CN110478317A - 一种注射用头孢噻肟钠制剂及其制备方法和悬浮液 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢噻肟钠药物制剂,原料包括作为药物的头孢噻肟钠,N‑(β‑D‑吡喃葡萄糖)辛酰胺,成膜脂质材料;还进一步包括酒石酸和固体碳酸氢钠颗粒。此外,还公开了上述前体脂质体的制备方法和脂质体悬浮液。通过使用固体分散制备前体脂质体药物制剂,结合泡腾技术制备脂质体悬浮液,既能够发挥前体脂质体长时间贮存的稳定性,又能较好地保持脂质体形态一致性,粒径分布较窄,并且包封率无明显下降。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域;涉及一种头孢噻肟钠的药物制剂,尤其涉及一种头孢噻肟钠制剂及其制备方法和悬浮液,更尤其涉及一种注射用的头孢噻肟钠的前体脂质体及其制备方法和脂质体悬浮液。
背景技术
头孢噻肟钠为(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐,分子量为477.45道尔顿;属于β-内酰胺类头孢菌素。
头孢噻肟钠是德国赫司特公司和法国罗氏公司发明的第三代半合成头孢菌素。头孢噻肟钠具有广泛的抗菌谱,抗菌作用强,毒副作用小,对β-内酰胺酶稳定,对溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌及脑膜炎球菌具有极高的抗菌活力,对G-活性高于第一代和第二代头孢菌素,尤其对肠杆菌作用强(包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等);并且,对大多数厌氧菌有强效抑制作用。
头孢噻肟钠临床广泛应用于治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎及呼吸道、泌尿道、胆道、骨和关节、皮肤和软组织腹腔,消化道、五官、生殖器等部位的感染,也可以用于免疫功能低下,抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗。因此,头孢噻肟钠具有广泛的临床应用前景。
头孢噻肟钠原料及注射用头孢噻肟钠收载于中国药典2015年版第二部第296-298页。本品为白色或微黄色的粉末或结晶,易溶于水。
头孢噻肟钠与其它内酰胺类头孢菌素类似,均对环境因素较为敏感,在光和热作用下容易发生降解、氧化或聚合反应,长时间放置后产生有关物质I(主要为去乙酰基头孢噻肟、去乙酰氧基头孢噻肟和去乙酰基头孢噻肟内酯)和有关物质II(主要为高分子聚合物)等杂质,从而影响其用药安全。
为了解决头孢噻肟钠长时间贮存和放置的稳定性问题,人们尝试了多种新型药物制剂类型。这其中,脂质体是研究最为广泛的新型剂型之一。实践证明,将头孢菌素类药物制成脂质体对于改善其环境敏感性效果显著。
中国专利申请CN201710263114.X公开了一种头孢地嗪钠的脂质体药物制剂,该药物制剂使用D-吡喃葡萄糖酰胺作为脂质体的成膜物质稳定剂,其自身具有双亲表面活性性质,大大改善了药物的渗透现象。所得药物混悬液中的粒径分布较小并且均匀;在长时间贮存和放置后受环境因素作用后所产生的杂质含量仍然在允许范围之内。
然而,发明人发现,当上述药物悬浮液在长时间贮存(例如3个月以上)时,脂质体容易发生聚集或融合,导致粒径分布较宽;同时药物包封率会出现较大幅度的下降,从而难以满足药物制剂稳定性的要求。
现有技术通过对脂质体冷冻干燥可以显著改善上述贮存稳定性的问题。例如,中国专利申请CN200910016147.9公开了一种头孢地嗪钠前体脂质体制剂。所述的头孢地嗪钠前体脂质体制剂,按重量份计算,由以下组分制成:头孢地嗪钠1-20份,蛋黄卵磷脂5-50份,胆固醇2-30份,抗氧剂0.5-20份以及支持剂3-50份,并在制备过程中,采用特殊的溶剂系统,制得稳定、具有良好包封率的头孢地嗪钠前体脂质体。然而,该方法的重复性不够理想,实践中很难达到80%以上的包封率;同时,粒径分布也很难达到平均粒径上下10 nm范围的较窄粒径分布。此外,该前体脂质体制剂在长时间贮存(例如3个月以上)时,药物包封率同样会出现较大幅度的下降,难以满足药物制剂稳定性的要求。
针对现有技术的上述种种不足,迫切需要寻找一种长时间贮存(例如3个月以上)脂质体形态一致性较好,粒径分布较窄,并且包封率无明显下降的头孢噻肟钠前体脂质体药物制剂及其制备方法和脂质体悬浮液。
发明内容
本发明目的之一是克服现有技术的不足,提供一种长时间贮存(例如3个月以上)脂质体形态一致性较好,粒径分布较窄,并且包封率无明显下降的头孢噻肟钠前体脂质体药物制剂。
本发明目的之二是提供一种制备上述头孢噻肟钠前体脂质体药物制剂的方法。该制备方法简单易行,重复性好。
本发明目的之三是提供一种使用上述头孢噻肟钠前体脂质体药物制剂所得到的脂质体悬浮液。
为实现上述目的,一方面,本发明提供了一种头孢噻肟钠前体脂质体,所述前体脂质体的原料包括作为药物的头孢噻肟钠,N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺,成膜脂质材料;其特征在于,原料进一步包括酒石酸和固体碳酸氢钠颗粒。
N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺的CAS号为134403-86-4,分子量329,纯度大于98%。
