KR20180125866A - 항균 조성물 - Google Patents

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KR20180125866A
KR20180125866A KR1020177036809A KR20177036809A KR20180125866A KR 20180125866 A KR20180125866 A KR 20180125866A KR 1020177036809 A KR1020177036809 A KR 1020177036809A KR 20177036809 A KR20177036809 A KR 20177036809A KR 20180125866 A KR20180125866 A KR 20180125866A
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브하스카르 차우한
라젠드라 난들랄 나고리
드하름비르 싱 야다브
케샤브 데오
아바드헤시 쿠마르 샤르마
야텐드라 쿠마르
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욱크하르트 리미티드
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Abstract

본 발명은 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물, 및 세균 감염의 치료, 관리 또는 예방에서의 그의 용도를 개시한다.

Description

항균 조성물
관련 특허 출원
본 출원은 2016년 3월 31일에 제출된 인도 특허 출원 제201621011249호를 우선권으로 주장하고 그의 이익을 청구하며, 상기 인도 특허 출원의 개시 내용은 본원에 완전히 다시 기술된 것처럼 그 전체가 본원에 참조로 인용되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 항균 조성물, 및 세균 감염을 치료, 관리 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
세균에 의해 일어나는 감염은 전세계적으로 심각한 우려의 영역으로 남아있다. 세균 감염의 치료, 관리 또는 예방에 있어서 핵심 과제 중 하나는, 시간이 지남에 따라 하나 이상의 항균제에 대해 내성을 키우는 세균의 능력이다. 일반적인 항균제에 대해 내성이 생긴 세균의 대표적인 예로는 페니실린 내성의 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신 내성의 엔테로코시(Enterococci) 및 메티실린 내성의 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)가 있다. 세균에서 드러나는 약물 내성의 문제는, 더 새로운 항균제로 교체하는 것으로 대처하는 경우가 많다. 그러나, 새로운 항균제의 개발은 비용이 많이 들 수 있고, 세균이 때가 되면 새로운 항균제에 대한 내성을 키우는 경우가 대부분이기 때문에 항상 영구적인 해결책일 수 있는 것은 아니다. 일반적으로, 세균은 매우 급속히 증식하며 복제되면서 내성 유전자를 전달하는 능력 때문에, 대개 항균제에 대한 내성을 키우는 데 효율적이다. 세균은 베타 락타마아제의 생산, 페니실린 결합 단백질(PBP)의 돌연변이, 배출 펌프의 발달, 및 외막 단백질 또는 포린의 발현 감소를 비롯한 다양한 메카니즘을 통해 기존의 항균제에 대한 내성을 키운다. 예를 들어, 다양한 베타-락탐 항균제에 지속적으로 노출된 것에 대응하여, 세균은 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐 및 심지어 카르바페넴에 속하는 항균제를 가수분해할 수 있는 수 개 유형의 베타 락타마아제를 생성시켰다.
세균 감염, 특히 기존 항균제 중 하나 이상에 대해 내성을 획득한 세균에 의해 일어나는 감염을 치료하는 보다 새로운 방법의 개발이 절실히 요구되고 있다. 1 이상의 항균제 및 타조박탐을 포함하는 조성물이 PCT 국제 특허 출원 PCT/IB2011/053398호에 개시되어 있다. 예를 들어, 세페핌 및 타조박탐을 포함하는 조성물은 매우 다양한 세균에 대해 상승적 항균 효과를 나타냈다. 그러나, 세페핌과 타조박탐의 조합물은 정맥내 투여했을 때, 정맥 염증(정맥염으로도 공지되어 있는 영향)을 유발하였다. 본 발명자들은 놀랍게도, 투여 전에 특정한 양의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 조성물에 첨가하는 경우에, 정맥염을 유발하는 일 없이 세페핌 및 타조박탐을 포함하는 조성물을 사용하는 것이 가능함을 발견하였다.
따라서, (a) 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
한 일반적 양태에서, 세균 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도가 제공된다.
다른 일반적 양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 세균 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 상세 사항을 이하의 구체적인 내용에서 개시한다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은, 청구범위를 비롯한 다음의 구체적인 내용으로부터 명백해질 것이다.
