WO2024053836A1 - 항생제 내성균에 대한 항균 활성을 가지는 항균 펩타이드 h103b 및 이의 용도 - Google Patents
항생제 내성균에 대한 항균 활성을 가지는 항균 펩타이드 h103b 및 이의 용도 Download PDFInfo
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- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N63/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing microorganisms, viruses, microbial fungi, animals or substances produced by, or obtained from, microorganisms, viruses, microbial fungi or animals, e.g. enzymes or fermentates
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- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
Definitions
- the present invention relates to antibacterial peptide H103B, which has antibacterial activity against antibiotic-resistant bacteria, and its use.
- Antibacterial peptides are amino acid polymers with a molecular weight of about 2 to 6 KDa, composed of 10 to 50 amino acids, and are mainly basic peptides with a positive charge.
- antibacterial peptides are known to be important host defense factors in almost all living organisms, including bacteria, plants, vertebrates, and invertebrates.
- antimicrobial peptides are the only defense system, and in vertebrates that have an immune system, antibacterial peptides are not only the initial primary defense system against attack by external microorganisms, but also an antimicrobial peptide. It is known to play an important role in the subsequent immune function.
- the first antibiotic discovered was penicillin, discovered by Alexander Fleming in 1928, but before that, in 1922, Fleming discovered lysozyme, which has antibacterial activity in human saliva.
- peptide antibiotics such as Gramicidin were developed and used for treatment, and with the development of scientific technology since the 1980s, many peptides were discovered as scientific technology for separation and structural analysis of peptides was developed. In particular, it began to attract attention in the medical community in 1987 when Dr. Zasloff of the National Institutes of Health discovered an antibacterial peptide called magainin from African frogs for the treatment of diabetic food ulcers. It began to receive a lot of attention as it completed FDA clinical trials and attempted to obtain new drug approval.
- antibacterial peptides have been isolated from approximately 1,500 different species of organisms. However, when looking at studies on many antibacterial peptides discovered so far, they have general tendencies such as alpha helix or beta sheet and basicity in terms of structure and activity, but have almost no similarity in amino acid sequence. It's not visible. This is believed to be because each organism has evolved its peptide structure and sequence differently to suit the environment in which it lives.
- various mechanistic models of antibacterial peptides have been proposed, and as an example, antibacterial peptides with an alpha helix structure are known to act on the cell membrane of bacteria and destroy the cell membrane, causing cell death.
- antibiotic-resistant strains continue to emerge, emerging as a serious threat to human health.
- Representative resistant bacteria include Gram-positive bacteria such as Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Vancomycin-resistant Enterococci (VRE), and Gram-negative bacteria Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. ( Acinetobacter baumannii ), etc.
- MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
- VRE Vancomycin-resistant Enterococci
- antibiotic-resistant bacteria survive regardless of body part and organ, such as acute sepsis, respiratory infection, cystic fibrosis, and urinary tract infection, making treatment difficult and causing high mortality. there is.
- antibacterial peptides have a mechanism of action that physically destroys microbial cell membranes, so they can prevent the emergence of antibiotic-resistant bacteria.
- antibacterial peptides directly destroy cells by piercing the cell membrane, thereby avoiding the adaptive mechanism that causes antibiotic resistance.
- antibacterial peptides are rapid, effective, and have a broad antimicrobial spectrum.
- antibacterial peptides are effective in the human body because they selectively act only on pathogens. This is because in the case of human eukaryotic cells, there is a large amount of neutrally charged cholesterol in the cell membrane, which hinders the passage of antibacterial peptides.
- antibacterial peptides do not undergo secondary modifications such as glycosylation, they can be mass-produced using genetic engineering processes and have low production costs during development.
- antibacterial peptides have cell regeneration, or wound healing, activities, so they can be used for skin care along with antibacterial activity.
- Korean Patent No. 2262261 discloses ‘octopromycin, an octopus-derived peptide with antibacterial and anti-biofilm activity against Acinetobacter baumannii,’ and Korean Patent No. 2224896 discloses ‘novel polypeptide. and antibiotics against Enterococcus genus bacteria containing the same' are disclosed, but there is no description of the 'antimicrobial peptide H103B having antibacterial activity against antibiotic-resistant bacteria and its use' of the present invention.
- the present invention was derived from the above-mentioned needs, and the present inventors prepared the peptide of SEQ ID NO: 4 (H103B) by substituting some residues in the peptide of SEQ ID NO: 3, known as an antibacterial peptide, and the peptide of SEQ ID NO: 4 was By confirming that this product shows excellent antibacterial activity against Acinetobacter baumannii , Enterococcus faecium , and antibiotic-resistant bacteria (vancomycin-resistant Enterococcus faecium or carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii), The invention was completed.
- the present invention provides an antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4.
- the present invention provides a polynucleotide encoding the antibacterial peptide.
- the present invention provides an antibiotic containing the above antibacterial peptide as an active ingredient.
- the present invention provides an antibacterial quasi-drug composition containing the antibacterial peptide as an active ingredient.
- the present invention provides an antibacterial cosmetic composition containing the antibacterial peptide as an active ingredient.
- the present invention provides an antibacterial food additive containing the antibacterial peptide as an active ingredient.
- the present invention provides an antibacterial feed additive containing the antibacterial peptide as an active ingredient.
- the present invention provides an antibacterial biological pesticide containing the antibacterial peptide as an active ingredient.
- the present invention provides a preservative composition containing the antibacterial peptide as an active ingredient.
- the present invention provides an antibacterial method in a subject other than a human, comprising administering a pharmaceutically effective amount of the antibacterial peptide to a subject other than a human.
- the antibacterial peptide of the present invention has excellent antibacterial activity against Acinetobacter baumannii , Enterococcus faecium , and antibiotic-resistant bacteria (vancomycin-resistant Enterococcus faecium or carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii). Since it has low toxicity to human-derived cells, it can be usefully used in various fields such as antibacterial compositions, prevention and treatment of infectious diseases, cosmetic compositions, and preservative compositions.
- Figure 1 shows the 3D secondary structure (JSmol 3D secondary structure) whose structural characteristics were identified using PHYRE II and JSmol structure visualization software for protein structure prediction of the antibacterial peptide (P08) consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3.
- Figure 2 shows the 3D secondary structure (JSmol 3D secondary structure) whose structural characteristics were identified using PHYRE II and JSmol structure visualization software for protein structure prediction of the antibacterial peptide (H103B) consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4.
