CN110194731A - 巯基丙酰胺类化合物及其制备方法和药用用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及式(Ⅰ)所示的巯基丙酰胺类化合物及其药用盐及其制备方法和药用用途，特别是在制备抗革兰氏耐药阴性菌药物中的应用。本发明的部分化合物进行了NDM‑1酶活性测试，并将其与美罗培南联用进行了体外抗菌活性的测试，实验结果表明，本发明的部分化合物具有较优的NDM‑1酶抑制活性，并可显著降低美罗培南的最低抑菌浓度(MIC值)；本发明的化合物及其盐类可用于制备NDM‑1酶抑制，以及可与美罗培南联用制成复方制剂用于抗革兰氏阴性耐药菌。

Description

巯基丙酰胺类化合物及其制备方法和药用用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，巯基丙酰胺类化合物及其药用盐，具体涉及巯基丙酰胺类化合物及其药用盐及其制备方法和药用用途，特别是在制备抗革兰氏耐药阴性菌药物中的应用。
背景技术
自从20世纪30年代弗莱明发现青霉素并用于临床以来，β-内酰胺类抗生素为人类的健康做出了巨大贡献。然而，近些年来由于抗生素滥用等原因，细菌产生耐药性的问题越来越严重，细菌感染再次成为危害人类健康的重要原因。
研究显示，细菌产生耐药性的机制多种多样，主要包括作用靶点的改变、细菌膜通透性的降低、外排泵的影响、生物被膜的形成以及水解酶的产生等。其中细菌产生β-内酰胺酶，水解抗生素的β-内酰胺环是细菌耐药性产生的最重要原因之一。依据β-内酰胺酶水解机制的不同可将其分为：丝氨酸β-内酰胺酶(A、C、D型)和金属β-内酰胺酶(B型，金属离子一般为Zn2+)。有研究报道了通过丝氨酸β-内酰胺酶途径导致的耐药性，可联合使用丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂和β-内酰胺类抗生素而得到有效解决。例如，2015年美国FDA批准的新型抗生素复方药物阿维巴坦(丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂)头孢他啶(β-内酰胺类抗生素)，临床上用于革兰阴性菌感染的治疗。此外，临床上广泛应用的阿莫西林克拉维酸钾也是β-内酰胺类抗生素和丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的复方药物。但是，由金属β-内酰胺酶机制产生的耐药性，到目前为止无任何有效的抑制剂，这类可产生金属β-内酰胺酶，能水解几乎所有抗生素的细菌即“超级细菌”。
据报道，Ⅰ-型新德里金属β-内酰胺酶(New Delhi metallo-β-lactamase 1,NDM-1)，首次在2008年从一名感染肺炎克雷伯杆菌的病人中发现，随后在不到一个月时间内，在十几个国家被发现，目前已传播到全球绝大多数的国家和地区，我国也在多个省份发现多例NDM-1菌株感染的病人。NDM-1是近年来发现的影响范围最广、危害程度最严重的金属β-内酰胺酶，它对包括碳青霉烯类在内的几乎所有抗生素均表现出高度的耐药性，仅有多黏菌素和替加环素对其有一定的抑制作用。实践显示，NDM-1菌株造成的感染很难控制，同时其引起的死亡率也在逐年增高，因此研发有效的NDM-1酶抑制剂已刻不容缓。
大量实验证明，NDM-1活性部位的两个Zn2+在水解抗生素产生耐药性的过程中起着关键作用。基于现有技术的研究现状，本申请的发明人拟提供一种NDM-1小分子抑制剂及其药用用途，所涉及的目标化合物及其相应的NDM-1抑酶活性以及与美罗培南联用抗革兰阴性菌活性均未见报道。
发明内容
本发明的第一目的是针对现有技术中的不足，提供一类NDM-1酶抑制剂，具体为巯基丙酰胺类化合物。
本发明的第二目的是，提供如上所述的巯基丙酰胺类化合物及其药用盐。
本发明的第三目的是，提供如上所述的巯基丙酰胺类化合物的制备方法。
本发明的第四目的是，提供如上所述的巯基丙酰胺类化合物及其药用盐的用途。
本发明的具体技术方案如下：
为实现上述第一个目的，本发明提供了一种巯基丙酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物为式Ⅰ所示化合物。
其中：
R1选自氢原子或乙酰基；
R2选自C1-6烷基、芳基、芳基取代的甲基、杂芳基取代的甲基；
R3选自氢或羧基；
R4选自氢、C1-6烷基、芳基、卤素；或R4与所在苯环合起来形成萘基、蒽基、菲基；
n为0-3的整数。
具体的，
在本发明任一实施方式中，上述芳基可选自取代或未取代的苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基；上述杂芳基选自取代或未取代的吲哚基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基。
在本发明任一实施方式中，R2可选自
在本发明任一实施方式中，R4可选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、三氟甲基、苯基、甲苯基；或与所在苯环合起来形成萘基。
在一实施方式中，本发明化合物选自如下所示的化合物：
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：所述的巯基丙酰胺类化合物药学上可接受的盐类，所述的盐类包括其有机碱盐或无机碱盐，无机碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，有机碱包括但不限于甲胺、乙胺、三乙胺。
为实现上述第三个目的，本发明提供了所述的巯基丙酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
当通式Ⅰ中R2为时，制备方法的反应流程如下：
Scheme 1
所述制备方法包括以下步骤：
1)合成中间体2的一般方法：将化合物2-溴甲基丙烯酸乙酯和不同取代的硼酸溶于水，加入强碱如氢氧化钠、氢氧化钾等，再加入金属催化剂如三氟乙酸钯、四三苯基膦钯等，90℃条件下搅拌反应至原料反应完全，经色谱柱分离得到中间体2；
