JP2022068192A - 銅およびニッケル触媒による脱炭酸ホウ素化反応 - Google Patents

銅およびニッケル触媒による脱炭酸ホウ素化反応 Download PDF

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Abstract

【課題】カルボン酸基およびボロン酸エステルまたは酸基がそれぞれアルキル、すなわちｓｐ３混成炭素原子に結合する場合、カルボン酸基をボロン酸エステルまたは酸基に変換する方法を提供する。【解決手段】配位子、Ｎｉ（ＩＩ）塩または銅塩、およびＭｇ（ＩＩ）塩の存在下で、アルキルリチウムまたはリチウムリチウムの水酸化物またはアルコキシド塩の存在下で、ビス（ピナコラート）ジボロン－アルキルリチウム錯体で処理して、化合物中のカルボン酸基を、レドックス活性エステルを介して対応するボロン酸エステルに変換する方法に関する。また、ボロン酸基を含む化合物の調製方法、およびアトルバスタチンボロン酸類似体、バンコマイシンアグリコンボロン酸類似体、およびエラスターゼ阻害剤ｍＣＢＫ３１９、ｍＣＢＫ３２０、ｍＣＢＫ３２３、およびＲＰＸ－７００９を含むボロン酸を含む新規ボロン酸含有化合物に関する。【選択図】図１Ａ

Description

政府支援の声明
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたＧＭ－１１８１７６の下で政府の支援を
受けてなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
ボロン酸は、化学のあらゆる面で最も重要である。それらの普及と広範な利用は、鈴木
カップリングの信じられないほどの有用性に起因する可能性があるが、（１）これまで、
ボロン酸は、材料科学などのクロスカップリング以外の分野で無数の用途を見出してきた
、例えば（２）化学センサー、（３）高分子科学、（２）および創薬が挙げられる。（４
－５）医学では、現在、２つのアルキルボロン酸：ニンラーロ（１）およびベルケード（
４９）が様々な腫瘍の適応症についてＦＤＡによって承認されている。特定の場合に、カ
ルボン酸の代用物として機能する可能性があるため、医薬化学者は、ボロン酸の生体同質
性が機能し得ることを指摘している。（６）ボロン酸は、普及しているにもかかわらず、
置換しようとしている偏在している安価なカルボン酸とは異なり、合成によってほぼ完全
に誘導される。そのような場合に採用されるレトロシンセティック分析は、それ自体が薬
物候補への組み込みを抑止する可能性がある。
１（図１Ａ）で示されているように、従来のアプローチでは、１の総分子量の５％未満
を表すにもかかわらず、ホウ素原子が組み込まれる手段にすべての戦略的注意が集中して
いる。（７）したがって、人工アミノ酸（ＡＡ）の合成が必要であり、各アナログを個別
に作成する必要がある。対照的に、天然ペプチドを含むカルボン酸から後期の対応するボ
ロン酸への直接的な変換は、戦略的観点からはるかに簡単でより論理的である。原料化学
物質、天然生成物、および薬物分子に含まれるアルキルカルボン酸の数が非常に多いこと
を考えると、この変換により、以前は入手が困難だった無数のボロン酸を、多用途のビル
ディングブロック、機能性材料、および強力な薬物ものとして適切に調達する独特な機会
が得られる可能性がある。
本発明は、様々な実施形態において、カルボン酸基およびボロン酸エステルまたは酸基
がそれぞれアルキル、すなわちｓｐ３混成炭素原子に結合する場合、カルボン酸基をボロ
ン酸エステルまたは酸基に変換する方法を提供する。
本明細書で使用される用語としてのアルキルカルボン酸化合物ＲＣＯ２Ｈは、アルキル
炭素原子、すなわちｓｐ３混成炭素原子に結合したカルボン酸－ＣＯ２Ｈ基を有する化合
物である。分子の他の部分は、アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ芳香族、不飽和
、および他の官能基、ならびに他のアルキル炭素原子を含むことができる。
本明細書で使用する用語としてのアルキルボロン酸化合物ＲＢ（ＯＨ）２は、アルキル
炭素原子、すなわちｓｐ３混成炭素原子に結合したボロン酸－Ｂ（ＯＨ）２基を有する化
合物である。分子の他の部分は、アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ芳香族、不飽
和、および他の官能基、ならびに他のアルキル炭素原子を含むことができる。
アルキルボロン酸のピナコラートエステルは式
Figure 2022068192000002
のものであり、エステルおよび酸ボロネート構造の両方は、カルボン酸ＲＣＯ２ＨのＲ
基と変わらない同じＲ基を含むことができる。その結果、反応はカルボン酸基質に対して
非常に化学選択的であり、分子の他の場所での広範囲の化学的官能性を許容する。ボロン
酸基は、カルボン酸基の薬学的に興味深い等配電子置換であるため、この化学選択性によ
り、分子の他の部分の官能基を破壊することなく、カルボン酸基を含む幅広い医薬品を、
対応するボロン酸化合物に変換できる。
本発明は、その様々な実施形態において、選択的、温和、および費用効果のある条件下
でカルボン酸基をボロン酸基で置換する、記載の変換を実施する際の以下の利点を提供す
る。本発明の方法を実施する利点の一部に実用性が含まれており、本発明は最小限の注意
で安価な試薬を使用する。したがって、検出設定とプロセス設定の両方で容易に採用でき
る。広い範囲であることも含まれる。市販の化学薬品および医薬品で最も遍在する官能基
の１つであるカルボン酸が、この変換に使用される。この反応は高い化学選択性も示すた
め、幅広い基質の多様化に容易に使用できる。緊急性も含まれる。創薬におけるボロン酸
の重要性に対する認識が高まっているが、ボロン酸合成の効果的で一般的な方法が不足し
ている。本発明は、方法論におけるこのギャップを埋める。
本発明は、様々な実施形態において、アルキルカルボン酸化合物ＲＣＯ２Ｈを対応する
アルキルボロン酸ピナコラートエステル化合物
Figure 2022068192000003
に変換する方法であって、ＲがＣＯ２Ｈまたはホウ素原子にそれぞれ結合したｓｐ３混
成炭素原子を含むヒドロカルビル基であり、Ｒがアルキルまたはアルケニル基をさらに含
んでいてもよく、両方ともヘテロ原子を含んでいてもよく、またはアリール、ヘテロシク
リル、もしくはヘテロアリール基、またはそれらの任意の組み合わせを含んでいてもよく
、
ａ）アルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル（ＲＡＥ）を形成すること；
その後、
ｂ）少なくとも２０モル％のＭｇ（ＩＩ）塩と、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルリチウム、（
Ｃ１－Ｃ４）アルコキシリチウム、または水酸化リチウムを含む少なくとも１モル当量リ
チウム化合物と、少なくとも１０モル％のＣｕまたはＮｉ塩との存在下で、
Ｃｕと一緒に式（Ｍ）
Figure 2022068192000004
の化合物を形成する１，３－ジカルボニル配位子の存在下で、式中、Ｒ１ＡおよびＲ２
Ａはそれぞれ独立して選択される（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、または
フェニルである、
または式
Figure 2022068192000005
のビピリジルを含む式（Ｌ）の配位子、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して選択される（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは（
Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、ｎ１およびｎ２はそれぞれ独立して０、１、または２で
ある、または式
Figure 2022068192000006
の１，１０－フェナントロリン、式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１
－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシまたはフェニルである、の存在下で、
非プロトン性溶媒中のアルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル、およびビ
ス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）を接触させること
を含む、対応するアルキルボロン酸ピンコラートエステル化合物を提供すること
を提供する。
より具体的には、本発明は、様々な実施形態において、
ａ）アルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル（ＲＡＥ）を形成すること；
その後、
ｂ）１）非プロトン性溶媒中でレドックス活性エステル、少なくとも１つのモル当量の
ビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）、および有効量のＭｇ（ＩＩ）塩とを、
水酸化リチウムまたはリチウム（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシドの存在下で、
１，３－ジカルボニル化合物のＣｕ（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ）錯体または両方の存在下
で接触させること、錯体は式（Ｍ）
Figure 2022068192000007
であり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａはそれぞれ独立して選択される（Ｃ１－Ｃ４）アル
キル、トリフルオロメチル、またはフェニルであり、
またはＣｕ（Ｉ）もしくはＣｕ（ＩＩ）塩またはその両方、および式
Figure 2022068192000008
のビピリジルを含む有効量の配位子（Ｌ）の存在下接触させることを含み、式中、Ｒ１
およびＲ２はそれぞれ独立して選択される（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４
）アルコキシ、またはフェニルであり、ｎ１およびｎ２はそれぞれ独立して０、１、また
は２であり、または式
Figure 2022068192000009
の１，１０－フェナントロリンであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して（
Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシまたはフェニルである、
または：２）式
Figure 2022068192000010
のビピリジルを含む配位子（Ｌ）の有効量の存在下で、非プロトン性溶液中でレドック
ス活性エステルと有効量のＮｉ（ＩＩ）塩およびＭｇ（ＩＩ）塩を接触させること、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して選択される（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは（
Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、ｎ１およびｎ２はそれぞれ独立して０、１、または２で
あり、または式
Figure 2022068192000011
の１，１０－フェナントロリンであり、
式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４
）アルコキシまたはフェニルである、
次に、少なくとも１モル当量の有機リチウム化合物と少なくとも１モル当量のビス（ピ
