得到的滤饼溶解于20mL水中，得到混合体系，用0.22μm滤膜对混合体系进行过滤，将滤液在-35℃下预冻1.8h，然后调节真空度至3Pa，接着快速升温至0℃，并保温2h，接着调节真空度为2Pa，升温至32℃，保温2.5h，得到硫酸阿米卡星精制品粉末；
将10g硫酸阿米卡星精制品粉末、0.25g板蓝根多糖、0.12g野菊花内酯、0.3g盐酸小檗碱、0.3g依地酸二钠和0.03g亚硫酸氢钠溶解于223.16mL乙醇和55.79mL注射用水的混合溶液中，得到药液A；
(2)在药液A中加入1g药用炭和836.88mL注射用水搅拌30min，调节pH为5.6～6.5，然后进行过滤除去药用炭，接着加热至82℃，回收药液A中的乙醇，再调节药液A的pH为5.6～6.5，接着加入0.03g抗坏血酸，得到药液B；
(3)将药液B用0.22μm的微孔膜进行过滤，然后通入氮气至氮气饱和，接着在氮气流中进行灌装封口，得到硫酸阿米卡星注射液半成品；
(4)将硫酸阿米卡星注射液半成品在112℃下灭菌20min，得到硫酸阿米卡星注射液A1。
实施例2
一种硫酸阿米卡星注射液，其原料组成如表1所示，其制备方法如下：
(1)将15g硫酸阿米卡星在15mL乙醇中搅拌15～30min，接着进行过滤，将过滤得到的滤饼溶解于20mL水中，得到混合体系，用0.22μm滤膜对混合体系进行过滤，将滤液在-40℃下预冻1.5h，然后调节真空度至2Pa，接着快速升温至-2℃，并保温2.5h，接着调节真空度为2Pa，升温至35℃，保温2h，得到硫酸阿米卡星精制品粉末；
将12g硫酸阿米卡星精制品粉末、0.36g板蓝根多糖、0.18g野菊花内酯、0.5g盐酸小檗碱、0.003g依地酸二钠和0.03g亚硫酸氢钠溶解于217.25mL乙醇和62.07mL注射用水的混合溶液中，得到药液A；
(2)在药液A中加入1.5g药用炭和806.96mL注射用水搅拌25min，调节pH为5.6～6.5，然后进行过滤除去药用炭，接着加热至80℃，回收药液A中的乙醇，再调节药液A的pH为5.6～6.5，接着加入0.024g抗坏血酸，得到药液B；
(3)将药液B用0.22μm的微孔膜进行过滤，然后通入氮气至氮气饱和，接着在氮气流中进行灌装封口，得到硫酸阿米卡星注射液半成品；
(4)将硫酸阿米卡星注射液半成品在110℃下灭菌30min，得到硫酸阿米卡星注射液A2。
实施例3
一种硫酸阿米卡星注射液，其原料组成如表1所示，其制备方法如下：
(1)将12g硫酸阿米卡星在15mL乙醇中搅拌15～30min，接着进行过滤，将过滤得到的滤饼溶解于20mL水中，得到混合体系，用0.45μm滤膜对混合体系进行过滤，将滤液在-30℃下预冻2h，然后调节真空度至3Pa，接着快速升温至-5℃，并保温1.5h，接着调节真空度为2Pa，升温至30℃，保温3h，得到硫酸阿米卡星精制品粉末；
将10g硫酸阿米卡星精制品粉末、0.2g板蓝根多糖、0.1g野菊花内酯、0.3g盐酸小檗碱、0.004g依地酸二钠和0.04g亚硫酸氢钠溶解于279.1mL乙醇和55.82mL注射用水的混合溶液中，得到药液A；
(2)在药液A中加入0.5g药用炭和837.24mL注射用水搅拌35min，调节pH为5.6～6.5，然后进行过滤除去药用炭，接着加热至85℃，回收药液A中的乙醇，再调节药液A的pH为5.6～6.5，接着加入0.05g抗坏血酸，得到药液B；
(3)将药液B用0.22μm的微孔膜进行过滤，然后通入氮气至氮气饱和，接着在氮气流中进行灌装封口，得到硫酸阿米卡星注射液半成品；
(4)将硫酸阿米卡星注射液半成品在115℃下灭菌15min，得到硫酸阿米卡星注射液A3。
实施例4
一种硫酸阿米卡星注射液，其原料组成如表1所示，其制备方法如下：
(1)将18g硫酸阿米卡星在15mL乙醇中搅拌15～30min，接着进行过滤，将过滤得到的滤饼溶解于20mL水中，得到混合体系，用0.22μm滤膜对混合体系进行过滤，将滤液在-40℃下预冻1.5h，然后调节真空度至5Pa，接着快速升温至0℃，并保温1h，接着调节真空度为3Pa，升温至30℃，保温3h，得到硫酸阿米卡星精制品粉末；