이하, 예시적 실시양태를 언급할 것이며, 이를 기술하기 위해 본원에서 특정한 표현을 사용할 것이다. 그럼에도 불구하고, 그에 의해 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없음을 이해해야 한다. 본원에 예시된 본 발명의 특징의 개조 및 추가적 변형, 그리고 본원에 예시된 본 발명의 원리의 추가적 적용은, 본 개시내용을 습득한 당업자에게 발상이 가능한 것으로서, 본 발명의 범위에 속하는 것으로 여겨져야 한다. 본 명세서 및 첨부의 청구범위에서 사용될 때, 단수형 "한", "하나" 및 "그"는 그 내용에 명확하게 달리 명시하지 않은 한, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것을 주지해야 한다. 본 명세서에 언급된 특허, 특허 출원 및 문헌을 포함하는 모든 참고문헌은 그 전체가 본원에 참조로 명확히 인용되어 있다.
본 발명자들은 놀랍게도, 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용하여 세균 감염을 치료할 수 있음을 발견하였다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에서 사용될 때, 유리 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하며 생물학적으로든 그 이외로든 부적절한 것이 아닌 제시 화합물의 하나 이상의 염을 가리킨다. 일반적으로, "약학적으로 허용되는 염"은, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 유익도/위험도 비율에 부합하는 염을 가리키거나 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 그 전체가 참조로 인용되어 있는 문헌[S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977))]에는 다양한 약학적으로 허용되는 염이 상세히 기술되어 있다.
용어 "감염" 또는 "세균 감염"은 본원에서 사용될 때, 대상 내의 또는 대상 상의 세균의 존재를 가리키거나 포함하는 것으로서, 세균의 성장이 억제되었을 경우에 대상에게 이로워질 수 있는 것이다. 마찬가지로, 용어 "감염"은 세균의 존재를 가리키는 것 이외에도, 바람직하지 않은 정상균 무리를 가리킨다. 용어 "감염"은 세균에 의해 야기되는 감염을 포함한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 본원에서 사용될 때, 예방 및/또는 치료 목적으로, 약학 조성물 또는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 의약을 투여하는 것을 가리킨다. 용어 "예방적 치료"는, 아직 감염되지 않았지만 감염에 취약하거나 감염의 위험이 있는 대상을 치료하는 것(세균 감염을 예방하는 것)을 가리킨다. 용어 "치료학적 치료(therapeutic treatment)"는 이미 감염된 대상에게 치료를 수행하는 것을 가리킨다. 또한, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 본원에서 사용될 때, (i) 세균 감염, 또는 세균 감염의 증상들 중 하나 이상을 감소 또는 제거하거나, (ii) 세균 감염, 또는 세균 감염의 증상들 중 하나 이상의 진행을 지연시키거나, (iii) 세균 감염, 또는 세균 감염의 증상들 중 하나 이상의 중증도를 감소시키거나, (iv) 세균 감염의 임상적 징후를 억제하거나, 또는 (v) 세균 감염의 이상 증상의 징후를 억제하기 위해서, 본원에 논의된 조성물 또는 하나 이상의 활성 성분을, 추가적인 활성 또는 불활성 성분의 존재 또는 부재 하에 투여하는 것을 가리킨다.
용어 "약학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 본원에서 사용될 때, 치료 효과를 갖는 양을 가리키거나, 대상에서 치료 효과를 발생시키는 데 필요한 양이다. 예를 들어, 활성 성분 또는 약학 조성물의 치료학적 또는 약학적 유효량은, 임상 시험 결과, 모델 동물 감염 연구 및/또는 시험관내 연구(예컨대, 한천 또는 액상 배지에서의 연구)에 의해 판단될 수 있는 바람직한 치료 효과를 발생시키는 데 필요한, 활성 성분 또는 약학 조성물의 양이다. 약학적 유효량은 연루된 미생물(예컨대, 세균), 대상의 특성(예를 들어 신장, 체중, 성별, 연령 및 병력), 감염의 중증도, 및 사용된 특정 유형의 항균제 또는 활성 성분을 포함하지만 이들로 한정되지 않는, 수 개의 요인에 좌우된다. 예방적 치료에 있어서, 치료학적 또는 예방적 유효량은 미생물성(예컨대, 세균성) 감염의 예방에 효과적일 수 있는 양이다. 본 발명에 따른 활성 성분 및/또는 약학 조성물은 원하는 치료 효과 또는 결과를 제공하는 데 효과적인 양으로 사용된다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 조성물 또는 하나 이상의 활성 성분을 대상에게 전달하는 것을 포함하며, 이는 예를 들어, 감염 부위에 조성물 또는 활성 성분을 전달하는 역할을 하는 임의의 적절한 방법에 의한 전달을 포함한다. 투여 방법은, 예를 들어 약학 조성물의 성분, 또는 활성 및/또는 불활성 성분의 성질, 잠재적 감염 또는 실제 감염의 부위, 연루된 미생물, 감염의 중증도, 대상의 연령과 신체 상태 등과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따른, 대상에게 조성물 또는 활성 성분을 투여하는 방법의 몇몇 비제한적 예로는 경구, 정맥내, 국소, 호흡기내, 복강내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 비강내, 에어로졸, 안구내, 기관내, 직장내, 질내, 유전자 총, 피부 패치, 점안제, 점이제 또는 구세액이 있다. 하나 초과의 성분(활성 또는 불활성)을 포함하는 약학 조성물의 경우에, 이러한 조성물을 투여하는 한 방법은 그 성분들을 (예컨대 정제, 캡슐, 용액, 분말 등과 같은 적합한 단위 제형의 형태로) 혼합한 다음, 그 제형을 투여하는 것에 의한 방법이다. 대안적으로 성분들은, 이 성분들이 이로운 치료학적 수준에 도달하여 원하는 치료 효과가 달성되도록 하는 한, 개별적으로(동시에 또는 순차적으로) 투여될 수도 있다.
