CN101623261B - 一种头孢孟多酯钠前体脂质体制剂 - Google Patents
一种头孢孟多酯钠前体脂质体制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101623261B CN101623261B CN2009101692297A CN200910169229A CN101623261B CN 101623261 B CN101623261 B CN 101623261B CN 2009101692297 A CN2009101692297 A CN 2009101692297A CN 200910169229 A CN200910169229 A CN 200910169229A CN 101623261 B CN101623261 B CN 101623261B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefamandole
- preparation
- buffer
- organic solvent
- nafate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供一种头孢孟多酯钠前体脂质体制剂。所述的头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，按重量份计算，由以下组分制成：头孢孟多酯钠1-20份，蛋黄磷脂酰肌醇1-50份，胆固醇0.5-20份，泊洛沙姆1881-10份，并在制备过程中，采用特殊的溶剂系统，制得稳定、具有良好包封率的头孢孟多酯钠前体脂质体，不仅大大提高头孢孟多酯钠的稳定性，而且在冻干或者喷雾干燥过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体同样保持良好的包封率。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体制剂，尤其是涉及头孢孟多酯钠前体脂质体制剂及其制法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢孟多酯钠，化学名称为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，分子式：C19H18N6NaO6S2，分子量：512.50，结构式如下：
头孢孟多酯钠为第二代头孢菌素类抗生素，对革兰阴性菌作用强，对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属最有效。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。
目前上市的头孢孟多酯钠为无菌粉针剂，稳定性差，对温度和光的不稳定，复溶后出现混浊现象，而且需阴凉处保存。
中国专利CN101219117A公开了一种头孢孟多酯钠无菌粉针剂的制备方法，由头孢孟多酯钠和无水碳酸钠组成，无菌分装制得。该方法为一种常规的普通生产方法，并没有对头孢孟多酯钠的不稳定性采取措施，水溶液很快水解氧化，影响了药效质量。
中国专利CN101279979A公开了一种利用高速逆流色谱技术分离纯化头孢孟多酯钠并由此制备冻干粉针剂的方法。该方法只是对头孢孟多酯钠进行了纯化，并没有对其进行特殊保护，在水溶液中会很快水解氧化，不能改变不稳定的缺点，和普通的上市制剂比较没有明显的区别，而且纯化步骤采用大量有机溶剂，安全性得不到保障。
脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。
脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。
发明内容
针对目前的头孢孟多酯钠溶液稳定性差的问题，本发明的目的在于提供一种头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，其不仅具有良好的制剂稳定性，而且在冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体同样保持良好的包封率。
本发明的另一目的还在于提供一种头孢孟多酯钠前体脂质体制剂的制备方法，通过采用特殊的溶剂系统，制得稳定、具有良好包封率的头孢孟多酯钠前体脂质体制剂。
本发明解决的技术方案如下：
本发明提供一种头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，其特征在于按重量份计算，由以下组分制成：头孢孟多酯钠1-20份，蛋黄磷脂酰肌醇1-50份，胆固醇0.5-20份，泊洛沙姆1881-10份。
作为优选，上述所述的头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，其特征在于按重量份计算，由以下组分制成：头孢孟多酯钠1-10份，蛋黄磷脂酰肌醇5-30份，胆固醇1-15份，泊洛沙姆188 1-5份。
进一步地，本发明上述所述的头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，是由通过包括如下步骤的方法所制得：
(1)将蛋黄磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，除去有机溶剂制得磷脂膜；
(2)加入缓冲盐溶液，使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得空白脂质体混悬液；
(3)将头孢孟多酯钠溶于水，滤液加入空白脂质体混悬液中，搅拌得到头孢孟多酯钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即制得头孢孟多酯钠前体脂质体。
其中，上述所述的头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，其中所述的有机溶剂为体积比为1∶1的乙醇和二氯甲烷。
本发明上述所述的头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，其中所述的缓冲盐溶液，优选其pH值为5.2-5.5。所述的缓冲盐溶液，例如可以为磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
作为本发明另一目的，提供一种上述所述的头孢孟多酯钠前体脂质体制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将蛋黄磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，除去有机溶剂制得磷脂膜；
(2)加入缓冲盐溶液，使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得空白脂质体混悬液；
(3)将头孢孟多酯钠溶于水，滤液加入空白脂质体混悬液中，搅拌得到头孢孟多酯钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即制得头孢孟多酯钠前体脂质体。