根据本发明所述的前体脂质体,其中,所述药物与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1:(2.5-7.5)。
优选地,所述药物与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1:(3-7);更优选地,所述药物与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1:(3.5-6.5);以及,最优选地,所述药物与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1:(4-6)。
在一个具体的实施方式中,所述药物与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1:5。
根据本发明所述的前体脂质体,其中,所述成膜脂质材料由氢化大豆卵磷脂和胆固醇组成。
作为氢化大豆卵磷脂,化学名为1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂,简称HSPC,CAS号为92128-87-5,分子量为784,纯度为注射级。
HSPC相变温度高,人体耐受性比大豆卵磷脂更好;但HSPC分子刚性大,难以单独形成稳定的脂质双分子膜。
作为胆固醇,CAS号为57-88-5,分子量为387,纯度同样为注射级。
根据本发明所述的前体脂质体,其中,氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为1:(0.9-3.1)。
优选地,氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为1:(1.1-2.9);更优选地,氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为1:(1.3-2.7);以及,最优选地,氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为1:(1.5-2.5)。
在一个具体的实施方式中,氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为1:2。
根据本发明所述的前体脂质体,其中,所述药物与所述成膜脂质材料的重量比为1:(9-41)。
优选地,所述药物与所述成膜脂质材料的重量比为1:(11-39);更优选地,所述药物与所述成膜脂质材料的重量比为1:(13-37);以及,最优选地,所述药物与所述成膜脂质材料的重量比为1:(15-35)。
在一个具体的实施方式中,所述药物与所述成膜脂质材料的重量比为1:25。
根据本发明所述的前体脂质体,其中,所述酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(0.5-7.5):1。
优选地,所述酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(1-7):1;更优选地,所述酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(1.5-6.5):1;以及,最优选地,所述酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(2-6):1。
在一个具体的实施方式中,所述酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为4:1。
根据本发明所述的前体脂质体,其中,所述药物与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(0.7-2.6):1。
优选地,所述酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(0.8-2.4):1;更优选地,所述酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(0.9-2.2):1;以及,最优选地,所述酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(1-2):1。
在一个具体的实施方式中,所述酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为1.5:1。
根据本发明所述的前体脂质体,其中,固体碳酸氢钠颗粒的粒径为200-400目,含水率小于3.5%。
优选地,固体碳酸氢钠颗粒的粒径为220-380目,含水率小于3%;更优选地,固体碳酸氢钠颗粒的粒径为240-360目,含水率小于2.5%;以及,最优选地,固体碳酸氢钠颗粒的粒径为260-340目,含水率小于2%。
在一个具体的实施方式中,固体碳酸氢钠颗粒的粒径为280-320目,含水率为1.7%。
在本发明中,a-b目表示固体颗粒能够从a目的筛网漏过,但不能从b目的筛网漏过。例如,200-400目表示固体颗粒能够从200目的筛网漏过,但不能从400目的筛网漏过。
另一方面,本发明还提供了制备上述头孢噻肟钠前体脂质体药物制剂的方法,该方法包括:
将成膜脂质材料溶解于氯仿-乙醇混合溶剂中;
加入药物,N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺和酒石酸,超声使其溶解;