- Figure 3 is a helical wheel diagram of an antibacterial peptide (P08) consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3.
- Figure 4 is a helical wheel diagram of an antibacterial peptide (H103B) consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4.
- Figure 5 shows the results of cytotoxicity evaluation of the antibacterial peptide (P08) consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3.
- Control untreated group
- Vehicle purified water treated group.
- Figure 6 shows the results of cytotoxicity evaluation of an antibacterial peptide (H103B) consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4.
- Control untreated group
- Vehicle purified water treated group.
- the present invention provides an antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4.
- peptide refers to a polymer composed of amino acids linked by amide bonds (or peptide bonds).
- the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 according to the present invention has the 11th, 12th, 14th, 15th, 16th, and 17th amino acid sequences of SEQ ID NO: 3 (RLLRRLLRPL VS L VYSFL KTK ), known as antibacterial peptides. It was prepared by substituting the 19th and 18th amino acids (underlined) with other amino acids and deleting the 19th to 21st amino acids (in bold).
- SEQ ID NO: 4 contains the 11th, 14th, 15th, and 18th amino acids in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 (RLLRRLLRPL VS L VYSFL KTK , Korean Patent No. 2224929), which has known antibacterial activity, as K ( Lysine), the 12th and 16th amino acids were substituted with W (Tryptophan), the 17th amino acid was substituted with L (Leucine), and the 19th to 21st amino acids were deleted, resulting in the final amino acid of SEQ ID NO: 4.
- a peptide (RLLRRLLRPLKWLKKWLK) consisting of was prepared (see Table 1 and Table 2).
- the amino acid of the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 preferably has the L-form, but the present invention does not exclude amino acids substituted to the D-form.
- the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 can be prepared by conventional peptide synthesis methods known in the art.
- the above synthesis method is preferably chemical synthesis, specifically liquid phase peptide synthesis, solid phase peptide synthesis, fragment condensation, and F-moc or T-BOC chemistry. It may be more preferable to synthesize by method, but it is not limited to this. Additionally, there is a method of biologically producing a polynucleotide encoding a peptide by expressing it in genetically modified E. coli, but is not limited to this.
- the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 according to the present invention preferably has antibacterial activity against Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria, or antibiotic-resistant bacteria, but is not limited thereto.
- the Gram-positive bacteria are Gram-positive bacteria including Staphylococcus, Enterococcus, Bacillus, Listeria, or Lactobacillus, all Grams known in the art. It may be a benign bacterium, preferably a gram-positive bacterium of the Enterococcus genus, and most preferably Enterococcus faecium , but is not limited thereto.
- the gram-negative bacteria are Escherichia, Pseudomonas, Acinetobacter, Klebsiella, Salmonella, Leptospira, or Rickettsia.
- the gram-negative bacteria included may be any gram-negative bacteria known in the art, preferably gram-negative bacteria of the genus Acinetobacter, and most preferably Acinetobacter baumannii , but are not limited thereto. No.
- the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 of the present invention may have antibacterial activity against antibiotic-resistant bacteria.
- the above antibiotics are, but are not limited to, aminoglycoside series (aminoglycoside, gentamicin, neomycin, etc.), penicillin series (ampicillin, etc.), sulfonamide series, beta-lactam series (beta-lactam, amoxicillin/chloroquine, etc.) bulanic acid, etc.), chloramphenicol series, erythromycin series, florfenicol series, fosfomycin series, kanamycin series, lincomycin series, methicillin series, quinolone series, streptomycin series, tetracycline series, trimethoprim series, and vancomycin. Includes a series of antibiotics.
- the antibiotic-resistant bacteria may be vancomycin-resistant Enterococcus faecium or carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii , but are not limited thereto.
- the antibacterial peptide of the present invention is characterized by low cytotoxicity against human-derived cells.
- the present invention provides a polynucleotide encoding an antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4.
- the present invention provides an antibiotic containing the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 as an active ingredient.
- the antibacterial peptide having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 exhibits strong antibacterial activity against Gram-negative bacteria, Gram-positive bacteria, and antibiotic-resistant bacteria, and can be usefully used as an active ingredient in antibacterial antibiotics.
- the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 of the present invention can be administered parenterally during clinical administration and can be used in the form of a general pharmaceutical preparation.
- Parenteral administration may mean administration through routes of administration other than oral, such as rectal, intravenous, peritoneal, muscular, arterial, transdermal, nasal, inhalation, ocular, and subcutaneous.
- routes of administration other than oral such as rectal, intravenous, peritoneal, muscular, arterial, transdermal, nasal, inhalation, ocular, and subcutaneous.
- the antibacterial peptide of the present invention when used as a pharmaceutical, it may additionally contain one or more active ingredients that exhibit the same or similar functions.
- the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 of the present invention can be prepared in various parenteral formulations.
- diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants are used. It is prepared using Preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous preparations, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories.
- Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate.
- As a base for suppositories Witepsol, Macrogol, Tween 61, cacao, Liurinji, glycerogeratin, etc. can be used.
- the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 of the present invention can be used by mixing with various pharmaceutically acceptable carriers such as physiological saline or organic solvents, and can be mixed with glucose or sucrose to increase stability or absorption.
- various pharmaceutically acceptable carriers such as physiological saline or organic solvents, and can be mixed with glucose or sucrose to increase stability or absorption.
- carbohydrates such as dextran, antioxidants such as ascorbic acid or glutathione, chelating agents, low molecular weight proteins or other stabilizers may be used as drugs.
- the total effective amount of the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 of the present invention is administered to the patient as a single dose in the form of a bolus or by infusion over a relatively short period of time. It can be administered by a fractionated treatment protocol in which multiple doses are administered over a long period of time.
- the concentration is determined by considering various factors such as the drug administration route and number of treatments as well as the patient's age and health condition, so that the effective dose for the patient is determined. Considering this, those skilled in the art will understand the present invention. It will be possible to determine an appropriate effective dosage according to the specific use of the novel antibacterial peptide as an antibiotic.
- the present invention provides an antibacterial quasi-drug composition containing an antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 as an active ingredient.
- the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 can be added as is or used together with other quasi-drugs or quasi-drug components, and can be used appropriately according to conventional methods.
- the mixing amount of the active ingredient can be appropriately determined depending on the purpose of use.
- the antibacterial quasi-drug of the present invention is not limited thereto, but preferably may be a disinfectant cleaner, shower foam, gargle, wet tissue, detergent soap, hand wash, humidifier filler, mask, ointment, patch, or filter filler.