용어 "비경구 투여"는 위장관을 직접적으로 포함하지 않는 투여 경로를 가리키거나 포함한다. 일반적인 비경구적 투여 경로의 비제한적 예로는 정맥내(정맥에 투여), 동맥내(동맥에 투여), 골수내 주입(골수에 주입), 근육내, 뇌내, 척수강내, 피하 투여가 있다. 일반적으로, 비경구 투여는 조성물 또는 활성 성분(들)을, 위장관의 직접적 관여 없이 대상에게 직접 주사 또는 주입함으로써 수행된다.
용어 "성장"은 본원에서 사용될 때, 하나 이상의 미생물의 성장을 가리키고, 미생물(예컨대 세균)의 생식 또는 개체군 증식을 포함한다. 용어 "성장"은 또한, 미생물(예컨대 세균)을 생존하도록 하는 과정을 포함하는, 그 미생물의 지속적 대사 과정을 유지하는 것을 포함한다.
용어 "유효성"은 본원에서 사용될 때, 치료, 또는 조성물 또는 하나 이상의 활성 성분이 대상에서 원하는 생물학적 효과를 발생시키는 능력을 가리킨다. 예를 들어, 조성물 또는 항균제의 "항균 효과"라는 용어는, 대상에서 미생물성(예컨대 세균성) 감염을 치료 또는 예방하는, 조성물 또는 항균제의 능력을 가리킨다.
용어 "상승적" 또는 "상승 효과"는 본원에서 사용될 때, 2 이상의 제제가 상호 작용하여 그들의 조합된 효과가 그들 개별의 효과보다 큰 것을 가리킨다.
용어 "항균제"는 본원에서 사용될 때, (i) 세균의 성장을 억제, 감소 또는 방지하거나; (ii) 세균이 대상에서 감염을 발생시키는 능력을 억제 또는 감소시키거나; 또는 (iii) 세균이 환경에서 증식하거나 감염성을 유지하는 능력을 억제 또는 감소시키는 것이 가능한 임의의 물질, 화합물, 또는 물질들의 조합, 또는 화합물들의 조합을 가리킨다. 용어 "항균제"는 또한 세균의 감염성 또는 병독성을 감소시키는 것이 가능한 화합물을 가리킨다.
용어 "베타-락탐 항균제"는 본원에서 사용될 때, 항균 특성을 지니며 그 분자 구조에 베타-락탐 핵을 함유하는 화합물을 가리킨다.
용어 "베타-락타마아제"는 본원에서 사용될 때, 베타-락탐 고리를 분해하는 임의의 효소 또는 단백질 또는 임의의 다른 물질을 가리킨다. 용어 "베타-락타마아제"는, 세균에 의해 생성되고 베타-락탐 화합물 내의 베타-락탐 고리를 부분적으로 또는 완전히 가수분해하는 능력을 갖는 효소를 포함한다.
용어 "베타-락타마아제 억제제"는 본원에서 사용될 때, 하나 이상의 베타-락타마아제 효소의 활성을 부분적으로 또는 완전히 억제하는 것이 가능한 화합물을 가리킨다.
