CN101633666A - 一种新路线的盐酸头孢替安化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸头孢替安化合物，包括将2－氨基噻唑－4－乙酸与甲酸反应，生成2－甲酰氨基噻唑－4－乙酸，再加入7－ACMT和三乙胺，以N，N－二异丙基乙胺和二甲基甲酰胺为溶剂，以对甲苯磺酰氯为催化剂，搅拌反应，再加入盐酸，制得盐酸头孢替安。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢类化合物，具体涉及一种新路线的盐酸头孢替安化合物，属于药物合成技术领域。
背景技术
盐酸头孢替安，化学名称为：(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，分子式：C18H23N9O4S3·2HCl，分子量：598.6，结构式为：
盐酸头孢替安为第二代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。临床上用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。
头孢替安的合成路线均以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，其3位与1-(2-二甲胺乙基)-1，2，3，4-四氨唑-5-硫醇(DMMT)的硫醇键反应一般在碳酸氢钠或二氯磷酸，三氯磷酸，三氟化硼等催化下合成7-ACMT，7-ACMT的7位氨基引入2-氨基-4-噻唑乙酰基，酰化反应，制得头孢替安。
中国专利CN101045700A中公开了一种头孢替安盐酸盐的制备方法，将ATA原料加入溶剂后通入干燥氯化氢气体，然后加入氯化剂，得到ATA.HCl结晶；将7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATA.HCl酰化反应，再加入盐酸，得到头孢替安盐酸盐。该方法中用到氯化氢气体，反应较难控制，不易操作，而且收率较低。中国专利CN101096373A中公开了一种头孢替安二水二盐酸盐的制备方法，该方法中使用三氟化硼作为催化剂，需进行酰化反应，对溶剂要求较高，而且反应步骤繁琐，不易操作。
目前，盐酸头孢替安国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低，因此，研制开发本品的新型合成方法和路线具有一定的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸头孢替安化合物的合成方法，解决了现有技术存在的问题，保障了临床应用的安全性。
本发明提供的技术方案如下：
一种式(I)结构的盐酸头孢替安化合物的合成方法，
将式(II)的2-氨基噻唑-4-乙酸和甲酸反应，生成2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸，再加入式(III)的7-ACMT和三乙胺，以N，N-二异丙基乙胺和二甲基甲酰胺为溶剂，以对甲苯磺酰氯为催化剂，搅拌反应，再加入盐酸，制得盐酸头孢替安。
合成路线为：
其中，(II)为中间体2-氨基噻唑-4-乙酸，
(III)为中间体7-ACMT。
本发明提供的上述结构的盐酸头孢替安的合成方法，其包括如下步骤：
(1)将式(II)的2-氨基噻唑-4-乙酸加入甲酸中，同时加入催化剂，加热反应，得2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸；
(2)将2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸和N，N-二异丙基乙胺加入到二甲基甲酰胺中，再加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应，然后加入式(III)的中间体7-ACMT和三乙胺，搅拌反应，再加入盐酸，得盐酸头孢替安。
其中，步骤(1)采用4A分子筛为催化剂。
上述所述的合成方法，其中步骤(1)中的反应温度控制在20-80℃，优选为40-60℃，步骤(2)中的反应温度控制在0-20℃，优选为5-10℃。
作为本发明一个优选的实施方案，本发明提供上述式(I)结构的盐酸头孢替安的合成方法，包括如下步骤：
(1)将式(II)的2-氨基噻唑-4-乙酸加入甲酸中，同时加入4A分子筛作为催化剂，升温到40-60℃反应，减压蒸馏，加入乙酸乙酯，过滤，有机相用水洗涤，再用固体干燥剂干燥，减压蒸馏，得2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸；
(2)将2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸和N，N-二异丙基乙胺加入到二甲基甲酰胺中，控制反应温度为5-10℃，加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应，然后加入式(III)的7-ACMT和三乙胺，搅拌反应，再加入盐酸，于40-60℃反应，然后冷却到室温，加入溶剂搅拌，析出固体，过滤，再用溶剂洗涤，40-60℃真空干燥，得盐酸头孢替安，反应流程如下：
上述所述的合成方法，其中步骤(1)中的固体干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝，优选为无水硫酸钠。
上述所述的合成方法，其中步骤(2)溶剂搅拌和溶剂洗涤中使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或二氯甲烷，优选为丙酮。
本发明所述的盐酸头孢替安化合物的合成方法，和现有技术相比，具有以下显著优点：
(1)改善了中间体甲酰化2-氨基噻唑-4-乙酸的合成，大大减少了甲酸的使用量；