- the present invention provides an antibacterial cosmetic composition containing an antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 as an active ingredient.
- the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 has excellent antibacterial activity and low cytotoxicity to human-derived cells, so it can be very useful as an antibacterial cosmetic composition.
- the cosmetic composition of the present invention contains ingredients commonly used in cosmetic compositions in addition to the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, and conventional ingredients such as antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments and fragrances. Includes adjuvants and carriers.
- the antibacterial peptide of the present invention may be added in an amount of 0.1 to 50% by weight, preferably 1 to 10% by weight, in the cosmetic composition typically contained therein.
- the cosmetic composition of the present invention can be prepared in any formulation commonly prepared in the art, for example, solutions, suspensions, emulsions, pastes, gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleansing products. , oil, powder foundation, emulsion foundation, wax foundation, spray, etc., but is not limited thereto. More specifically, it can be manufactured in the form of flexible lotion (skin), nourishing lotion (milk lotion), nourishing cream, massage cream, essence, eye cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, pack, spray, or powder. .
- the formulation of the present invention is a paste, cream or gel, animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tragacantha, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or zinc oxide are used as carrier ingredients. It can be.
- the formulation of the present invention is a powder or spray
- lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, or polyamide powder can be used as the carrier ingredient.
- chlorofluorohydrocarbon and propane may be used as carrier ingredients.
- May contain propellants such as butane or dimethyl ether.
- a solvent, solubilizing agent, or emulsifying agent is used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1 , 3-butyl glycol oil, glycerol aliphatic esters, polyethylene glycol or fatty acid esters of sorbitan.
- the carrier ingredients include water, a liquid diluent such as ethanol or propylene glycol, a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester, and polyoxyethylene sorbitan ester, and microcrystals.
- a liquid diluent such as ethanol or propylene glycol
- a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester, and polyoxyethylene sorbitan ester
- microcrystals ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester, and polyoxyethylene sorbitan ester
- Cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tragacantha can be used.
- the carrier ingredients include aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivative, methyl taurate, sarcosinate, and fatty acid amide.
- Ether sulfate, alkylamidobetaine, fatty alcohol, fatty acid glyceride, fatty acid diethanolamide, vegetable oil, lanolin derivative, or ethoxylated glycerol fatty acid ester can be used.
- the present invention provides an antibacterial food additive containing an antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 as an active ingredient.
- the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 has excellent antibacterial activity and low cytotoxicity to human-derived cells, so it can be very useful as an antibacterial food additive.
- the antibacterial peptide when using the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 of the present invention as a food additive, the antibacterial peptide can be added as is or used together with other food ingredients, and can be used appropriately according to conventional methods.
- the mixing amount of the active ingredient can be appropriately determined depending on the purpose of use.
- the antibacterial peptide of the present invention is added in an amount of 15 parts by weight or less, preferably 10 parts by weight or less, based on the raw material.
- the amount may be below the above range, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may be used in an amount above the above range.
- foods to which the above substances can be added include meat, sausages, bread, chocolate, candies, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, It includes alcoholic beverages and vitamin complexes, and includes all foods in the conventional sense.
- the present invention provides an antibacterial feed additive containing an antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 as an active ingredient.
- the feed composition of the present invention replaces existing antibiotics and inhibits the growth of harmful food pathogens, improving the health of animals, improving weight gain and meat quality of livestock, and increasing milk production and immunity.
- the feed composition of the present invention can be manufactured in the form of fermented feed, compounded feed, pellet form, silage, etc.
- the fermented feed can be manufactured by fermenting organic matter by adding various microbial groups or enzymes other than the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 of the present invention, and the compounded feed includes various types of general feed and the peptide of the present invention. It can be manufactured by mixing. Pellet-type feed can be manufactured by applying heat and pressure to the above-mentioned mixed feed, etc. in a pellet machine, and silage can be manufactured by fermenting green feed with microorganisms. Wet fermented feed collects and transports organic matter such as food waste, mixes excipients for sterilization and moisture control at a certain ratio, and then ferments for more than 24 hours at a temperature suitable for fermentation to ensure that the moisture content is approximately 70%. It can be manufactured by adjusting it. Fermented dried feed can be manufactured by adjusting wet fermented feed to an additional drying process so that the moisture content is about 30% to 40%.
- the present invention provides an antibacterial biological pesticide containing an antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 as an active ingredient.
- the present invention provides a preservative composition containing an antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 as an active ingredient.
- the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 exhibits strong antibacterial activity against Gram-negative bacteria, Gram-positive bacteria, and antibiotic-resistant bacteria, and can be usefully used as an active ingredient in antibacterial biopesticides or preservative compositions.
- the preservative composition includes cosmetic preservatives or pharmaceutical preservatives.
- the above food preservatives, cosmetic preservatives, and pharmaceutical preservatives are additives used to prevent deterioration, decay, discoloration, and chemical changes in pharmaceuticals. They include disinfectants and antioxidants, and inhibit the growth of microorganisms such as bacteria, mold, and yeast, thereby inhibiting the growth of microorganisms such as bacteria, mold, and yeast. Also includes functional antibiotics that inhibit the growth of putrefactive microorganisms or have a sterilizing effect in pharmaceuticals.
- the ideal conditions for such a preservative composition are that it should be non-toxic and effective even in trace amounts.
- the present invention provides an antibacterial method in a subject comprising the step of administering a pharmaceutically effective amount of an antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 to the subject.
- the subject may be a mammal other than a human, but is not limited thereto.
- a pharmaceutically effective amount refers to an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is determined by the type and severity of the patient's disease, the activity of the drug, and the drug. It can be determined based on factors including sensitivity, time of administration, route of administration and excretion rate, duration of treatment, concurrently used drugs, and other factors well known in the medical field.
- the peptide of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered singly or multiple times. Considering all of the above factors, it is important to administer an amount that can achieve maximum effect with the minimum amount without side effects, and this can be easily determined by a person skilled in the art.
- the dosage of the antibacterial peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 of the present invention may vary depending on the patient's weight, age, gender, health status, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of the disease. However, since it may increase or decrease depending on the route of administration, severity of obesity, gender, weight, age, etc., the above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
- amino acid sequences used herein are abbreviated as follows according to the IUPAC-IUB nomenclature: alanine A, arginine R, asparagine N, aspartic acid D, cysteine C, glutamic acid E, glutamine Q, glycine G, histidine H, Isoleucine I, Leucine L, Lysine K, Methionine M, Phenylalanine F, Proline P, Serine S, Threonine T, Tryptophan W, Tyrosine Y, Valine V.