将15g硫酸阿米卡星精制品粉末、0.75g板蓝根多糖、0.3g野菊花内酯、0.1g盐酸小檗碱、0.002g依地酸二钠和0.02g亚硫酸氢钠溶解于193.41mL乙醇和64.47mL注射用水的混合溶液中，得到药液A；
(2)在药液A中加入1g药用炭和773.61mL注射用水搅拌40min，调节pH为5.6～6.5，然后进行过滤除去药用炭，接着加热至80℃，回收药液A中的乙醇，再调节药液A的pH为5.6～6.5，接着加入0.02g抗坏血酸，得到药液B；
(3)将药液B用0.22μm的微孔膜进行过滤，然后通入氮气至氮气饱和，接着在氮气流中进行灌装封口，得到硫酸阿米卡星注射液半成品；
(4)将硫酸阿米卡星注射液半成品在110℃下灭菌15min，得到硫酸阿米卡星注射液A4。
实施例5
一种硫酸阿米卡星注射液，其原料组成如表1所示，其制备方法如下：
(1)将10g硫酸阿米卡星在15mL乙醇中搅拌15～30min，接着进行过滤，将过滤得到的滤饼溶解于20mL水中，得到混合体系，用0.45μm滤膜对混合体系进行过滤，将滤液在-30℃下预冻2h，然后调节真空度至5Pa，接着快速升温至-5℃，并保温3h，接着调节真空度为1Pa，升温至5℃，保温2h，得到硫酸阿米卡星精制品粉末；
将8g硫酸阿米卡星精制品粉末、0.08g板蓝根多糖、0.04g野菊花内酯、0.16g盐酸小檗碱、0.005g依地酸二钠和0.05g亚硫酸氢钠溶解于242.51mL乙醇和53.89mL注射用水的混合溶液中，得到药液A；
(2)在药液A中加入1g药用炭和862.26mL注射用水搅拌20min，调节pH为5.6～6.5，然后进行过滤除去药用炭，接着加热至85℃，回收药液A中的乙醇，再调节药液A的pH为5.6～6.5，接着加入0.05g抗坏血酸，得到药液B；
(3)将药液B用0.22μm的微孔膜进行过滤，然后通入氮气至氮气饱和，接着在氮气流中进行灌装封口，得到硫酸阿米卡星注射液半成品；
(4)将硫酸阿米卡星注射液半成品在115℃下灭菌30min，得到硫酸阿米卡星注射液A5。
表1
实施例6
按照实施例1的方法，不同的是，所述硫酸阿米卡星与所述抗坏血酸的质量浓度比为1：0.001，其原料组成如表2所示，得到硫酸阿米卡星注射液A6。
实施例7
按照实施例1的方法，不同的是，所述硫酸阿米卡星与所述抗坏血酸的质量浓度比为1：0.006，其原料组成如表2所示，得到硫酸阿米卡星注射液A7。
实施例8
按照实施例1的方法，不同的是，所述硫酸阿米卡星、所述板蓝根多糖和所述野菊花内酯的质量浓度比为1：0.05：0.02，其原料组成如表2所示，得到硫酸阿米卡星注射液A8。
实施例9
按照实施例1的方法，不同的是，所述硫酸阿米卡星、所述板蓝根多糖和所述野菊花内酯的质量浓度比为1：0.01：0.005，其原料组成如表2所示，得到硫酸阿米卡星注射液A9。
实施例10
按照实施例1的方法，不同的是，所述硫酸阿米卡星、盐酸小檗碱的质量浓度比为1：0.02，其原料组成如表2所示，得到硫酸阿米卡星注射液A10。
实施例11
按照实施例1的方法，不同的是，所述硫酸阿米卡星、盐酸小檗碱的质量浓度比为1：0.04，其原料组成如表2所示，得到硫酸阿米卡星注射液A11。
表2
实施例12
按照实施例1的方法，不同的是，不对硫酸阿米卡星进行精制，得到硫酸阿米卡星注射液A12。
对比例1
按照实施例1的方法，不同的是，硫酸阿米卡星注射液中板蓝根多糖的质量浓度为0.05％，得到硫酸阿米卡星注射液B1。
对比例2
按照实施例1的方法，不同的是，硫酸阿米卡星注射液中板蓝根多糖的质量浓度为1wt％，得到硫酸阿米卡星注射液B2。
对比例3
按照实施例1的方法，不同的是，硫酸阿米卡星注射液中不含板蓝根多糖，得到硫酸阿米卡星注射液B3。
对比例4
按照实施例1的方法，不同的是，硫酸阿米卡星注射液中野菊花内酯的质量浓度为0.01％，得到硫酸阿米卡星注射液B4。
对比例5