ナコラート）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）を含む予混合溶液を追加すること
を含み、
対応するアルキルボロン酸エステル化合物のピナコラートエステルを提供する、アルキ
ルカルボン酸化合物を対応するアルキルボロン酸ピナコラートエステル化合物に変換する
方法を提供する。
より具体的には、本発明の方法を実施する際に、アルキルカルボン酸のレドックス活性
エステルは、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＮＨＰＩ）であり得またはテトラクロロ－Ｎ
－ヒドロキシフタルイミドエステル（ＴＣＮＨＰＩ）であり得る。
より具体的には、本発明の方法を実施する際に、Ｃｕ触媒反応の場合、Ｃｕ（ＩＩ）塩
はＣｕ（ａｃａｃ）２であり得、Ｎｉ触媒反応の場合、Ｎｉ（ＩＩ）塩はＮｉＣｌ２であ
り得る。
より具体的には、本発明の方法を実施する際に、Ｍｇ（ＩＩ）塩はＭｇＢｒ２またはＭ
ｇＣｌ２であり得る。
より具体的には、本発明の方法を実施する際に、Ｃｕ触媒反応の場合、リチウム化合物
はＬｉＯＨまたはリチウム（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシドであり得、Ｎｉ触媒反応の場合、
有機リチウム化合物はメチルリチウムであり得る。
より具体的には、本発明の方法を実施する際に、非プロトン性溶媒は、ＴＨＦまたはジ
オキサン、およびＤＭＦを含むことができる。
本発明は、様々な実施形態において、上記の方法をさらに提供し、ステップｃ）アルキ
ルボロン酸化合物
Figure 2022068192000012
のピナコラートエステルを酸性条件下で切断して、アルキルボロン酸化合物ＲＢ（ＯＨ
）２を提供することをさらに含む。例えば、アルキルボルニン酸化合物のピナコラートエ
ステルを切断するステップは、エステルをＢＣｌ３に続いてメタノールと接触させること
、またはエステルをトリフルオロ酢酸と接触させること、またはエステルをＨＣｌ水溶液
中のボロン酸、例えばフェニルボロン酸または２－メチルプロピルボロン酸と接触させる
ことを含み得る。
本発明の様々な実施形態では、配位子（Ｌ）は、式Ｌ１－Ｌ５のビピリジルであり得る
Figure 2022068192000013
式中
Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ１
Ｒ１＝ｔＢｕ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ２
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ３
Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ４
Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｌ５；
または、配位子（Ｌ）は、式Ｌ７－Ｌ９の１，１０－フェナントロリン
Figure 2022068192000014
式中
Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｌ７
Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｌ８
Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｈ、Ｌ９。
反応の様々な実施形態では、式（Ｍ）のＣｕ配位子は
Figure 2022068192000015
であってよく、式中、各Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは独立して選択される（Ｃ１－Ｃ４）アル
キル、トリフルオロメチル、またはフェニルである。
例えば、本発明は、様々な実施形態において、アルキルボロン酸化合物ニンラーロ（１
）を、
Figure 2022068192000016
をアルキルカルボン酸化合物
Figure 2022068192000017
から、上記のステップａ）、ｂ）、ｃ）を実行することにより調製する方法
を提供する。
例えば、本発明は、様々な実施形態において、アトルバスタチンケタールのボロン酸エ
ステル類似体を調製する方法であって、
最初に、ａ）アトルバスタチンケタールのＮ－ヒドロキシフタルイミド（ＮＨＰＩ）エ
ステルを形成してレドックス活性エステル
Figure 2022068192000018
を提供すること、
次いで、上記ステップｂ）を実行して、アトルバスタチンケタールの類似体のボロン酸
エステル
Figure 2022068192000019
を提供すること
を含む方法を提供する。
本発明は、物質の組成物として、式
Figure 2022068192000020
のアトルバスタチンケタールのボロン酸エステル類似体
次式のアトルバスタチンケタールのボロン酸エステル類似体をさらに提供する。
本発明はさらに、物質の組成物として、式
Figure 2022068192000021
のアトルバスタチンケタールの、ピナコラートエステル基を含まない、ボロン酸類似体
ボロン酸類似体を提供する。
例えば、本発明は、様々な実施形態において、バンコマイシンアグリコンのジメチル－
ｔ－ブチルシリル（ＴＢＳ）ヒドロキシル保護ボロン酸類似体
Figure 2022068192000022
を調製する方法であって、
まず、ａ）カルボン酸
Figure 2022068192000023
を、対応するＮＨＰＩレドックス活性化エステルに変換すること、次に、上記のステッ
プｂ）を実施して、ボロン酸のＯ保護ボロネートピナコラートエステルを提供すること、
その後、上記のステップｃ）を実施して、ボロン酸エステル基を切断し、次式のＯ保護ボ
ロン酸化合物を提供すること
Figure 2022068192000024
を含む方法を提供する。
本発明は、物質の組成物として、
Figure 2022068192000025
式中、ＴＢＳはジメチル－ｔ－ブチルシリルＯ－保護基を意味する、バンコマイシンア
グリコンのヒドロキシル保護されたボロン酸類似体をさらに提供する。
本発明はまた、方法として、および物質の組成物として、式
Figure 2022068192000026
のバンコマイシンアグリコンのボロン酸類似体であって、
ＤＭＦ中のトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（
ＴＡＳＦ）などの標準的な合成条件を使用して、２つの保護されたヒドロキシル基のｔ－
ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）エステルを開裂することにより調製されるバンコマイシ
ンアグリコンのボロン酸類似体を提供する。
例えば、本発明は、様々な実施形態において、ボロン酸ｍＣＢＫ３１９エラスターゼ阻
害剤化合物を調製する方法であって、
Figure 2022068192000027
カルボン酸化合物
Figure 2022068192000028
から開始して、上記のステップａ）、ｂ）、およびｃ）を実行することを含む方法。
ボロン酸ｍＣＢＫ３１９エラスターゼ阻害剤化合物を調製する方法を提供する。
本発明は、物質の組成物として、式
Figure 2022068192000029
のボロン酸ｍＣＢＫ３１９（５０）エラスターゼ阻害剤化合物をさらに提供する。
例えば、本発明は、様々な実施形態において、式
Figure 2022068192000030
のボロン酸ピナコラートエステル化合物を調製する方法であって、
化合物
Figure 2022068192000031
に関する上記ステップｂ）を実行することを含み、
Ｂｏｃ保護されたボロン酸ピナコラートエステル化合物
Figure 2022068192000032
を提供する方法を提供する。
追加の実施形態では、Ｂｏｃ保護されたボロン酸ピナコラートエステル化合物
Figure 2022068192000033
は、化合物のＢｏｃ基をトリフルオロ酢酸で切断し、続いて得られた遊離アミノ基を式
の化合物と縮合させ、
Figure 2022068192000034
その後、ＨＣｌ水溶液中のフェニルボロン酸でピナコラートボロン酸エステル基を切断
して、式
Figure 2022068192000035
のボロン酸ｍＣＢＫ３２０（５１）エラスターゼ阻害剤化合物を提供することをさらに
経ることができる。
本発明は、物質の組成物として、式
Figure 2022068192000036
のボロン酸ｍＣＢＫ３２０エラスターゼ阻害剤化合物をさらに提供する。
さらなる実施形態では、上記のＢｏｃ保護ボロン酸ピノールコラトエステル化合物は、
Ｂｏｃ基および化合物のボロン酸エステルのトリフルオロ酢酸による開裂を受け、続いて
得られる遊離アミノ基を式
Figure 2022068192000037
の化合物と縮合させ、
その後、ｔ－Ｂｕエステルを開裂させることをさらに含み、
式（ｍＣＢＫ３２３エラスターゼ阻害剤、５３）
Figure 2022068192000038
のボロン酸化合物を提供する。
本発明は、物質の組成物として、式（ｍＣＢＫ３２３、エラスターゼ阻害剤）
Figure 2022068192000039
のボロン酸ｍＣＢＫ３２３エラスターゼ阻害剤化合物をさらに提供する。
本発明は、様々な実施形態において、アリーロマイシン側鎖類似体ボロン酸を調製する
方法であって、
Figure 2022068192000040
上記ステップａ）、ｂ）およびｃ）を含む変換を実行し、続いて、式
Figure 2022068192000041
のアリーロマイシン側鎖類似体カルボン酸で開始し、酸によりＮ－Ｂｏｃ基を除去する
こと
を含む方法をさらに提供する。
本発明はまた、物質の新規組成物として、式
Figure 2022068192000042
のアリーロマイシン側鎖類似体ボロン酸を提供する。
本発明はさらに、様々な実施形態において、式
Figure 2022068192000043
の環状ボロン酸β－ラクタマーゼ阻害剤（ＲＰＸ７００９）の合成方法、および関連す
るボロン酸類似体を提供する。“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｃｙｃｌｉｃ Ｂｏｒ
ｏｎｉｃ Ａｃｉｄ β－Ｌａｃｔａｍａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＲＰＸ７００９）
ｗｉｔｈ Ｕｔｉｌｉｔｙ ｖｓ Ｃｌａｓｓ Ａ Ｓｅｒｉｎｅ Ｃａｒｂａｐｅｎｅ
ｍａｓｅｓ”ｂｙ Ｓｃｏｔｔ Ｊ．Ｈｅｃｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，ＤＯＩ：１０．１０
２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．５ｂ００１２７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５
），５８，３６８２－３６９２を参照されたい。引用論文に記載されているβ－ラクタマ
ーゼ阻害剤（ＲＰＸ７００９）、Ｈｅｃｋｅｒ－９ｆ、および類似体の合成における重要
な中間体は、その中の化合物Ｈｅｃｋｅｒ－１２
Figure 2022068192000044
である。ここでＴＢＤＭＳはｔ－ブチルジメチルシリル保護基を意味する。この重要な
中間体は、本発明の方法に従って、式
Figure 2022068192000045
の化合物から調製することができ、その調製は、出版物Ｍ．Ｇｈｏｓｈ，Ｍ．Ｊ．Ｍｉ
ｌｌｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２，４２２５にラセミ体の形で記載さ