作为优选实施方式之一，上述所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将蛋黄磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将头孢孟多酯钠溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50-60℃搅拌30-60分钟，得头孢孟多酯钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，在无菌条件下分装，制得头孢孟多酯钠前体脂质体。
上述所述的制备方法，其中所述的有机溶剂，优选为乙醇和二氯甲烷的混合溶剂，二者体积比为1∶1。
其中，上述所述的制备方法，所述的缓冲盐溶液，例如可以为磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
本发明提供的头孢孟多酯钠前体脂质体，是具有良好流动性的颗粒或粉末，贮存稳定，应用前与水水合即可分散或溶解成等涨的脂质体。其进行稳定性试验考察，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。
本发明提供的头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。
本发明提供的头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下：
(1)头孢孟多酯钠通过特定的脂质体辅料以及原辅料配比，并采用特定的溶剂系统制得的头孢孟多酯钠脂质体，头孢孟多酯钠被包裹于脂质体内。本发明制剂不仅大大提高了头孢孟多酯钠稳定性，而且在冻干或者喷雾干燥过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体同样保持良好的包封率。
(2)药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(3)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。
实施例1头孢孟多酯钠前体脂质体的制备
处方：头孢孟多酯钠 50g
蛋黄磷脂酰肌醇 250g
胆固醇 50g
泊洛沙姆188 250g
制备工艺
(1)将250g蛋黄磷脂酰肌醇、50g胆固醇和250g泊洛沙姆188溶于1500ml乙醇/二氯甲烷(1∶1)混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；
(2)加入pH值5.2磷酸盐缓冲溶液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将50g头孢孟多酯钠溶于1000ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30分钟，得头孢孟多酯钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液喷雾干燥，制得头孢孟多酯钠前体脂质体，在无菌条件下分装0.05g/瓶，制得头孢孟多酯钠脂质体制剂。
实施例2头孢孟多酯钠前体脂质体的制备
处方：头孢孟多酯钠 100g
蛋黄磷脂酰肌醇 300g
胆固醇 150g
泊洛沙姆188 10g
制备工艺
(1)将300g蛋黄磷脂酰肌醇、150g胆固醇和10g泊洛沙姆188溶于1500ml乙醇/二氯甲烷(1∶1)混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；
(2)加入pH值5.4醋酸盐缓冲溶液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将100g头孢孟多酯钠溶于2000ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，得头孢孟多酯钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液冷冻干燥，制得头孢孟多酯钠前体脂质体，在无菌条件下分装0.1g/瓶，制得头孢孟多酯钠脂质体制剂。
实施例3头孢孟多酯钠前体脂质体的制备
处方：头孢孟多酯钠 200g
蛋黄磷脂酰肌醇 800g
胆固醇 260g
泊洛沙姆188 100g
制备工艺
(1)将800g蛋黄磷脂酰肌醇、260g胆固醇和100g泊洛沙姆188溶于4000ml乙醇/二氯甲烷(1∶1)混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；
(2)加入pH值5.5硼酸盐缓冲溶液2000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将200g头孢孟多酯钠溶于4000ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温55℃搅拌40分钟，得头孢孟多酯钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液冷冻干燥，制得头孢孟多酯钠前体脂质体，在无菌条件下分装0.2g/瓶，制得头孢孟多酯钠脂质体制剂。
实施例4头孢孟多酯钠前体脂质体的制备
处方：头孢孟多酯钠 150g
蛋黄磷脂酰肌醇 75g
胆固醇 15g
泊洛沙姆188 75g
制备工艺同实施例3，在无菌条件下分装0.15g/瓶，制得头孢孟多酯钠脂质体制剂。
对比例1头孢孟多酯钠前体脂质体的制备
处方：头孢孟多酯钠 50g
单硬脂酸甘油酯 250g
胆固醇 50g
吐温80 250g
制备工艺同实施例1，在无菌条件下分装0.05g/瓶，制得头孢孟多酯钠脂质体制剂。
对比例2头孢孟多酯钠前体脂质体的制备
处方：头孢孟多酯钠 100g
蛋黄磷脂酰肌醇 5200g
胆固醇 2010g
泊洛沙姆188 4g
制备工艺同实施例2，在无菌条件下分装0.1g/瓶，制得头孢孟多酯钠脂质体制剂。
试验例1包封率的测定
取实施例和对比例制备的脂质体制剂，高效液相色谱法检测头孢孟多酯钠的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入层析柱内(200×10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-3和对比例1-2得到的头孢孟多酯钠脂质体制剂加水溶解，制成每1ml含有头孢孟多酯钠约20mg的溶液，分别取备溶液1.1ml，加入层析住顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速1.3ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇＝6∶1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测头孢孟多酯钠的含量M1。
包封率％＝M1/M×100％。
表1包封率测定结果
由以上结果可知，本发明范围内的实施例处方配比制得的脂质体包封率很高，符合实际生产要求；而本发明范围外的对比例处方配比制得的脂质体包封率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。
试验例2粒径的检测
取实施例1-3和对比例1-2制备的脂质体制剂，采用显微图像分析仪测定脂质体的粒径分布，结果如表2：