2)合成中间体3的一般方法：将中间体2溶于有机溶剂如四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯等，然后加入氢氧化钠或氢氧化钾，室温搅拌至反应完全，经色谱柱分离得到中间体3；
3)合成中间体4的一般方法：将中间体3溶于无水有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇等，然后在室温搅拌条件下加入相同无水有机溶剂溶解的硫代乙酸，室温反应至原料反应完全，经色谱柱分离得到中间体4；
4)合成中间体5的一般方法：将中间体4溶于无水有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃等，加入酰基化催化剂如N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)等，再加入催化剂如4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HoBt)等，然后再加入催化量的有机碱如三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙胺等，在冰浴下滴加用相同无水有机溶剂溶解的不同取代的胺或羧基保护的氨基酸如4-N-丁基苄胺、4-叔丁基苄胺、L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐、L-高苯丙氨酸乙酯盐酸盐等，然后在室温下反应至原料反应完全，经色谱柱分离得到中间体5；
5)合成目标化合物6的一般方法：将中间体5溶于有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇等，在冰浴条件下加入三氟乙酸，然后室温搅拌至反应完全，蒸除有机溶剂和三氟乙酸后，再将其溶于有机溶剂如四氢呋喃、甲醇、乙醇等，随后再加入无机强碱如氢氧化钠、氢氧化钾等，室温条件下搅拌至反应完全，经色谱柱分离得到目标化合物6。
当通式Ⅰ中R2为甲基或苯基时，制备方法的反应流程如下：
Scheme 2
所述制备方法包括以下步骤：
1)合成中间体8的一般方法：将甲基三苯基溴化磷溶于无水四氢呋喃，在氮气保护，-78℃条件下加入无水四氢呋喃溶解的双(三甲基硅烷基)氨基钾，-78℃条件下反应1小时后，移至室温，室温下继续反应1小时后，再次移至-78℃，在-78℃条件下加入化合物7反应1小时后，室温条件下搅拌至反应完全，经色谱柱分离得到中间体8；
2)合成中间体9的一般方法：将中间体8溶于有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇等，然后加入强碱如氢氧化钠或氢氧化钾等，室温反应至原料反应完全，经色谱柱分离得到中间体9；
3)合成中间体10的一般方法：将中间体9溶于无水有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇等，然后在室温搅拌条件下加入相同无水有机溶剂溶解的硫代乙酸，室温反应至原料反应完全，经色谱柱分离得到中间体10；
4)合成中间体11的一般方法：将中间体10溶于无水有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃等，加入酰基化催化剂如N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)等，再加入催化剂如4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HoBt)等，然后再加入催化量的有机碱如三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙胺等，在冰浴下滴加用相同无水溶剂溶解的不同取代的胺或羧基保护的氨基酸如4-N-丁基苄胺、4-叔丁基苄胺、L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐、L-高苯丙氨酸乙酯盐酸盐等，然后在室温下反应至原料反应完全，经色谱柱分离得到中间体11；
5)合成目标化合物12的一般方法：将中间体11溶于有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇等，在冰浴下加入三氟乙酸，然后室温搅拌至反应完全，蒸除有机溶剂和三氟乙酸后，再将其溶于有机溶剂如四氢呋喃、甲醇、乙醇等，随后再加入无机强碱如氢氧化钠、氢氧化钾等，室温条件下搅拌至反应完全，经色谱柱分离得到目标化合物12。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
如上任一所述的巯基丙酰胺类化合物在制备新德里金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用。
如上任一所述的巯基丙酰胺类化合物在制备抗革兰氏耐药阴性菌药物中的应用。所述的革兰氏耐药阴性菌为阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌。
本发明提供了一种抗革兰氏耐药阴性菌的药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效量的本发明所述的巯基丙酰胺类化合物及其药用盐和美罗培南以及药学上可接受的载体；其中巯基丙酰胺类化合物及其药用盐和美罗培南的比例优选为：200:0.03-2。
本发明提供了上述药物组合物在制备治疗抗革兰氏耐药阴性菌感染的药物中的应用，进一步地，所述的革兰氏耐药阴性菌是阴沟肠杆菌；进一步的，所述的革兰氏耐药阴性菌是肺炎克雷伯菌。
本发明的部分化合物进行了NDM-1酶活性测试，并将其与美罗培南联用进行了体外抗菌活性的测试，实验结果表明，本发明的部分化合物具有较优的NDM-1酶抑制活性，并可显著降低美罗培南的最低抑菌浓度(MIC值)；因此，本发明的化合物及其盐类可用于制备NDM-1酶抑制，也可与其它抗生素联用制成复方制剂用于抗革兰阴性菌。
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，但这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1：2-(((1,1'-联苯基)-4-基)甲基)丙烯酸乙酯
称取4-联苯硼酸500mg(2.5mmol)，2-溴甲基丙烯酸乙酯400mg(2.1mmol)，三氟乙酸钯7.0mg(0.02mmol)以及氢氧化钾177mg(3.1mmol)溶于20mL水，90℃条件下搅拌反应3h后用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除有机溶剂，柱层析分离纯化，得到无色透明油状液体527mg，收率94.1％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.34(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.30(s,1H),5.50(s,1H),4.20(dd,J＝7.2,7.2Hz,2H),3.71(s,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS(m/z):267.1(M+H)+.。
实施例2：2-(((1,1'-联苯基)-4-基)甲基)丙烯酸
称取中间体2-((1,1'-联苯基)-4-基)甲基丙烯酸乙酯527mg置于50mL茄型瓶中，溶于5mL四氢呋喃后再加入3M氢氧化钠水溶液30mL，90℃条件下搅拌反应4h，用2M硫酸调节pH至2-3，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得到白色固体429mg，收率90.9％；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.57(s,1H),7.62(dd,J＝7.6,8.0Hz,4H),7.45(t,J＝7.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),6.13(s,1H),5.63(s,1H),3.60(s,2H).ESI-MS(m/z):239.1(M+H)+.。
实施例3：3-((1,1'-联苯)-4-基)-2-((乙酰巯基)甲基)丙酸
称取中间体2-((1,1'-联苯基)-4-基)甲基丙烯酸429mg，置于50mL茄型瓶中，加入20mL二氯甲烷，超声使样品溶解，再加入催化量的三乙胺，然后在氮气保护室温搅拌条件下，滴加用10mL二氯甲烷稀释的硫代乙酸1.8mL(411mg)，继续室温搅拌反应30h，减压蒸除二氯甲烷和剩余的硫代乙酸，柱层析纯化，得到白色固体392mg，收率69.3％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.15(s,1H),7.48-7.35(m,6H),7.26-7.21(m,3H),3.09(m,1H),3.00(d,J＝7.2Hz,2H),2.94(d,J＝7.6Hz,2H),2.26(s,3H).ESI-MS(m/z):315.1(M+H)+.。
实施例4：(S)-2-(3-((1,1'-联苯基)-4-基)-2-((乙酰巯基)甲基)丙酰胺基)-4-苯丁酸乙酯
称取中间体3-((1,1'-联苯)-4-基)-2-((乙酰巯基)甲基)丙酸300mg，EDCI 275mg以及193mg HoBt，溶于30mL无水二氯甲烷中，再加入催化量的Et3N，然后在氮气保护冰浴条件下，滴加用10mL二氯甲烷溶解的L-高苯丙氨酸乙酯盐酸盐，室温下过夜反应，反应完成后用5％柠檬酸洗两次，水洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离纯化，得到白色固体421mg，收率87.5％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.40(d,J＝6.8Hz,2H),7.35(t,J＝8.0Hz,2H),7.32(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝4.4Hz,1H),7.12(s,1H),7.11(s,2H),6.94-6.95(m,2H),5.92(d,J＝7.6Hz,1H),4.58(q,J＝6.8Hz 1H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),3.14(d,J＝7.2Hz,2H),2.93-3.02(m,2H),2.66-2.73(m,1H),2.37(s,3H),2.20-2.23(m,1H),2.15-2.18(m,1H),1.91-1.97(m,1H),1.73-1.77(m,1H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):504.2(M+H)+.。
实施例5：(R)-2-(3-((1,1'-联苯基)-4-基)-2-(巯甲基)丙酰胺基)-4-苯丁酸
称取中间体(S)-2-(3-((1,1'-联苯基)-4-基)-2-((乙酰巯基)甲基)丙酰胺基-4-苯丁酸乙酯300mg，置于50mL茄型瓶中，加入5mL四氢呋喃，超声使样品溶解，在氮气保护下，加入已抽真空的3M氢氧化钠水溶液30mL后继续室温反应6h，然后在氮气保护下，加入抽真空的3M硫酸，调节pH至2-3，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到白色固体245mg，收率94.9％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.61(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,8.0Hz,4H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,3H),7.12(t,J＝7.4Hz,3H),6.94(d,J＝6.8Hz,2H),4.03-4.09(m,1H),2.81-2.87(m,3H),2.71-2.78(m,1H),2.53-2.55(m,1H),2.22-2.36(m,3H),1.81-1.90(m,1H),1.68-1.76(m,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:173.47,172.49,140.73,139.81,138.35,137.87,129.31,128.61,128.09,128.00,126.95,126.28,125.59,51.01,50.49,36.93,32.43,31.07,26.20.ESI-MS(m/z):434.2(M+H)+.。
实施例6：(R)-2-(3-(二苯蒽[b,d]噻吩基-2-基)-2-(巯甲基)丙酰胺基)-4-苯丁酸
采用与实施例5相同的方法，得到白色固体，收率57.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.61(s,1H),8.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.00(t,J＝4.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(dd,J＝3.8,4Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝7.2Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,3H),4.15-4.20(m,1H),3.08-3.15(m,1H),2.90(d,J＝8.0Hz,2H),2.70-2.75(m,1H),2.61-2.65(m,1H),2.54-2.60(m,2H),2.39(t,J＝8.0Hz,1H),1.96-2.04(m,1H),1.84-1.93(m,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:173.35,172.57,140.90,138.70,136.20,135.74,134.98,134.80,128.22,128.14,126.77,125.73,124.46,122.85,122.51,121.99,121.78,51.11,50.39,37.21,32.74,31.25,25.34.ESI-MS(m/z):464.0(M+H)+.。
实施例7：(R)-2-(3-巯基-2-(菲-9-基甲基)丙酰胺基)-4-苯丁酸
采用与实施例5相同的方法，得到白色固体，收率40.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.61(s,1H),8.90(d,J＝4.8Hz,1H),8.85(d,J＝7.2Hz,1H),8.51(d,J＝6.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.91(d,J＝6.8Hz,1H),7.73(s,3H),7.63(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(d,J＝6.4Hz,2H),7.18(t,J＝7.2Hz,3H),4.15-4.25(m,1H),3.44(s,1H),3.25-3.29(m,1H),3.01-3.10(m,1H),2.81-2.88(m,1H),2.58-2.67(m,3H),2.40(t,J＝7.4Hz,1H),1.96-2.04(m,1H),1.85-1.94(m,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:173.15,172.76,140.73,132.83,131.01,130.50,129.97,129.00,127.96,127.87,127.81,126.93,126.35,126.23,125.91,125.82,125.39,124.11,122.75,121.86,51.17,49.22,34.47,32.83,31.30,26.36.ESI-MS(m/z):458.2(M+H)+.。
实施例8：(R)-2-(3-巯基-2-(萘-2-基甲基)丙酰胺基)-4-苯丁酸
采用与实施例5相同的方法，得到白色固体，收率63.2％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.68(s,1H),8.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(t,J＝8.8Hz,3H),7.76(s,1H),7.48(dd,J＝5.6,9.2Hz,3H),7.27(t,J＝7.2Hz,2H),7.18(d,J＝7.2Hz,3H),4.16-4.26(m,1H),3.11-3.16(m,1H),2.86-2.98(m,2H),2.55-2.77(m,4H),2.29(t,J＝8.0Hz,1H),1.98-2.09(m,1H),1.85-1.93(m,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:173.38,172.63,140.91,136.72,132.93,131.58,128.24,128.15,127.50,127.27,127.25,126.84,125.78,125.74,125.17,51.11,50.16,37.39,32.77,31.27,25.42.ESI-MS(m/z):408.2(M+H)+.。
实施例9：(R)-2-(3-巯基-2-((4-三氟甲基)苄基)丙酰胺基)-4-苯丁酸
采用与实施例5相同的方法，得到白色固体，收率37.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.46(s,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),7.07(t,J＝7.2Hz,3H),6.95(d,J＝6.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),3.95-4.00(m,1H),2.76-2.83(m,1H),2.58-2.70(m,4H),2.31-2.40(m,2H),2.11-2.17(m,1H),2.29(t,J＝8.0Hz,1H),1.78-1.86(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-62.31.ESI-MS(m/z):426.0(M+H)+.。
实施例10：3-巯基-N-((1-萘基)甲基)-2-((2-萘基)甲基)丙酰胺
采用与实施例5相同的方法，得到白色固体，收率74.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,3H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.44(s,2H),7.37(t,J＝7.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8,6.8Hz,2H),7.03(t,J＝7.0Hz,1H),6.91(d,J＝6.0Hz,1H),5.78(s,1H),4.64(d,J＝3.2Hz,2H),2.91-3.03(m,3H),2.54(d,J＝7.6Hz,2H),1.49(t,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:172.12,135.71,133.05,132.95,132.25,131.67,130.50,128.05,127.80,127.66,127.08,127.04,126.83,126.55,125.84,125.67,125.60,125.30,125.03,124.64,122.64,53.22,41.00,38.16,26.07.ESI-MS(m/z):386.0(M+H)+.。
实施例11：3-巯基-N,2-双((2-萘基)甲基)丙酰胺
采用与实施例5相同的方法，得到白色固体，收率61.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝8.4Hz,3H),7.62(s,1H),7.46(d,J＝6.0Hz,3H),7.43(s,1H),7.41(d,J＝4.0Hz,2H),7.33(s,1H),7.27(d,J＝6.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.71(s,1H),4.49(d,J＝6.4Hz,1H),4.37(d,J＝4.8Hz,1H),2.96-3.12(m,3H),2.62(d,J＝7.6Hz,2H),1.58(t,J＝8.6Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:172.16,135.69,134.46,132.96,132.53,131.98,131.68,127.73,127.67,127.06,127.01,126.97,126.84,126.50,125.62,125.57,125.50,125.21,125.02,53.59,43.01,38.27,26.18.ESI-MS(m/z):386.2(M+H)+.。
实施例12：N-(4-正丁基)苄基-3-巯基-2-((萘-2-基)甲基)丙酰胺
采用与实施例5相同的方法，得到白色固体，收率73.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(s,1H),7.48(s,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝6.0Hz,2H),6.71(d,J＝6.0Hz,2H),5.55(s,1H),4.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.18(d,J＝7.2Hz,1H),2.94-3.13(m,3H),2.61(d,J＝6.0Hz,2H),2.47(t,J＝6.0Hz,2H),1.56(t,J＝8.8Hz,1H),1.48(t,J＝5.8Hz,2H),1.23-1.35(m,2H),1.28(t,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:171.97,141.40,135.71,134.11,132.98,131.70,127.86,127.74,127.03,126.88,126.84,126.50,125.57,124.98,53.60,42.63,38.24,34.53,32.90,26.13,21.66,13.31.ESI-MS(m/z):392.2(M+H)+.。
实施例13：中间体2-苯基丙烯酸乙酯
称取甲基三苯基溴化磷215mg，置于25mL三颈瓶中，加入5mL无水四氢呋喃，在氮气保护，-78℃条件下加入1M双(三甲基硅烷基)氨基钾四氢呋喃0.5mL，-78℃条件下反应1小时后，移至室温，室温下继续反应1小时后，再次移至-78℃，在-78℃条件下加入苯甲酮甲酸乙酯566mg，-78℃条件下反应1小时后，再次移至室温反应3h后，加入2M盐酸2mL，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得淡黄色油状液体，收率83.2％；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.40(d,J＝6.4Hz,2H),7.33(t,J＝6.6Hz,3H),6.22(s,1H),5.95(s,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H).。
实施例14：((3-巯基-2苯基)丙酰基)苯丙氨酸
以中间体2-苯基丙烯酸乙酯为原料，采用与实施例5相同的方法，得到白色固体，收率28.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(s,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,4H),7.17-7.25(m,4H),7.08(d,J＝6.4Hz,2H),6.14(d,J＝7.6Hz,1H),4.82(d,J＝6.4Hz,1H),3.53(t,J＝6.6Hz,1H),3.11-3.25(m,2H),3.02-3.07(m,1H),2.73-2.80(m,1H),1.45(t,J＝9.4Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:174.57,171.36,136.78,134.81,128.78,128.45,128.04,127.42,127.33,126.60,56.20,52.71,36.71,26.77.ESI-MS(m/z):330.1(M+H)+.。
实施例15：2-(3-巯基-2-苯基丙酰胺)-2-苯乙酸
采用与实施例5相同的方法，得到白色固体，收率37.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.80(s,1H),8.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,2H),7.35(t,J＝6.2Hz,6H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),5.37(d,J＝7.2Hz,1H),3.89-3.92(m,1H),2.97-3.07(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.07(t,J＝8.2Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:179.30,140.10,139.14,136.36,128.81,128.20,126.79,126.69,126.41,49.76,35.61,24.26.ESI-MS(m/z):316.0(M+H)+.。
实施例16：(S)-(3-((4-(叔丁基)苄基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)硫代乙酸
取化合物甲基丙烯酸100mg(1.16mmol)，加入10mL四氢呋喃和催化量的三乙胺，然后在氮气保护室温搅拌条件下，滴加用5mL四氢呋喃溶解的265mg(3.48mmol)硫代乙酸，室温搅拌反应30h后，减压蒸除有机溶剂和剩余的硫代乙酸，得到淡黄色液体。将其置于50mL茄型瓶中，加入333mg的EDCI、235mg的HoBt以及催化量的N-甲基吗啉，30mL无水二氯甲烷溶解后，在冰盐浴氮气保护搅拌条件下滴加溶于5mL无水二氯甲烷的4-叔丁基苄胺盐酸盐247mg，待滴加完成后移至室温，反应过夜后加入50mL二氯甲烷，再用5％柠檬酸洗2次，水洗1次，无水硫酸钠干燥有机层，柱层析分离纯化，得到无色透明油状液体，收率78.9％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.18(s,1H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),3.06(d,J＝7.6Hz,1H),2.93(d,J＝6.0Hz,1H),2.39-2.48(m,1H),2.26(s,3H),1.28(s,9H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。ESI-MS(m/z):308.2(M+H)+.。
实施例17：(S)-(3-((4-(正丁基)苄基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)硫代乙酸
采用与实施例16相同的方法，得到无色透明油状液体，收率63.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33(dd,J＝8.4,8.0Hz,4H),6.55(t,J＝5.4Hz,1H),4.36(d,J＝4.8Hz,2H),3.07(d,J＝8.0Hz,1H),2.95(d,J＝6.0Hz,1H),2.59(t,J＝7.8Hz,2H),2.47-2.52(m,1H),2.28(s,3H),1.55-1.62(m,2H),1.33-1.38(m,2H),1.21(d,J＝7.2Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):308.0(M+H)+.。
实施例18：(S)-(3-((4-(1,1'-联苯)-3-基甲基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)硫代乙酸
采用与实施例16相同的方法，得到白色固体，收率79.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.57(d,J＝7.2Hz,2H),7.49(d,J＝6.0Hz,2H),7.43(t,J＝7.8Hz,2H),7.36(t,J＝5.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.23(t,J＝5.0Hz,1H),4.53(d,J＝6.0Hz,1H),4.43(d,J＝5.6Hz,1H),3.08(d,J＝8.4Hz,1H),2.97(d,J＝6.0Hz,1H),2.44-2.53(m,1H),2.22(s,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):328.1(M+H)+.。
实施例19：(S)-(2-甲基-3-(((4-甲基)苄基)氨基)-3-氧代丙基)硫代乙酸
采用与实施例16相同的方法，得到无色透明油状液体，收率69.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.16(q,J＝8.0Hz,4H),5.85(s,1H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H),3.14(d,J＝7.6Hz,1H),2.97(d,J＝6.4Hz,1H),2.41-2.49(m,1H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):266.0(M+H)+.。
实施例20：2-甲基-3-巯基-N-((萘-2-基)甲基)丙酰胺
称取(S)-(2-甲基-3-((萘-2基-甲基)氨基)-3-氧代丙基)硫代乙酸230mg，置于50mL茄型瓶中，加入5mL四氢呋喃使其溶解后，在氮气保护条件下，加入抽真空的3M氢氧化钠水溶液30mL，室温反应6h后继续在氮气保护下，加入抽真空的3M硫酸，调节pH至2-3，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到白色固体，收率73.0％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(t,J＝8.0Hz,3H),7.73(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.05(s,1H),4.63(d,J＝5.6Hz,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,1H),2.83-2.91(m,1H),2.52-2.60(m,1H),2.40-2.47(m,1H),1.52(t,J＝8.6Hz,1H),1.25(d,J＝6.8,Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:173.66,135.00,132.73,132.15,127.98,127.10,127.08,125.80,125.70,125.36,125.23,44.75,43.11,27.55,16.86.ESI-MS(m/z):260.2(M+H)+.。
实施例21：2-甲基-3-巯基-N-(4-(叔丁基)苄基)丙酰胺
采用与实施例20相同的方法，得到无色透明油状液体，收率75.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33(d,J＝7.6Hz,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),6.06(s,1H),4.40(s,2H),2.81(d,J＝6.4Hz,1H),2.45-2.55(m,1H),2.31-2.43(m,1H),1.47(t,J＝8.2Hz,1H),1.28(s,9H),1.19(d,J＝5.6Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:173.38,149.54,134.11,126.56,124.62,44.29,44.26,33.49,30.32,27.17,16.45.ESI-MS(m/z):266.3(M+H)+.。
实施例22：2-甲基-3-巯基-N-(4-(正丁基)苄基)丙酰胺
采用与实施例20相同的方法，得到无色透明油状液体，收率54.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.15(dd,J＝8.0,7.6Hz,4H),6.27(s,1H),4.38(d,J＝5.6Hz,2H),2.76-2.84(m,1H),2.57(t,J＝8.2Hz,2H),2.46-2.53(m,1H),2.35-2.41(m,1H),1.56(t,J＝7.8Hz,2H),1.47(t,J＝8.4Hz,1H),1.29-1.38(m,2H),1.19(d,J＝7.2Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:168.95,136.85,130.02,123.35,122.34,39.81,37.94,29.90,28.27,22.79,16.96,12.10,8.57.ESI-MS(m/z):266.1(M+H)+.。
实施例23：2-甲基-3-巯基-N-(((1,1'-联苯)-3-基)甲基)丙酰胺
采用与实施例20相同的方法，得到白色固体，收率72.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.56(d,J＝7.6Hz,2H),7.49(d,J＝6.4Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),6.28(s,1H),4.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.48(d,J＝5.2Hz,1H),2.79-2.87(m,1H),2.52-2.58(m,1H),2.36-2.44(m,1H),1.49(t,J＝8.6Hz,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:173.85,141.05,140.15,138.17,128.55,128.21,126.86,126.52,125.98,125.89,125.69,44.62,42.93,27.52,16.91.ESI-MS(m/z):286.0(M+H)+.。
实施例24：2-甲基-3-巯基-N-((4-甲基)苄基)丙酰胺
采用与实施例20相同的方法，得到无色透明油状液体，收率57.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.13(q,J＝8.0Hz,4H),6.33(s,1H),4.36(t,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.83(m,1H),2.44-2.51(m,1H),2.36-2.41(m,1H),2.31(s,3H),1.46(t,J＝8.6Hz,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:173.87,136.47,134.64,128.71,127.08,44.50,42.62,27.52,20.47,16.83.ESI-MS(m/z):223.3(M+H)+.。
实施例25：对新德里金属β-内酰胺酶活性抑制实验
