CN101904817B - 一种头孢磺啶钠脂质体注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种头孢磺啶钠脂质体注射剂，其特征在于由头孢磺啶钠、蛋黄卵磷脂、甘氨胆酸钠、吐温80、抗氧剂和赋形剂组成，其中各组分重量份数为：头孢磺啶钠1份，蛋黄卵磷脂1.8-13份，甘氨胆酸钠0.3-7份，吐温80 0.1-5份，抗氧剂0.02-3份，赋形剂2-20份。本发明制备的头孢磺啶钠脂质体注射剂复溶性更好，稳定性更好，包封率高，副作用更小，生物利用度更高，疗效更显著。

Description

一种头孢磺啶钠脂质体注射剂

技术领域

本发明涉及一种脂质体注射剂，具体涉及一种头孢磺啶钠脂质体注射剂，属于医药技术领域。

背景技术

头孢磺啶钠，其化学名称为[6R-[6R，7β(R*)]]-4(氨基甲酰基)-1-[3-[2-羧基-8-氧化-7-[(苯基磺酸基乙酰胺)]-5-硫杂-1-氮杂二环[4、2、0]辛-2-烯]甲基]吡啶鎓内盐钠盐，分子式为C₂₂H₁₉N₄NaO₈S₂，分子量为：554.52，结构式为：

头孢磺啶钠属于第三代头孢类抗生素，英文名称Cefsulodine，又名磺吡苄头孢菌素钠、达克舒林、头孢磺吡酮等，是由日本武田药品公司开发研制的第一个抗绿脓杆菌注射用头孢类抗生素。临床上主要用于各种由绿脓杆菌引起的败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张合并症、肾盂肾炎、膀胱炎、腹膜炎、创伤或烧伤的继发性感染，疗效确切。

中国专利CN1732948A公开了一种注射用头孢磺啶钠及其制剂制备工艺，其特征是组份重量比为：头孢磺啶钠∶碳酸氢钠∶活性炭∶水＝1∶0.22∶0.01∶3。先将头孢磺啶和碳酸氢钠成盐，再冷冻干燥，无菌分装，制得注射用头孢磺啶钠粉针剂。中国专利CN1732947A公开了一种注射用头孢磺啶钠的抗菌组合物，它含有头孢磺啶钠和舒巴坦钠，头孢磺啶钠和舒巴坦钠的重量比为1-32∶1，直接混合分装制得。上述专利叙述了头孢磺啶钠组合物和头孢磺啶钠注射剂的组份组成及其制备工艺，为本领域常规处方和生产工艺，而且上述专利方法制备的样品复溶性不好，稳定性较差，生物利用度低，大大影响了药物的疗效。

现有技术没有公开头孢磺啶钠脂质体，脂质体(Liposome)是一种新型的靶向微粒给药载体，其包含至少一个由磷脂双层膜构成的包含内水相的囊泡，脂质体一般按照其膜的类型和粒径大小分为：小单层脂质体粒径在20nm～100nm，大单层脂质体粒径大于100nm，多囊脂质体和多层脂质体粒径均较大，一般大于1μm。

1971年英国的莱曼等人开始将脂质体用于药物载体，主要作用机理是将药物微粒或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的内水相中或以一定比例嵌入脂质体磷脂双层膜中，这种微粒具有类细胞结构。普通脂质体进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。目前用作药物载体的脂质体多为大单室脂质体，粒径一般位于100-1000nm之间。70年代中后期，人们开始研究将脂质体用为作蒽环类抗癌药物(例如多柔比星及其盐酸盐)的有效载体，80年代末已有临床实验开始进行，到90年代中期欧美已有脂质体药物上市。例如，盐酸多柔比星被包裹在特定的脂质体中再通过静脉注射进入人体后，临床实验结果表明其毒副作用明显减少，药物半衰期显著延长，但其药效却并不减弱反而得到加强。近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。

脂质体的稳定性是长期以来限制脂质体广泛应用的重要问题，脂质体普遍存在容易聚集、融合，导致包封药物泄漏，因此在工业上制备符合稳定性要求的药物脂质体实非易事，制药领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在制备药物脂质体方面面临各种困难，所有这些绝非简单的理论可以预期解决的，需要克服许多难题。因此需要想方设法地优化脂质体处方，以获得稳定性优良的脂质体。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢磺啶钠脂质体注射剂，通过头孢磺啶钠和特定组合的蛋黄卵磷脂、甘氨胆酸钠、吐温80、抗氧剂、赋形剂，制得头孢磺啶钠脂质体，无菌分装，再冷冻干燥，制得脂质体注射剂，复溶性更好，稳定性更好，包封率高，副作用更小，生物利用度更高，疗效更显著。