表2粒径检测结果
由以上结果可知，实施例1-3制得的脂质体显球状，粒径均匀，范围为100-200nm；对比例1-2制得的脂质体形状不定，杂乱无章，大小不一，粒径不均匀，范围为400-800nm。
试验例3稳定性考察
将以上各实施例制备的样品与上市的头孢孟多酯钠粉针剂(苏州二叶制药有限公司生产，批号20071212-8，规格1.0g/瓶)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表3；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表4；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表5。
表3影响因素结果
表4加速试验结果
表5长期试验结果
由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时上市的头孢孟多酯钠粉针澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，复溶良好，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。
而且，通过进一步的常规试验获得，本发明的前体脂质体粉针水化复溶之后，包封率没有发生变化，远远优于现有技术的产品。
试验例4安全性试验
异常毒性检查依据2005年版药典附录XI C异常毒性检查法，将本发明制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。
热源检查依据2005版药典附录XI D热源法进行检查，结果符合规定。
Claims (9)
1.一种头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，其特征在于按重量份计算，由以下组分制成：头孢孟多酯钠1-20份，蛋黄磷脂酰肌醇1-50份，胆固醇0.5-20份，泊洛沙姆188 1-10份，并且是由通过包括如下步骤的方法所制得：
(1)将蛋黄磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，除去有机溶剂制得磷脂膜；
(2)加入缓冲盐溶液，使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得空白脂质体混悬液；
(3)将头孢孟多酯钠溶于水，滤液加入空白脂质体混悬液中，搅拌得到头孢孟多酯钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即制得头孢孟多酯钠前体脂质体。
2.根据权利要求1所述的头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，其特征在于按重量份计算，由以下组分制成：头孢孟多酯钠1-10份，蛋黄磷脂酰肌醇5-30份，胆固醇1-15份，泊洛沙姆188 1-5份。
3.根据权利要求1或2所述的头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，其中所述的有机溶剂为体积比为1∶1的乙醇和二氯甲烷。
4.根据权利要求1或2所述的头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，其中所述的缓冲盐溶液的pH值为5.2-5.5。
5.根据权利要求4所述的头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，其中所述的缓冲盐溶液为磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
6.一种权利要求1-5任一项所述的头孢孟多酯钠前体脂质体制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将蛋黄磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，除去有机溶剂制得磷脂膜；
(2)加入缓冲盐溶液，使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得空白脂质体混悬液；
(3)将头孢孟多酯钠溶于水，滤液加入空白脂质体混悬液中，搅拌得到头孢孟多酯钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即制得头孢孟多酯钠前体脂质体。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将蛋黄磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将头孢孟多酯钠溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50-60℃搅拌30-60分钟，得头孢孟多酯钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，在无菌条件下分装，制得头孢孟多酯钠前体脂质体。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于有机溶剂为乙醇和二氯甲烷的混合溶剂，二者体积比为1∶1。
9.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于所述的缓冲盐溶液可以为磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009101692297A CN101623261B (zh) | 2009-08-24 | 2009-08-24 | 一种头孢孟多酯钠前体脂质体制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009101692297A CN101623261B (zh) | 2009-08-24 | 2009-08-24 | 一种头孢孟多酯钠前体脂质体制剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101623261A CN101623261A (zh) | 2010-01-13 |
| CN101623261B true CN101623261B (zh) | 2010-12-29 |
Family
ID=41519356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009101692297A Expired - Fee Related CN101623261B (zh) | 2009-08-24 | 2009-08-24 | 一种头孢孟多酯钠前体脂质体制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101623261B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105566351A (zh) * | 2016-02-18 | 2016-05-11 | 海南灵康制药有限公司 | 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢孟多酯钠新晶型化合物及制剂 |