용어 "약학적 불활성 성분" 또는 "불활성 성분", "담체" 또는 "부형제"는, 예를 들어 화합물의 용해도를 증가시키는 것을 포함하여, 화합물의 투여를 용이하게 하는 데 사용되는 화합물 또는 물질을 가리킨다. 고체 담체의 일반적인 비제한 예로는 전분, 락토오스, 인산이칼슘, 수크로오스 및 카올린 등이 있다. 액체 담체의 일반적인 비제한 예로는 멸균수, 식염수, 버퍼, 비이온성 계면활성제, 및 식용 오일, 예컨대 오일, 피넛 및 참깨 오일 등이 있다. 또한, 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 이들 및 다른 이러한 화합물은, 예를 들어 문헌[Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.)]에 기술되어 있다. 약학 조성물 내에 다양한 성분들을 포함시키는 것에 대한 고려 사항은 예를 들어, 본원에 그 전체가 참조로 인용된 문헌[Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press]에 기술되어 있다.
용어 "대상"은 본원에서 사용될 때, 포유류를 비롯한 척추동물 또는 무척추동물을 가리킨다. 용어 "대상"은 인간, 동물, 조류, 어류 또는 양서류를 포함한다. "대상"의 일반적인 비제한 예로는 인간, 고양이, 개, 말, 양(sheep), 소과 젖소(bovine cow), 돼지, 어린 양(lamb), 래트, 마우스 및 기니피그가 있다.
당업자는 본원에 기술된 화합물이 일반적으로, 그의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 거울상 이성체, 부가물 또는 이러한 다른 약학적으로 허용되는 유도체의 형태를 포함하는 다양한 약학적으로 허용되는 형태로 존재하거나 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 화합물에 대한 언급은, 그의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 거울상 이성체, 부가물 또는 이러한 다른 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하려는 것이다. 예를 들어, 용어 "세페핌", "타조박탐" 또는 "아르기닌"은 이들의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 거울상 이성체, 부가물 또는 이러한 다른 약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 각각은, 개별적으로는 "활성 성분"으로 치칭되고, 총괄하여 "활성 성분들"로 지칭된다. 용어 "약학 조성물" 또는 "조성물"은 본원에서 사용될 때, 본 발명에 따른 조성물을 가리키거나 포함한다.
한 일반적 양태에서, (a) 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 타조박탐은 타조박탐 나트륨으로서 존재한다. 다른 일부 실시양태에서, 세페핌은 세페핌 염산염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 아르기닌은 아르기닌 염산염으로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조성물 중에 약 0.01 그램 ∼ 약 10 그램의 양으로 존재한다.
다른 일부 실시양태에서, 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조성물 중에 약 0.01 그램 ∼ 약 10 그램의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조성물 중에 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 그램당 약 0.10 그램 ∼ 약 1.50 그램의 양으로 존재한다.
다른 일부 실시양태에서, 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조성물 중에 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 그램당 약 0.50 그램 ∼ 약 0.90 그램의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조성물 중에 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 그램당 약 0.70 그램 ∼ 약 0.80 그램의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을,
(i) 약 0.50 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 0.50 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 0.35 그램 ∼ 약 0.40 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(ii) 약 0.75 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 0.75 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 0.525 그램 ∼ 약 0.60 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(iii) 약 1 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 1 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 0.70 그램 ∼ 약 0.80 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(iv) 약 1.5 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 1.5 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 1.05 그램 ∼ 약 1.2 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(v) 약 2 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 2 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 1.4 그램 ∼ 약 1.6 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(vi) 약 2.5 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 2.5 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 1.75 그램 ∼ 약 2 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(vii) 약 2 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 1 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 1.4 그램 ∼ 약 1.6 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(viii) 약 1 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 0.5 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 0.70 그램 ∼ 약 0.80 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(ix) 약 3 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 3 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 2.1 그램 ∼ 약 2.4 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 또는
