CN111000845B - 白屈菜红碱在抑制多重耐药雷氏普罗威登斯菌生长中的应用 - Google Patents

白屈菜红碱在抑制多重耐药雷氏普罗威登斯菌生长中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了白屈菜红碱在抑制多重耐药雷氏普罗威登斯菌生长中的应用，根据白屈菜红碱对多重耐药雷氏普罗威登斯菌具有较好的体外杀灭作用，能够抑制多重耐药雷氏普罗威登斯菌的生长，且最低杀菌浓度为20～250μg/mL，最小抑菌浓度为10～125μg/mL，本发明提出了白屈菜红碱对多重耐药雷氏普罗威登斯菌的抑制作用，在医药等领域具有广泛的应用价值。

Description

白屈菜红碱在抑制多重耐药雷氏普罗威登斯菌生长中的应用
技术领域
本发明涉及医药和食品安全领域，具体涉及白屈菜红碱在抑制多重抗药雷氏普罗威登斯菌生长中的应用。
背景技术
雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)是一种革兰氏阴性杆状肠杆菌科细菌，能引起腹泻、肠道外感染和尿道感染等疾病，严重时可能导致急性肠胃炎。在食物加工、运输、销售过程中很容易受该菌污染，导致食物中毒。近年来，人工合成的抗生素药物广泛应用于细菌感染的临床治疗，但由于抗生素类药物的过量使用，使得细菌对抗生素耐药性不断增加，导致超级细菌的产生。
由于天然药物研究所提供的活性物质结构新颖、疗效高、不良反应少，所以已成为制药工业中新药研究的来源之一。随着分离分析技术的进步，许多结构复杂及微量成分获得纯品并确定了化学结构，极大地丰富了天然药物的来源。白屈菜红碱的英文名称为chelerythrine，分子式是C21H18NO4+，分子量是348.37192，熔点为195-205℃。白屈菜红碱是从飞龙掌血的根叶以及白屈菜的带根全草中提取精制而成的。白屈菜红碱是一种异喹啉类生物碱，据报道称它具有清热解毒、抗菌消炎、降压抗癌的作用。中国专利报道了“白屈菜红碱在治疗禽耐药性大肠杆菌病上的应用”(CN106138054A)。但是，雷氏普罗威登斯菌与大肠杆菌不属于一个菌属，两种细菌存在明显差异。目前，未有文献报道白屈菜红碱对多重耐药雷氏普罗威登斯菌具有抑菌作用。
发明内容
本发明针对目前临床医学和食品安全面临的耐药难题，目的在于提供白屈菜红碱在抑制多重耐药雷氏普罗威登斯菌生长中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
利用微量二倍稀释法确定雷氏普罗威登斯菌对抗生素的耐药性，然后确定了白屈菜红碱对雷氏普罗威登斯菌的最小抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)。结果表明：白屈菜红碱对多重耐药雷氏普罗威登斯菌具有较好的抑菌作用，可以用于抑制多重耐药雷氏普罗威登斯菌的生长。
优选的，所述多重耐药雷氏普罗威登斯菌为耐氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢替坦、头孢曲松、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、复方新诺明、头孢吡肟、氨曲南、庆大霉素、厄他培南、亚胺培南、妥布霉素、阿米卡星、环丙沙星、呋喃妥因、左氧氟沙星中多种抗生素的人源雷氏普罗威登斯菌。
优选的，所述多重耐药雷氏普罗威登斯菌选自耐氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢替坦、头孢曲松、头孢他啶、妥布霉素、哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星、左氧氟沙星、阿米卡星、复方新诺明、头孢吡肟、厄他培南、亚胺培南、氨曲南及庆大霉素的人源雷氏普罗威登斯菌。
优选的，所述白屈菜红碱的最低杀菌浓度为20～250μg/mL，最小抑菌浓度为10～125μg/mL。
本发明的有益效果体现在：
本发明从现存的药用植物资源库入手，挖掘天然产物中潜在的耐药菌抑制剂，基于白屈菜红碱对多重耐药雷氏普罗威登斯菌的作用的研究，发现利用非抗生素类化合物白屈菜红碱可以有效抑制多重耐药雷氏普罗威登斯菌的生长，为多重耐药雷氏普罗威登斯菌抑制剂的研究开发和应用提供新的思路和来源，在医药等领域具有广泛的应用价值。
进一步的，本发明明确了白屈菜红碱对多重耐药耐雷氏普罗威登斯菌的抑制作用，可有效缓解或解决多重耐药雷氏普罗威登斯菌的耐药及感染问题，降低病死率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明。所述实施例仅用于解释本发明，并非对本发明保护范围的限制。
1、雷氏普罗威登斯菌的药敏实验
本发明以5株人源雷氏普罗威登斯菌(菌株样本取自宁波妇儿医院)为出发菌株，选用氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢替坦、头孢曲松、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、复方新诺明、头孢吡肟、氨曲南、庆大霉素、厄他培南、亚胺培南、妥布霉素、阿米卡星、环丙沙星、呋喃妥因、左氧氟沙星18种常用抗生素进行试验。
挑取培养18～24h的纯菌落均匀溶解于2～5mL无菌生理盐水中，调节其浊度与0.5麦氏比浊管等浊。利用试管二倍稀释法将抗生素、菌液及TSB液体培养基加入96孔培养板中过夜培养，利用酶标仪测定抗生素对雷氏普罗威登斯菌的最小抑菌浓度(MIC)。不同浓度的药液组别均为三个平行，确保实验数据的可信度。抑菌结果根据美国临床试验室国家标准化管理委员会(CLSl2017)标准判定，判定标准见表1。实验结果见表2，结果显示，1#雷氏普罗威登斯菌对17种抗生素耐药(1种敏感)，因此将其作为下一步实验的研究对象。
表1.美国临床试验室国家标准化管理委员会(CLSl2017)标准判定(MIC)结果
Figure BDA0002357177420000031
表2.人源雷氏普罗威登斯菌的药敏实验中MIC结果
Figure BDA0002357177420000032
2、白屈菜红碱对多重耐药菌株的抑制作用
为了充分考虑用药安全，本发明以白屈菜红碱这一单一活性成分为研究对象，以标准菌株(ATCC-31052，对头孢氨苄、头孢来星、卡那霉素、头孢菌素、庆大霉素、新霉素、四环素等抗生素敏感)作为对照，进行耐药性抑制作用的研究。挑取培养24h的纯菌落均匀溶解于5mL TSB液体培养基中，调节其浊度与0.5麦氏比浊管等浊，并用酶标仪测定其OD600值。用二甲基亚砜配制浓度为1000mg/mL的白屈菜红碱作为药液，利用二倍稀释法将药液、菌液及TSB液体培养基加入96孔培养板中过夜培养，不同浓度的药液组别均为三个平行，确保实验数据的可信度。
利用酶标仪测定白屈菜红碱对多重耐药雷氏普罗威登斯菌的最小抑菌浓度(MIC)。并将MIC浓度的前一个药物稀释浓度下的培养液转接至无菌的TSA固体培养基中继续培养24h，观察有无单菌落生成，如果无，则此浓度为多重耐药雷氏普罗威登斯菌的最低杀菌浓度(MBC)，实验结果见表3。
表3.白屈菜红碱对多重耐药雷氏普罗威登斯菌的抑制结果
Figure BDA0002357177420000041
由表3可知，白屈菜红碱对耐氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢替坦、头孢曲松、头孢他啶、妥布霉素、哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星、左氧氟沙星、阿米卡星、复方新诺明、头孢吡肟、厄他培南、亚胺培南、氨曲南及庆大霉素的多重耐药雷氏普罗威登斯菌的抑制作用较好，其对多重耐药雷氏普罗威登斯菌的MIC为125μg/mL，MBC为250μg/mL。结果表明，白屈菜红碱不仅对雷氏普罗威登斯菌参考菌株ATCC-31052有抑菌作用，对本发明中的多重耐药雷氏普罗威登斯菌(例如，1#菌株)也有抑菌作用。
根据以上实验结果，结合中草药来源广泛、不良反应少及不易产生耐药性等特点，可通过获得活性单品成分白屈菜红碱，直接针对临床主要的多重耐药雷氏普罗威登斯菌发挥抑制作用，能够有效缓解或解决多重耐药雷氏普罗威登斯菌的感染问题，降低病死率，为研究临床分离的雷氏普罗威登斯菌的抑菌剂提供科学依据，为开发抑制多重耐药雷氏普罗威登斯菌的药物和抗生素替代品提供新思路和来源。

