CN113406259A - 一种拉氧头孢钠杂质的检测方法 - Google Patents

一种拉氧头孢钠杂质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种拉氧头孢钠杂质的检测方法，采用高效液相色谱法对注射用拉氧头孢钠进行杂质检测，该色谱条件为：Agilent ZORBAX SB‑CN氰基键合硅胶色谱柱为固定相；0.005～0.015mol/L醋酸铵溶液‑甲醇作为流动相A；采用0.02～0.03mol/L醋酸铵溶液‑乙腈作为流动相B；调节醋酸铵溶液的pH值5.8～6.5；本发明对注射用拉氧头孢钠杂质检测，操作步骤简单，且柱效高，主峰拖尾因子和保留时间适中，强碱破坏检测准确度高，主峰与各杂质峰实现有效分离不干扰，有利于准确地对注射用拉氧头孢钠冻干粉质量的控制，保证药品质量安全。

Description

一种拉氧头孢钠杂质的检测方法
技术领域
本发明涉及医药检测技术领域，特别涉及一种拉氧头孢钠杂质的检测方法。
背景技术
拉氧头孢钠，化学名为：(6R，7R)-7-[2-羧-2-(4-羟苯基)-乙酰氨基]-7-甲氧基-3-{(1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)甲基}-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐。拉氧头孢钠是半合成氧头孢烯类的第三代头孢菌素类抗生素，用于敏感革兰阴性杆菌所致败血症、下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等，其具有抗菌谱广和抗菌活性强的特点。
现有注射用拉氧头孢钠冻干粉在制备、运输和贮藏的过程中会出现一定杂质产生，药品杂质有效监控是药品质量控制的重要条件之一。目前对于拉氧头孢钠原料药和注射用拉氧头孢钠冻干粉的杂质检测方法通常为高效液相色谱法，如专利CN202010798209.2公开一种注射用拉氧头孢钠聚合物的检测方法及在线鉴定的检测方法，其采用多维液相色谱条件进行不同目标物结果的分离测定，其步骤复杂，多种聚合物分离度较低。张文婷等采用HPLC法测定注射用拉氧头孢钠有关物质，操作简单，可在0.02ng的较低检出限下进行有关物质测定。但由于注射用拉氧头孢钠冻干粉不仅易受其干燥条件、冻干粉中所采用的辅料、杂质类型和杂质含量差异等影响，尤其是在强酸强碱条件后极易出现有明显的降解物质产生，在现有采用HPLC法测定注射用拉氧头孢钠有关物质的过程中，则常存在主峰峰形较差，主峰拖尾因子过大，主峰与杂质峰及各杂质峰分离度低，较大限制了注射用拉氧头孢钠冻干粉杂质精准高效地检测控制。因此，寻求一种操作步骤简单，且检测效果好的一种拉氧头孢钠杂质的检测方法，有利于准确地对注射用拉氧头孢钠冻干粉质量的控制，保证药品质量安全。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种拉氧头孢钠杂质的检测方法，操作步骤简单，并且重复性好，柱效高，主峰拖尾因子和保留时间适中，主峰与杂质峰及各杂质峰之间的分离度好，强碱破坏检测准确度高，主峰与各杂质峰实现有效分离不干扰。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种拉氧头孢钠杂质的检测方法，采用高效液相色谱法对注射用拉氧头孢钠进行杂质检测，其特征在于：色谱条件为：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-CN氰基键合硅胶色谱柱为固定相；
流动相：0.005～0.015mol/L醋酸铵溶液-甲醇(55～60：40～45，V/V)作为流动相A；采用0.02～0.03mol/L醋酸铵溶液-乙腈(85～90：10～15，V/V)作为流动相B；并调节醋酸铵溶液的pH值为5.8～6.5。
更优选的，所述Agilent ZORBAX SB-CN氰基键合硅胶色谱柱的长度和内径为250mm×4.6mm，填料粒径为5μm。