按照实施例1的方法，不同的是，硫酸阿米卡星注射液中野菊花内酯的质量浓度为0.5wt％，得到硫酸阿米卡星注射液B5。
对比例6
按照实施例1的方法，不同的是，硫酸阿米卡星注射液中不含野菊花内酯，得到硫酸阿米卡星注射液B6。
对比例7
按照实施例1的方法，不同的是，硫酸阿米卡星注射液中盐酸小檗碱的质量浓度为0.8％，得到硫酸阿米卡星注射液B7。
对比例8
按照实施例1的方法，不同的是，硫酸阿米卡星注射液中盐酸小檗碱的质量浓度为0.1wt％，得到硫酸阿米卡星注射液B8。
对比例9
按照实施例1的方法，不同的是，硫酸阿米卡星注射液中不含盐酸小檗碱，得到硫酸阿米卡星注射液B9。
对比例10
按照实施例1的方法，不同的是，硫酸阿米卡星注射液中抗坏血酸的质量浓度为0.01％，得到硫酸阿米卡星注射液B10。
对比例11
按照实施例1的方法，不同的是，硫酸阿米卡星注射液中抗坏血酸的质量浓度为0.1wt％，得到硫酸阿米卡星注射液B11。
对比例12
按照实施例1的方法，不同的是，硫酸阿米卡星注射液中不含抗坏血酸，得到硫酸阿米卡星注射液B12。
对比例13
按照实施例1的方法，不同的是，在硫酸阿米卡星注射液的制备过程中，直接将活性成分硫酸阿米卡星、板蓝根多糖、野菊花内酯、盐酸小檗碱、依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶解于乙醇和注射用水的混合溶液中，具体步骤为：
(1)将100g硫酸阿米卡星精制品粉末、2.5g板蓝根多糖、1.2g野菊花内酯、3g盐酸小檗碱、0.03g依地酸二钠和0.3g亚硫酸氢钠溶解于223.16mL乙醇和892.67mL注射用水的混合溶液中，得到药液A；
(2)在药液A中加入1g药用炭搅拌30min，调节pH为5.6～6.5，然后进行过滤除去药用炭，接着加热至82℃，回收药液A中的乙醇，再调节药液A的pH为5.6～6.5，接着加入0.3g抗坏血酸，得到药液B；
(3)将药液B用0.22μm的微孔膜进行过滤，然后通入氮气至氮气饱和，接着在氮气流中进行灌装封口，得到硫酸阿米卡星注射液半成品；
(4)将硫酸阿米卡星注射液半成品在112℃下灭菌20min，得到硫酸阿米卡星注射液B13。
对比例14
按照实施例1的方法，不同的是，在硫酸阿米卡星注射液的制备过程中，不采用乙醇，具体步骤为：
(1)将100g硫酸阿米卡星精制品粉末、2.5g板蓝根多糖、1.2g野菊花内酯、3g盐酸小檗碱、0.03g依地酸二钠和0.3g亚硫酸氢钠溶解于892.67mL注射用水中，得到药液A；
(2)在药液A中加入1g药用炭搅拌30min，调节pH为5.6～6.5，然后进行过滤除去药用炭，接着加热至82℃，回收药液A中的乙醇，再调节药液A的pH为5.6～6.5，接着加入0.3g抗坏血酸，得到药液B；
(3)将药液B用0.22μm的微孔膜进行过滤，然后通入氮气至氮气饱和，接着在氮气流中进行灌装封口，得到硫酸阿米卡星注射液半成品；
(4)将硫酸阿米卡星注射液半成品在112℃下灭菌20min，得到硫酸阿米卡星注射液B14。
对比例15
按照实施例1的方法，不同的是，在硫酸阿米卡星注射液的制备过程中，在步骤(3)中，不在药液B中通入氮气，得到硫酸阿米卡星注射液B15。
实验例
1、稳定性测试
将实施例1～13和对比例1～15得到的硫酸阿米卡星注射液A1～A13和B1～B15分别在60℃、强光(4500lx)下放置60天，检测其性状，采用高效液相色谱法检测硫酸阿米卡星的含量，并计算硫酸阿米卡星的含量变化值，其中，实验结果如表3所示。
含量变化值＝待测样品中硫酸阿米卡星的含量/初始样品中硫酸阿米卡星的含量×100％
表3
2、抗菌活性试验
取体重为180～220g的大鼠290只，实验前在动物房喂养3～5天，随机分为29组，每组10只；将革兰阴性杆菌菌株在MH培养液培养后，用5％高活性干酵母液稀释至感染动物所需终浓度，经腹腔感染大鼠，0.5mL/只，测定出实验菌株引起大鼠100％死亡率。
