CN103588861A - 新德里金属β-内酰胺酶的抑制肽及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物药物领域,具体涉及一种NDM-1型金属β-内酰胺酶的三肽抑制剂,其氨基酸序列为:Phe-Cys-D-Phe。药效学试验证明本发明的肽可用于制备抗菌药物用于预防和治疗耐药菌感染。
Description
技术领域
本发明涉及生物药物领域,具体涉及一种金属β-内酰胺酶的三肽抑制剂,尤其涉及该肽在制备抗菌药物及预防、治疗耐药菌感染中的用途。
背景技术
产生β-内酰胺酶是导致细菌尤其是革兰氏阴性菌耐药的重要机制之一,它们能水解β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环,导致抗生素失活。β-内酰胺酶可以分为丝氨酸β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶(MBLs)。根据氨基酸序列的同源性以及对金属Zn离子的依赖性,MBLs又进一步分为B1,B2和B3亚类。目前发现B1类有18个同源家族,B2类有3个同源家族,B3类有9个同源家族。由于金属β-内酰胺酶能够水解包括碳青霉稀类抗生素在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素,而且目前没有有效的抑制剂上市,因此MBLs是目前临床上抗感染治疗的重大挑战,受到了广泛关注。
B1类MBLs中的IMP、VIM以及近几年流行的NDM型金属β-内酰胺酶临床检出率最高。2010年8月《柳叶刀-传染病》杂志上报道了在印度、巴基斯坦和英国共分离得到180株含有blaNDM-1质粒基因的细菌,实验发现,它们除了替加环素和多黏菌素以外,对其他所有抗生素都具有高度耐药性。不断进化的突变株使得临床治疗更加艰难,因此开发广谱MBLs抑制剂成为医学领域的一大挑战。
发明内容
本发明以多药耐药细菌所产生的金属β-内酰胺酶为靶标,并针对该类酶催化水解抗生素的活性中心合成了一个三肽,本发明的三肽可联合抗生素治疗多药耐药细菌感染。
本发明的金属β-内酰胺酶抑制剂为广谱金属β-内酰胺酶抑制肽,其特征在于:
(1)序列特征:
i长度:3个氨基酸
ii拓扑结构:线性
(2)分子类型:小肽
(3)序列描述:Phe-Cys-D-Phe,即C端的苯丙氨酸为D型结构。
其结构式为:
本发明的三肽结构简单,用固相合成法制备即可,方法简单,技术成熟,产物质量容易控制,能满足大规模工业化生产的需要。
药效学试验证明本发明的三肽对典型的金属β-内酰胺酶,如NDM-1、IMP-1和VIM-2等,具有明显的抑制作用。
药效学试验证明本发明的三肽与β-内酰胺类抗生素具有良好的协同作用,能明显抑制耐药菌生产并且大幅度降低β-内酰胺类抗生素的最小抑菌浓度(MIC)。所述的β-内酰胺类抗生素优选头孢呋辛钠。
本发明的三肽也可以和药学上可接受的盐结合,同样具有其药效。这些盐包括(但不局限于)与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐。其他盐包括与如下无机酸形成的盐:如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸,以及与有机酸形成的盐,而有机酸则指乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸和马来酸。药学上可接受的盐优选钠盐。
本发明公开了一种抗菌药物组合物,其中含有本发明的三肽或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
本发明还公开了一种抗菌药物组合物,它含有β-内酰胺类抗生素、本发明的三肽或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。本发明的三肽与抗生素联合使用能有效抑制耐药细菌的生长。
上述药物组合物可以制成注射剂、片剂、注射用无菌粉末、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、膏剂、霜剂等多种剂型。上述各种剂型均可以根据药学领域的常规方法制备。可以通过注射、口服、滴鼻、滴眼、物理或化学介导的方法导入肌肉、内皮、皮下、静脉、粘膜组织,或是被其他物质混合或包裹后导入肌体。