加入固体碳酸氢钠颗粒,反应一定时间;
除去溶剂,得到固体物质;
将固体物质在真空干燥器中固化12-48h,得到前体脂质体。
根据本发明所述的制备方法,其中,所述固体碳酸氢钠颗粒使用药用球磨机粉碎并分级得到粒径为200-400目的固体碳酸氢钠颗粒,并干燥至含水率小于3.5%。
优选地,固体碳酸氢钠颗粒的粒径为220-380目,含水率小于3%;更优选地,固体碳酸氢钠颗粒的粒径为240-360目,含水率小于2.5%;以及,最优选地,固体碳酸氢钠颗粒的粒径为260-340目,含水率小于2%。
在一个具体的实施方式中,固体碳酸氢钠颗粒的粒径为280-320目,含水率为1.7%。
根据本发明所述的制备方法,其中,氯仿-乙醇的体积比为(2-4):1。
根据本发明所述的制备方法,其中,反应温度为45-65oC,反应时间为30-150min。
优选地,反应温度为45-60oC,反应时间为60-130min;更优选地,反应温度为50-60oC,反应时间为80-120min。
在一个具体的实施方式中,反应温度为55oC,反应时间为90min。
又一方面,本发明还提供了一种头孢噻肟钠悬浮液,其特征在于,由以下方法得到:
将根据本发明所述的头孢噻肟钠前体脂质体精密称重,按照一定重量体积比加入5%碳酸氢钠溶液;充分振荡,至固体物质完全溶解,并调节pH值为4.5-7.0,得到脂质体悬浮液。
优选地,pH值为5.0-7.0;更优选地,pH值为5.5-7.0;以及,最优选地, pH值为5.5-6.5。
在一个优选的实施方式中,pH值为6.0。
根据本发明所述的使用方法,其中,所述重量体积比为1:10。
发明人发现,通过使用固体分散制备前体脂质体,结合泡腾技术制备脂质体悬浮液,既能够发挥前体脂质体长时间贮存(例如3个月以上)的稳定性,又能较好地保持脂质体形态一致性,粒径分布较窄,并且包封率无明显下降。
不希望局限于任何理论,药物和成膜脂质材料与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺均匀地分散于酒石酸和固体碳酸氢钠颗粒中,N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺自身具有双亲表面活性性质,与成膜脂质材料和药物的β-内酰胺结构片断产生协同作用,使它们均匀地分布于固体碳酸氢钠颗粒表面上,形成较为均匀的核壳结构,该核壳结构的直径与通过泡腾技术形成脂质体粒径存在特定的比例关系。当加入碳酸氢钠溶液后,酒石酸和固体碳酸氢钠迅速溶解坍塌,反应在核壳结构的界面处发生,导致形成直径较为均匀的二氧化碳微米气泡,后者使得药物和成膜脂质材料与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺形成粒径分布较窄的头孢噻肟钠脂质体悬浮液,且包封率较高。
与现有技术相比,本发明具有下列有益技术效果:
i) 本发明的头孢噻肟钠前体脂质体长时间贮存(例如3个月以上)的稳定性较高,能较好地保持脂质体形态一致性,粒径分布较窄,并且包封率无明显下降。
ii) 本发明的头孢噻肟钠前体脂质体制备方法简单易行,重复性好。
iii) 本发明的头孢噻肟钠前体脂质体使用方便,能够较快转化为脂质体悬浮液;无需其它辅料;设备成本低且无污染,适合普遍推广使用。
具体实施方式
应理解,本发明的具体实施方式仅用于阐释本发明的精神和原则,而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明的内容之后,本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出各种改动、替换、删减、修正或调整,这些等价技术方案同样落于本发明权利要求书所限定的范围。
实施例1:
称量作为药物的头孢噻肟钠70mg,N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺540mg,作为成膜脂质材料的HSPC 1135mg和胆固醇565mg以及酒石酸440mg和固体碳酸氢钠颗粒110mg。所述固体碳酸氢钠颗粒使用药用球磨机粉碎并分级得到粒径为280-320目的固体碳酸氢钠颗粒,并干燥至含水率小于1.7%。将成膜脂质材料溶解于25mL体积为3:1氯仿-乙醇混合溶剂中;加入药物,N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺和酒石酸,超声使其溶解;加入固体碳酸氢钠颗粒,反应一定时间;反应温度为55oC,反应时间为90min。减压蒸馏除去溶剂,得到固体物质;将固体物质在真空干燥器中固化24h,得到前体脂质体。将前体脂质体精确称量后置于西林瓶中于4oC条件避光保存。
实施例2:
称量作为药物的头孢噻肟钠50mg,N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺450mg,作为成膜脂质材料的HSPC 1215mg和胆固醇485mg以及酒石酸210mg和固体碳酸氢钠颗粒105mg。所述固体碳酸氢钠颗粒使用药用球磨机粉碎并分级得到粒径为280-320目的固体碳酸氢钠颗粒,并干燥至含水率小于1.7%。将成膜脂质材料溶解于25mL体积为3:1氯仿-乙醇混合溶剂中;加入药物,N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺和酒石酸,超声使其溶解;加入固体碳酸氢钠颗粒,反应一定时间;反应温度为45oC,反应时间为80min。减压蒸馏除去溶剂,得到固体物质;将固体物质在真空干燥器中固化12h,得到前体脂质体。将前体脂质体精确称量后置于西林瓶中于4oC条件避光保存。