制备脂质体注射剂常用的膜材料为磷脂和附加剂，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。常用附加剂的膜材料有胆固醇、十八胺、磷脂酸。用于制备脂质体注射剂的膜材料还有磷脂酰乙醇胺、胆固醇乙脂、谷载醇、牛胆酸钠、磷脂酰丝胺酸、硬脂酰胺、单硬脂酰磷脂酸、单硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二鲸蜡基磷酸盐(DCP)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、单棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺。附加剂一般用来调节膜结构，改变荷电性质，如胆固醇能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低了氧化水平，使脂质体稳定性显著增强。

选择膜材料是本发明的关键所在，发明人在应用一般常用磷脂以及磷脂和胆固醇组合的膜材料来制备头孢磺啶钠脂质体的试验中，发现这样得到的头孢磺啶钠脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％加速试验下，头孢磺啶钠脂质体的稳定性和包封率不佳，因此应用常规磷脂和胆固醇的脂质体材料无法得到合格的头孢磺啶钠脂质体。

不受理论限制，本发明人出乎意料地发现了在众多膜材料中，只有蛋黄卵磷脂、甘氨胆酸钠、吐温80这三种材料的组合，具有意想不到的稳定效果，从而获得了稳定性优良的头孢磺啶钠脂质体，其具有良好的制剂稳定性，冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶后，脂质体同样保持良好的包封率。

本发明提供的头孢磺啶钠脂质体注射剂，由头孢磺啶钠、蛋黄卵磷脂、甘氨胆酸钠、吐温80、抗氧剂和赋形剂组成，其中各组分重量份数为：

头孢磺啶钠                 1份

蛋黄卵磷脂                 1.8-13份

甘氨胆酸钠                 0.3-7份

吐温80                     0.1-5份

抗氧剂                     0.02-3份

赋形剂                     2-20份。

作为本发明一优选实施方案，头孢磺啶钠脂质体注射剂各组分重量份数为：

头孢磺啶钠                 1份

蛋黄卵磷脂                 2.2-7.8份

甘氨胆酸钠                 0.6-4.5份

吐温80                     0.3-2.8份

抗氧剂                     0.06-1.3份

赋形剂                     3.5-11份。

作为本发明又一优选实施方案，头孢磺啶钠脂质体注射剂各组分重量份数为：

头孢磺啶钠                 1份

蛋黄卵磷脂                 5份

甘氨胆酸钠                 2.7份

吐温80                     1.6份

抗氧剂                     0.5份

赋形剂                     8份。

常用脂质体基质磷脂和胆固醇室温状态下稳定性较差，易氧化，导致空白脂质体长期放置渗漏率增加，抗氧剂是制备脂质体的一种常用的辅料，其可以防止脂质体基质的氧化，增加空白脂质体的稳定性。本发明优选的实施方案中，抗氧剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、维生素E、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚中的一种，优选抗氧剂为亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。

此外，处方中还加入了赋形剂，赋形剂在本发明脂质体干燥过程中，起到骨架剂和稳定剂的作用。可以在冷冻过程中，有效的包载于脂质体表面，防止因脂质体水相结晶对磷脂双层结构的破坏和聚集。

本发明优选的实施方案中，赋形剂选自甘露醇、海藻糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇中的一种或几种，优选为重量比为1∶3的葡萄糖和甘露醇的组合。

另外，本发明在把头孢磺啶钠有效地包裹在空白脂质体中后，进行冷冻干燥，制成冻干粉针，除去脂质体中的水相，进一步增强了头孢磺啶钠脂质体的稳定性。

本发明的脂质体脂质体的粒径位于30nm～300nm之间，进一步可控制在50～250nm，药物包封率可达93％以上。同时，由于采用冷冻干燥技术使脂质体的稳定性大大提高，保存条件也更加宽泛。另外，复溶后脂质体的各种理化性质与冻干前基本相同，由于头孢磺啶钠脂质体的生产过程中关键的均质步骤可由高效的高压均质机来完成，而且该制剂也可通过冻干制成冻干剂型来保存，这不仅使头孢磺啶钠脂质体的稳定性进一步提高，并且使该制剂的工业化生产成为可能。本发明冻干粉在六个月稳定性实验结果表明其平均粒径变化率小于5％，药物包封率的变化率小于4％，充分显示了本发明头孢磺啶钠脂质体制剂具有优异的稳定性。