一般地,本发明的三肽使用剂量在0.001~10克/天,也可以根据疾病的情况偏离这个剂量范围。
下面是本发明的三肽的部分药效学试验及结果:
一、三肽对NDM-1型金属β-内酰胺酶抑制活性(IC50)的测定:
以头孢呋辛钠为报告底物,在274nm波长下
测定NDM-1型金属β-内酰胺酶水解底物后吸光度的变化。测定缓冲液为50mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸),250mM NaCl,2μM ZnCl2,pH=7.25,温度30℃。
(1)首先将金属β-内酰胺酶(终浓度10nM)于缓冲液中孵育5min,使得Zn2+充分占据活性中心;
(2)将三肽抑制剂的钠盐溶于缓冲液,向(1)的体系中加入10μL不同浓度的三肽溶液,30℃孵育5min,使抑制剂与酶充分结合;
(3)将体系转入石英比色皿中,加入8μL头孢呋辛钠(终浓度160μM)的同时立即测定
体系吸光度的变化,记录数据。
由于底物头孢呋辛钠被酶水解后其吸光度下降,因而通过测定吸光度的变化可以表征底物的水解程度。计算不同浓度的三肽对NDM-1水解底物的抑制率,以三肽的浓度对抑制率拟合曲线,结果如图1所示,求得三肽分子抑制NDM-1的IC50值为13.3μM,说明本发明的三肽分子对NDM-1型金属酶有较好的抑制作用。
二、三肽对IMP-1型金属β-内酰胺酶抑制活性(IC50)的测定:
以头孢呋辛钠为报告底物,在274nm波长下测定IMP-1型金属β-内酰胺酶水解底物后吸光度的变化。测定缓冲液为50mM HEPES,250mM NaCl,2μM ZnCl2,pH=7.25,温度30℃。具体操作步骤同上。计算不同浓度的三肽对IMP-1水解底物的抑制率,以三肽的浓度对抑制率拟合曲线,结果如图2所示,求得三肽分子抑制IMP-1的IC50值为23.6μM,说明本发明的三肽分子对IMP-1型金属β-内酰胺酶有较好的抑制作用。
三、三肽分子与β-内酰胺类抗生素协同抗NDM-1型工程菌活性的测定:
为了能够安全进行协同抗菌实验,使用相对安全的基因工程菌E.coli BL21(DE3)/pET28a-NDM-1菌株作为耐药菌株,将E.coli BL21(DE3)/pET28a菌株作为阴性对照。采用二倍稀释法测定最小抑菌浓度(MIC),通过MIC值的变化反映抑制肽与抗生素的协同抗菌作用。
具体方法如下:
将超低温冰箱中保存的工程菌菌株E.coli BL21(DE3)/pET28a-NDM-1以及对照菌株E.coli BL21(DE3)/pET28a分别接种于灭菌的Luria-Bertani(LB)固体培养基中,于37℃恒温培养箱中倒置培养12小时。用接种环挑取单菌落分别转接到灭菌的液体LB培养基中,于37℃,200rpm条件下震荡培养至对数生长期。用紫外分光光度计测定600nm波长处菌液的吸光度值(OD600),根据1OD=1×109CFU/mL的换算关系,分别将表达金属β-内酰胺酶的工程菌菌株以及对照菌株稀释至终浓度1×106CFU/mL。
对照组(1):E.coli BL21(DE3)/pET28a菌。在无菌96孔板中加入依次倍比稀释的终浓度为512~2μg/mL的抗生素头孢呋辛钠,然后向各孔中加入终浓度1×106CFU/mL的菌液,混合均匀。
对照组(2):表达金属β-内酰胺酶的工程菌E.coli BL21(DE3)/pET28a-NDM-1。在无菌96孔板中加入依次倍比稀释的终浓度为512~2μg/mL的抗生素头孢呋辛钠,然后向各孔中加入终浓度1×106CFU/mL的菌液,混合均匀。
对照组(3):表达金属β-内酰胺酶的工程菌E.coli BL21(DE3)/pET28a-NDM-1。在无菌96孔板中加入终浓度1×106CFU/mL的菌液和终浓度为200μM的三肽抑制剂,混合均匀。
实验组均使用能表达金属β-内酰胺酶的工程菌E.coli BL21(DE3)/pET28a-NDM-1。
实验组(1):在无菌96孔板中加入依次倍比稀释的浓度为512~2μg/mL的抗生素头孢呋辛钠,然后向各孔中加入终浓度1×106CFU/mL的菌液和终浓度为200μM的三肽,混合均匀。
实验组(2):在无菌96孔板中加入依次倍比稀释的浓度为512~2μg/mL的抗生素头孢呋辛钠,然后向各孔中加入终浓度1×106CFU/mL的菌液和终浓度为100μM的三肽,混合均匀。
实验组(3):在无菌96孔板中加入依次倍比稀释的浓度为512~2μg/mL的抗生素头孢呋辛钠,然后向各孔中加入终浓度1×106CFU/mL的菌液和终浓度为50μM的三肽,混合均匀。
实验组(4):在无菌96孔板中加入依次倍比稀释的浓度为512~2μg/mL的抗生素头孢呋辛钠,然后向各孔中加入终浓度1×106CFU/mL的菌液和终浓度为25μM的三肽,混合均匀。
实验组(5):在无菌96孔板中加入依次倍比稀释的浓度为512~2μg/mL的抗生素头孢呋辛钠,然后向各孔中加入终浓度1×106CFU/mL的菌液和终浓度为12.5μM的三肽,混合均匀。
实验组(6):在无菌96孔板中加入依次倍比稀释的浓度为512~2μg/mL的抗生素头孢呋辛钠,然后向各孔中加入终浓度1×106CFU/mL的菌液和终浓度为6.25μM的三肽,混合均匀。
以上各组于37℃缓慢震荡培养16小时,测定波长为600nm处的吸光度值。检测不到细菌生长的孔中头孢呋辛钠的终浓度为最小抑菌浓度(MIC),三肽分子对含有NDM-1的耐药菌株联合抑菌效果如表1所示。
表1 三肽与头孢呋辛钠协同抗NDM-1工程菌的测定结果
a—:三肽Phe-Cys-D-Phe本身无抗菌活性。
由表1结果可知,对照组(1)中头孢呋辛钠对敏感菌株E.coli BL21(DE3)具有良好的抑制作用(MIC<2μg/mL);对照组(2)为耐药菌株E.coli BL21(DE3)/pET28a-NDM-1,头孢呋辛钠几乎不能抑制该菌株的生长(MIC=256μg/mL),同时也证明了该菌株为耐药菌;对照组(3)中含有终浓度为200μM的Phe-Cys-D-Phe而不含抗生素,培养16小时后菌液十分浑浊,证明本发明的三肽本身无抗菌作用。
从实验组(1)~(6)的MIC可以看出,当Phe-Cys-D-Phe与抗生素头孢呋辛钠联合使用时,通过协同作用能明显提高头孢呋辛钠的抗菌活性,当三肽浓度为200μM时,头孢呋辛钠的抗菌活性(MIC值)提高了32倍(256/8);当三肽剂浓度为25μM时,头孢呋辛钠的抗菌活性(MIC值)提高了2倍(256/128)。
四、三肽分子与β-内酰胺类抗生素协同抗IMP-1型工程菌活性的测定:
为了能够安全进行协同抗菌实验,使用相对安全的基因工程菌E.coli BL21(DE3)/pET28a-IMP-1菌株作为耐药菌株,将E.coli BL21(DE3)/pET28a菌株作为阴性对照。采用二倍稀释法测定最小抑菌浓度MIC,通过MIC值的变化反映抑制肽与抗生素的协同抗菌作用。具体操作方法同上。三肽分子Phe-Cys-D-Phe对含有IMP-1的耐药菌株联合抑菌效果如表2所示。
表2 三肽与头孢呋辛钠协同抗IMP-1工程菌的测定结果
a—:三肽Phe-Cys-D-Phe本身无抗菌活性。
由表2结果可知,对照组(2)为耐药菌株E.coli BL21(DE3)/pET28a-IMP-1,头孢呋辛钠不能抑制该菌株的生长(MIC>512μg/mL),同时也证明了该菌株为耐药菌;对照组(3)中含有终浓度为200μM的Phe-Cys-D-Phe而不含抗生素,培养16小时后菌液十分浑浊,证 明该三肽抑制剂本身无抗菌作用。
从实验组(1)~(6)的MIC可以看出,当Phe-Cys-D-Phe与抗生素头孢呋辛钠联合使用时,通过协同作用能明显提高头孢呋辛钠的抗菌活性,当三肽抑制剂浓度为200μM时,头孢呋辛钠的抗菌活性(MIC值)提高了>64倍(>512/8);当三肽抑制剂浓度为100μM时,头孢呋辛钠的抗菌活性(MIC值)提高了>8倍(>512/64);当三肽抑制剂浓度为50μM时,头孢呋辛钠的抗菌活性(MIC值)提高了>4倍(>512/128)。
五、抗菌药物组合物对NDM-1型金属β-内酰胺酶工程菌的抑制作用测定:
将头孢呋辛钠(60μg/mL)与Phe-Cys-D-Phe(40μg/mL)作为抗菌药物组合物,测定其对工程菌株E.coli BL21(DE3)/pET28a-NDM-1的抑制作用。在无菌96孔板中加入终浓度1×106CFU/mL的E.coli BL21(DE3)/pET28a-NDM-1菌液,然后加入终浓度为60μg/mL的头孢呋辛钠与40μg/mL的Phe-Cys-D-Phe抗菌药物组合物,混合均匀。不加上述抗菌药物组合物的菌液作为对照。将96孔板于37℃缓慢震荡培养16小时,测定波长为600nm处的吸光度值。结果发现,上述抗菌药物组合物对E.coli BL21(DE3)/pET28a-NDM-1的抑制率达92%。