实施例3:
称量作为药物的头孢噻肟钠115mg,N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺900mg,作为成膜脂质材料的HSPC 1020mg和胆固醇680mg以及酒石酸780mg和固体碳酸氢钠颗粒130mg。所述固体碳酸氢钠颗粒使用药用球磨机粉碎并分级得到粒径为280-320目的固体碳酸氢钠颗粒,并干燥至含水率小于1.7%。将成膜脂质材料溶解于30mL体积为3:1氯仿-乙醇混合溶剂中;加入药物,N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺和酒石酸,超声使其溶解;加入固体碳酸氢钠颗粒,反应一定时间;反应温度为65oC,反应时间为120min。减压蒸馏除去溶剂,得到固体物质;将固体物质在真空干燥器中固化48h,得到前体脂质体。将前体脂质体精确称量后置于西林瓶中于4oC条件避光保存。
比较例1:
不加入N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺,其余条件同实施例1。
比较例2:
将N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺替换为同样重量的十八胺,其余条件同实施例1。
比较例3:
将固体碳酸氢钠颗粒替换为80-120目的固体碳酸氢钠颗粒,并干燥至含水率小于1.7%。
应用实施例1-3和应用比较例1-3
将实施例1-3和比较例1-3的头孢噻肟钠前体脂质体精密称重,分别在贮存0天和3个月(90天)后按照1:10的重量体积比加入5wt%碳酸氢钠溶液;充分振荡,至固体物质完全溶解,并调节pH值为6.0,得到应用实施例1-3和应用比较例1-3脂质体悬浮液。分别测试0天和90天所得脂质体悬浮液的包封率和平均粒径。
其中,采用高速离心法按照下列公式计算包封率:包封率=(药物总量-游离药物重量)/药物总量×100%。其中,游离药物重量的测定为:精密量取0.1mL的脂质体悬浮液,置于离心管中,加0.2mL生理盐水稀释,15000rpm转速下离心30min,取上清液0.1mL,稀释至合理倍数,以生理盐水为空白,在235nm处测定吸光度,计算出游离药物重量。药物总量的测定为:精密量取0.1mL的脂质体悬浮液,置于离心管中,加0.9mL,用生理盐水稀释至合理倍数,空白脂质体同法操作,作为空白,测定吸光度,计算得出药物总量。
粒径测试采用激光粒度分析仪进行。
相关测试结果如下表1和表2所示:
表1 第0天各项性能指标
包封率/% | 平均粒径/μm | |
实施例1 | 65.3 | 0.73±0.09 |
实施例2 | 61.9 | 0.76±0.11 |
实施例3 | 60.4 | 0.69±0.08 |
比较例1 | 26.2 | 1.69±0.45 |
比较例2 | 29.7 | 1.94±0.57 |
比较例3 | 38.5 | 6.27±1.09 |
表2 第90天各项性能指标
包封率/% | 平均粒径/nm | |
实施例1 | 69.3 | 0.78±0.12 |
实施例2 | 65.7 | 0.83±0.14 |
实施例3 | 63.1 | 0.74±0.10 |
比较例1 | 4.6 | 2.49±0.76 |
比较例2 | 11.0 | 2.95±0.83 |
比较例3 | 29.7 | 7.68±2.05 |
从表1和表2可以看出,与比较例1不加入N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺和比较例2加入同样重量的十八胺相比,本申请实施例1-3的头孢噻肟钠前体脂质体长时间贮存(例如3个月以上)的稳定性较高,能较好地保持脂质体形态一致性,粒径分布较窄且粒径较小,并且包封率无明显下降。与比较例3采用80-120目的固体碳酸氢钠颗粒相比,本申请实施例1-3的头孢噻肟钠前体脂质体平均粒径较小,同时分布较窄,并且包封率无明显下降。
不希望局限于任何理论,药物和成膜脂质材料与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺均匀地分散于酒石酸和固体碳酸氢钠颗粒中,N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺自身具有双亲表面活性性质,与成膜脂质材料和药物的β-内酰胺结构片断产生协同作用,使它们均匀地分布于固体碳酸氢钠颗粒表面上,形成较为均匀的核壳结构,该核壳结构的直径与通过泡腾技术形成脂质体粒径存在特定的比例关系。当加入碳酸氢钠溶液后,酒石酸和固体碳酸氢钠迅速溶解坍塌,反应在核壳结构的界面处发生,导致形成直径较为均匀的二氧化碳微米气泡,后者使得药物和成膜脂质材料与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺形成粒径分布较窄的头孢噻肟钠脂质体,且包封率较高。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种头孢噻肟钠前体脂质体,所述前体脂质体的原料包括作为药物的头孢噻肟钠,N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺,成膜脂质材料;其特征在于,原料进一步包括酒石酸和固体碳酸氢钠颗粒。
