CN110934871B - 血根碱在抑制多重耐药粘质沙雷菌生长中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了血根碱在抑制多重耐药粘质沙雷菌生长中的应用，根据血根碱对多重耐药粘质沙雷菌具有较好的体外杀灭作用，能够抑制多重耐药粘质沙雷菌的生长，且最小抑菌浓度为0.025～0.2mg/mL，最低杀菌浓度为0.05～0.4mg/mL，本发明提出了血根碱对多重耐药粘质沙雷菌的抑制作用，在医药等领域具有广泛的应用价值。

Description

血根碱在抑制多重耐药粘质沙雷菌生长中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及血根碱在抑制多重耐药粘质沙雷菌生长中的应用。
背景技术
粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens,SM)，即粘质沙雷菌，属于肠杆菌科沙雷氏菌属，为革兰氏阴性近球形短杆菌，通常存在于水、土壤、动物和植物中，是自然界和医院环境中广泛存在的条件致病菌，在机体免疫功能降低时可引起肺部和尿道感染，且易引起院内流行性感染，除肺部感染、尿路感染，还包括脑膜炎、心内膜炎、灼伤后败血症等。
粘质沙雷氏菌在严重免疫功能低下或重症患者中引起医院感染和爆发，特别是在重症监护病房(ICU)，尤其是新生儿病房(NICU)等环境中，临床上粘质沙雷氏菌对儿童具有很强的感染性，且患儿数逐年递增，对多种抗菌药物都有很强的耐药性。近年来粘质沙雷氏菌对氨曲南、哌拉西林舒巴坦、环丙沙星、庆大霉素、头孢曲松、头孢他啶、头孢替坦等耐药率明显升高，而且多重耐药粘质沙雷菌的临床分离率也逐步上升，这给医院感染防控和临床抗感染治疗工作带来了极大的挑战。
在面对细菌耐药性增强的问题上，利用传统化学合成的方法开发具有抗菌活性的新药物难度大、周期长，而天然产物结构和类别复杂多样，具有抗菌和消炎等多种作用，菌株对其不易产生耐药性。血根碱(Sanguinarine，SAN)是主要存在于白屈菜的全草、紫堇的块根、博落回的全草、血水草的地上部分的苯骈菲啶生物碱。血根碱分子式为C20H14NO4，相对分子质量为332.33。据报道血根碱具有抗菌、抗肿瘤，改善肝功能以及增强免疫力等药理活性，其中，有文献报道了血根碱对白假丝酵母菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等的抑制作用，其中，大肠杆菌为肠杆菌科埃希氏菌属。现有文献尚未报道血根碱对多重耐药粘质沙雷菌具有抑菌作用。
发明内容
本发明针对目前临床医学面临的耐药难题，目的在于提供血根碱在抑制多重耐药粘质沙雷菌生长中的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
利用微量二倍稀释法确定粘质沙雷菌对抗生素的耐药性，然后确定了血根碱对粘质沙雷菌的最小抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)。结果表明：血根碱对多重耐药粘质沙雷菌具有较好的抑菌作用，可以用于抑制多重耐药粘质沙雷菌的生长。
优选的，所述多重耐药粘质沙雷菌为耐氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢替坦、头孢曲松、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、复方新诺明、头孢吡肟、氨曲南、庆大霉素、厄他培南、亚胺培南、妥布霉素、阿米卡星、环丙沙星、呋喃妥因、左氧氟沙星中多种抗生素的人源粘质沙雷菌。
优选的，所述多重耐药粘质沙雷菌选自耐氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢替坦、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、厄他培南、亚胺培南、庆大霉素、妥布霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、哌拉西林/他唑巴坦、呋喃妥因、复方新诺明及氨曲南的人源粘质沙雷菌。
优选的，所述血根碱的最小抑菌浓度为0.025～0.2mg/mL，最低杀菌浓度为0.05～0.4mg/mL
本发明的有益效果体现在：
本发明从现存的药用植物资源库入手，挖掘潜在的耐药菌抑制剂，基于血根碱对多重耐药粘质沙雷菌的作用的研究，发现非抗生素类化合物血根碱可以有效抑制多重耐药粘质沙雷菌的生长，为多重耐药粘质沙雷菌抑制剂的研究开发和应用提供新的思路和来源，在医药等领域具有广泛的应用价值。
进一步的，本发明明确了血根碱对多重耐药粘质沙雷菌的抑制作用，将其作为抗生素替代品，可有效缓解或解决多重耐药粘质沙雷菌的耐药及感染问题，降低致死率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明。所述实施例仅用于解释本发明，并非对本发明保护范围的限制。
1、粘质沙雷菌的药敏实验
本发明以多株人源粘质沙雷菌(菌株样本取自宁波妇儿医院)为出发菌株，选用氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢替坦、头孢曲松、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、复方新诺明、头孢吡肟、氨曲南、庆大霉素、厄他培南、亚胺培南、妥布霉素、阿米卡星、环丙沙星、呋喃妥因、左氧氟沙星18种常用抗生素进行试验。
挑取培养16h的纯菌落均匀溶解于3mL无菌生理盐水中，调节其浊度与0.5麦氏比浊管等浊。利用二倍稀释法将抗生素、菌液及TSB液体培养基加入96孔培养板中过夜培养，利用酶标仪测定抗生素对粘质沙雷菌的MIC。不同浓度的药液组别均作三个平行，确保实验数据的可信度。抑菌结果根据美国临床试验室国家标准化管理委员会(CLSl2017)标准判定，判定标准见表1。实验结果见表2，结果显示，编号为3#的粘质沙雷菌对17种抗生素耐药(1种敏感)，因此将3#菌株作为进一步的实验研究对象。
表1.美国临床试验室国家标准化管理委员会(CLSl2017)标准判定结果
Figure BDA0002355303530000031
表2.人源粘质沙雷菌的药敏试验MIC结果
Figure BDA0002355303530000032
2、血根碱对多重耐药菌株的抑制作用
为充分考虑用药安全，本发明以血根碱这一单一活性成分为研究对象，以标准菌株(ATCC-14041，对头孢氨苄、卡那霉素、头孢菌素、庆大霉素、新霉素、四环素等抗生素敏感)作为参考，进行耐药性抑制作用的研究。挑取培养16h的纯菌落均匀溶解于3mL LB液体培养基中，调节其浊度与0.5麦氏比浊管等浊，并用酶标仪测定其OD600值。用二甲基亚砜配制浓度为3.2mg/mL的血根碱作为药液，利用试管二倍稀释法将药液、菌液及LB液体培养基加入96孔培养板中过夜培养，以不同浓度的药液组别作三个平行实验，确保实验数据的可信度。
利用酶标仪测定血根碱对多重耐药粘质沙雷菌的最小抑菌浓度(MIC)。并将MIC浓度的前一个药物稀释浓度下的培养液转接至无菌的TSA固体培养基中继续培养24h，观察有无单菌落的生成，如果无，则此浓度为血根碱对多重耐药粘质沙雷菌的最低杀菌浓度(MBC)，实验结果见表3。
表3.血根碱对多重耐药粘质沙雷菌的抑制结果
Figure BDA0002355303530000041
由表3可知，血根碱对耐氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢替坦、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、厄他培南、亚胺培南、庆大霉素、妥布霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、哌拉西林/他唑巴坦、呋喃妥因、复方新诺明及氨曲南的多重耐药粘质沙雷菌的抑制作用较好，其MIC为0.2mg/mL，MBC为0.4mg/mL。结果表明，血根碱不仅对粘质沙雷菌参考菌株ATCC-14041有抑菌作用，对本发明中的多重耐药粘质沙雷菌(例如，3#菌株)也有抑菌作用。
根据以上实验结果，结合中草药来源广泛、不良反应少及不易产生耐药性等特点，可通过获得活性单品成分血根碱，直接针对临床主要的多重耐药粘质沙雷菌发挥抑制作用，能够有效缓解或解决多重耐药粘质沙雷菌的感染问题，降低病死率，为研究临床分离的粘质沙雷菌的抑菌剂提供科学依据，为开发抑制多重耐药粘质沙雷菌的药物和抗生素替代品提供新思路和来源。