(2)通过采用对甲苯磺酰氯作为活化基团，避免了使用酰氯法以及制备其他活化酯需要大量的缩合剂，反应步骤少，产率高，产品纯度高，原料成本低，具有广泛的前景。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。使用的原料甲酸购自山东临淄精细化工厂，2-氨基噻唑-4-乙酸购自北京大田丰拓化学技术有限公司，4A分子筛购自上海嘉林分子筛有限公司，乙酸乙酯购自宜兴市辉煌化学试剂厂，7-ACMT购自湖北健源化工有限公司，对甲苯磺酰氯购自盐城市羽丰精细化工有限公司，N，N-二异丙基乙胺购自苏州市益鑫化工有限公司；二甲基甲酰胺天津市宏顺化工有限公司。
元素分析使用的有机元素分析仪，购自意大利，型号为EA3000；核磁共振波普仪购自瑞士布鲁克公司，仪器型号：AV400D。
实施例1 2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸的合成
向1500ml的98％的甲酸溶液中加入316克(2mol)的2-氨基噻唑-4-乙酸和30克4A分子筛，此混合物被加热到60℃反应3小时，减压蒸馏除去多余的甲酸，将剩余物里加入3000ml的乙酸乙酯，过滤除去分子筛，用2000ml的蒸馏水洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸353克，收率95％。
实施例2 盐酸头孢替安的合成
将93克的2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸和90ml的N，N-二异丙基乙胺加入到400ml的二甲基甲酰胺中，将反应物冷却到10℃，加入97克(0.51mol)对甲苯磺酰氯，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入210克(0.5mol)7-ACMT和295ml三乙胺，在5-10℃剧烈搅拌0.5小时，然后加入6mol/l的盐酸320ml，在50℃反应1小时，然后冷却到室温加入4升丙酮搅拌，析出固体，过滤，用丙酮洗涤，在40℃真空干燥，得产品281克，收率：93.8％。
试验例1 结构确证
产物的元素分析 C18H23N9O4S3·2HCl
理论值C：36.11％ H：4.2％ N：21.06％ O：10.7％ S：16.07％
实测值C：36.06％ H：4.22％ N：21.14％ O：10.73％ S：16.09％
1H-NMR(DMSO-d6)：0.88(t，9H，J＝7.2Hz)，1.28(m，6H)，1.55(m，6H)，2.15(s，6H)，2.69(t，2H，J＝6.1Hz)，2.85(m，6H)，3.44&3.58(ABq，2H，J＝17.6Hz)，3.59(s，2H)，4.29&4.30(ABq，2H，J＝14.5Hz)，4.36(t，2H，J＝6.0Hz)，4.97(d，1H，J＝4.8Hz)，5.55(dd，1H，J＝4.8&8.4Hz)，6.94(s，1H)，8.44(s，1H)，8.91(d，1H，J＝8.4Hz)。
Claims (6)
1.一种式(I)结构的盐酸头孢替安化合物，
将式(II)的2-氨基噻唑-4-乙酸与甲酸反应，生成2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸，再加入式(III)的7-ACMT和三乙胺，以N，N-二异丙基乙胺和二甲基甲酰胺为溶剂，以对甲苯磺酰氯为催化剂，搅拌反应，再加入盐酸，制得盐酸头孢替安，反应流程如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其包括如下步骤：
(1)将式(II)的2-氨基噻唑-4-乙酸加入甲酸中，同时加入催化剂，加热反应，得2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸；
(2)将2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸和N，N-二异丙基乙胺加入到二甲基甲酰胺中，再加入对甲苯磺酰氯，搅拌，然后加入式(III)的中间体7-ACMT和三乙胺，搅拌反应，再加入盐酸，得盐酸头孢替安；
其中，步骤(1)采用4A分子筛为催化剂。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中的反应温度控制在20-80℃，优选为40-60℃，步骤(2)中的反应温度控制在0-20℃，优选为5-10℃。
4.一种式(I)结构的盐酸头孢替安化合物的合成方法，包括如下步骤：
(1)将式(II)的2-氨基噻唑-4-乙酸加入甲酸中，同时加入4A分子筛作为催化剂，升温到40-60℃反应，减压蒸馏，加入乙酸乙酯，过滤，有机相用水洗涤，再用固体干燥剂干燥，减压蒸馏，得2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸；
(2)将2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸和N，N-二异丙基乙胺加入到二甲基甲酰胺中，控制反应温度为5-10℃，加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应，然后加入式(III)的7-ACMT和三乙胺，搅拌反应，再加入盐酸，于40-60℃反应，然后冷却到室温，加入溶剂搅拌，析出固体，过滤，再用溶剂洗涤，40-60℃真空干燥，得盐酸头孢替安，反应流程如下：
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中的固体干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝，优选为无水硫酸钠。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于步骤(2)溶剂搅拌和溶剂洗涤中使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或二氯甲烷，优选为丙酮。
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