- the above amino acids may include both D-type amino acids and L-type amino acids. may, but is not limited to this.
- the peptides in Table 1 were synthesized through a solid/solution phase using Fmoc chemistry, a peptide synthesis technology, and purified by high-performance liquid chromatography to achieve a purity of 95% or more.
- the antibacterial activity was measured against non-resistant or antibiotic-resistant strains of Gram-negative and Gram-positive bacteria, respectively.
- Antibacterial activity was measured by measuring the minimum growth inhibitory concentration (MIC) of peptides that do not divide bacterial cells in MH (Mueller Hinton) medium with sufficient nutrients, and among the CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) methods, the medium microdilution method ( Broth microdilution) was used.
- MIC minimum growth inhibitory concentration
- the peptide of the present invention (SEQ ID NO: 4) showed excellent antibacterial activity against both non-resistant strains and carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, and in particular, showed superior antibacterial activity compared to the antibacterial peptides of SEQ ID NOs: 1 and 3.
- VRE Vancomycin-resistant Enterococcus faecium
- the peptide (SEQ ID NO: 4) of the present invention shows excellent antibacterial activity against various antibiotic-resistant bacteria, including gram-positive and gram-negative bacteria, and can be used in antibacterial compositions, prevention and treatment of infectious diseases, cosmetic compositions, preservative compositions, etc. It was predicted that it could be useful in various fields.
- SEQ ID NO: 4 has enhanced physical cell permeability due to the amino acid P (proline), which acts as a folded structure (hinge).
- P amino acid
- SEQ ID No. 3 is P08, with 17 Aligned Residues, confidence of 97.61%, PDB info was accurately analyzed as an antibiotic, and structural features include a secondary structure with a clearly visible helical wheel using the JSmol visualization model. It has a shape.
- SEQ ID NO. 4 is a novel antibacterial peptide, with Aligned Residues of 23, confidence of 14.18%, and PDB info predicted to be antiviral. Its structural features include a helical wheel, which is one of the characteristics of antibacterial peptides, as well as P (proline). The biggest structural difference can be seen as the increase in cell permeability and antibacterial activity by incorporating a hinge in the sequence. The similarity and homology of the protein sequence was also very low at 14.18%, indicating high potential as a new antibacterial peptide ( Figures 1 and 2).
- the structural characteristics of the peptide (SEQ ID NO: 4) of the present invention were identified using helical wheel diagrams. Comparing the helical wheel structure of the peptide of SEQ ID NO: 4 with the helical wheel structure of the peptide of SEQ ID NO: 3, the peptide of SEQ ID NO: 4 has the location of the amino acid P (proline), which serves as a folded structure (hinge), on the hydrophobic face. It was judged that the hydrophobic characteristic was further strengthened.
- the hydrophobic moment (uH) is a measure of amphipathicity. The larger the hydrophobic moment, the greater the amphiphilicity and the larger the area of the hydrophobic surface.
- the hydrophobic moment of SEQ ID NO. 4 is 0.365, while the hydrophobic moment of SEQ ID NO. 3 is 0.365. The hydrophobic moment of the peptide was confirmed to be 0.241 ( Figures 3 and 4).
- MTT analysis was performed on HaCaT cells (AddexBio, product number - T0020001, Passage 25) using Cell Proliferation Kit I (Roche, product code - 11465007001). . Peptides were treated by diluting them to each concentration using purified water.
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Abstract
본 발명은 항생제 내성균에 대한 항균 활성을 가지는 항균 펩타이드 H103B 및 이의 용도에 관한 것으로, 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 본 발명의 항균 펩타이드(H103B)는 아시네토박터 바우마니, 엔테로코커스 패시움 및 항생제 내성균(반코마이신 내성 엔테로코커스 패시움 또는 카바페넴 내성 아시네토박터 바우마니)에 대한 우수한 항균 활성을 가지고, 인간 유래 세포에 대한 낮은 독성을 가지므로, 항균용 조성물 또는 감염성 질환의 예방과 치료 및 화장품 조성물, 방부제 조성물 등 다양한 분야에서 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 항생제 내성균에 대한 항균 활성을 가지는 항균 펩타이드 H103B 및 이의 용도에 관한 것이다.
지구상에 존재하는 대부분의 생명체는 외부 미생물로부터의 침입을 막고, 자신을 지키기 위해 항균 펩타이드(antimicrobial peptide, 이하 AMP)를 만드는 것으로 알려져 있다. 항균 펩타이드란 10~50개 사이의 아미노산들로 구성된 분자량 2~6 KDa 정도의 아미노산 중합체로, 주로 양전하를 띠는 염기성 펩타이드이다. 또한, 항균 펩타이드는 박테리아, 식물, 척추동물 및 무척추동물을 포함한 거의 모든 생물체가 가지고 있는 중요한 생체방어 인자(host defense factor)로 알려져 있다. 특히, 면역 시스템을 가지고 있지 않는 곤충, 갑각류 등의 무척추동물에 있어서 항균 펩타이드는 유일한 방어 시스템이며, 면역 시스템을 가지고 있는 척추동물에 있어서 항균 펩타이드는 외부 미생물의 공격에 대한 초기의 일차 방어 시스템뿐만 아니라 이어지는 면역작용에도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
최초로 발견된 항생제는 1928년 알렉산더 플레밍(Alexander Fleming)이 발견한 페니실린으로 알려졌지만 그 이전인 1922년에 플레밍은 사람 침 속에 항균활성을 갖는 라이소자임(lysozyme)을 찾아냈다. 이후, 1940년대 그라미시딘 (Gramicidin) 등 펩타이드 항생제가 개발되어 치료에 사용되었고 1980년대 이후 과학기술이 발달하면서 펩타이드의 분리와 구조분석을 위한 과학기술이 발달되면서 많은 펩타이드가 발견되었다. 특히, 의료계에서 주목을 받기 시작한 것은 미국 국립보건원(National Institutes of Health)의 자슬로프 박사가 1987년 아프리카산 개구리에서 마가이닌(magainin)이란 항균 펩타이드를 당뇨성족부궤양(diabetic food ulcer) 치료용으로 FDA 임상을 완료하고 신약 허가를 시도하면서 많은 주목을 받기 시작했다. 그 이후 1996년 한국산 두꺼비(Bufo bufo gargarizans)의 위(stomach)로부터 부포린(buforin)이란 펩타이드가 발견되는 등 여러 생물들로부터 발견된 다양한 항균 펩타이드의 특성 및 기능에 관한 많은 연구가 수행되고 있으며, 지금까지 약 1,500종류에 달하는 다양한 생물들에서 항균 펩타이드가 분리되었다. 그러나 이제까지 발견된 많은 항균 펩타이드들에 대한 연구들을 보았을 때 구조나 활성의 측면에서 알파 헬릭스(α-helix) 또는 베타 시트(β-sheet) 그리고 염기성 등 일반적 경향성을 가지지만 아미노산의 서열상에서는 거의 유사성을 보이지 않고 있다. 이는 각각의 생물체가 자신이 살고 있는 환경에 적합하도록 자신의 펩타이드 구조 및 서열을 각기 다르게 진화시켜왔기 때문이라고 판단된다. 지금까지 항균 펩타이드의 다양한 기작 모델이 제시되고 있으며, 하나의 예로 알파 헬릭스 구조의 항균 펩타이드는 세균의 세포막에 작용하여 세포막을 파괴함으로써 세포를 사멸시키는 것으로 알려져 있다.