| CN107028951B (zh) * | 2017-04-20 | 2018-08-03 | 广东赛法洛医药科研有限公司 | 一种小儿用药物组合物及制剂 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101219117A (zh) * | 2007-08-14 | 2008-07-16 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种头孢孟多酯钠粉针及其粉针、原料药的制备方法 |
-
2009
- 2009-08-24 CN CN2009101692297A patent/CN101623261B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101219117A (zh) * | 2007-08-14 | 2008-07-16 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种头孢孟多酯钠粉针及其粉针、原料药的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101623261A (zh) | 2010-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002505307A (ja) | 薬学的組成物およびその使用 | |
| CN101244043A (zh) | 比伐卢定冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN101584664B (zh) | 一种头孢地嗪钠前体脂质体制剂及其制备方法 | |
| CN101669910B (zh) | 一种头孢替唑钠前体脂质体制剂 | |
| CN101623263B (zh) | 一种头孢米诺钠脂质体制剂 | |
| CN101530393B (zh) | 一种克林霉素磷酸酯脂质体冻干制剂 | |
| CN101822669B (zh) | 一种阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 | |
| EP1689364A1 (en) | Stable liposome compositions comprising lipophilic amine containing pharmaceutical agents | |
| CN101623264B (zh) | 一种头孢美唑钠前体脂质体制剂 | |
| CN101530392B (zh) | 一种奥美拉唑钠冻干脂质体制剂 | |
| CN101623261B (zh) | 一种头孢孟多酯钠前体脂质体制剂 | |
| CN101766571B (zh) | 一种头孢匹胺/苯甲酸钠/碳酸氢钠药物组合物脂质体注射剂 | |
| CN101810610B (zh) | 一种阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物脂质体注射剂 | |
| CN101632634B (zh) | N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺脂质体注射剂及其制备方法 | |
| CN101623262B (zh) | 一种五水头孢唑啉钠前体脂质体制剂 | |
| CN101693010B (zh) | 一种头孢硫脒前体脂质体制剂 | |
| CN101623260B (zh) | 盐酸头孢吡肟前体脂质体制剂 | |
| CN102552149A (zh) | 一种注射用肝素钙脂质体制剂 | |
| CN101642432A (zh) | 一种拉氧头孢钠前体脂质体制剂 | |
| CN103040764B (zh) | 一种盐酸平阳霉素脂质体注射剂 | |
| CN102716098B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯脂质体固体制剂 | |
| CN101904817B (zh) | 一种头孢磺啶钠脂质体注射剂 | |
| CN101732232B (zh) | 一种多烯紫杉醇纳米粒组合物 | |
| CN101804052A (zh) | 一种美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 | |
| CN101822640B (zh) | 一种磺苄西林钠脂质体注射剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Hainan Meida Pharmaceutical Co., Ltd. Contract record no.: 2011370000128 Denomination of invention: Cefamandole sodium proliposome preparation Granted publication date: 20101229 License type: Exclusive License Open date: 20100113 Record date: 20110425 |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAINAN LINGKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HAINAN MEIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20130726 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 570125 HAIKOU, HAINAN PROVINCE TO: 570216 HAIKOU, HAINAN PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130726 Address after: 570216 Hainan Province, Haikou city Jinpan Industrial Development Zone Industrial Village No. 3-6 building Patentee after: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 416 room 570125, Yu Cheng Building, science and technology Avenue, national hi tech Zone, Haikou, Hainan Patentee before: Hainan Meida Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101229 Termination date: 20160824 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |