CN103965215A

CN103965215A - 一种头孢唑林钠化合物及其无菌粉针

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Publication number: CN103965215A
Application number: CN201410182765.1A
Authority: CN
Inventors: 李琦; 杨磊
Original assignee: YUEKANG PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Current assignee: Shanghai Xinfeng Pharmaceutical Co., Ltd.; Yuekang Pharmaceutical Group Co., Ltd.
Priority date: 2014-04-30
Filing date: 2014-04-30
Publication date: 2014-08-06
Anticipated expiration: 2034-04-30
Also published as: CN103965215B

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种头孢唑林钠化合物及其无菌粉针。所述的头孢唑林钠化合物的结构式如式(I)所示，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。本发明所提供的头孢唑林钠具有较低的引湿性；且采用本发明的头孢唑林钠制得的无菌粉针的临床疗效及细菌学疗效显著优于现有技术。

Description

一种头孢唑林钠化合物及其无菌粉针

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种头孢唑林钠化合物及其无菌粉针。

背景技术

五水头孢唑啉钠，化学名称为：(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐五水合物；分子式：C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃·5H₂O；分子量：566.57。

头孢唑林钠为第一代广谱头孢抗菌素，除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其它革兰阳性球菌均有良好的抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽孢杆菌对本品也甚敏感。本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌对本品敏感，其它肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对本品耐药，流感嗜血杆菌仅中度敏感。随着人们群众生活水平和国产化生产水平的提高，近年来头孢唑林钠的需求量不断增加。

目前已知头孢唑林钠存在4种晶型，分别称之为α晶型、β晶型、γ晶型和无定形，其中α晶型头孢唑林钠以针状结晶存在，比旋度为-20℃～-25℃，吸收系数为272～292。USP4,104，470描述了一水合头孢唑林钠的制备方法，USP4，146，971描述了易溶头孢唑林钠晶体的制备方法。USP4,898,937描述了将头孢唑林钠放置于潮湿的环境中，以得到α晶型的头孢唑林钠。上述方法不适合用于大生产，且得到的产品易脱水转为其它晶型。

CN1513854A描述了螯合头孢唑林钠的制备方法。该发明的实施例1-5、6-8分别描述了从头孢唑林酸经过成盐反应后，调节pH值，以异丙醇溶剂或混合溶剂制备螯合头孢唑林钠的方法。上述溶剂指的是异丙醇或异丙醇+丙酮、异丙醇+二氯甲烷、异丙醇+乙酸乙酯等。在该发明上述实施例中，螯合头孢唑林钠的制备均包括以下步骤：1)头孢唑林酸成盐反应；2)pH值调节；3)溶媒的加入。该发明存在以下问题：1)反应时间长；2)得到产品粒度小，实践证明该方法中上述实施例中得到的产品平均粒度为15微米左右；3)该方法中上述实施例中得到的螯合头孢唑林钠晶体为单斜晶体，空间群为P21。

CN101696215A提供了一种五水头孢唑啉钠化合物的合成方法，包括以四氮唑乙酸和2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑为原料合成四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑酯,以及四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑酯和7-氨基头孢烷酸反应生成头孢唑啉钠的步骤。与现有技术中合成四氮唑乙酸2-巯基-1,3,4-噻二唑酯的方法中使用三氟乙酸酐、三甲基铝或DCC等昂贵的试剂作为缩合剂相比较，本发明对该合成方法进行了改进，不仅简化了操作步骤，而且，令人意外地是，在产品收率和纯度上都有很大提高，降低了成本，给工业化奠定了基础。

CN103288854A公开了一种五水头孢唑啉钠化合物、其制备方法及其药物组合物，该化合物与现有技术相比，具有更好的存储稳定性，极大地提高了患者的用药安全性。

然而，采用现有技术的方法制得的五水头孢唑林钠易引湿，使得存储存在一定的问题。然而现有技术也未提出相应的解决方案。

为此，本发明人从头孢唑林钠原料药入手，进行了大量的试验，惊喜地得到一种不同于现有技术的头孢唑林钠的晶型的新晶型化合物，该新晶型化合物具有较低的引湿性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢唑林钠化合物，该化合物具有较低的引湿性。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢唑林钠化合物，其中，所述的头孢唑林钠化合物的结构式如式(I)所示，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，

现有技术中，头孢唑林钠具有引湿性，即在一定温度及湿度条件下该物质能够吸收一定的水分。而物质吸收水分后会引起结块、流动性下降、潮解等理化性质的变化，从而影响产品的稳定性、有效性、安全性、药效等内在品质。

近年来，随着晶体工程的发展，越来越多的药学工作者将目光投向了药物晶型的研究，对于一些因理化性质不仅如人意的药物来说，改变药物的晶型能够在一定程度上提高其溶解度、降低熔点、改善引湿性、提高稳定性等，继而提高其生物利用度和改善制剂工艺。本发明在对头孢唑林钠原料药进行了大量的研究后制得了一种头孢唑林钠的新晶型化合物。经引湿性试验表明，与现有技术的头孢唑林钠相比，本发明的头孢唑林钠新晶型化合物的引湿性明显减小。

同一药物的不同晶型，其生物体内的药物动力学参数有可能是不一致的，其临床疗效也可能是不同的。本发明经临床疗效试验，惊喜地发现采用本发明的头孢唑林钠化合物制得的无菌粉针具有显著提高的临床疗效及细菌学疗效。

本发明所述的头孢唑林钠化合物的制备方法，该方法为：取头孢唑林钠原料药，加入乙醇，加热回流至头孢唑林钠完全溶解，得到溶液；然后停止加热，在所得溶液的液面的水平方向上施加恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂；滴加完后，在0～5℃下静置3～5小时，得到白色结晶性粉末，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥1～3小时，得到所述的头孢唑林钠化合物。

研究表明，同一化学结构的药物，因为结晶条件如溶剂、温度、冷却速度等的不同，而得到不同晶格排列的结晶，称为多晶型。多晶型现象在有机药物中广泛存在。不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异。头孢唑林钠具有引湿性，使得存储存在一定的问题，是否可以通过改变其晶体结构来改善其引湿性。据此，本发明人试图通过改变头孢唑林钠化合物的晶体结构，从而改善头孢唑林钠的引湿性，以期得到一种引湿性较小的头孢唑林钠。

本发明人经过反复的试验，不断改变结晶方法以及包括溶剂、温度等结晶条件，最终得到头孢唑林钠的新晶型，该新晶型与现有技术的头孢唑林钠相比，具有较低的引湿性。

上述制备方法中，其中，所述的头孢唑林钠原料药与乙醇的用量比为1g：6～8ml。

本发明中，所述的头孢唑林钠原料药可以为市售的五水头孢唑林钠原料药，也可以为采用现有技术的方法制备得到的五水头孢唑林钠。

所述恒定磁场的磁场强度为0.4T～1.2T。

本发明的制备方法中，在头孢唑林钠溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为0.4T～1.2T的恒定磁场，得到的头孢唑林钠化合物的XRD具有图1所示的特征峰，对其进行其他性能的检测，其引湿性得到了显著的改善。

所述的丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂与乙醇的体积比为3～5:1。

所述的丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为2～4:3～5:1。

本发明还提供一种注射用头孢唑林钠无菌粉针，该注射用头孢唑林钠无菌粉针含有本发明所提供的头孢唑林钠化合物。

本发明所述的头孢唑林钠无菌粉针为将所述的头孢唑林钠化合物按照药剂学上常用的规格经无菌分装而成，如按照1.0g/瓶、0.5g/瓶和2.0g/瓶进行分装。

经药效学试验表明，本发明的注射用头孢唑林钠无菌粉针的临床疗效及细菌学疗效显著优于现有技术。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明所提供的头孢唑林钠具有较低的引湿性；