이러한 항균 펩타이드가 새로운 의약품 및 화장품 원료 등으로써 지니고 있는 우수한 점을 요약하면 다음과 같다.
첫째, 항생제의 오남용으로 항생제에 내성을 갖는 균주들이 계속 등장하여 인류 건강에 심각한 위협요소로 대두되고 있다. 대표적인 내성균으로 그람 양성균인 메치실린 저항성 녹농균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 반코마이신 내성 장알균(Vancomycin-resistant Enterococci, VRE), 그람 음성균인 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii) 등이 있으며 이외에도 새로운 다제내성세균들이 계속 발견되면서 급성폐혈증, 호흡기계 감염, 낭포성 섬유증, 요로 감염 등 인체 부위와 장기를 가리지 않고 항생제 내성균이 살아남으면서 치료가 어려워 높은 사망률을 유발하고 있다. 그러나, 항균 펩타이드는 미생물 세포막을 물리적으로 파괴하는 작용기전을 갖고 있어 항생제 내성균의 출현을 막을 수 있다. 항균 펩타이드는 세포벽이나 핵산 합성을 방해함으로써 세균의 성장을 멈추는 일반 화학합성 펩타이드와 달리 세포막을 뚫으면서 직접 세포를 파괴시킴으로써 항생제에 의한 내성이 생기는 적응기작을 피할 수 있다.
둘째, 항균 펩타이드는 신속하고 효과적이며 광범위한 항균 스펙트럼(antimicrobial spectrum)을 가진다.
셋째, 항균 펩타이드는 선택적으로 병원균에만 작용하므로 인체에 유효하다. 이는 사람의 진핵세포 경우 세포막에 중성전하를 띄는 콜레스테롤 등이 다량 존재하여 항균 펩타이드의 통과를 방해하기 때문이다.
넷째, 항균 펩타이드는 글리코실화(glycosylation) 등의 2차 변형이 없기 때문에, 유전공학의 공정을 이용한 대량생산이 가능하여 개발시 낮은 생산원가를 가진다.
다섯째, 대부분의 항균 펩타이드는 세포재생 즉 상처회복(wound healing)의 활성을 함께 갖고 있으므로 항균 활성과 함께 피부 미용에 활용될 수 있다.
자연계 중에서 식물이나 육상 생물에 대한 항균 펩타이드 연구는 활발히 진행 중에 있고, 지금까지 척추동물에서부터 무척추동물에 이르기까지 다양한 조직으로부터 분리되었다. 물리화학적 성질을 기초로 항균 펩타이드 라이브러리를 제조하고 이로부터 단점이 개선된 펩타이드를 탐색하려는 연구를 하거나, 자연계에서 신규 펩타이드를 탐색하여 개량하려는 연구가 수행되어 왔다.
한편, 한국등록특허 제2262261호에는 '아시네토박터 바우마니에 대한 항균 및 항 바이오필름 활성을 가지는 낙지 유래 펩타이드, 옥토프로마이신'이 개시되어 있고, 한국등록특허 제2224896호에는 '신규한 폴리펩타이드 및 이를 포함하는 엔테로코커스 속 세균에 대한 항생제'가 개시되어 있으나, 본 발명의 '항생제 내성균에 대한 항균 활성을 가지는 항균 펩타이드 H103B 및 이의 용도'에 대해서는 기재된 바가 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명자들은 항균 펩타이드로 알려진 서열번호 3의 펩타이드에서 일부 잔기를 치환하여 서열번호 4의 펩타이드(H103B)를 제조하였고, 상기 서열번호 4의 펩타이드가 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) 및 항생제 내성균(반코마이신 내성 엔테로코커스 패시움 또는 카바페넴 내성 아시네토박터 바우마니)에 대한 우수한 항균 활성을 보이는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항균 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항생제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 의약외품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 식품 첨가제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 사료 첨가제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 생물 농약을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 방부 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 상기 항균 펩타이드를 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 개체 내 항균 방법을 제공한다.
본 발명의 항균 펩타이드는 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) 및 항생제 내성균(반코마이신 내성 엔테로코커스 패시움 또는 카바페넴 내성 아시네토박터 바우마니)에 대한 우수한 항균 활성을 가지고, 인간 유래 세포에 대한 낮은 독성을 가지므로, 항균용 조성물 또는 감염성 질환의 예방과 치료 및 화장품 조성물, 방부제 조성물 등 다양한 분야에서 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
도 1은 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드(P08)의 단백질 구조 예측을 위한 PHYRE Ⅱ 및 JSmol 구조 시각화 소프트웨어를 사용하여 구조적 특성을 규명한 3D 2차 구조(JSmol 3D secondary structure)이다.
도 2는 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드(H103B)의 단백질 구조 예측을 위한 PHYRE Ⅱ 및 JSmol 구조 시각화 소프트웨어를 사용하여 구조적 특성을 규명한 3D 2차 구조(JSmol 3D secondary structure)이다.
도 3은 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드(P08)의 헬리컬 휠 다이어그램(helical wheel diagram)이다.
도 4는 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드(H103B)의 헬리컬 휠 다이어그램(helical wheel diagram)이다.