选取部分化合物进行新德里金属β-内酰胺酶活性抑制实验，实验方法采用荧光检测法(如J.Med.Chem.2015,58,3626-3630)。
样品配制：将样品用DMSO溶解后，加入蒸馏水配成浓度为10mM的母液，然后再用蒸馏水稀释成不同浓度。卡托普利和吡啶二甲酸以同样的方法配制，作为阳性对照品溶液。
HEPES检测缓冲液配制：取初始浓度为1M的HEPES缓冲液2.5mL，加入47.5mL的蒸馏水，再取50μL的Triton X-100(10％)加入其中混匀。
荧光底物配制：将固体荧光底物用DMSO溶解后，加入蒸馏水稀释，使底物的最终浓度为0.01μg/μL。
蛋白溶液配制：取已配制的HEPES检测缓冲液0.1mL，加入蒸馏水稀释至10mL，然后加入3μL NDM-1蛋白(Biorbyt公司)。
荧光检测法：在黑色96孔板中加入10μL已配制的不同浓度药物，和80μL含有酶的检测缓冲液。其中阴性对照组加入10μL的蒸馏水和80μL未加入酶的检测缓冲液，阳性对照组加入10μL的蒸馏水和80μL含有酶的检测缓冲液。室温条件下孵育30min后，在所有孔中加入10μL已配制好的荧光底物，采用TECAN Infinite 200仪器，在激发波长为495nm，发射波长为525nm条件下，用酶标仪的荧光微孔读数连续读取荧光值(如每隔2min，连续读取10次)，计算初始反应速率，利用GraphPad Prism5软件计算出每个测试化合物的IC50；
实验结果如表1所示，其中，样品是指部分相应实施例中制备的巯基丙酰胺类化合物(例如实例10：3-巯基-N-((1-萘基)甲基)-2-((2-萘基)甲基)丙酰胺)；
表1：测试化合物对NDM-1酶的半数抑制浓度(单位：μM)
实验结果表明，本发明的部分化合物(实施例14和15)具有较优的NDM-1酶抑制活性，可作为NDM-1酶抑制剂。
实施例26：本发明化合物与美罗培南联用体外抗革兰阴性菌实验
选取本发明的部分化合物，将其与美罗培南联用进行体外抗革兰阴性菌实验，实验方法采用微量肉汤稀释法。
菌液准备：1)接种菌液要求：微量板每小孔的菌液浓度应该为5×105CFU/mL，菌液接种量为0.05mL；2)接种菌液浓度：接种菌液的浓度为1×106CFU/mL；
样品配制：将样品用DMSO溶解后，加入PBS稀释成200mg/L的溶液；
将抗菌药物美罗培南以同样的条件配制成最高浓度为512mg/L的溶液，然后再用PBS作对半稀释，得到不同浓度的美罗培南溶液；
微量肉汤稀释法：在96孔板中加入0.05mL上述稀释好的样品溶液，然后再加入已配制的不同浓度美罗培南溶液(64,32,16,8,4,2,1,0.5,0.25,0.125,0.06,0.03mg/L)0.05mL。吸取过夜增菌培养液于准备好的双倍CAMHB中稀释至0.5麦氏浊度，再作1:100稀释，然后再分别吸取稀释好的菌液0.1mL加入到上述96孔板中。其中阴性对照组只加入了0.2mL CAMHB，阳性对照组加入了0.1mL的菌液、0.05mL的卡托普利(200mg/L)以及0.05mL的抗菌药物美罗培南(64,32,16,8,4,2,1,0.5,0.25,0.125,0.06,0.03mg/L)。另有一组加入了0.05mL美罗培南(64,32,16,8,4,2,1,0.5,0.25,0.125,0.06,0.03mg/L)、0.05mLCAMHB以及0.1mL菌液，而未加入任何待测试样品，置于35℃培养箱中培养18h后，安置在观察辅助器上，观察记录结果；
表2：美罗培南与测试化合物(200mg/L)联用后的最低抑菌浓度(MIC，单位mg/L)
体外抗菌活性结果表明，美罗培南与本发明的化合物联用，可显著降低美罗培南的MIC值，因此本发明的化合物及其盐可与其它抗生素联用制成复方制剂用于抗革兰阴性耐药菌。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点，但本发明创造并不限于所述实施例，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (10)

1.式(Ⅰ)所示的巯基丙酰胺类化合物及其药用盐：
其中，
R1选自氢原子或乙酰基；
R2选自C1-6烷基、芳基、芳基取代的甲基、杂芳基取代的甲基；
R3选自氢或羧基；
R4选自氢、C1-6烷基、芳基、卤素；或R4与所在苯环合起来形成萘基、蒽基、菲基；
n为0-3的整数。
2.根据权利要求1所述的巯基丙酰胺类化合物及其药用盐，其特征在于，所述芳基选自取代或未取代的苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基；所述杂芳基选自取代或未取代的吲哚基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基。
3.根据权利要求1所述的巯基丙酰胺类化合物及其药用盐，其特征在于，所述R2选自
4.根据权利要求1所述的巯基丙酰胺类化合物及其药用盐，其特征在于，所述R4选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、三氟甲基、苯基、甲苯基；或与所在苯环合起来形成萘基。
5.根据权利要求1所述的巯基丙酰胺类化合物及其药用盐，其特征在于，所述的巯基丙酰胺类化合物选自：
6.根据权利要求1至5任一所述的巯基丙酰胺类化合物及其药用盐在制备新德里金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用。
7.种抗革兰氏耐药阴性菌的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-5所述的巯基丙酰胺类化合物及其药用盐和美罗培南以及药学上可接受的载体。
8.权利要求7所述的药物组合物在制备抗革兰氏耐药阴性菌感染的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的革兰氏耐药阴性菌是阴沟肠杆菌。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的革兰氏耐药阴性菌是肺炎克雷伯菌。
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