六、抗菌药物组合物对IMP-1型金属β-内酰胺酶工程菌的抑制作用测定:
将头孢呋辛钠(60μg/mL)与Phe-Cys-D-Phe(40μg/mL)作为抗菌药物组合物,测定其对工程菌株E.coli BL21(DE3)/pET28a-IMP-1的抑制作用。在无菌96孔板中加入终浓度1×106CFU/mL的E.coli BL21(DE3)/pET28a-IMP-1菌液,然后加入终浓度为60μg/mL的头孢呋辛钠与40μg/mL的Phe-Cys-D-Phe抗菌药物组合物,混合均匀。不加上述抗菌药物组合物的菌液作为对照。将96孔板于37℃缓慢震荡培养16小时,测定波长为600nm处的吸光度值。结果发现,上述抗菌药物组合物对E.coli BL21(DE3)/pET28a-IMP-1的抑制率达90%。
附图说明
图1是本发明三肽分子Phe-Cys-D-Phe对NDM-1型金属β-内酰胺酶的抑制活性(IC50值为13.3μM)。
图2是本发明三肽分子Phe-Cys-D-Phe对IMP-1型金属β-内酰胺酶的抑制活性(IC50值为23.6μM)。
具体实施方式
实施例1
Phe-Cys-D-Phe的制备
1.称取2.0g MBHA(4-甲苯氢胺)树脂于洁净干燥的反应管中,加入适量DMF(二甲基甲酰胺),活化30min左右,然后称取Fmoc(芴甲氧羰酰基)保护的Phe1mmol,DMAP(4-二甲氨基吡啶)150mg,加98%的DIC(N,N′-二异丙基碳二亚胺)1ml到反应管中,DMF做溶剂反应3h。反应完毕用DMF洗4~6次,加入适量吡啶和乙酸酐,体积比为1:1,反应30min。反应完毕用DMF洗4~6次。然后用20%的哌啶溶液脱掉氨基酸的Fmoc,脱两次共15min,10min+5min。再用DMF洗4次,甲醇洗2次,取出少量树脂用茚三酮检测试剂检测,检测为蓝色,即可进行下一步反应。
2.称取Fmoc保护的Cys3mmol,HBTU(苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯)3mmol于反应管中,加入DIEA(N,N-二异丙基乙胺)0.5mL,反应40min,用DMF洗4~6次,取少量树脂用茚三酮检测试剂检测,显无色,然后加入20%的哌啶溶液脱Fmoc,10min+5min,然后用DMF洗4次,甲醇洗两次,取出少量树脂用茚三酮检测试剂检测,检测为蓝色,即可进行下一步反应。
3.称取Fmoc保护的C端氨基酸D-Phe3mmol,HBTU3mmol于反应管中,加入DIEA0.5mL,反应40min,用DMF洗4~6次,取少量树脂用茚三酮检测试剂检测,显无色,然后加入20%的哌啶溶液脱Fmoc,10min+5min,然后用DMF洗4次,甲醇洗两次,取出少量树脂用茚三酮检测试剂检测,检测为蓝色。
4.最后用三氟乙酸切割液切割2h,反应液抽滤,得多肽的三氟乙酸溶液,用乙醚沉淀,离心,然后再用乙醚洗3~5次,得白色固体,经C18反相制备柱脱盐,冻干,取少量进行MS分析。HPLC测定三肽的纯度为95.21%,MS鉴定其分子量为415.20,与理论分子量415.52基本一致。
实施例2
含Phe-Cys-D-Phe抑制肽的抗菌药物组合物的制备(胶囊)
按照100个胶囊的用量,称取以上各辅料分别研细过筛后混合均匀,然后用等量递加法加入头孢呋辛钠和Phe-Cys-D-Phe,充分研磨,使其分散均匀,再过80目筛,然后灌制成胶囊。
Claims (5)
1.下列含三个氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐:Phe-Cys-D-Phe。
2.一种药物组合物,其中含有权利要求1的肽及或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
3.一种药物组合物,其中含有β-内酰胺类抗生素、权利要求1的肽或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
4.权利要求1的肽或其药学上可接受的盐用于制备抗菌药物的用途。
5.权利要求4的用途,其中抗菌药物是预防或治疗耐药菌感染疾病的药物。
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