도 5는 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드(P08)의 세포독성 평가를 나타낸 결과이다. Control: 무처리군, Vehicle: 정제수 처리군.
도 6은 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드(H103B)의 세포독성 평가를 나타낸 결과이다. Control: 무처리군, Vehicle: 정제수 처리군.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드를 제공한다.
본 발명에서 용어, "펩타이드"는 아미드 결합(또는 펩타이드 결합)으로 연결된 아미노산으로 이루어진 폴리머를 의미한다.
본 발명에 따른 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드는, 항균 펩타이드로 알려진 서열번호 3의 아미노산 서열(RLLRRLLRPLVSLVYSFL
KTK)에서 11번째, 12번째, 14번째, 15번째, 16번째, 17번째 및 18번째 아미노산(밑줄)을 다른 아미노산으로 치환하고, 19~21번째 아미노산(진하게)을 삭제하여 제조하였다.
구체적으로는, 서열번호 4는 항균 활성이 공지된 서열번호 3의 아미노산 서열(RLLRRLLRPLVSLVYSFL
KTK, 한국등록특허 제2224929호)에서 11번째, 14번째, 15번째, 18번째의 아미노산을 K(Lysine)로 치환하였고, 12번째, 16번째의 아미노산을 W(Tryptophan)로 치환하였고, 17번째의 아미노산을 L(Leucine)로 치환하였으며, 19~21번째 아미노산을 삭제하여 최종적으로 서열번호 4의 아미노산으로 이루어진 펩타이드(RLLRRLLRPLKWLKKWLK)를 제조하였다(표 1 및 표 2 참고).
본 발명에 있어서, 상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드의 아미노산은 바람직하게는 L-형태를 가지나, D-형으로 치환된 것도 본 발명에서 배제하지 않는다.
상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드는 당업계에 알려진 통상의 펩타이드 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 합성 방법으로는 화학적 합성 방법으로 합성하는 것이 바람직하며, 구체적으로는 액상 펩타이드 합성법(solution phase peptide synthesis), 고상 펩타이드 합성법(solid phase peptide synthesis), 단편 응축법 및 F-moc 또는 T-BOC 화학법으로 합성하는 것이 보다 바람직할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 유전자 조작 대장균에서 발현시켜 생물학적으로 생산하는 방법이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드는 그람 양성균, 그람 음성균 또는 항생제 내성균에 대해 항균 활성을 가지는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 그람 양성균은 스타필로코커스 속(Staphylococcus), 엔테로코커스 속(Enterococcus), 바실러스 속(Bacillus), 리스테리아 속(Listeria) 또는 락토바실러스 속(Lactobacillus)을 포함하는 그람 양성균으로 당업계에 공지된 모든 그람 양성균일 수 있고, 바람직하게는 엔테로코커스 속의 그람 양성균일 수 있으며, 가장 바람직하게는 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 그람 음성균은 대장균 속(Escherichia), 슈도모나스 속(Pseudomonas), 아시네토박터 속(Acinetobacter), 클렙시엘라 속(Klebsiella), 살모넬라 속(Salmonella), 렙토스피라 속(Leptospira) 또는 리케치아 속(Rickettsia)을 포함하는 그람 음성균으로 당업계에 공지된 모든 그람 음성균일 수 있고, 바람직하게는 아시네토박터 속의 그람 음성균일 수 있으며, 가장 바람직하게는 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 그람 양성균 및 그람 음성균 외, 본 발명의 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드는 항생제 내성균에 대해 항균 활성을 가질 수 있다. 상기 항생제는 이에 제한되지는 않으나, 아미노글리코사이드 계열(아미노글리코사이드, 겐타마이신, 네오마이신 등), 페니실린 계열(앰피실린 등), 술폰아미드 계열, 베타-락탐 계열(베타-락탐, 아목시실린/클라불란산 등), 클로람페니콜 계열, 에리트로마이신 계열, 플로르페니콜 계열, 포스포마이신 계열, 카나마이신 계열, 린코마이신 계열, 메티실린 계열, 퀴놀론 계열, 스트렙토마이신 계열, 테트라사이클린 계열, 트리메소프림 계열 및 반코마이신 계열의 항생제를 포함한다.
본 발명의 일 구현 예에 있어서, 상기 항생제 내성균은 반코마이신(vancomycin) 내성 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) 또는 카바페넴 내성 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 항균 펩타이드는 인간 유래 세포에 대하여 낮은 세포 독성을 가지는 것이 특징이다.
또한, 본 발명은 상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항생제를 제공한다.
상기 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 항균 펩타이드는 그람 음성균, 그람 양성균 및 항생제 내성균에 대해 강한 항균 활성을 나타내므로, 항균용 항생제의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드는 임상투여시 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 비경구 투여는 직장, 정맥, 복막, 근육, 동맥, 경피, 비강(nasal), 흡입, 안구 및 피하와 같은 경구 이외의 투여경로를 통한 투여를 의미할 수 있다. 본 발명의 항균 펩타이드를 의약품으로 사용하는 경우, 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드는 비경구의 여러가지 제형으로 제조될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트(Ethyl oleate)와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(Witepsol), 마크로골, 트윈(Tween) 61, 카카오지, 리우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드는 생리식염수 또는 유기용매와 같이 약제로 허용된 여러 전달체(carrier)와 혼합하여 사용될 수 있고, 안정성이나 흡수성을 증가시키기 위하여 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 카보하이드레이트, 아스코르브산(ascorbic acid) 또는 글루타치온과 같은 항산화제(antioxidants), 킬레이트화제(chelating agents), 저분자 단백질 또는 다른 안정화제(stabilizers)들이 약제로 사용될 수 있다.
본 발명의 항생제에서 본 발명의 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드의 총 유효량은 볼루스(bolus) 형태 혹은 상대적으로 짧은 기간 동안 주입(infusion) 등에 의해 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기 농도는 약의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 나이 및 건강상태 등 다양한 요인들을 고려하여 환자의 유효 투여량이 결정되는 것이므로 이러한 점을 고려할 때, 이 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 신규한 항균 펩타이드의 항생제로서의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명은 상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드를 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 항균용 의약외품은 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게는 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제, 패치, 또는 필터 충진제일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드는 우수한 항균 활성을 가지고, 인간 유래 세포에 대하여 낮은 세포 독성을 가지므로, 항균용 화장료 조성물로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들이 포함되며, 예켠대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물에 있어서, 통상적으로 함유되는 화장료 조성물에 본 발명의 항균 펩타이드는 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수(스킨), 영양 화장수(밀크로션), 영양 크림, 맛사지 크림, 에센스, 아이크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸타, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라가칸타 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 식품 첨가제를 제공한다.