本发明还提供了一种制备头孢磺啶钠脂质体注射剂的方法，包括如下步骤：

(1)将蛋黄卵磷脂、甘氨胆酸钠、吐温80加入有机溶剂中，加热搅拌分散均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将头孢磺啶钠溶于水，用pH调节剂调节pH值至6.0～8.0，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50-60℃搅拌30-60分钟，再加入赋形剂和抗氧剂，搅拌使其溶解，然后冷却到室温，得头孢磺啶钠脂质体溶液；

(4)将上述溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，制得头孢磺啶钠脂质体注射剂。

本发明所述的制备方法中，作为优选，有机溶剂可选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，更优选为体积比为4∶1的二氯甲烷和丙酮的混合溶剂。

本发明所述的制备方法中，作为优选，缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种或几种，更优选为pH值为5.6的醋酸-醋酸钠缓冲液。

所述的pH调节剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠或氢氧化钠等，优选枸橼酸钠。

与现有技术相比，本发明提供的头孢磺啶钠脂质体注射剂及其制备方法，具有意想不到的效果，主要优点如下：

稳定性高：本发明头孢磺啶钠被包裹于脂质体内从而活性成分本身得到保护而稳定，同时，该脂质体的配方是经过长期研究筛选得到的，其注射剂长期放置后溶液的颜色和pH值均没有明显变化，渗漏率和粒径变化小，极大提高了脂质体的稳定性；

包封率高：本发明的脂质体制剂的包封率通常为84％-90％，最高可达到93％，显著地高于按照常规方法制备的头孢磺啶钠脂质体注射剂和其他脂质体制剂，长期放置不会发生渗漏现象，保证了产品质量；

副作用小：本发明的药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

制备简单：本发明选用混合有机溶剂，与使用单一有机溶剂相比，溶解性能更好，溶解更快，并且更容易减压蒸发除去。

具体实施方式

实施例1头孢磺啶钠脂质体注射剂的制备

处方(100瓶)：

头孢磺啶钠                   10g

蛋黄卵磷脂                   50g

甘氨胆酸钠                   27g

吐温80                       16g

亚硫酸氢钠                   5g

葡萄糖                       20g

甘露醇                       60g

制备工艺

(1)将50g蛋黄卵磷脂、27g甘氨胆酸钠、16g吐温80加入体积比为4∶1的二氯甲烷和丙酮的混合溶剂800ml中，加热搅拌分散均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值为5.6的醋酸-醋酸钠缓冲溶液400ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将10g头孢磺啶钠溶于200ml水，用10％枸橼酸钠溶液调节pH值至6.0，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，再加入20g葡萄糖、60g甘露醇和5g  硫酸氢钠，搅拌使其溶解，然后冷却到室温，得头孢磺啶钠脂质体溶液；

(4)将上述溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，分装，每瓶含头孢磺啶钠0.1g，冷冻干燥，制得头孢磺啶钠脂质体注射剂。

对比实施例1头孢磺啶钠脂质体注射剂的制备

处方(100瓶)：

头孢磺啶钠                    10g

蛋黄卵磷脂                    50g

吐温80                        16g

亚硫酸氢钠                    5g

葡萄糖                        20g

甘露醇                        60g

制备工艺同实施例1，制得不含甘氨胆酸钠的头孢磺啶钠脂质体注射剂。

实施例2头孢磺啶钠脂质体注射剂的制备

处方(100瓶)：

头孢磺啶钠                    20g

蛋黄卵磷脂                    44g

甘氨胆酸钠                    12g

吐温80                        6g

亚硫酸钠                  1.2g

葡萄糖                    17.5g

甘露醇                    52.5g

制备工艺

(1)将44g蛋黄卵磷脂、12g甘氨胆酸钠、6g吐温80加入体积比为4∶1的二氯甲烷和丙酮的混合溶剂800ml中，加热搅拌分散均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加pH值为5.6的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液500ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将20g头孢磺啶钠溶于400ml水，用10％碳酸氢钠溶液调节pH值至8.0，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30分钟，再加入17.5g葡萄糖、52.5g甘露醇和1.2g亚硫酸钠，搅拌使其溶解，然后冷却到室温，得头孢磺啶钠脂质体溶液；

(4)将上述溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，分装，每瓶含头孢磺啶钠0.2g，冷冻干燥，制得头孢磺啶钠脂质体注射剂。