2.根据权利要求1所述的前体脂质体,所述药物与N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1:(2.5-7.5)。
3.根据权利要求1所述的前体脂质体,其中,所述成膜脂质材料由氢化大豆卵磷脂和胆固醇组成。
4.根据权利要求3所述的前体脂质体,其中,氢化大豆卵磷脂与胆固醇的重量比为1:(0.9-3.1)。
5.根据权利要求1所述的前体脂质体,其中,所述药物与所述成膜脂质材料的重量比为1:(9-41)。
6.根据权利要求1所述的前体脂质体,其中,所述酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(0.5-7.5):1。
7.根据权利要求1所述的前体脂质体,其中,所述药物与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(0.7-2.6):1。
8.根据权利要求1所述的前体脂质体,其中,所述固体碳酸氢钠颗粒的粒径为200-400目,含水率小于3.5%。
9.一种制备权利要求1-8任一项所述前体脂质体的方法,该方法包括:
将成膜脂质材料溶解于氯仿-乙醇混合溶剂中;
加入药物,N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺和酒石酸,超声使其溶解;
加入固体碳酸氢钠颗粒,反应一定时间;
除去溶剂,得到固体物质;
将固体物质在真空干燥器中固化12-48h,得到前体脂质体。
10.一种头孢噻肟钠悬浮液,其特征在于,由以下方法得到:
将权利要求1-8任一项所述的头孢噻肟钠前体脂质体精密称重,按照一定重量体积比加入5%碳酸氢钠溶液;充分振荡,至固体物质完全溶解,并调节pH值为4.5-7.0,得到脂质体悬浮液。
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CN201910870798.8A CN110478317A (zh) | 2019-09-16 | 2019-09-16 | 一种注射用头孢噻肟钠制剂及其制备方法和悬浮液 |
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Cited By (1)
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070053943A1 (en) * | 2003-05-25 | 2007-03-08 | Yuwan Wang | Dimethicone-containing sustained release injection formulation |
CN101474155A (zh) * | 2009-01-24 | 2009-07-08 | 重庆医科大学 | 注射用肺靶向载药前体脂质体及其使用方法 |
CN101584664A (zh) * | 2009-06-12 | 2009-11-25 | 海南数尔药物研究有限公司 | 一种头孢地嗪钠前体脂质体制剂及其制备方法 |
CN104173290A (zh) * | 2014-07-31 | 2014-12-03 | 赵领 | 一种固体脂质纳米粒或脂质体及其制备方法 |
CN107412232A (zh) * | 2017-04-20 | 2017-12-01 | 广东金城金素制药有限公司 | 一种小儿用C20H18N6Na2O7S4药物实体组合物及制剂 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070053943A1 (en) * | 2003-05-25 | 2007-03-08 | Yuwan Wang | Dimethicone-containing sustained release injection formulation |
CN101474155A (zh) * | 2009-01-24 | 2009-07-08 | 重庆医科大学 | 注射用肺靶向载药前体脂质体及其使用方法 |
CN101584664A (zh) * | 2009-06-12 | 2009-11-25 | 海南数尔药物研究有限公司 | 一种头孢地嗪钠前体脂质体制剂及其制备方法 |
CN104173290A (zh) * | 2014-07-31 | 2014-12-03 | 赵领 | 一种固体脂质纳米粒或脂质体及其制备方法 |
CN107412232A (zh) * | 2017-04-20 | 2017-12-01 | 广东金城金素制药有限公司 | 一种小儿用C20H18N6Na2O7S4药物实体组合物及制剂 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
刘梦娇等: "硫酸头孢喹肟脂质体的制备工艺", 《过程工程学报》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114209651A (zh) * | 2021-11-18 | 2022-03-22 | 上海欣峰制药有限公司 | 头孢噻肟钠化合物的药物制剂及其制备方法 |
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