상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드는 우수한 항균 활성을 가지고, 인간 유래 세포에 대하여 낮은 세포 독성을 가지므로, 항균용 식품 첨가제로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드를 식품 첨가물로 사용하는 경우, 상기 항균 펩타이드를 그대로 첨가하거나 다른 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 항균 펩타이드는 원료에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안정성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 사료 첨가제를 제공한다.
본 발명의 사료 조성물은 기존의 항생제를 대체하고 유해한 식품 병원성균의 생장을 억제하여 동물체의 건강상태를 양호하게 하고, 가축의 증체량과 육질을 개선시키며, 산유량 및 면역력을 증가시키는 효과가 있다. 본 발명의 사료 조성물은 발효사료, 배합사료, 펠렛 형태 및 사일레지 등의 형태로 제조될 수 있다.
상기 발효사료는 본 발명의 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드 이외의 여러 가지 미생물군 또는 효소들을 첨가함으로서 유기물을 발효시켜 제조할 수 있으며, 배합사료는 여러 종류의 일반사료와 본 발명의 펩타이드를 혼합하여 제조할 수 있다. 펠렛 형태의 사료는 상기 배합사료 등을 펠렛기에서 열과 압력을 가하여 제조할 수 있으며, 사일레지는 청예사료를 미생물로 발효시킴으로써 제조할 수 있다. 습식발효사료는 음식물 쓰레기 등과 같은 유기물을 수집 및 운반하여 살균과정과 수분조절을 위한 부형제를 일정비율로 혼합한 후, 발효에 적당한 온도에서 24시간 이상 발효하여, 수분함량이 약 70%로 포함되도록 조절하여 제조할 수 있다. 발효건조사료는 습식발효사료를 건조과정을 추가로 거쳐 수분함량이 30% 내지 40% 정도 함유되도록 조절하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 생물 농약을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 방부 조성물을 제공한다.
상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드는 그람 음성균, 그람 양성균 및 항생제 내성균에 대해 강한 항균 활성을 나타내므로, 항균용 생물농약 또는 방부 조성물의 유효성분으로 유용하게 활용될 수 있다.
상기 방부 조성물에는 화장품 보존제 또는 의약품 보존제 등이 있다. 상기 식품의 방부제, 화장품 보존제 및 의약품 보존제는 의약품의 변질, 부패, 변색 및 화학변화를 방지하기 위해 사용되는 첨가물로서 살균제, 산화방지제가 이에 포함되며 세균, 곰팡이, 효모 등 미생물의 증식을 억제하여 식품 및 의약품에서 부패미생물의 발육저지 또는 살균작용을 하는 등의 기능성 항생제도 포함된다. 이러한 방부 조성물의 이상적인 조건으로는 독성이 없어야 하며, 미량으로도 효과가 있어야 한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체 내 항균 방법을 제공한다. 상기 개체는 인간을 제외한 포유류일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 펩타이드는 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하게 투여될 수 있으나, 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 아미노산 서열은 IUPAC-IUB 명명법에 따라 다음과 같이 약어로 기재하였다: 알라닌 A, 아르기닌 R, 아스파라긴 N, 아스파르트산 D, 시스테인 C, 글루탐산 E, 글루타민 Q, 글리신 G, 히스티딘 H, 이소루신 I, 루신 L, 라이신 K, 메티오닌 M, 페닐알라닌 F, 프롤린 P, 세린 S, 트레오닌 T, 트립토판 W, 티로신 Y, 발린 V. 또한, 상기 아미노산은 D형 아미노산과 L형 아미노산을 모두 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 펩타이드 합성
본 발명에서는 펩타이드 합성 기술인 프목 케미스트리(Fmoc chemistry) 방법을 이용한 솔리드/솔루션 상(Solid/solution phase)을 통해 표 1의 펩타이드를 합성하였고, 순도가 95% 이상이 되도록 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다.
서열번호 | 펩타이드 | 아미노산 개수 | 비고 |
1 | GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKK | 22 | magainin, msi 78 |
2 | RLLRRLLR | 8 | 한국등록특허 제1341210호 |
3 | RLLRRLLRPLVSLVYSFLKTK | 21 | 한국등록특허 제2224929호 |
4 | RLLRRLLRPLKWLKKWLK | 18 | 신규 유도체 펩타이드H103B |
항균 펩타이드로 알려진 서열번호 3의 아미노산 서열에서 11번째, 14번째, 15번째, 18번째의 아미노산을 K(Lysine)로 치환하였고, 12번째, 16번째의 아미노산을 W(Tryptophan)로 치환하였고, 17번째의 아미노산을 L(Leucine)로 치환하였으며, 19~21번째 아미노산을 삭제하여 서열번호 4의 펩타이드 H103B 를 합성하였다(표 1, 표 2).
위 표의 펩타이드는 모두 L-형태를 가지나 D-형으로 치환된 것도 본 발명에서 배제하지 않는다.
실시예 2. 본 발명의 펩타이드의 항균 활성 측정
본 발명에 따른 펩타이드의 항균 활성을 비교하기 위하여 그람 음성균 및 그람 양성균의 비내성 또는 항생제 내성 균주에 대해 항균 활성을 각각 측정하였다. 항균 활성은 영양분이 충분한 MH(Mueller Hinton) 배지에서 균체가 분열되지 않는 펩타이드의 최소성장 억제농도(Minimal inhibitory concentration, MIC)를 측정하였으며, CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)의 방법 중 배지미량희석법(Broth microdilution)을 사용하였다. 하기 표 3에 기재된 균주를 입수하여, 0.85% NaCl용액으로 희석한 각 세균 부유액을 0.5 맥팔랜드(McFarland) 탁도로 맞추고, MH 배지로 2배씩 항균 펩타이드 농도를 희석하여 96웰 플레이트에 각 웰 당 균 수가 5×105 CFUs(colony-forming units)/㎖ 가 되도록 첨가하였다. 이후, 플레이트를 37℃ 항온기에 24시간 동안 배양한 후 620 ㎚에서 흡광도를 측정하여 MIC를 결정하였다.