对比实施例2头孢磺啶钠脂质体注射剂的制备

处方(100瓶)：

头孢磺啶钠                20g

蛋黄卵磷脂                44g

甘氨胆酸钠                12g

泊洛沙姆188               6g

亚硫酸钠                  1.2g

葡萄糖                    17.5g

甘露醇                    52.5g

制备工艺同实施例2，用泊洛沙姆188代替吐温80的制得头孢磺啶钠脂质体注射剂。

实施例3头孢磺啶钠脂质体注射剂的制备

处方(100瓶)：

头孢磺啶钠            40g

蛋黄卵磷脂            312g

甘氨胆酸钠            180g

吐温80                112g

焦亚硫酸钠            52g

海藻糖                110g

山梨醇                330g

制备工艺

(1)将312g蛋黄卵磷脂、180g甘氨胆酸钠、112g吐温80加入体积比为3∶1的叔丁醇和乙醚的混合溶剂2000ml中，加热搅拌分散均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值为5.6的磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将40g头孢磺啶钠溶于600ml水，用10％碳酸钠溶液调节pH值至7.0，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌40分钟，再加入110g海藻糖、330g山梨醇和52g焦亚硫酸钠，搅拌使其溶解，然后冷却到室温，得头孢磺啶钠脂质体溶液；

(4)将上述溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，分装，每瓶含头孢磺啶钠0.4g，冷冻干燥，制得头孢磺啶钠脂质体注射剂。

对比实施例3头孢磺啶钠脂质体注射剂的制备

处方(100瓶)：

头孢磺啶钠            40g

蛋黄卵磷脂            312g

甘氨胆酸钠            180g

吐温80                112g

海藻糖                110g

山梨醇                330g

制备工艺同实施例3，制得不含焦亚硫酸钠的头孢磺啶钠脂质体注射剂。

实施例4头孢磺啶钠脂质体注射剂的制备

处方(100瓶)：

头孢磺啶钠               10g

蛋黄卵磷脂               22g

甘氨胆酸钠               45g

吐温80                   3g

亚硫酸氢钠               13g

葡萄糖                   8.75g

甘露醇                   26.25g

制备工艺

(1)将22g蛋黄卵磷脂、45g甘氨胆酸钠、3g吐温80加入体积比为1∶1的乙醇和异丙醇的混合溶剂1000ml中，加热搅拌分散均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加pH值为5.6的磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液500ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将10g头孢磺啶钠溶于300ml水，用8％氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌40分钟，再加入8.75g葡萄糖、26.25g甘露醇和13g亚硫酸氢钠，搅拌使其溶解，然后冷却到室温，得头孢磺啶钠脂质体溶液；

(4)将上述溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，分装，每瓶含头孢磺啶钠0.1g，冷冻干燥，制得头孢磺啶钠脂质体注射剂。

对比实施例4头孢磺啶钠脂质体注射剂的制备

处方(100瓶)：

头孢磺啶钠            10g

蛋黄卵磷脂            22g

甘氨胆酸钠            45g

吐温80                    3g

亚硫酸氢钠                13g

葡萄糖                    8.75g

制备工艺同实施例4，制得不含甘露醇的头孢磺啶钠脂质体注射剂。

试验例1粒径的测定

对实施例1-4和对比例1-4制备的头孢磺啶钠脂质体制剂的粒径进行检测，具体方法为：取本发明制备的脂质体制剂，加水溶解或稀释成每1ml含头孢磺啶钠2mg的溶液，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，实施例1-4制备的头孢磺啶钠脂质体制剂为圆球状，粒径分布均匀，85％的粒径小于250nm，93％的粒径小于300nm，符合静脉注射用脂质体制剂的相关要求；对比例1-2制备的脂质体制剂粒径分布不均匀，大小不一，形状不定，杂乱无章，87％的粒径大于380nm。对比例3-4脂质体制剂的粒径虽然符合要求但不如实施例3-4所述脂质体分布均匀，且对比例1-4的脂质体制剂在六个月稳定性实验后平均粒径变化率远大于实施例1-4制备的脂质体制剂，实施例1-4制备的脂质体制剂非常稳定，在六个月稳定性实验结果表明其平均粒径变化率小于5％。

试验例2包封率的测定

将实施例1-4和对比例1-4制备的头孢磺啶钠脂质体制剂加水溶解或稀释成每1ml含头孢磺啶钠2mg的溶液，高速离心，5000r/min，离心30min，取清液1ml，用甲醇溶解，以高效液相色谱法测定头孢磺啶钠含量，确定被包封的含量M₁，脂质体制剂中头孢磺啶钠总量为M₀，包封率N为：