更优选的，所述流动相A中醋酸铵溶液由乙酸调节pH值至6.0；流动相B中，醋酸铵溶液由乙酸调节pH值至6.5。
更优选的，洗脱程序为梯度洗脱，将流动相A与流动相B的体积比随洗脱进度由(73～78):(22～27)逐渐减小至(28～33):(67～72)后，再由(28～33):(67～72)增加至(73～78):(22～27)，进行梯度洗脱分离杂质。
更优选的，所述梯度洗脱程序为：
0min，流动相A与流动相B的体积比为78:22；
10min，流动相A与流动相B的体积比为55:45；
16min，流动相A与流动相B的体积比为30:70；
20min，流动相A与流动相B的体积比为30:70；
25min，流动相A与流动相B的体积比为45:55；
30min，流动相A与流动相B的体积比为78:22。
更优选的，流动相的流速为0.5～0.8mL/min。
更优选的，检测波长为250～260nm。
更优选的，注温为30～35℃。
更优选的，进样量为10～20uL，进样浓度为1～2mg/mL。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明通过建立了以Agilent ZORBAXSB-CN氰基键合硅胶色谱柱对拉氧头孢钠杂质的分析检测方法，利用由0.005～0.015mol/L醋酸铵溶液-甲醇混合溶液作为流动相A，由0.02～0.03mol/L醋酸铵溶液-乙腈混合溶液作为流动相B，同时调节一定醋酸铵溶液的pH值的条件下，对注射用拉氧头孢钠溶液进行有关物质检测，结果显示主峰理论塔板数2000以上，柱效高，主峰拖尾因子适中，主峰与杂质峰及各杂质峰之间的分离度均可在1.65以上，主峰保留时间适中，峰形好，重复性好，而且在强碱条件处理后，其任意相邻峰的分离度均可达到2.0以上，主峰与各杂质峰实现有效分离不干扰，并且有效维持了主峰保留时间在16min之内，检测准确度高，有利于实现更加准确高效的注射用拉氧头孢钠冻干粉杂质的检测分析。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
采用高效液相色谱法对注射用拉氧头孢钠进行杂质检测，
色谱柱为：Agilent ZORBAX SB-CN氰基键合硅胶色谱柱为固定相，色谱柱的长度和内径为250mm×4.6mm，填料粒径为5μm；
流动相：0.005mol/L醋酸铵溶液-甲醇(55：45，V/V)作为流动相A；采用0.02mol/L醋酸铵溶液-乙腈(85：15，V/V)作为流动相B；并调节醋酸铵溶液的pH值为5.8。
洗脱方式：以流动相A与流动相B的体积比为70:30等度洗脱，流动相的流速为0.5mL/min。
检测波长：254nm。
进样量：10uL。
注温：30℃。
实施例2
采用高效液相色谱法对注射用拉氧头孢钠进行杂质检测，
色谱柱为：Agilent ZORBAX SB-CN氰基键合硅胶色谱柱为固定相；色谱柱的长度和内径为250mm×4.6mm，填料粒径为5μm；
流动相：0.015mol/L醋酸铵溶液-甲醇(60：40，V/V)作为流动相A；采用0.03mol/L醋酸铵溶液-乙腈(90：10，V/V)作为流动相B；并调节醋酸铵溶液的pH值为6.5。
洗脱方式：梯度洗脱，流动相的流速为0.8mL/min；洗脱程序为：
Figure BDA0003089541440000041
检测波长：254nm。
进样量：10uL。
注温：35℃。
实施例3
采用高效液相色谱法对注射用拉氧头孢钠进行杂质检测，
色谱柱为：Agilent ZORBAX SB-CN氰基键合硅胶色谱柱为固定相；色谱柱的长度和内径为250mm×4.6mm，填料粒径为5μm；
流动相：0.01mol/L醋酸铵溶液-甲醇(60：40，V/V)作为流动相A；采用0.025mol/L醋酸铵溶液-乙腈(90：10，V/V)作为流动相B；并调节醋酸铵溶液的pH值为6.0。
洗脱方式：梯度洗脱，流动相的流速为0.6mL/min,洗脱程序为：