在感染革兰阴性杆菌的大鼠体内分别注射实施例1～13和对比例1～15得到硫酸阿米卡星注射液A1～A13和B1～B15，每天注射2次，每次1mL，连续3天；空白组注射用水，观察记录大鼠感染1～3天的存活数，实验结果见表4。
表4
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种硫酸阿米卡星注射液，包括活性成分、辅料和注射用水，其特征在于，所述活性成分包括硫酸阿米卡星、板蓝根多糖、野菊花内酯、盐酸小檗碱和抗坏血酸；
其中，所述硫酸阿米卡星的质量浓度为8～15wt％；
所述板蓝根多糖的质量浓度为0.08～0.75wt％；
所述野菊花内酯的质量浓度为0.04～0.3wt％；
所述盐酸小檗碱的质量浓度为0.16～0.6wt％；
所述抗坏血酸的质量浓度为0.02～0.05wt％。
2.根据权利要求1所述的硫酸阿米卡星注射液，其特征在于，所述硫酸阿米卡星的质量浓度为8～15wt％；和/或
所述板蓝根多糖的质量浓度为0.2～0.36wt％；和/或
所述野菊花内酯的质量浓度为0.1～0.18wt％；和/或
所述盐酸小檗碱的质量浓度为0.3～0.5wt％；和/或
所述抗坏血酸的质量浓度为0.02～0.03wt％。
3.根据权利要求1所述的硫酸阿米卡星注射液，其特征在于，所述辅料包括依地酸二钠和亚硫酸氢钠；
所述依地酸二钠的质量浓度为0.002～0.005wt％，和/或
所述亚硫酸氢钠的质量浓度为0.02～0.05wt％。
4.根据权利要求1～3中任意一项所述的硫酸阿米卡星注射液，其特征在于，所述硫酸阿米卡星与所述抗坏血酸的质量浓度比为1：(0.001～0.006)。
5.根据权利要求1～3中任意一项所述的硫酸阿米卡星注射液，其特征在于，所述硫酸阿米卡星、所述板蓝根多糖和所述野菊花内酯的质量浓度比为1：(0.01～0.05)：(0.005～0.02)。
6.根据权利要求1～3中任意一项所述的硫酸阿米卡星注射液，其特征在于，所述硫酸阿米卡星、盐酸小檗碱的质量浓度比为1：0.02～0.04。
7.一种权利要求1～6中任意一项所述的硫酸阿米卡星注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将硫酸阿米卡星、板蓝根多糖、野菊花内酯、盐酸小檗碱、依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶解于乙醇和第一部分注射用水的混合溶液中，得到药液A；
(2)在药液A中加入药用炭和第二部分注射用水搅拌20～40min，调节pH为5.6～6.5，然后进行过滤除去药用炭，接着加热至80～85℃，回收药液A中的乙醇，再调节药液A的pH为5.6～6.5，接着加入抗坏血酸，得到药液B；
(3)将药液B用0.2～0.5μm的微孔膜进行过滤，然后通入氮气至氮气饱和，接着在氮气流中进行灌装封口，得到硫酸阿米卡星注射液半成品；
(4)将硫酸阿米卡星注射液半成品在110～115℃下灭菌15～30min。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，还包括硫酸阿米卡星的精制工序，所述精制工序包括以下步骤：将硫酸阿米卡星在乙醇中搅拌混合15～30min，接着进行过滤，将过滤得到的滤饼溶解于水中，得到混合体系，用0.2～0.5μm滤膜对混合体系进行二次过滤，并对滤液进行冻干，得到硫酸阿米卡星精制品粉末。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述混合溶液中乙醇与注射用水的体积比为(3～5)：1；和/或
所述第一部分注射用水与第二部分注射用水的体积比为1：(12～16)。
10.根据权利要求7～9中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述药用炭的总用量为所述硫酸阿米卡星注射液总重量的0.05～0.15wt％。
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