Claims (5)

1.白屈菜红碱在制备抗多重耐药雷氏普罗威登斯菌的药物中的应用，其特征在于：所述多重耐药雷氏普罗威登斯菌为人源雷氏普罗威登斯菌；
所述多重耐药雷氏普罗威登斯菌选自对氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢替坦、头孢曲松、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、复方新诺明、头孢吡肟、氨曲南、庆大霉素、厄他培南、亚胺培南、妥布霉素、阿米卡星、环丙沙星、呋喃妥因、左氧氟沙星中的多种抗生素耐药的雷氏普罗威登斯菌。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述雷氏普罗威登斯菌的耐药性是通过微量二倍稀释法确定的。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述多重耐药雷氏普罗威登斯菌选自耐氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢替坦、头孢曲松、头孢他啶、妥布霉素、哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星、左氧氟沙星、阿米卡星、复方新诺明、头孢吡肟、厄他培南、亚胺培南、氨曲南及庆大霉素的雷氏普罗威登斯菌。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述白屈菜红碱对多重耐药雷氏普罗威登斯菌的最低杀菌浓度为20～250μg/mL，最小抑菌浓度为10～125μg/mL。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述白屈菜红碱对多重耐药雷氏普罗威登斯菌具有体外杀灭作用，以及抑制多重耐药雷氏普罗威登斯菌的体外生长。
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