Figure BDA0003089541440000042
Figure BDA0003089541440000051
检测波长：254nm。
进样量：10uL。
注温：30℃。
实施例4
采用高效液相色谱法对注射用拉氧头孢钠进行杂质检测，
色谱柱为：Agilent ZORBAX SB-CN氰基键合硅胶色谱柱为固定相；色谱柱的长度和内径为250mm×4.6mm，填料粒径为5μm；
流动相：0.01mol/L醋酸铵溶液-甲醇(60：40，V/V)作为流动相A；采用0.025mol/L醋酸铵溶液-乙腈(90：10，V/V)作为流动相B；并调节醋酸铵溶液的pH值为6.0。
洗脱方式：梯度洗脱，流动相的流速为0.6mL/min；洗脱程序为：
Figure BDA0003089541440000052
检测波长：254nm。
进样量：10uL。
注温：30℃。
实施例5
采用高效液相色谱法对注射用拉氧头孢钠进行杂质检测，
色谱柱为：Agilent ZORBAX SB-CN氰基键合硅胶色谱柱为固定相；色谱柱的长度和内径为250mm×4.6mm，填料粒径为5μm；
流动相：0.01mol/L醋酸铵溶液-甲醇(60：40，V/V)作为流动相A；采用0.025mol/L醋酸铵溶液-乙腈(90：10，V/V)作为流动相B；并调节醋酸铵溶液的pH值为6.0。
洗脱方式：梯度洗脱，流动相的流速为0.6mL/min；洗脱程序为：
Figure BDA0003089541440000061
检测波长：254nm。
进样量：10uL。
注温：30℃。
实施例6
本实施例采用高效液相色谱法对注射用拉氧头孢钠进行杂质检测与实施例5的区别在于：流动相A中醋酸铵溶液由乙酸调节pH值至6.0；流动相B中，醋酸铵溶液由乙酸调节pH值至6.5。
对比例1
本对比例采用高效液相色谱法对注射用拉氧头孢钠进行杂质检测与实施例5的区别在于：采用长度和内径为150×4.6mm，填料粒径为5μm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱TSKgel ODS-100Z C18作为固定相。
对比例2
本对比例采用高效液相色谱法对注射用拉氧头孢钠进行杂质检测与实施例5的区别在于：调节流动相的醋酸铵溶液的pH值为7.5。
对比例3
本对比例采用高效液相色谱法对注射用拉氧头孢钠进行杂质检测与实施例5的区别在于：改变流动相为：0.01mol/L醋酸铵溶液-甲醇(60：40，V/V)作为流动相A；采用0.025mol/L醋酸铵溶液-甲醇(90：10，V/V)作为流动相B；
1.配制注射用拉氧头孢钠供试品溶液：精密称取注射用拉氧头孢钠冻干粉样品(相当于拉氧头孢钠25mg)，置于25ml容量瓶中加水溶解定容，作为供试品溶液，同法采用拉氧头孢钠标准品(纯度97.6％)配制对照品溶液。
分别根据上述实施例1～6和对比例1对注射用拉氧头孢钠的杂质检测方法，将注射用拉氧头孢钠供试品溶液注入高效液相色谱仪中，根据上述不同的色谱条件进行杂质检测，扣除溶剂峰和辅料峰，考察主峰理论塔板、主峰拖尾因子、主峰保留时间以及任意相邻峰的分离度，结果如下表：
Figure BDA0003089541440000071
由上表可以看出，本发明实施例1～6以Agilent ZORBAX SB-CN氰基键合硅胶色谱柱为固定相，利用一定浓度的醋酸铵溶液-甲醇混合溶液作为流动相A和一定浓度的醋酸铵溶液-乙腈混合溶液作为流动相B，并调控流动相pH值的条件下，对注射用拉氧头孢钠溶液进行有关物质检测，在1mg/mL的供试品浓度下，主峰理论塔板数2000以上、而且拖尾因子好，可在0.95～1.05之间，峰形好，同时，主峰保留时间适中，主峰与杂质峰及各杂质峰之间的分离度均可在1.65以上。其中以实施例6的检测效果最优，对比例1中的主峰保留时间明显延长，且主峰与杂质峰及各杂质峰之间的分离度差。
同时，根据实施例5的色谱条件，分别经过精密度和重复性试验结果表明，RSD＜0.8％(n＝5),检测方法精密度和重复性良好.
2.强碱破坏试验：
精密称取注射用拉氧头孢钠冻干粉样品，置于50ml的容量瓶中，加入1ml浓度为2mol/lNaOH溶液，27℃室温下放置1h后，加入1ml浓度为2molHCl溶液中和，加水定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液，同法进行配制空白辅料溶液，进行强碱破坏试验。
分别取样10uL注射用拉氧头孢钠供试品溶液，注入高效液相色谱仪中，分别采用实施例5与对比例2、3的色谱条件进行检测分析，观察所产生的降解产物与主峰的分离情况以及主峰保留时间，结果如下表：
Figure BDA0003089541440000081
由上表可以看出，注射用拉氧头孢钠供试品溶液在强碱条件下破坏后易降解产生杂质，而在实施例5的色谱条件下，其任意相邻峰的分离度均可达到2.0以上，主峰与各杂质峰实现有效分离不干扰，辅料也无干扰，并且有效维持了主峰保留时间在16min以内，而对比例1和3中则存在杂质峰无法有效分离，各峰分离度差，同时主峰保留时间延长，表明本发明对注射用拉氧头孢钠强碱破坏的杂质检测方法更加准确高效。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种拉氧头孢钠杂质的检测方法，采用高效液相色谱法对注射用拉氧头孢钠进行杂质检测，其特征在于：色谱条件为：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-CN氰基键合硅胶色谱柱为固定相；
流动相：0.005～0.015mol/L醋酸铵溶液-甲醇(55～60：40～45，V/V)作为流动相A；采用0.02～0.03mol/L醋酸铵溶液-乙腈(85～90：10～15，V/V)作为流动相B；并调节醋酸铵溶液的pH值为5.8～6.5。
2.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠杂质的检测方法，其特征在于：所述AgilentZORBAX SB-CN氰基键合硅胶色谱柱的长度和内径为250mm×4.6mm，填料粒径为5μm。
3.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠杂质的检测方法，其特征在于：所述流动相A中醋酸铵溶液由乙酸调节pH值至6.0；流动相B中，醋酸铵溶液由乙酸调节pH值至6.5。
4.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠杂质的检测方法，其特征在于：洗脱程序为梯度洗脱，将流动相A与流动相B的体积比随洗脱进度由(73～78):(22～27)逐渐减小至(28～33):(67～72)后，再由(28～33):(67～72)增加至(73～78):(22～27)，进行梯度洗脱分离杂质。
5.根据权利要求5所述的一种拉氧头孢钠杂质的检测方法，其特征在于：所述梯度洗脱程序为：
0min，流动相A与流动相B的体积比为78:22；
10min，流动相A与流动相B的体积比为55:45；
16min，流动相A与流动相B的体积比为30:70；
20min，流动相A与流动相B的体积比为30:70；
25min，流动相A与流动相B的体积比为45:55；
30min，流动相A与流动相B的体积比为78:22。
6.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠杂质的检测方法，其特征在于：流动相的流速为0.5～0.8mL/min。
7.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠杂质的检测方法，其特征在于：检测波长为250～260nm。
8.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠杂质的检测方法，其特征在于：注温为30～35℃。
9.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠杂质的检测方法，其特征在于：进样量为10～20uL，进样浓度为1～2mg/mL。
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WO2022247200A1 (zh) * 2021-05-28 2022-12-01 海南海灵化学制药有限公司 一种拉氧头孢钠杂质的检测方法

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