(x) 약 3 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 1.5 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 2.1 그램 ∼ 약 2.4 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
중 어느 하나의 양으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 유일한 활성 성분들인 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 또는 불활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제 또는 불활성 성분의 일반적인 비제한 예로는 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로오스, 나트륨 크로스카멜로오스, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 탄산마그네슘, 습윤제, 유화제, 가용화제, 완충제, 활제, 안정화제, 결합제 등이 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 완충제를 더 포함한다. 완충제의 일반적인 비제한적 예로는 수산화알루미늄, 수산화알루미늄/탄산마그네슘 공침전물, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침전물, 글리신산알루미늄, 수산화알루미늄마그네슘, 인산알루미늄, 아세트산칼슘, 탄산칼슘, 포름산칼슘, 중탄산칼슘, 붕산칼슘, 시트르산칼슘, 글루콘산칼슘, 글리세로인산칼슘, 수산화칼슘, 염산칼슘, 젖산칼슘, 프탈산칼슘, 인산칼슘, 숙신산칼슘, 타르타르산칼슘, 프로피온산칼슘, 제2 인산나트륨, 인산수소이칼륨, 인산이칼륨, 인산수소이나트륨, 숙신산이나트륨, 건조 수산화알루미늄 겔, 아세트산마그네슘, 알루민산마그네슘, 붕산마그네슘, 중탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 시트르산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 젖산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 산화마그네슘, 프탈산마그네슘, 인산마그네슘, 규산마그네슘, 숙신산마그네슘, 타르타르산마그네슘, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 붕산칼륨, 시트르산칼륨, 메타인산칼륨, 프탈산칼륨, 인산칼륨, 폴리인산칼륨, 피로인산칼륨, 숙시산칼륨, 타르타르산칼륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 글루콘산나트륨 인산수소나트륨, 수산화나트륨, 젖산나트륨, 프탈산나트륨, 인산나트륨, 폴리인산나트륨, 피로인산나트륨, 세스퀴탄산나트륨, 수신산나트륨, 타르타르산나트륨, 트리폴리인산나트륨, 합성 하이드로탈사이트, 피로인산테트라칼륨, 피로인산테트라나트륨, 인산삼칼륨, 인산삼나트륨, 트로메타몰, 트리히드록시메틸아미노메탄, 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스타르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 또는 이들의 광학 활성 이성제, 또는 이들의 라세미 혼합물, 아미노산의 산성염, 아미노산의 알칼리염 또는 이들의 혼합물이 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 고체, 반고체, 에어로졸 및 액체 제형을 비롯한 다양한 제형으로 제형화될 수 있다. 제형의 일반적인 비제한 예로는 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 좌약, 에어로졸, 과립, 에멀션, 시럽, 엘릭시르, 주사용 제제 등이 있다. 필요할 경우, 본 발명에 따른 조성물은 벌크 형태 또는 단위 제형으로 제조 및 포장될 수 있다.
조성물은 또한, 활성 성분(세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)이 혼합물로 존재하는 단위 제형으로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 또한, 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 별개의 성분으로 존재하는(예를 들어, 세 활성 성분 모두가 별개의 바이알 또는 제형으로 존재하거나; 임의의 두 활성 성분이 하나의 바이알 또는 제형으로 존재하고 세 번째 활성 성분이 별개의 바이알 또는 제형으로 존재하는) 단위 제형으로 제형화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 분말 또는 용액의 형태로 존재한다. 다른 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 투여 전에 상용성 복원 희석제의 첨가에 의해 복원될 수 있는 분말 또는 용액의 형태로 존재한다. 다른 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 동결건조된 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 비경구 투여 전에 상용성 복원 희석제의 첨가에 의해 복원될 수 있는 분말의 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 비경구 투여 전에 상용성 복원 희석제의 첨가에 의해 더 희석될 수 있는 용액의 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 비경구 투여 전에 보틀 또는 백(bag)에 수용되는 단위 용량으로서의 분말의 형태로 존재한다. 다른 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 비경구 투여 전에 보틀 또는 백에 수용되는 단위 용량으로서의 용액의 형태로 존재한다.
매우 다양한 복원 희석제가 사용될 수 있다. 복원 희석제의 일반적인 비제한 예로는 주사용수, 0.9% 염화나트륨 용액, 5% 덱스트로오스 용액, 생리 식염수 등이 있다.
다른 일반적 양태에서, 본 발명에 따른 조성물을 이용하여 세균 감염을 치료, 관리 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 세균 감염을 치료, 관리 또는 예방하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 세균 감염의 치료, 관리 또는 예방에서 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 세균 감염의 치료, 관리 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 사용된다.
다른 일부 실시양태에서, 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 세균 감염의 치료, 관리 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 사용된다.