대상균주 | 펩타이드 MIC(㎍/㎖) | |||||
Bacteria | Strain | 항생제 내성 특성 |
서열번호 1 (msi78) |
서열번호 3 (P08) |
서열번호 4
(H103B) |
|
그람음성 | Acinetobacter baumannii | KHIDI 61 | 비내성 (susceptible) | 16 | 32 | 4 |
KHIDI 58 | 카바페넴 내성 | 8 | 32 | 8 | ||
그람양성 | Enterococcus faecium | BM 4147 |
비내성 (susceptible) | 128 | 32 | 16 |
KHIDI 70 | 반코마이신 내성(VRE) |
16 | 8 | 8 |
그 결과, 본 발명의 서열번호 4의 펩타이드의 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii) 또는 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium)에 대한 항균 활성이 모체 펩타이드인 서열번호 3의 펩타이드 보다 우수한 것을 확인하였다(표 3). 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)는 2007년 이후 세계적으로 병원 내 감염발생 수가 증가하고 있고, 그에 따른 카바페넴계 항생제를 포함한 다제내성률도 크게 증가하기 시작하였다. 다제내성 아시네토박터 바우마니균은 면역저하, 만성폐질환 또는 장기입원환자에게 감염을 유발할 수 있어 병원에서는 특히 주의해야 할 내성균이다. 본 발명의 펩타이드(서열번호 4)는 비내성 균주 및 카바페넴 내성 아시네토박터 바우마니균에 모두 뛰어난 항균 활성을 보여주었고, 특히, 서열번호 1과 3의 항균 펩타이드에 비해 우수한 항균 활성을 보였다.
반코마이신 내성 엔테로코커스 패시움(Vancomycin-resistance Enterococcus faecium, VRE)은 최근 3년간 지역별에 따라 12~23%로 큰 증가를 보이고 있다. 본 발명의 펩타이드(서열번호 4)는 VRE에 대한 우수한 항균 활성을 보여주었다.
이상의 결과로부터 본 발명의 펩타이드(서열번호 4)는 그람 양성균 및 그람 음성균을 비롯하여, 다양한 항생제 내성균에 대해서도 우수한 항균 활성을 보이므로, 항균용 조성물 또는 감염성 질환의 예방과 치료 및 화장품 조성물, 방부제 조성물 등 다양한 분야에서 유용하게 활용될 수 있을 것으로 예측되었다.
실시예 3. 펩타이드의 특성 분석
본 발명의 펩타이드(서열번호 4)의 단백질 구조 예측을 위해 PHYRE Ⅱ 및 JSmol 구조 시각화 소프트웨어를 사용하여 구조적 특성 분석을 수행하였다. 서열번호 4의 3D 2차 구조와 서열번호 3의 3D 2차 구조를 비교해보면 서열번호 4는 접힘 구조(hinge) 역할을 하는 아미노산 P(proline)로 인해 물리적인 세포 투과성이 더 강화된 것을 확인할 수 있었다. 구체적으로는 서열번호 3은 P08로서 Aligned Residues는 17개, confidence는 97.61%, PDB info는 항생제로 정확하게 분석되었고, 구조상 특징으로는 JSmol 시각화 모델로 헬리컬 휠(helical wheel)이 명확하게 나온 2차 구조 형태를 띄고 있다. 반면, 서열번호 4는 신규한 항균 펩타이드로 Aligned Residues는 23개, confidence는 14.18%, PDB info는 항바이러스로 예측되었고, 구조상 특징으로는 항균 펩타이드의 특징 중의 하나인 헬리컬 휠뿐만 아니라 P(proline) 서열 부분에 접힘 구조(hinge)가 들어감으로써 세포 투과성과 항균력을 높인 것이 가장 큰 구조적 차이점이라 볼 수 있다. 단백질 서열의 유사도 및 상동성 또한 매우 낮은 14.18%로 신규한 항균 펩타이드로의 가능성이 높은 것으로 확인되었다(도 1, 도 2).
또한, 헬리컬 휠 다이어그램(helical wheel diagrams) 기법을 사용하여 본 발명의 펩타이드(서열번호 4)의 구조적 특성을 규명하였다. 서열번호 4의 펩타이드의 헬리컬 휠 구조와 서열번호 3의 펩타이드의 헬리컬 휠 구조를 비교해보면 서열번호 4의 펩타이드는 접힘 구조(hinge) 역할의 아미노산 P(proline)의 위치가 소수성 단면(hydrophobic face)에 있어 소수성으로의 특성이 더 강화된 것으로 판단되었다. 또한, 소수성 모멘트(Hydrophobic moment(uH))는 양친매성의 척도로서 소수성 모멘트가 클수록 양친매성이 크고, 소수성 면의 면적이 넓은 것을 의미하는데, 서열번호 4의 소수성 모멘트는 0.365인 반면, 서열번호 3의 펩타이드의 소수성 모멘트는 0.241인 것으로 확인되었다(도 3, 도 4).
실시예 4. 세포 독성 평가
본 발명의 펩타이드(서열번호 4)의 세포 독성을 평가하기 위해서 HaCaT 세포(AddexBio, 제품번호-T0020001, Passage 25)에서 Cell Proliferation Kit I(Roche, 상품코드-11465007001)을 이용하여 MTT 분석을 수행하였다. 펩타이드는 정제수를 이용하여 각 농도로 희석하여 처리하였다.
그 결과, 서열번호 3의 펩타이드는 10 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 세포 독성이 나타난 반면, 서열번호 4의 펩타이드는 25 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 세포 독성이 나타나는 것을 확인하였다(도 5, 도 6).
Claims (14)
- 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 항균 펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 그람 양성균, 그람 음성균 또는 항생제 내성균에 대해 항균 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 항균 펩타이드.
- 제2항에 있어서, 상기 그람 양성균은 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium)인 것을 특징으로 하는 항균 펩타이드.
- 제2항에 있어서, 상기 그람 음성균은 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)인 것을 특징으로 하는 항균 펩타이드.
- 제2항에 있어서, 상기 항생제 내성균은 반코마이신(vancomycin) 내성 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) 또는 카바페넴 내성 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)인 것을 특징으로 하는 항균 펩타이드.
- 제1항의 항균 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
- 제1항의 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항생제.
- 제1항의 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 의약외품 조성물.
- 제1항의 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 화장료 조성물.
- 제1항의 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 식품 첨가제.
- 제1항의 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 사료 첨가제.
- 제1항의 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 항균용 생물 농약.
- 제1항의 항균 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 방부 조성물.
- 약학적으로 유효한 양의 제1항의 항균 펩타이드를 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 개체 내 항균 방법.
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