Claims (5)

1.血根碱在制备抗多重耐药粘质沙雷菌的药物中的应用，其特征在于：所述多重耐药粘质沙雷菌为人源粘质沙雷菌；
所述多重耐药粘质沙雷菌选自对氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢替坦、头孢曲松、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、复方新诺明、头孢吡肟、氨曲南、庆大霉素、厄他培南、亚胺培南、妥布霉素、阿米卡星、环丙沙星、呋喃妥因、左氧氟沙星中多种抗生素耐药的粘质沙雷菌。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述粘质沙雷菌的耐药性是通过微量二倍稀释法确定的。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述多重耐药粘质沙雷菌选自耐氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢替坦、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、厄他培南、亚胺培南、庆大霉素、妥布霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、哌拉西林/他唑巴坦、呋喃妥因、复方新诺明及氨曲南的粘质沙雷菌。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述血根碱对多重耐药粘质沙雷菌的最小抑菌浓度为0.025～0.2mg/mL，最低杀菌浓度为0.05～0.4mg/mL。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述血根碱对多重耐药粘质沙雷菌具有体外杀灭作用，以及抑制多重耐药粘质沙雷菌的体外生长。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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RU2504396C1 (ru) * 2012-09-10 2014-01-20 Леонид Леонидович Клопотенко Фармацевтическая композиция, содержащая ферменты: коллагеназу и лизоцим и/или сангвиритрин

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