일부 실시양태에서,
(i) 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수성 용매에 용해시켜 벌크 용액을 얻는 단계;
(ii) 벌크 용액의 pH를 4 ∼ 8로 조절하는 단계;
(iii) 단계 (ii)의 벌크 용액을 동결건조기에서 약 -20℃ 미만의 온도로 냉각하는 단계;
(iv) 동결건조기를 약 400 μbar 이하의 압력으로 감압하는 단계;
(v) 동결건조기를 약 -20℃ 이상으로 가열하고, 수성 용매로부터 물을 제거하기에 충분한 시간 동안 온도 및 압력을 유지하여, 동결건조된 고체를 형성하는 단계; 또는
(vi) 동결건조된 고체를 건조하여 동결건조된 조성물을 형성하는 단계
를 포함하는, 본 발명에 따른 조성물을 동결건조된 형태로 제조하는 방법이 제공된다.
다른 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 동결건조된 조성물의 제조 방법에 있어서, 하나 이상의 완충제를 추가로 첨가함으로써 벌크 용액의 pH를 5.5 ∼ 7.5 범위 내로 조절한다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법으로, 원하는 부위에 조성물 또는 그의 구성 성분을 전달하는 역할을 하는 임의의 적절한 방법에 의해 본 발명에 따른 조성물이 투여된다. 활성 성분의 투여를 이용하는 방법의 경우, 활성 성분은 또한 임의의 적절한 방법에 의해 투여될 수 있다. 투여 방법은, 예를 들어 활성 성분 또는 조성물의 성질, 잠재적 감염 또는 실제 감염의 부위, 연루된 미생물, 감염의 중증도, 대상의 연령과 신체 상태 등과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 투여 방법의 일부 비제한적 예로는 정맥내, 복강내, 근육내, 비경구, 기관내, 직장내 투여 등이 있다.
본 발명에 따른 조성물은 세 가지 활성 성분, 즉, 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 당업자는, 이 활성 성분들이 다양한 제형으로 제형화될 수 있고, 그 제형에서 활성 성분들이 함께(혼합물로서) 또는 별개의 성분으로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 조성물 중의 활성 성분들이 혼합물로서 제형화되는 경우, 이러한 조성물은 그 혼합물을 투여함으로써 전달될 수 있다. 활성 성분들이 혼합물이 아니라 별개의 성분인 조성물 또는 제형인 경우, 이러한 조성물/제형은 수 개의 방식으로 투여될 수 있다. 하나의 가능한 방법에서, 활성 성분들이 원하는 비율로 혼합될 수 있고, 이어서 그 혼합물이 필요에 따라 투여된다. 대안적으로, 활성 성분들은 별개로 적절한 양으로 투여되어, 상당하는 혼합물의 투여에 의해 달성될 수 있는 것과 동일하거나 동등한 치료학적 수준 또는 효과를 달성할 수 있다. 필요할 경우, 제형화 및/또는 투여 동안에 하나 이상의 불활성 성분 또는 비활성 성분이 사용될 수도 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법으로, 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물 또는 활성 성분은 키트의 형태로 팩킹된다. 조성물 또는 활성 성분은 하나 이상의 용기, 예컨대 보틀, 바이알, 주사기, 박스, 백 등에 팩킹될 수 있다. 키트는 그 내용물의 사용 설명서를 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 또는 활성 성분은 특정 요건 또는 원하는 치료 효과에 따라 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물 또는 활성 성분은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다. 다른 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물 또는 활성 성분은 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 또는 24시간마다 투여된다.
다른 일반적 양태에서, 본 발명에 따른 조성물 또는 활성 성분은, 세균에 의해 발생되는 감염의 위험이 있는 대상에게 예방적 유효량의 본 발명에 따른 조성물 또는 활성 성분을 투여하는 것을 포함하는, 대상의 예방적 치료에 사용된다.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물 또는 활성 성분은, 공지된 항균제 또는 조성물 중 하나 이상에 대해 내성을 나타내는 것들을 포함한 매우 다양한 세균에 의해 발생하는 감염에 효과적이다. 본 발명에 따른 조성물 및 방법을 이용하여 치료, 관리 또는 예방할 수 있는 감염의 일부 비제한적 예로는, 에스케리키아(Escherichia), 스타필로코커스(Staphylococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 해모필루스(Haemophilus), 클레브시엘라(Klebsiella), 모락셀라(Moraxella), 엔테로박터(Enterobacter), 프로테우스(Proteus), 세라티아(Serratia), 슈도모나스(Pseudomonas), 아시네토박터(Acinetobacter), 시트로박터(Citrobacter), 스테노프로포모나스(Stenotrophomonas), 박테로이드(Bacteroides), 프레보텔라(Prevotella), 푸소박테리움(Fusobacterium), 클로스트리듐(Clostridium) 속에 속하는 세균에 의해 발생하는 감염들이 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물 또는 활성 성분은, 예를 들어 피부 및 연조직 감염, 발열성 호중구 감소증, 요로 감염, 복강내 감염, 기도 감염, 폐렴(원내), 균혈증, 뇌막염, 당뇨병 발 감염, 골관절 감염, 수술 부위 감염, 시겔라 이질(Shigella dysentery) 등을 포함하는 수 개의 감염의 치료, 관리 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않으면서, 본원에 개시된 조성물 및/또는 방법에 다양한 대체 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다. 예를 들어, 당업자는 기술된 일반적 설명 내에서 다수의 여러 가지 상이한 방식을 이용하여 본 발명을 실시할 수 있음을 이해할 것이다.