N＝M₁/M₀×100％

结果，本实施例1-4制备的脂质体制剂包封率均大于84％，对比例1-2制备的脂质体制剂包封率均小于74％，实施例1-4制备的脂质体制剂在六个月稳定性实验结果表明其药物包封率的变化率小于4％，而对比实施例1-4制备的脂质体制剂在六个月稳定性实验结果表明其药物包封率的变化率均大于10％。

因此，蛋黄卵磷脂、甘氨胆酸钠、吐温80这三种材料的组合具有意想不到的效果，而且加入抗氧剂和复合赋形剂后效果更佳。

试验例3稳定性试验

将本发明实施例1-4制备的样品和按专利文献CN1732948A工艺制备的对比样品分别置于在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表1。有关物质和含量的测定可采用本领域熟知的常规技术HPLC法进行。

表1加速试验结果

由以上结果发现加速6月时上市的注射用头孢磺啶钠性状变为淡黄色粉末，可见异物不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-4制备的样品外观性状、可见异物、pH值、含量和有关物质均无明显的变化，而且复溶很快；充分说明了本发明在产品稳定性方面优于现有产品，意外地具有令人满意的技术效果。

试验例4渗漏率试验

取实施例1-4和对比例1-4制备的样品，分别置于低温4℃、常温25℃、高温40℃条件下180天，定期检查，用试验例2测定包封率的方法测定包封量，与0天包封的药量比较，由公式Q_渗％＝(W_包-W_贮)/W_包×100％计算渗漏率，结果如下表2

表2渗漏率试验结果(％)

由以上试验结果可知，本发明实施例1-4制备的样品在长期贮存过程中渗漏率变化不大，完全满足常温贮存下稳定性的要求，而本发明范围之外的对比例1-2制备的样品渗漏率逐渐增大，脂质体渗漏严重，而且贮存温度越高渗漏率越大，充分说明了本发明组合膜材料的优越性，蛋黄卵磷脂、甘氨胆酸钠、吐温80的组合带来了意想不到的效果，加入抗氧剂和复合赋形剂效果更好。本发明制备的头孢磺啶钠脂质体注射剂具有意想不到的脂质体稳定性效果，是理论上无法预期的。

本发明的上述描述旨在用作说明，而不是限制。对本领域技术人来说，可以进行本文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或精神内可以得到这些变化。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (11)

1.一种头孢磺啶钠脂质体注射剂，其特征在于由头孢磺啶钠、蛋黄卵磷脂、甘氨胆酸钠、吐温80、抗氧剂和赋形剂组成，其中各组分重量份数为：

头孢磺啶钠    1份

蛋黄卵磷脂    1.8-13份

甘氨胆酸钠    0.3-7份

吐温80        0.1-5份

抗氧剂        0.02-3份

赋形剂        2-20份。

2.根据权利要求1所述的脂质体注射剂，其特征在于各组分重量份数为：

头孢磺啶钠    1份

蛋黄卵磷脂    2.2-7.8份

甘氨胆酸钠    0.6-4.5份

吐温80        0.3-2.8份

抗氧剂        0.06-1.3份

赋形剂        3.5-11份。

3.根据权利要求2所述的脂质体注射剂，其特征在于各组分重量份数为：

头孢磺啶钠    1份

蛋黄卵磷脂    5份

甘氨胆酸钠    2.7份

吐温80        1.6份

抗氧剂        0.5份

赋形剂        8份。

4.根据权利要求1-3任一所述的脂质体注射剂，其特征在于抗氧剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、维生素E、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚中的一种。

5.根据权利要求4所述的脂质体注射剂，其特征在于抗氧剂选自亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。

6.根据权利要求4所述的脂质体注射剂，其特征在于赋形剂选自甘露醇、海藻糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的脂质体注射剂，其特征在于赋形剂选自重量比为1∶3的葡萄糖和甘露醇的组合。

8.一种制备权利要求1所述的头孢磺啶钠脂质体注射剂的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将蛋黄卵磷脂、甘氨胆酸钠、吐温80加入有机溶剂中，加热搅拌分散均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将头孢磺啶钠溶于水，用pH调节剂调节pH值至6.0～8.0，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50-60℃搅拌30-60分钟，再加入赋形剂和抗氧剂，搅拌使其溶解，然后冷却到室温，得头孢磺啶钠脂质体溶液；

(4)将上述溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，制得头孢磺啶钠脂质体注射剂；

其中，有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种；

pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠或氢氧化钠：

缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于有机溶剂为体积比为4∶1的二氯甲烷和丙酮的混合溶剂。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于pH调节剂选自枸橼酸钠。

11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于缓冲溶液选自pH值为5.6的醋酸-醋酸钠缓冲液。