(2)本发明所提供的头孢唑林钠化合物的制备方法工艺简单，可行，适合工业化大生产；

(3)采用本发明的头孢唑林钠制得的无菌粉针的临床疗效及细菌学疗效显著优于现有技术。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的头孢唑林钠化合物的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

【实施例1】头孢唑林钠化合物的制备

取头孢唑林钠原料药50g，加入乙醇，其中头孢唑林钠原料药与乙醇的用量比为1g：6ml，加热回流至头孢唑林钠完全溶解，得到溶液；然后停止加热，在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为0.4T的恒定磁场中，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，其中该混合溶剂与乙醇的体积比为3:1，混合溶剂中丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为2:3:1；滴加完后，在0℃下静置6小时，得到白色结晶性粉末，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥2小时，得到所述的头孢唑林钠化合物。

所得的头孢唑林钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

【实施例2】头孢唑林钠化合物的制备

取头孢唑林钠原料药50g，加入乙醇，其中头孢唑林钠原料药与乙醇的用量比为1g：8ml，加热回流至头孢唑林钠完全溶解，得到溶液；然后停止加热，在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为1.2T的恒定磁场中，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，其中该混合溶剂与乙醇的体积比为5:1，混合溶剂中丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为4:5:1；滴加完后，在5℃下静置10小时，得到白色结晶性粉末，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到所述的头孢唑林钠化合物。

所得的头孢唑林钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1一致。

【实施例3】头孢唑林钠化合物的制备

取头孢唑林钠原料药50g，加入乙醇，其中头孢唑林钠原料药与乙醇的用量比为1g：7ml，加热回流至头孢唑林钠完全溶解，得到溶液；然后停止加热，在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为0.8T的恒定磁场中，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，其中该混合溶剂与乙醇的体积比为4:1，混合溶剂中丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为2:5:1；滴加完后，在3℃下静置8小时，得到白色结晶性粉粉末过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3小时，得到所述的头孢唑林钠化合物。

【实施例4】头孢唑林钠化合物的制备

取头孢唑林钠原料药50g，加入乙醇，其中头孢唑林钠原料药与乙醇的用量比为1g：7.5ml，加热回流至头孢唑林钠完全溶解，得到溶液；然后停止加热，在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为1.0T的恒定磁场中，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，其中该混合溶剂与乙醇的体积比为3.5:1，混合溶剂中丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为3:4:1；滴加完后，在2℃下静置7小时，得到白色结晶性粉末，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3.5小时，得到所述的头孢唑林钠化合物。

【实施例5】头孢唑林钠化合物的制备

取头孢唑林钠原料药50g，加入乙醇，其中头孢唑林钠原料药与乙醇的用量比为1g：6.5ml，加热回流至头孢唑林钠完全溶解，得到溶液；然后停止加热，在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为0.6T的恒定磁场中，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，其中该混合溶剂与乙醇的体积比为4.2:1，混合溶剂中丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为3.5:4.5:1；滴加完后，在4℃下静置9小时，得到白色结晶性粉末，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3.2小时，得到所述的头孢唑林钠化合物。

【对比例1】按照现有技术的方法制备头孢唑林钠

在200L的反应釜中加入蒸馏水(40kg)、头孢唑啉酸(20kg，44mol)，搅拌使成悬浮液，于30℃，分批加入碳酸氢钠(3.54kg，42mol)，约1h加毕，继续反应1h，其间再用少量碳酸氢钠调节pH6.2～6.5。料液呈浅黄色透明，加入活性炭(0.5kg)脱色30min，经无菌膜压滤至无菌室内1000L结晶罐中，反应釜以蒸馏水(5kg×2)洗入。于30℃，加入丙酮(680L)析出大量白色固体，搅拌均匀，固体一开始溶清即开始搅拌，大约5min后析出针状晶体，静置结晶3h，降温至0～5℃，搅拌养晶2h。抽滤，以丙酮(50L×2)洗，抽干，于40℃真空(＜0.267kPa)干燥4～8h，得白色针状晶体。

【对比例2】按照现有技术的方法制备头孢唑林钠

1)四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的合成

将275ml的氯甲酸异丙酯加入到含256g(2mol)四氮唑乙酸的四氢呋喃1升溶液中，冷却到10℃，加入243ml的N-甲基哌啶，保持反应温度不超过15℃，搅拌，加入264克的2-巯基-1,3,4-噻二唑的四氢呋喃溶液800ml，在15℃的条件下反应2小时，然后将反应液浓缩到粘稠状时，加入2升石油醚剧烈搅拌2小时，形成固体，继续搅拌2小时后，过滤，得黄色固体产品465克。

2)五水头孢唑林钠的合成

在氮气的保护下将272克的7-ACA和碳酸氢钠加入到水中，形成溶液，然后加入242克步骤1)所制得的产品(四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑)和2升的丙酮，然后此混合液在60℃反应4小时，用3％的碳酸氢钠水溶液调节pH为7.5，在反应完后，加入4L乙醇，控制反应温度为15℃，搅拌2小时，析出结晶，过滤，用乙醇洗涤滤饼，在40℃下干燥3小时，得五水头孢唑林钠产品。

【制剂实施例1】注射用头孢唑林钠无菌粉针

规格：1.0g(以C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃计)

处方：

制备方法：

取实施例1所制备的头孢唑林钠1000g(以C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃计)，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为1.0g(以C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃计)，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢唑林钠无菌粉针。

【制剂实施例2】注射用头孢唑林钠无菌粉针

规格：0.5g(以C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃计)

处方：

制备方法：

取实施例2所制备的头孢唑林钠500g(以C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃计)，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为0.5g(以C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃计)，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢唑林钠无菌粉针。

【制剂实施例3】注射用头孢唑林钠无菌粉针

规格：2.0g(以C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃计)

处方：

制备方法：

取实施例3所制备的头孢唑林钠2000g(以C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃计)，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为2.0g(以C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃计)，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢唑林钠无菌粉针。

【制剂实施例4】注射用头孢唑林钠无菌粉针

规格：0.25g(以C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃计)

处方：

制备方法：

取实施例4所制备的头孢唑林钠250g(以C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃计)，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为0.25g(以C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃计)，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢唑林钠无菌粉针。

试验例1

引湿性比较试验

药品的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分多少的特性。

取试验用样品(按照实施例1的方法连续制备3批样品，批号：140301、140302、和140303，以及按照实施例2的方法连续制备3批样品，批号：140401、140402和140403)和对照用样品(分别为：按照对比例1的方法制备的样品，编号为对照1；按照对比例2的方法制备的样品，编号为对照2；以及市售的五水头孢唑林钠原料药，深圳九新药业有限公司生产，编号为对照3)适量，照《中国药典》(2005年版)二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行试验。

具体测定方法如下：

1、取一定量供试品置一已精密称重(m1)的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)中，精密称定(m2)；

2、把称量瓶口置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25℃±1℃)，相对湿度为(80％±2％)内。

3、放置24小时；

4、盖好称量瓶盖子，精密称重(m3)。

增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％

5、引湿性特征描述与引湿增重的界定

极具引湿性：引湿增重不小于15％。

有引湿性：引湿增重小于15％且不小于2％；

略有引湿性：引湿增重小于2％且不小于0.2％；

潮解：吸收足量水分形成液体。

试验结果见表1：

表1、头孢唑林钠引湿性试验检查结果

样品	引湿性(％)
		140301	9.42
140302	9.47
		140303	9.45
140401	9.43
		140402	9.44
140403	9.47
		对照1	16.17
对照2	16.20
		对照3	16.23

上述试验结果表明，本发明的头孢唑林钠化合物与现有技术的头孢唑林钠相比具有较低的引湿性。

对本发明其它实施例所制备的头孢唑林钠化合物也进行了上述引湿性比较试验，其获得的结果相似。

试验例2

临床疗效试验

1、病例选择

入选标准：①18～65岁，性别不限。②具有急性感染症状体征和化验异常，诊断为急性细菌性呼吸道、泌尿道或皮肤软组织感染；或慢性呼吸道、泌尿道感染急性恶化，下呼吸道感染需有X线胸片证实。③治疗前48h内未接受抗菌药物。④80％以上病例经细菌学证实。

排除标准：①对β-内酰胺类抗生素有过敏史者。②孕妇及哺乳期妇女。③有心肝肾功能及神经系统严重损害及严重进行性基础疾病者。④需要另1种抗生素协同治疗者。

2组可评价病例130例，试验组65例，对照组65例。2组的病例数、性别、年龄、体重、给药前感染程度、病种等比较，差异均无显著性，具有可比性。

2、治疗方法

试验组给予注射用头孢唑林钠无菌粉针(本发明制剂实施例3制得的注射用头孢唑林钠无菌粉针)，对照组给予注射用头孢唑林钠(按照本发明制剂实施例3的处方和制备方法制得的注射用头孢唑林钠无菌粉针，所不同的所用的头孢唑林钠为对比例2制得的五水头孢唑林钠)，均用2.0g溶于5％葡萄糖液或生理氯化钠溶液100～200ml缓慢静滴，bid，疗程7～14d，上呼吸道感染及急性单纯性膀胱炎至少连续用5d。

3、观察项目

主要症状体征的转归、体温及周围白细胞恢复正常所需要的天数。血尿常规、肝肾功能在治疗前后各检查1次。病程超过7d者，每3～4d复查血尿常规1次。下呼吸道感染者治疗前后各查X线胸片1次。根据不同感染部位，治疗前后分别作咽拭子、留中段尿、细菌培养、分离鉴定、菌落计数及药敏试验，保留致病菌。

4、疗效判断标准

根据《抗菌药物临床研究指导原则》中的痊愈、显效、进步及无效4级评定。痊愈和显效合并为有效病例，分别计算痊愈率及有效率。

5、细菌学疗效

按致病菌的清除、部分清除、未清除、替换及再感染5级评定。

6、结果

6.1临床疗效

试验组的痊愈率为63.1％，有效率为95.4％；对照组的痊愈率为40％，有效率为87.7％。可见，试验组的临床疗效显著优于对照组，详见表2-a及表2-b。

6.2细菌学疗效

试验组的细菌清除率为92.6％，对照组的细菌清除率为80.8％。可见，试验组的细菌学疗效显著优于对照组，详见表2-a及表2-b。

表2-a、试验组治疗细菌性感染65例疗效比较

表2-b、对照组治疗细菌性感染65例疗效比较

从上述试验结果可以看出，给予本发明的注射用头孢唑林钠无菌粉针的试验组的临床疗效及细菌学疗效均显著优于给予对照组。

对本发明其他制剂实施例制得的注射用头孢唑林钠无菌粉针也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims

1.一种头孢唑林钠化合物，其特征在于，所述的头孢唑林钠化合物的结构式如式(I)所示，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，

2.一种权利要求1所述的头孢唑林钠化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：取头孢唑林钠原料药，加入乙醇，加热回流至头孢唑林钠完全溶解，得到溶液；然后停止加热，在所得溶液的液面的水平方向上施加恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂；滴加完后，在0～5℃下静置3～5小时，得到白色结晶性粉末，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥1～3小时，得到所述的头孢唑林钠化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的头孢唑林钠原料药与乙醇的用量比为1g：6～8ml。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述恒定磁场的磁场强度为0.4T～1.2T。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂与乙醇的体积比为3～5:1。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中丙酮、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为2～4:3～5:1。

7.一种注射用头孢唑林钠无菌粉针，其特征在于，所述的注射用头孢唑林钠无菌粉针含有权利要求1所述的头孢唑林钠化合物。