실시예
하기 실시예는 현재 가장 잘 알려진 본 발명의 실시양태를 예시한다. 그러나, 이하는 본 발명의 원리 적용에 대한 예시 또는 설명일 뿐임을 이해해야 한다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 당업자에 의해 수많은 변형 및 대안적 조성물, 방법 및 시스템이 고안될 수 있다. 첨부의 청구범위는 그러한 변형 및 조정을 포괄하려는 것이다. 따라서, 본 발명이 상기에서 구체적으로 기술되었지만, 하기 실시예들은 현재 본 발명의 가장 실용적이고 바람직한 실시양태인 것으로 생각되는 것들과 연관하여 더 상세한 사항을 제공한다.
실시예 1
하나 이상의 베타-락타마아제를 생산하는 것으로 알려진 세균을 포함하는 다양한 세균 균주에 대한 타조박탐과 세페핌 조합의 항균 활성을, CLSI(미국 임상 검사 표준 연구원)의 권고 사항[Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100 - S20, Volume 30, No. 1, 2010]에 따라 수행하는 정량적 약물 확산 분석법으로 조사하였다.
일반적인 연구로, 적절한 희석 후 하룻밤 동안 성장된 세균 배양물을, 용융되고 냉각된 한천 배지 및 플레이트에 부어서 종균 접종하였다. 항균제를 함유하는 직경 6 mm의 원반들을 한천 표면 위에 두었다. 억제 구역(zone of inhibition)에 기초한 관찰을, 주위 공기 중 35℃ ± 2℃에서의 배양 16 ∼ 18 시간 후에 수행하였다. 모든 절차는 CLSI 권고 사항에 따라 수행하였고, 그 결과를 표 1에 제시한다. 이 분석법은, 주어진 항균제 또는 조성물을 사용하여 특정 감염을 치료하는 것의 가능성을 확인하는 데 일상적으로 사용된다. 일반적으로, 민감(S) 범위 내의 구역 억제 값은, 그 균주가 그 항균제 또는 조성물에 취약함을 나타낸다. 구역 억제 값이 저항(R) 범위에 있는 경우, 검토 중인 항균제 또는 조합물이 감염의 치료에 효과적이지 않다고 가정하는 것이 일반적이다. 이들 조합물에 대한 CLSI 기반의 감수성 평가(병원/공동체 환경에서 치료 결정에 도움을 주는 평가)는, 세페핌과 타조박탐의 조합이 ESBL 균주의 감수성 프로필을 '저항'에서 '민감'으로 전환할 수 있음을 시사하였으며, 이는 본 발명에 따른 세페핌-타조박탐 조합의 바람직한 임상적 유용성을 시사하는 것이다.
Figure pct00001
실시예 2
활성 성분을 개시된 양으로 함유하는 수 개의 조성물을 분말 및 용액의 형태로 제조하였다. 또한 일부 조성물은 개시된 범위 내의 pH를 갖는 용액의 형태로 제조하였다.
실시예 3
멸균된 주사용 세페핌(세페핌 염산염, L-아르기닌)을 멸균된 타조박탐 나트륨과 약 30분 동안 8 rpm으로 무균 블렌딩 또는 혼합하여, 멸균된 주사용 건조 분말(표 2에 제시된 조성물)을 얻었다. 이 조제물의 각 단일 바이알은 투여 전에 L-아르기닌을 함유하는 희석제(4 mg/ml)로 복원될 수 있다.
Figure pct00002
실시예 4
동결건조 조성물
주사용 세페핌(2 kg의 세페핌에 상당) 및 타조박탐 나트륨(2 kg의 타조박탐에 상당)을, 재킷형 스테인리스강 제조 용기에 분배된 주사용수 50 리터에 용해시키고, 질소로 퍼징하고, 2℃ ∼ 8℃의 온도에서 유지하였다. 이렇게 얻은 벌크 용액의 pH를, 추가 아르기닌을 이용하여 약 5.5 ∼ 7.5로 조절하였다. 주사용수를 이용하여 벌크 용액의 부피를 60 리터로 만들었다. 벌크 용액을 2℃ ∼ 8℃의 온도에서 내내 유지하였다. PVDF 필터를 이용하여 벌크 용액을 여과하였다. 적정량의 벌크 용액을 10 ml의 투명 유리 바이알에 채우고, 질소로 플러싱한 후에, 20 mm 클로로부틸 고무 마개에 의한 부분적 밀폐를 개시하였다. 사전 냉각된 선반(5℃)에 부분적으로 밀봉되고 충전되어 있는 바이알을 적재하고, 동결건조 사이클을 개시하였다. 일반적인 동결건조 사이클에서는, 부분적으로 충전된 바이알을 수용하는 동결건조기를 -20℃ 미만의 온도로 냉각시키고, 온도를 소정 시간 동안 유지한 다음, 동결건조기를 약 400 μbar 이하의 압력으로 감압하고, 설정된 시간 동안 그 진공에서 유지한다. 이어서, 동결건조기를 약 -20℃ 이상의 온도로 가열하고, 수성 용매로부터 물을 제거하기에 충분한 시간 동안 온도 및 압력을 유지하여, 바이알 중에 동결건조된 고체를 형성한다. 이어서, 그 바이알을 시일의 20 mm 알루미늄 플립(flip)으로 밀봉한다. 본원에 개시된 활성 성분의 상이한 양으로, 수 개의 동결건조된 조성물을 제조하였다.

Claims (15)

  1. (a) 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
    (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및
    (c) 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
    을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 0.01 그램 ∼ 약 10 그램의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 0.01 그램 ∼ 약 10 그램의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이, 조성물 중에 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 그램당 약 0.10 그램 ∼ 약 1.50 그램의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이, 조성물 중에 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 그램당 약 0.50 그램 ∼ 약 0.90 그램의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이, 조성물 중에 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 그램당 약 0.70 그램 ∼ 약 0.80 그램의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    (i) 약 0.50 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 0.50 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 0.35 그램 ∼ 약 0.40 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (ii) 약 0.75 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 0.75 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 0.525 그램 ∼ 약 0.60 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (iii) 약 1 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 1 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 0.70 그램 ∼ 약 0.80 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (iv) 약 1.5 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 1.5 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 1.05 그램 ∼ 약 1.2 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (v) 약 2 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 2 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 1.4 그램 ∼ 약 1.6 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (vi) 약 2.5 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 2.5 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 1.75 그램 ∼ 약 2 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (vii) 약 2 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 1 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 1.4 그램 ∼ 약 1.6 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (viii) 약 1 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 0.5 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 0.70 그램 ∼ 약 0.80 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (ix) 약 3 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 3 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 2.1 그램 ∼ 약 2.4 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 또는
    (x) 약 3 그램의 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 1.5 그램의 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 2.1 그램 ∼ 약 2.4 그램의 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
    중 어느 하나를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 완충제를 더 포함하는 약학 조성물.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, 동결건조된 형태로 존재하는 것인 약학 조성물.
  10. (i) 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아르기닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수성 용매에 용해시켜 벌크 용액을 얻는 단계;
    (ii) 벌크 용액의 pH를 4 ∼ 8로 조절하는 단계;
    (iii) 단계 (ii)의 벌크 용액을 동결건조기에서 약 -20℃ 미만의 온도로 냉각하는 단계;
    (iv) 동결건조기를 약 400 μbar 이하의 압력으로 감압하는 단계;
    (v) 동결건조기를 약 -20℃ 이상으로 가열하고, 수성 용매로부터 물을 제거하기에 충분한 시간 동안 온도 및 압력을 유지하여, 동결건조된 고체를 형성하는 단계; 또는
    (vi) 동결건조된 고체를 건조하여, 동결건조된 조성물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제9항에 따른 동결건조된 약학 조성물의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 하나 이상의 완충제를 추가로 첨가함으로써 벌크 용액의 pH를 5.5 ∼ 7.5 범위 내로 조절하는 것인 제조 방법.
  12. 세균 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  13. 대상에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 세균 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 투여를 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 실시하는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 투여를 6시간, 8시간, 12시간 또는 24시간마다 실시하는 것인 방법.
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