れている。本発明のボリル化方法の使用により、このカルボン酸中間体から化合物Ｈｅｃ
ｋｅｒ－１２を得ることができる。β－ケトエステルを立体選択的に還元してキラルアル
コールを生成する方法は、当業者にはよく知られている。例えば、キラルな水素化ホウ素
試薬、またはルテニウム触媒による不斉水素化反応により、ゴーシュカルボン酸をキラル
な形で提供する。例えば、本発明のボリル化反応のためのカルボン酸前駆体の調製は、以
下の経路に従って調製することができる：
Figure 2022068192000046
合成の残りは、Ｈｅｃｋｅｒに記載されているように行うことができ、化合物Ｈｅｃｋ
ｅｒ－１２のボロン酸エステル交換反応でキラルピナンジオールを使用して、キラルＨｅ
ｃｋｅｒ－１３を生成すること（Ｈｅｃｋｅｒらのスキーム１を参照）が、良好な鏡像異
性純度の中間体を提供できる。これらの中間体は、ＲＰＸ７００９、化合物Ｈｅｃｋｅｒ
－９ａからＨｅｃｋｅｒ－９ｒなどのすべてのβ－ラクタマーゼ阻害剤の調製に使用でき
る（表１のＨｅｃｋｅｒらの出版物を参照）。
関連文書も参照されたい。“Ｒｅａｋｔｉｏｎ ｖｏｎ ａ－Ｌｉｔｈｉｏｅｓｓｉｇ
ｓａｕｒｅｅｓｔｅｒｎ ｍｉｔ Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎｓａｕｒｅａｎｈｙｄｒｉｄｅｎ
”Ｖｏｎ Ｆｒａｎｚ－Ｐｅｔｅｒ Ｍｏｎｔｆｏｒｔｓ ｕｎｄ Ｓｉｌｖｉｏ Ｏｆ
ｎｅｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（１９７９）９１，ｎｏ．８，ｐ．６５６；“Ｈｉｇｈ
ｌｙ Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｆ β－Ｋ
ｅｔｏ Ｅｓｔｅｒｓ ｕｎｄｅｒ Ｍｉｌｄ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”Ｍａｒｋ Ｊ．
Ｂｕｒｋ，＊Ｔ．Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｐ．Ｈａｒｐｅｒ，ａｎｄ Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ
Ｓ．Ｋａｌｂｅｒｇ，（１９９５）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１７，４４２３
－４４２４；ａｎｄ“Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｆ α－
Ｋｅｔｏ Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ｅｓｔｅｒｓ．Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ，Ｐｕｒｅｌ
ｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｃｃｅｓｓ ｔｏ α－Ｈｙｄｒｏｘｙ Ｅｓｔｅｒｓ ｉｎ
Ｈｉｇｈ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ Ｐｕｒｉｔｙ”Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ，＊Ｔ．Ｏｈ
ｋｕｍａ，ａｎｄ Ｍ．Ｋｉｔａｍｕｒａ（１９８７），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
，Ｖｏｌ．１０９，Ｎｏ．１９，５８５６．
本発明は、当業者がそれを作成および使用するのに十分詳細に説明および例示されてい
るが、請求項の精神および範囲から逸脱することなく、様々な代替、修正、および改善が
当業者に明らかであろう。
当技術分野で周知であるものとして、化学基の標準的な略語が使用される。例えば、Ｍ
ｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｉ－Ｐｒ＝イソプロピル、Ｂｕ＝ブチル、ｔ－Ｂｕ＝ｔｅｒ
ｔ－ブチル、Ｐｈ＝フェニル、Ｂｎ＝ベンジル、Ａｃ＝アセチル、Ｂｚ＝ベンゾイルなど
。
脱炭酸ボリル化反応の開発。カルボン酸からボロン酸への戦略的価値。 脱炭酸ボリル化反応の開発。脱炭酸ボリル化：発明と最適化。 レドックス活性エステルのＮｉ触媒脱炭酸ホウ素化反応の範囲。標準反応条件：レドックス活性ＮＨＰＩエステル（１．０当量）、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）、Ｌ１（１３ｍｏｌ％）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（１．５当量）、Ｂ２ｐｉｎ２（３．３当量）、ＭｅＬｉ（３．０当量）、ＴＨＦ／ＤＭＦ（２．５：１）、０℃－ＲＴ、２時間。一次および二次ボロネートの例。 レドックス活性エステルのＮｉ触媒脱炭酸ホウ素化反応の範囲。三次ボロネートと天然物の例。 脱炭酸型ボリル化反応の応用。脱炭酸型ボリル化により、リピトールの後期の多様化が可能になった。 脱炭酸型ボリル化反応の応用。ボロノバンコマイシン類似体の合成と生物学的評価。 脱炭酸型ボリル化反応の応用。ヒトエラスターゼ阻害剤の合成と生物学的評価。 新規ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤の発見、試験化合物。 濃度の関数としてのＨＮＥ阻害剤５０－５８の阻害活性。
本報告では、一次、二次、三次、ペプチド、さらには天然に存在する基質の範囲全体に
わたって、マイルドかつスケーラブルで一般的なニッケル触媒脱炭酸ホウ素化の簡単な方
法を提示する。さもなければ長いｄｅ ｎｏｖｏ合成を必要とするボロネートの多様な配
列が、対応するカルボン酸から直接提供された。ネイティブペプチドをα－アミノボロン
酸に直接変換するこの方法の能力により、３つの強力な小分子エラスターゼ阻害剤が発見
された。
本発明者らの研究室での最近の取り組みにより、ニッケルまたは鉄を触媒とするクロス
カップリング反応におけるハロゲン化アルキルの便利な代替物として、アルキルカルボン
酸に由来するレドックス活性エステル（ＲＡＥ、例えばＮ－ヒドロキシフタルイミドエス
テル２）が明らかになった。アミド結合形成反応で最も一般的に使用されるこれらの汎用
な中間体により、根岸（２２－２３）、鈴木（２４）、および熊田（２５）の脱炭酸のカ
ップリング、ならびにギース反応（２６）など、様々なモダリティでのＣ－Ｃ結合形成の
実用的な手段が可能になった。ＲＡＥはまだ炭素－ヘテロ原子のクロスカップリング反応
に使用されていないが、ハロゲン化アルキルの宮浦のニッケル触媒のボリル化（１１－１
４）に関するＦｕの先駆的研究（１０）と相まって、本発明者らのさらに早期の発見によ
り、本発明者らは、Ｃ－Ｂ結合形成の利用の可能性を調査するよう促され、そのため、ア
ルキルカルボン酸をボロン酸誘導体へ直接変換することを達成した。
この一見単純な変換を実現するには、かなりの実験が必要であった。図１Ｂは、２－メ
チル－４－フェニルブタン酸の最適化プロセスの略図とともに、最適な反応パラメーター
を示している。単純なＮＨＰＩエステル（２）は、ビス（ピナコラート）ジボロンによる
ボリル化の最適な基質であることが証明された
Figure 2022068192000047
テトラクロロ－ＮＨＰＩエステルなどの他のＲＡＥは効果が低かった（エントリ１）。
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏとビピリジン配位子Ｌ１の安価な組み合わせは、徹底的なスクリー
ニングの後、最良の触媒システムとして登場した。代替触媒（ＳＩを参照）または配位子
（エントリ３～５）を使用すると、有害な影響がある。溶媒の選択は重要である。ＴＨＦ
とＤＭＦの２成分混合物が最適な結果をもたらした。ＤＭＦの非存在下では、より低い収
率が観察された（エントリ６）。メチルリチウムとＢ２ｐｉｎ２の事前の混合は、ジボロ
ン種を金属交換に向けて活性化するために必要である。調査された他の多くの有機金属試
薬（例、エントリ８～１０）は効果が低く、ボリレーション生成物があったとしても低収
率で得られた。マグネシウム塩も反応に不可欠であった。ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２が存在し
ない場合、実質的に生成物は得られなかった（エントリ１１～１３）。ボロノエステル生
成物３は、アミドカップリングと同様の静脈内でインサイチュでＲＡＥ２が形成されるワ
ンポット手順を使用して、同等の収率でカルボン酸から直接アクセスできる（エントリ１
４）。全体として、反応は室温で２時間かけてスムーズに進行する。
最適化された条件を利用して、その後この方法論の範囲を検討した。一次、二次、三次
カルボン酸の幅広い選択に由来するＲＡＥは、すべて実行可能な基質であることがわかっ
た（図２）。これらは、対応するＢｐｉｎボロン酸エステルにスムーズに変換された非環
式、環式、ケージド、ブリッジヘッド、フルオロアルキル、およびベンジル酸を含む。反
応のスケーラビリティは、グラムスケールで２９を調製することで明らかである。さらに
、２．５モル％のニッケル触媒（３．３モル％の配位子）のみを使用したとき、１２の生
成物（３、４、７、１１、１２、１３、１６、１９、２５、２９、３５、３８）が同等の
収率で得られ、プロセス設定におけるこの方法の適応性をさらに証明した。
メチルリチウムがＢ２ｐｉｎ２と事前に混合されてａｔｅ－ｃｏｍｐｌｅｘｅｓを形成
したため、強い求核性／塩基性有機金属種が基質から隔離された：エーテル（３０、３１
、３５、３７、４１）、エステル（５、８、２１、２２、３９、４１）、カルバメート／
アミド（８、１５、２８、３６、３７、１）、ケトン（３４、３８、３９、４０）、オレ
フィン（３９、４０、４１）、およびヒドロキシル（４０、４１）などの機能性の全範囲
は、穏やかな反応条件下では、は無傷のままであった。実際、塩基感受性の高いＦｍｏｃ
グループでさえ耐性があった（８を参照）。臭化アルキル（７）および塩化物（３３）と
の適合性は、この反応がハロゲン系の宮浦ボリル化と直交していることを示している。エ
ノキソロン由来のボロネート３９および４０が同様の収率で得られ、遊離ヒドロキシル基
が反応に最小限の影響しか及ぼさないことが示唆された。前述のように、ＲＡＥを個別に
分離する必要はない。ＲＡＥがインサイチュで生成される場合、第三および第二ボロン酸
エステルはカルボン酸から直接調製できる。このワンポット手順は、低収量ではあるが、
一次基質にも関係する。
本明細書に提示される生成物の一部（例えば、４、１７、１９、２０、２３）は、宮浦
のホウ素化反応を介して類似のハロゲン化物から合成することができるが、出発有機ハロ
ゲン化物は、頻繁に市販されてはおらず、調製するのに無関係の工程を要する（通常、対
応するアルコールに由来する）。逆に、容易に入手可能なカルボン酸を使用すると、この
問題を大幅に回避できる。図２の生成物の大部分は、市販の酸に直接由来している。例え
ば、２１はキューバンベースのカルボン酸から簡便に調製されたが、類似のハロゲン化物
の報告された合成は同じ酸での厳しいＨｕｎｄｓｄｉｅｃｋｅｒ反応（Ｂｒ２およびＨｇ
Ｏ）を必要とした（２９）。さらに、このボリル化プロトコルの範囲をアミノ酸誘導体に
拡張して、１５などのα－アミノボロン酸エステルを提供することができる。ハロゲン化
物ベースの宮浦ホウ素化による１５の合成は、対応するα－アミノハロゲン化物の出発物
質が不安定になるため、単に実行可能ではない。この点で、脱炭酸ホウ素化戦略により、
以前はとらえどころのなかった化学空間の探査が可能になる。
アルキルカルボン酸の普及は、４５０を超える承認された薬物分子に存在することで実
証されている（３０）。この目的のために、この反応の印象的な化学選択性は、反応性官
能基で密に装飾された生物活性分子の後期の段階での修飾を追求する独特な機会を提供す
る。薬物分子／天然生成物を含む１０を超えるカルボン酸塩は、ピナコールボロン酸エス
テル（２８～４１）に正常に変換された。そうでなければ、多段階の官能基相互変換また
はｄｅ ｎｏｖｏ合成によってのみ入手できる。
ボロン酸エステルは、対応するボロン酸（４ａ、３ａ、３３ａ、１など）に便利に加水
分解できる（図２）。これにより、生理活性カルボン酸をボロノバイオアイソターに変換
して、優れた効力または薬物動態特性を持つ化合物を特定できる。あるいは、ボロン酸エ
ステルは、多様な構造モチーフに多様化される可能性がある（３１～３３）。実例として
、リピトール由来のＢｐｉｎエステル（３６）は、適切な酸化剤（図３Ａ）で処理すると
、対応するアルコール（３６ａ）またはカルバメート（３６ｂ）（３４）にうまく合成す
ることができる。Ａｇｇａｒｗａｌによって報告された条件下で、３６ｃおよび３６ｄは
、アリールリチウム種との反応を通じて直接入手された（３５）。脱カルボキシル化ボリ
ル化は、クロスカップリングの求電子試薬であるＲＡＥを鈴木の反応で求核試薬として機
能するＢｐｉｎエステルに変換することもできる（例えば３６から３６ｅ、３６から３６
ｆに）（３６）。この「極限」アプローチは、３６ｅの場合に特に戦略的であり、２－ピ
リジルボロン酸または有機亜鉛種は、安定性が不足しているため、頻繁に鈴木の基質とし
ては実行不可能である。
さらに、天然ペプチドのＣ末端での選択的な脱カルボキシル化ボリル化により、特権的
な薬物の化学モチーフである切望されたα－アミノボロン酸の迅速な入手が可能になった
（１８、３７）。例えば、ニンラーロ（１）は、単純なペプチドから３つのステップで得
られた（図２）。これにより、ペプチドベースの治療法の研究に明確な次元が開かれる。
おそらく最も印象的な例では、４２の脱カルボキシル化ボリル化によりバンコマイシンが
ボロン酸類似体（４４）に変換された（図３Ｂ）（３８）。このプロセスは、４つのメチ
ル化フェノキシ基、２つのＴＢＳ保護ヒドロキシル、２つの塩化アリール、６つの第二ア
ミド、１つの第一アミド、１つの第二アミン、７つのエピマー化可能な立体中心の存在下
で、円滑に進行した。４４は親酸４３と比較して低い活性を示したが、このような顕著な
化学選択性は、この反応の潜在的な有用性を依然証明している。
ラジカルプロセスの予測不可能な立体選択性は、薬物リードまたは天然生成物の後期の
段階での修飾におけるそれらの広範な採用に対する障害を頻繁に提示する。複雑なα－ア
ミノボロン酸４４は、このラジカルベースの脱カルボキシル化ボリル化反応で単一のジア
ステレオマーとして得られた。この結果から、本発明者らはいくつかのジペプチドでの脱
カルボキシル化ボリル化の立体選択性を調査することになった（図３Ｄ）。Ｎ末端残基の
立体バルクが増加すると、ジアステレオ選択性が向上することがわかった。どちらのジア
ステレオマーも４５についてはほぼ同じ量で供給されたが、４６および４７についてはよ
り高い選択性が観察された。一方、４６はＢｏｃ－ｌ－Ｖａｌ－ｌ－ＶａｌとＢｏｃ－ｌ
－Ｖａｌ－ｄ－Ｖａｌから同じジアステレオマー比で得られた。より低い反応温度を使用
して、立体選択性を高めることもできる。－１５℃では、４８が５～１ｄ．ｒ超で供給さ
れ、短い連鎖でＶｅｌｃａｄｅ（４９）の立体選択的合成が可能になった。
ボロン酸の豊富な薬効をアルキルカルボン酸の遍在性と結び付けることにより、脱カル
ボキシル化ボリル化反応は、医薬品の開発の新しい展望を開拓する可能性を秘めている。
例えば、脱カルボキシル化ボリル化反応を容易に利用できるジペプチドに適用すると、単
一のジアステレオマーとして形成され、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の強力な阻害
剤であることが判明した５０～５２の適切な調製が可能になった（図４Ａおよび図４Ｂ）
。特に、５０（５０ｂ）のカルボン酸前駆体にはいずれの阻害活性もないことがわかった
が、５０および５１は、トリフルオロケトン同族体（５０ａおよび５１ａ）と比較して実
質的に増強された効力を示し、嚢胞性線維症などの肺疾患の臨床試験第ＩＩ相で検討され
ている（３９～４５）。高活性セリンプロテアーゼであるＨＮＥは、身体の細胞マトリッ
クスの機械的に重要な構造および外来起源のタンパク質を分解することにより、免疫応答
、組織再構築、および炎症の発症／消散に、極めて重要な役割を果たす（４６）第５世代
のＨＮＥ阻害剤は、複数の炎症性肺疾患（例えば、嚢胞性線維症、肺気腫、および気管支
拡張症）で臨床的に評価されているが、これらの状態で大きな影響を与える、人間に圧倒
的に有効なものはなかった（４６）。
この目的のために、５２はＩＣ５０＝１５ｐＭ（Ｋｉ＝３．７ｐＭ）を示し、５１は精
製ＨＮＥに対してＩＣ５０＝３０ｐＭ（Ｋｉ＝３４ｐＭ）を示した。ＩＣ５０値は、ＢＡ
Ｙ ８５－８５０１（５４、報告されたＫｉ＝８０ｐＭの主要な臨床候補である）（４７
）、５５（４７）を含む、他の前臨床的および臨床的に検証されたＨＮＥ阻害剤（５３－
５７）（ＰＯＬ６０１４、嚢胞性線維症のフェーズＩペプチドベースの臨床候補）（４８
）および５６および５７（Ｃｈｉｅｓｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより報告）
（４９）。さらに、５１および５２は、嚢胞性線維症（ＣＦ）および慢性閉塞性肺疾患（
ＣＯＰＤ）の患者の痰のサンプルでその阻害活性の多くを保持しており、従来の生化学的
アッセイよりも病理生理学的に関連する環境の状況での効力を強調している。逆に、アス
トラゼネカの二量体化合物５８（ＩＣ５０＝１１ｐＭ、Ｋｉ＝２．７ｐＭ）（５０）、お
よびＢＡＹ ８５－８５０１（５４）は低いＩＣ５０値を示したが、患者由来の痰ではそ
の効力が大幅に低下した。ＣＯＰＤの痰のＬｉｐＥ値を比較すると、５２の優れた効力は
親油性の増加によるものではないことが明らかになった（５７について１０．２対９．４
５）（５１）。
さらに、５２のＩＣ５０値は、インキュベーション時間（５～６０分）の増加とともに
変化しないことがわかったが、非共有結合阻害剤の５８のＩＣ５０値は、同じ条件下で効
力の５５倍の増加を示した。これらのデータは予想されるプロファイルを保持している。
化合物５２は、α－アミノボロン酸のオフレートが潜在的に遅いため、部分的なメカニズ
ムに基づく阻害剤（または共有可逆的阻害剤）のように振る舞う。これは、多くの可逆的
エラスターゼ阻害剤（すなわち、５８）とは異なり、他のアミノボロン酸化合物で見られ
る、より緊密な結合と潜在的に長い滞留時間と相関する（５２）。臨床的には、このメカ
ニズムは２６Ｓプロテアソームの触媒部位を阻害するＶｅｌｃａｄｅ（４９）により成功
裏に証明されている。ボロネートと求核酸素との可逆的な共有結合により、解離速度が遅
くなっている（５３～５４）。ほとんどの臨床エラスターゼ阻害剤（５４、ＢＡＹ ８５
－８５０１など、これまでに報告された最も強力な分子の１つ）は非反応性、可逆性、遷
移状態阻害剤であり、５２の高い効力とアミノボロン酸の固有のメカニズムが、これらの
制限に対処するのを促進することができる。この「ハイブリッド」酵素阻害アプローチ（
ＦｉｓｃｈｅｒのＬｏｃｋ ａｎｄ Ｋｅｙモデル／Ｅｈｒｌｉｃｈのファーマコフォア
モデルに基づく）により、５２などのボロン酸は、急速で強力な結合と遅いオフレートを
組み合わせ、効果的にプロテアーゼ対抗臨床環境におけるプロテアーゼバランスを取り戻
し得る。したがって、これらは肺特異的な臨床応用に向けて迅速に調整することができる
。
５１および５２の治療の可能性をさらに評価するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡＤＭ
Ｅ特性を調べて、ケトンのボロネート置換のいずれかの有害な影響が明らかになるかどう
かを判断した（図４Ｃ）。これらのアミノボロン酸は、トリフルオロメチルケトン類似体
に匹敵する動的溶解度を示した（５１ａ）。５１および５２のかなりの部分（それぞれ９
０％および７９％）は、２時間にわたってＣＤ－１マウスの血漿で無傷であることがわか
った。５１および５２は、トリフルオロケトン５１ａと同様の代謝安定性を示した。５１
および５１ａは、Ｃａｃｏ－２細胞で同様のレベルの透過性も示した（補足情報の１７６
ページを参照）。これらのデータは、新規ボロネートが、ケトン同族体の薬物のような特
性を変えることなく、単に効力を改善することを示唆している。
方法の概要
手続き的に、レドックス活性エステルのボロン酸エステルへの変換は、３段階で、つま
り触媒混合物の調製、［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉ錯体の調製、およびニッケル触媒脱炭酸
ホウ素化反応で達成される。本明細書では、簡略化された実験プロトコルが、グラフィカ
ルなガイドとともに提示される。供給元および化学物質の純度または様々な基質のクラス
の実験に関する詳細のバリエーションについての包括的な情報は、補足情報に見出すこと
ができる。
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／配位子ストック溶液または懸濁液の調製：
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１．０当量）および配位子（Ｌ１またはＬ２、１．３当量）を
入れたフラスコを空にし、アルゴンを３回充填した。ＴＨＦ（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏの濃
度は０．０２５Ｍ）またはＤＭＦ（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏの濃度は０．０５０Ｍ）を添加
した。得られた混合物を室温で一晩（または粒状のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏが観察されなく
なるまで）撹拌して、緑色の溶液または懸濁液を得た。［注：アルゴン下で保管されてい
るすべての溶液または懸濁液は、反応の収率が大幅に低下することなく数日間使用できる
。］
［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉ錯体の調製
ＴＨＦ中のＢ２ｐｉｎ２（１．１当量）の溶液（Ｂ２ｐｉｎ２の濃度は１．１Ｍであっ
た）に、アルゴン下で０℃でＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、１．０当量）を添加した。
反応混合物を室温に温め、１時間撹拌して乳白色の懸濁液を得た。
ニッケル触媒による脱炭酸ホウ素化
レドックス活性エステル（１．０当量）とＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（１．５当量）を入れ
たフラスコを空にし、アルゴンを３回充填した。触媒溶液または懸濁液（１０ｍｏｌ％の
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏと１３ｍｏｌ％の配位子を含む）をシリンジで加えた。ＤＭＦの触
媒懸濁液／溶液を使用した場合、ＴＨＦの追加部分（必要なＤＭＦ懸濁液／溶液の容量の
２倍）を触媒混合物の追加前に反応容器に追加した［このプロセスは大規模に発熱する可
能性があり、また冷却（氷／水に浸す）が必要な場合がある］。得られた混合物を、反応
容器の底に目に見える固体が観察されなくなるまで激しく撹拌した［これは超音波処理に
より加速されることが判明した］。この混合物を０℃に冷却した後、ＴＨＦ中の［Ｂ２ｐ
ｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉの懸濁液（３当量）を一度に加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応物
を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析が反応
の完了を示したとき、反応をＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）または飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でク
エンチし、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）または酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。
あるいは、図５に示す場合のように、より大きなスケールで、反応混合物を直接Ｅｔ２Ｏ
に注ぎ、得られた懸濁液をシリカゲルとセライトのパッドでろ過した。カラムクロマトグ
ラフィーによる精製により、所望のボロン酸エステルが得られた。
Ｎ－ヒドロキシ－フタルイミドレドックス活性エステルを排他的に使用することにより
、有機化学で最も重要な２つの官能基を相互変換する簡単な手段が可能になった。実用性
と化学選択性は、薬物分子を含む多数の複雑な基質を通して示されている。広い範囲は、
ネイティブペプチドを良好な立体選択性でボロノ同配体に直接変換する能力に代表される
が、ハロゲン化物ベースの宮浦・鈴木プロトコルには非対応である。アルキルボロネート
は、合成のどの段階でも導入でき、その調製に向けた戦略的パラダイムを再構築する。ボ
ロン酸の豊富な薬効をアルキルカルボン酸の遍在性と結び付けることにより、この方法は
薬剤開発の新しい展望を開く可能性が高い。このことは、がん治療の可能性がある非常に
強力なエラスターゼ阻害剤であるｍＣＢＫ ３２０の発見からすでに明らかである。
引用文献
１．Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５０，６７２２（２０
１１）．
２．Ｗ．Ｌ．Ａ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｂ．Ｓ．Ｓｕｍｅｒｌｉｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１１
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６．Ｃ．Ｂａｌｌａｔｏｒｅ，Ｄ．Ｍ．Ｈｕｒｙｎ，Ａ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，ＣｈｅｍＭ
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１９．Ｍ．Ａ．Ｂｅｅｎｅｎ，Ｃ．Ａｎ，Ｊ．Ａ．Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
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２０．Ｉ．Ａ．Ｍｋｈａｌｉｄ，Ｊ．Ｈ．Ｂａｒｎａｒｄ，Ｔ．Ｂ．Ｍａｒｄｅｒ，Ｊ
．Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１１０，８９０（２
０１０）．Ｅ．Ｊ．Ｏｌｈａｖａ，Ｍ．Ｄ．Ｄａｎｃａ，ＵＳ７４４２８３０Ｂ１（２０
０８）．
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２２．Ｊ．Ｃｏｒｎｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３８，
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２５．Ｔ．Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５５，２６
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２７．Ｒ．Ｂ．Ｂｅｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０，７９３
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２８．Ｒ．Ａ．Ｈｕｓｓａｉｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４，３４
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２９．Ｐ．Ｌａｓｓａｌａｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．
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３０．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｊ．Ｃｈｏｉ，Ａ．Ｌｉｕ，Ｍ．Ｓｌｕｓａｒｃｚｙｋ，
Ｇ．Ｃ．Ｆｕ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５４，１２６５（２０１６）．
３１．Ｙ．Ｘｉ，Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３８，６７０
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３２．Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｎ．Ｅｌｌｉｓ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．４０
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３３．Ｓ．Ｎ．Ｍｌｙａｎｒｓｋｉ，Ａ．Ｓ．Ｋａｒｎｓ，Ｊ．Ｐ．Ｍｏｒｋｅｎ，Ｊ
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３４．Ａ．Ｂｏｎｅｔ，Ｍ．Ｏｄａｃｈｏｗｓｋｉ，Ｄ．Ｌｅｏｎｏｒｉ，Ｓ．Ｅｓｓ
ａｆｉ．Ｖ．Ｋ．Ａｇｇａｒｗａｌ，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．６，５８４（２０１４）．
３５．Ｓ．Ｌａｕｌｈｅ，Ｊ．Ｍ．Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｊ．Ｌ．Ｒｏｉｚｅｎ，Ｏｒ
ｇ．Ｌｅｔｔ．１８，４４４０（２０１６）．Ｖ．Ｍ．Ｄｅｍｂｉｔｓｋｙ，Ｍ．Ｓｒｅ
ｂｎｉｋ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９，５７９（２００３）．Ｊ．Ｊ．ＭｃＡｔｅｅ
，Ｓ．Ｌ．Ｃａｓｔｌｅ，Ｑ．Ｊｉｎ，Ｄ．Ｌ．Ｂｏｇｅｒ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃ
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３６．Ｐ．Ｒ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，１
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３７．Ｃ．Ａ．Ｖｅａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，３１７３（
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４４．Ｆ．ｖｏｎ Ｎｕｓｓｂａｕｍ，ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ １０
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５２．Ａ．Ｚｅｒｖｏｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３３，
１０８３９（２０１１）．
５３．Ｍ．Ｇｒｏｌｌ，Ｃ．Ｒ．Ｂｅｒｋｅｒｓ，Ｈ．Ｌ．Ｐｌｏｅｇｈ，Ｈ．Ｏｖａ
ａ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １４，４５１（２００６）．
５４．５４．Ａ．Ｆ．Ｋｉｓｓｅｌｅｖ，Ｗ．Ａ．ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎ，Ｈ
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５６．Ｙ．Ｗｅｎ，Ｊ．Ｘｉｅ，Ｃ．Ｄｅｎｇ，Ｃ．Ｌｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．８
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５７．Ｓ．Ｒｏｅｓｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５０，４０５３
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５８．Ｊ．Ｙｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．３５４，１６８５
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５９．Ｊ．Ｈｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．８１，１４（２０１６）．
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ｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００５）．
［実施例］
本発明の方法により調製されたヒト好中球エラスターゼのボロン酸阻害剤
Figure 2022068192000048
ヒト好中球エラスターゼのボロン酸阻害剤への合成経路
Figure 2022068192000049
Figure 2022068192000050
３つの化合物（ｍＣＢＫ３１９、ｍＣＢＫ３２０、およびｍＣＢＫ３２３）はすべて、
ボロン酸モチーフでの三量体化の傾向が高いことがわかった。これらの三量体の生物活性
は、さらなる調査を必要とする場合がある。これらの新規エラスターゼ阻害剤は、がん、
嚢胞性線維症、および気管支拡張症の治療薬として潜在的な用途がある。
これらの化合物は、エラスターゼ阻害剤としてスクリーニングされたリード化合物と比
較して増強された効力を示した（類似のトリフルオロケトンリード化合物と比較して１０
０～１０００倍増加）。ボロン酸モチーフの独特な物理化学的特性は、好ましい薬物動態
特性を惹起する可能性がある。本明細書に開示されている調製プロセスは簡潔であり、ス
ケールアップが容易に受け入れられる。
一般情報
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニ
トリル（ＣＨ３ＣＮ）ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）は、以前に脱気した溶媒を活性ア
ルミナカラムに通すことで得られた。他の溶媒および試薬は、特に記載がない限り、最高
の商業品質で購入し、さらに精製することなく使用した。収率は、特に明記しない限り、
クロマトグラフィーおよび分光法（１Ｈ－ＮＭＲ）の均質材料を指す。ＧＣ／ＭＳ、ＬＣ
／ＭＳ、および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応をモニターした。ＴＬＣは、０
．２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカプレート（６０Ｆ－２５４）を使用し、可視化剤とし
て短波ＵＶ光を使用し、現像剤として過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）またはモリブ
デン酸セリウムアンモニウム（ＣＡＭ）および熱を使用して行った。ＮＭＲスペクトルは
Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ－６００、ＤＲＸ－５００またはＤＰＸ－４００機器で記録され、
残留重水素化されていない溶媒を使用して較正される（ＣＤＣｌ３の場合は１Ｈ：δ７．
２６、ＭｅＯＨ－ｄ４の場合はδ３．３１、ＴＨＦ－ｄ８の場合はδ３．５８、１．７３
ＤＭＳＯ－ｄ６の場合２．５０、アセトン－ｄ６の場合δ２．０５、ＣＤＣｌ３の場合
１３Ｃ：δ７７．１６、ＭｅＯＨ－ｄ４の場合δ４９．０、ＴＨＦ－ｄ８の場合δ６７．
６、２５．５、ＤＭＳＯ－ｄ６の場合δ３９．５０、アセトン－ｄ６の場合δ２９．８４
）。多重度を説明するために次の略語が使用された：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重
線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広範囲。Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル（６０、粒子サ
イズ０．０４３～０．０６３ｍｍ）を使用してカラムクロマトグラフィーを実行し、０．
２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカプレート（６０Ｆ－２５４）で分取ＴＬＣを実行した。
エレクトロスプレーイオン化飛行時間リフレクトロン実験により、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ
／ＭＳＤ ＴＯＦ質量分析計で高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を記録した。分取高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、寸法２００×５０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅ
ｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０μｍＣ１８カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＳＤ－１ ｐｒｅｐ
ｓｔａｒシステムを使用して実施した。融点はＦｉｓｈｅｒ－Ｊｏｈｎｓ １２－１４４
融点装置で記録され、修正されていない。すべてのＸ線回折データは、ＵＣＳＤ小分子Ｘ
線施設によって収集および分析された。不活性化シリカゲル（３５ｗｔ％Ｈ２Ｏ）は、シ
リカゲルと脱イオン水を混合し、綿毛のような粉末が観察されるまで激しく振とうするこ
とにより調製した。
Ｂ２ｐｉｎ２はビス（ピナコラート）ジボロンである。
Figure 2022068192000051
ＮＨＰＩはＮ－ヒドロキシフタルイミドである。ＴＣＮＨＰＩはテトラクロロ－Ｎ－ヒ
ドロキシフタルイミドである。当技術分野で周知であるような化学基の標準的な略語が使
用される。例えば、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｉ－Ｐｒ＝イソプロピル、Ｂｕ＝ブチ
ル、ｔ－Ｂｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル、Ｐｈ＝フェニル、Ｂｎ＝ベンジル、Ａｃ＝アセチル、
Ｂｚ＝ベンゾイル、ＴＢＳ＝ジメチル－ｔ－ブチルシリル、Ｂｏｃ＝ｔ－ブトキシカルボ
ニルなど。
寸法２００×５０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０μｍＣ１８カラム
を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＳＤ－１ ｐｒｅｐｓｔａｒシステムを使用して、分取ＨＰＬ
Ｃを実行した。融点はＦｉｓｈｅｒ－Ｊｏｈｎｓ １２－１４４融点装置で記録され、修
正されていない。すべてのＸ線回折データは、ＵＣＳＤ小分子Ｘ線施設によって収集およ
び分析された。不活性化シリカゲル（３５ｗｔ。％Ｈ２Ｏ）は、シリカゲルと脱イオン水
を混合し、綿毛のような粉末が観察されるまで激しく振とうすることにより調製した。
レドックス活性エステル（ＲＡＥ）の合成の一般手順（一般手順Ａ）
丸底フラスコに、カルボン酸（１．０当量）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＮＨＰＩ
、１．０当量）またはテトラクロロ－Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＴＣＮＨＰＩ、１．
０当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）を入れた。両方とも室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．
２Ｍ）、続いてＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１．１当量）を加え
た。すべての酸が消費されるまで、混合物を室温で撹拌させた（ＴＬＣにより示されるも
のとする）。得られた混合物を迅速にろ過し、固体残渣をさらにＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ
。ろ液を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、対応する
レドックス活性エステルを得て、特に明記しない限り、これをさらに精製することなく使
用した。
最適化の詳細
すべての反応は、０．１ｍｍｏｌ規模に基づいてスクリーニングされた。最適化はＳ１
から始まった。初期のスクリーニングではＴＣＮＨＰＩエステルを使用した。これは、初
期の条件がＮＨＰＩエステルよりも優れた性能を示したためである（最終的にＮＨＰＩエ
ステルは最適化された条件で使用された）。
Figure 2022068192000052
Figure 2022068192000053
Figure 2022068192000054
Figure 2022068192000055
Figure 2022068192000056
Figure 2022068192000057
Figure 2022068192000058
ただし、Ｓ１の前述の最適化された条件下では、Ｓ２ａの脱炭酸ホウ素化は、Ｓ２のＮ
ＨＰＩエステルよりも低い収率で進行した。
Figure 2022068192000059
より一般的な一連の条件を特定するために、ＮＨＰＩエステルＳ２でさらなる最適化の
取り組みが行われた。
Figure 2022068192000060
Figure 2022068192000061
この最適化されたＳ２の脱炭酸ボリル化条件（１°ＲＡＥ）はより一般的であり、２（
２°ＲＡＥ）にも適していた。
Figure 2022068192000062
さらにスクリーニングを行った結果、ＴＨＦを唯一の溶媒として使用すると、３次カル
ボン酸（３°ＲＡＥ）の最高の収率が得られた。
Figure 2022068192000063
レドックス活性エステルのニッケル触媒によるボリル化の一般手順
第Ｉ部．ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／配位子のストック溶液または懸濁液の調製
（１）懸濁液Ａ：ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ＭｅＯｂｉｐｙ（Ｌ１）（
０．０２５Ｍ）。
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４，４’－ジメトキシ
－２，２’－ビピリジン（Ｌ１、２８．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填したスクリュ
ーキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）
を加え、得られた混合物を室温で一晩（または粒状のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏが観察されな
くなるまで）撹拌して、淡緑色の懸濁液を得た。
（２）懸濁液Ｂ：ＤＭＦ中ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ＭｅＯｂｉｐｙ（Ｌ１）溶液
（０．０５Ｍ）
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４，４’－ジメトキシ
－２，２’－ビピリジン（Ｌ１、２８．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填したスクリュ
ーキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）
を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌して、淡緑色の懸濁液を得た。
（３）懸濁液Ｃ：ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ（Ｌ２）（
０．０２５Ｍ）。
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒ
ｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（Ｌ２、３４．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填し
たスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＴＨＦ（４
．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩（または粒状のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏが
観察されなくなるまで）撹拌して、淡緑色の懸濁液を得た。
（４）溶液Ｄ：ＤＭＦ（０．０５Ｍ）中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐ
ｙ（Ｌ２）
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒ
ｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（Ｌ２、３４．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填し
たスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＤＭＦ（２
．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌して、緑色の溶液を得た。
注：アルゴン下で保管されているすべての溶液または懸濁液は、反応収率が大幅に低下
することなく、数日間使用できる。
第ＩＩ部［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉ懸濁液の調製
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のＢ２ｐｉｎ２（１６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、
アルゴン下で０℃でＭｅＬｉ（０．３８ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌して懸濁液を得た（この複合体を透明な
溶液として得ることも経験したことがある）。
注：得られた混合物は、目立った劣化なしに数時間撹拌しながら保存できる。
第ＩＩＩ部 ニッケル触媒によるクロスカップリング反応
一般的な手順Ｂ
レドックス活性エステル（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２
（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を充填したスクリューキャップ付き培養チュ
ーブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＴＨＦ（０．８ｍＬ）を添加し、懸濁液Ｂ（０
．４ｍＬ、ＤＭＦ中ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）／ｄｉ－ＭｅＯｂｉｐｙ（１
３ｍｏｌ％）の前に顆粒状ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２が観察されなくなるまで（約１０分）混
合物を撹拌した。または、溶液Ｄ（０．４ｍＬ、ＤＭＦ中ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０ｍ
ｏｌ％）／ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ（１３ｍｏｌ％））をシリンジで添加した。得られた混
合物を、反応容器の底に目に見える固体が観察されなくなるまで激しく撹拌した（約１０
分）。この混合物を０℃に冷却した後、ＴＨＦ中の［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉの懸濁液（
３当量、１．１ｍＬ）を一度に加えた（注：滴下はしないこと！）。０℃で１時間撹拌し
た後、反応物を室温に温め、さらに１時間撹拌した後、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で
クエンチした。得られた混合物をＥｔ２ＯまたはＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で抽出した。
合わせた有機層を真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製した。酸に不安定な基質の場合、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応を交互に
停止した。
一般的な手順Ｃ
レドックス活性エステル（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２
（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を充填したスクリューキャップ付き培養チュ
ーブを空にし、アルゴンを３回充填した。懸濁液Ａ（０．８ｍＬ、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ
（１０ｍｏｌ％）／ｄｉ－ＭｅＯｂｉｐｙ（１３ｍｏｌ％）、ＴＨＦ中）またはＣ（０．
８ｍＬ、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）／ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ（１３ｍｏｌ％
）、ＴＨＦ中）をシリンジで加えた。混合物を、室温で顆粒状ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２が観
察されなくなるまで激しく撹拌した（約１５分）。この懸濁液を０℃に冷却した後、［Ｂ
２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉの懸濁液を一度に加えた（注：滴下はしないこと！）。０℃で１時
間撹拌した後、反応物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（
１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルとセライトの短いパッドでろ過し（上層：セライト、下
層：シリカゲル、ｖ／ｖセライト：シリカゲル＝１：１）、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。（５０
ｍＬ）。ろ液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ペプチドなどの極性基質については、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）または飽和ＮＨ４
Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせ
た有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製した。
レドックス活性エステルのグラムスケールＮｉ触媒ボリル化の一般手順（イブプロフェ
ンのボリル化）。
グラムスケール手順は、一般手順Ｃからわずかに変更された。Ｂ２ｐｉｎ２（２．５７
ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、３．３当量）を充填したフレームドライを施した丸底フラスコを
空にし、アルゴンを３回充填した。ＴＨＦ（９．２ｍＬ）を加え、ＭｅＬｉ（５．８ｍＬ
、Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、９．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して透明な溶液を０℃に冷
却した。次いで、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。
イブプロフェンＳ１８のＮＨＰＩレドックス活性エステル（１．０８ｇ、３．０７ｍｍ
ｏｌ）およびＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（粉末、７９２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．０当量
）を別のフレームドライを施した丸底フラスコに連続して加えた。このフラスコを空にし
、アルゴンを３回充填し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（１２ｍＬ）を加え、粒状ＭｇＢｒ２
・ＯＥｔ２が観察されなくなるまで混合物を超音波処理した。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＮ
ｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびｄｉ－ＭｅＯｂｉｐｙ（Ｌ２
、８６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）懸濁液を加え、フラスコの底に目に見える固体がなくな
るまで得られた混合物を再び超音波処理した。次に、混合物を０℃に冷却した後、ＴＨＦ
中の［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉの懸濁液を一度に加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応
混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。
次に、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、フラスコを追加のＥｔ２Ｏ（１０
０ｍＬ）ですすいだ。得られた混合物をシリカゲルとセライトのプラグを通してろ過し（
上層：セライト、下層：シリカゲル、ｖ／ｖセライト：シリカゲル＝１：１）、固体残渣
をＥｔ２Ｏ（３５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製
により、生成物（７０９ｍｇ、８０％）を無色の油として得た。
インサイチュで生成されたＲＡＥを介したアルキルカルボン酸のＮｉ触媒脱炭酸ホウ素
化の一般手順（一般手順Ｄ）
Figure 2022068192000064
撹拌棒付きのスクリューキャップ付き培養チューブに、アルキルカルボン酸（０．２ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドまたはテトラクロロ－Ｎ－ヒドロキシフタルイミ
ド（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（
０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた）。次に、チューブを排気し、アルゴンを３回充
填した。ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した後
、揮発物を真空で除去した。ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５
当量）を加えた。チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。懸濁液Ａ（０．８ｍＬ、
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）／Ｌ１（ＴＨＦ中１３ｍｏｌ％））または懸濁液
Ｃ（０．８ｍＬ、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）／Ｌ２（１３ｍｏｌ％））を添
加した。混合物を室温で１５分間（または、粒状ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２が観察されなくな
るまで）激しく撹拌し、その後０℃に冷却した後、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の［Ｂ２ｐｉ
ｎ２Ｍｅ］Ｌｉの懸濁液を一度に加えた（注：滴下はしないこと！）。１時間撹拌した後
、反応物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ
（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ
２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生
成物を得た。
インサイチュで生成されたＲＡＥを介したアルキルカルボン酸のＮｉ触媒脱カルボキシ
ル化ボリル化の例
このインサイチュ手順は、一般手順Ｄに従って６つのアルキルカルボン酸で実証された
。
Figure 2022068192000065
一般的な手順Ｄは、一次カルボン酸に対してはあまり効果的ではない（通常約２０％の
収率）。
２．５ｍｏｌ％のニッケルによるレドックス活性エステルのＮｉ触媒ボリル化の一般手
順
第Ｉ部．ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／配位子のストック溶液または懸濁液の調製
（１）懸濁液Ｅ：ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ＭｅＯｂｉｐｙ（Ｌ１）（
６．２５ｍＭ）。
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４，４’－ジメトキシ
－２，２’－ビピリジン（Ｌ１、２８．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填したスクリュ
ーキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＴＨＦ（１６．０ｍＬ
）を加え、得られた混合物を室温で一晩（または粒状ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏが観察されな
くなるまで）撹拌して、淡緑色の懸濁液を得た。
（２）溶液Ｆ：ＤＭＦ（１２．５ｍｍ）中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ＭｅＯｂｉ
ｐｙ（Ｌ１）
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４，４’－ジメトキシ
－２，２’－ビピリジン（Ｌ１、２８．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填したスクリュ
ーキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＤＭＦ（８．０ｍＬ）
を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌して、薄緑色の溶液を得た。
（３）懸濁液Ｇ：ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ（Ｌ２）（
６．２５ｍｍ）。
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒ
ｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（Ｌ２、３４．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填し
たスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを３回充填した。ＴＨＦ（１
６．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩（または粒状ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏが
観察されなくなるまで）撹拌して、淡緑色の懸濁液を得た。
注：アルゴン下で保管されているすべての溶液または懸濁液は、反応収率が大幅に低下
することなく２週間使用できる。
第ＩＩ部 ニッケル触媒によるクロスカップリング反応
２．５ｍｏｌ％のニッケルを添加したレドックス活性エステルのボリル化は、懸濁液Ｅ
／溶液Ｆ／懸濁液Ｇを使用した一般手順Ｂ／Ｃに従った。
２．５ｍｏｌ％ニッケルによるレドックス活性エステルのＮｉ触媒によるボリル化の例
Figure 2022068192000066
標準反応条件：レドックス活性ＮＨＰＩエステル（１．０当量）、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２
Ｏ（２．５ｍｏｌ％）、Ｌ１（３．３ｍｏｌ％）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（１．５当量）
、Ｂ２ｐｉｎ２（３．３当量）、ＭｅＬｉ（３．０当量）、ＴＨＦ／ＤＭＦ（２．５：１
）、０℃－ＲＴ、２時間。
レドックス活性エステルの銅触媒によるボリル化
本発明のさらなる実施形態において、アルキルボロン酸を生成するための、アルキルカ
ルボン酸の銅触媒によるボリル化が、本明細書に開示および特許請求される。本発明は、
レドックス活性エステルの銅触媒脱カルボキシル化ボリル化を介して、カルボキシレート
官能基を対応するボロン酸誘導体に変換することを伴う。様々な実施形態において、この
変換は、医薬品またはその類似体の後期段階の改変を可能にする。それは、ＦＤＡ承認薬
を含むホウ素含有生物活性分子の適切な合成を可能にする。それは、医薬品成分の合成に
広く使用されてきたホウ素含有ビルディングブロックの調製を可能にする。他の方法と比
較して、プロセス化学で容易に採用できる簡単な手順と安価な試薬を使用できる。
式Ｌのビピリジル型配位子（例えば４，４’－ｄｉ－ｔ－Ｂｕ－２，２’－ビピリジル
、Ｌ２、上記参照）や、式Ｍの銅イオン（Ｃｕ（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ））錯体（例えば
、アセトニルアセトネート、Ｍ１）を形成する１，３－ジカルボニル型配位子を含む様々
な配位子と錯体を形成した、銅を含むボリル化触媒活性について、Ｃｕ（ＩＩ）塩をスク
リーニングした。
Figure 2022068192000067
Ｍ１－Ｍ７
Ｍ１ Ｒ１Ａ＝Ｒ２Ａ＝Ｍｅ、Ｃｕ（ａｃａｃ）２
Ｍ２ Ｒ１Ａ＝Ｒ２Ａ＝ｔＢｕ
Ｍ３ Ｒ１Ａ＝Ｒ２Ａ＝ｉＰｒ
Ｍ４ Ｒ１Ａ＝Ｒ２Ａ＝Ｐｈ
Ｍ５ Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ＝ｔＢｕ、Ｍｅ
Ｍ６ Ｒ１Ａ＝Ｒ２Ａ＝ＣＦ３
Ｍ７ Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ＝ｔＢｕ、ＣＦ３
以下の表１２は、本発明のボリル化反応を実施する際に、様々な塩基および配位子とと
もにＣｕ塩（Ｃｕ（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ））を使用した初期スクリーニング結果を示し
ている。見て取れるように、ＰＰｈ３やＰＣｙ３などのホスフィン配位子を、ｔＢｕｂｉ
ｐｙ（配位子Ｌ２見て取れるように）と組み合わせて使用しても、生成物がゼロパーセン
トまたは低収率になるが、ＭｇＢｒ２を含むまたは含まないｔＢｕｂｉｐｙを含むＣｕ（
Ｉ）塩がより良い結果をもたらした。
表１３は、ＭｇＢｒ２の様々な充填と様々なＣｕ塩を使用した結果の研究を示している
。見て取れるように、ＭｇＢｒ２は反応を阻害するようである。配位子としてｔＢｕｂｉ
ｐｙを使用し、ＭｇＢｒ２を使用せず、銅源としてＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ２、ＣｕＣｌ２、
６Ｈ２Ｏ、ＣｕＩ、およびＣｕ（ＯＡｃ）２を使用すると、最良の結果が得られた。この
システムでは、Ｃｕ（Ｉ）状態とＣｕ（ＩＩ）状態の両方が触媒的に活性であった。
表１４は、ｔＢｕｂｉｐｙ配位子Ｌ２の存在下で、リチウムｔ－ブトキシド、Ｃｕ（Ｏ
Ａｃ）２（すなわち、Ｃｕ（ＩＩ）塩）を使用した銅触媒ボリル化反応に対する溶媒の効
果を示している。最も有効な溶媒混合物は、ＤＭＦとジオキサン、ＴＨＦ、またはグライ
ム、ジグライムまたはジエチルエーテルなどのエーテルであるように見えるが、ＣＨ２Ｃ
ｌ２、ＥｔＯＡｃ、またはトルエンなどの他の溶媒とのＤＭＦ混合物も有効であった。興
味深いことに、純粋なＤＭＦの収率は低かった。
表１５は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２を銅源、ｔＢｕｂｉｐｙ Ｌ２を配位子として、ＭｇＢｒ
２が存在する場合でも、ＬｉＯＨとＬｉＯｔＢｕを使用して得られた収率の大幅な増加を
示している。
表１６は、ＬｉＯＨ／ＭｇＢｒ２－Ｅｔ２Ｏの存在下で、Ｃｕ（ＯＡｃ）２／ｔＢｕｂ
ｉｐｙ触媒錯体を使用した、好ましいジキソキサン／ＤＭＦ溶媒系の変異体を使用した溶
媒の収率への影響を示している。ジオキサンの代替として、他のエーテルおよびエステル
が最も効果的であるようである。ＤＭＦの代替として、他の双極性非プロトン性溶媒が有
効であり、ピリジンおよびアセトンも有効であった。
表１７に、ジオキサン－ＤＭＦ溶媒系中ＬｉＯＨとＭｇＢｒ２－Ｅｔ２Ｏの存在下で、
銅供給源としてＣｕ（ＯＡｃ）２を使用した触媒と銅供給源の収率へ与える影響を示す。
有効な配位子は以前に見られたとおりで、ビピリジル配位子Ｌ２はホスフィンタイプの配
位子よりも効果的であったが、興味深いことに、１，３－ジカルボニル配位子アセトニル
アセトネート（ａｃａｃ）を追加すると、ｔＢｕｂｉｐｙ Ｌ２が銅錯体で主要な配位子
である場合に収率が増加した。
表１８および１９は、ＬｉＯＨおよびＭｇＢｒ２．Ｅｔ２Ｏの存在下でジオキサン－Ｄ
ＭＦ溶媒系において、上記で定義された様々な１，３－ジカルボニル型配位子Ｍ１－Ｍ７
を使用した収率への影響を示している。配位子Ｍ１、銅アセトニルアセトネート自体、お
よび他の１，３－ジカルボニル配位子Ｍ２－Ｍ７は広く効果的であったが、Ｃｕ（ａｃａ
ｃ）２が主要な触媒である場合、他のＣｕ塩の存在は、得られる収量に大きな変化をもた
らさなかった。
表２０に、様々なＭｇ源とＬｉＯＨを充填した、ジオキサン－ＤＭＦ溶媒系、ＬｉＯＨ
存在下、ビピリジル配位子Ｌ２の非存在下での銅触媒ボリル化反応の収率を示す。収率を
損なうことなく、ＭｇＣｌ２をより高価なＭｇＢｒ２の代わりに使用できるが、一方、約
１５当量を超えるＬｉＯＨの充填では、大幅な収率の向上を生みださないことがわかった
。
表２１は、ジオキサン／ＤＭＦ中のＬｉＯＨとＭｇＣｌ２の存在下でＣｕ（ａｃａｃ）
２Ｍ１を使用した反応の最終的な最適化と、製造コストの推定比較を示している。
Figure 2022068192000068
Figure 2022068192000069
Figure 2022068192000070
Figure 2022068192000071
Figure 2022068192000072
Figure 2022068192000073
Figure 2022068192000074
Figure 2022068192000075
Figure 2022068192000076
Figure 2022068192000077
銅触媒ボリル化手順：最適化
Figure 2022068192000078
手順：撹拌子を備えた１５ｍＬの培養管に、レドックス活性エステル（０．２ｍｍｏｌ
）、Ｂ２ｐｉｎ２（７６ｍｇ、１．５当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、１５当量
）、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（１０．４ｍｇ、２０ｍｏｌ％）およびＭｇＣｌ２（２８．５ｍ
ｇ、１．５当量）を加えた。管を空にし、アルゴンを３回充填した。脱気したジオキサン
／ＤＭＦ（Ａｃｒｏｓ ｅｘｔｒａ－ｄｒｙボトル、４／１、１．４ｍＬ）を加え、得ら
れた混合物を１０００ｒｐｍでＲＴで３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈
し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
グラムスケール手順：撹拌子を備えた５０ｍＬフラスコにレドックス活性エステル（１
．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（９５３ｍｇ、１．５当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２
Ｏ（１．５８ｇ、１５当量）、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（１３０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）および
ＭｇＣｌ２（３５６ｍｇ、１．５当量）を加えた。フラスコを空にし、アルゴンを３回充
填した。フラスコ内の固体を２分間撹拌した後、脱気したジオキサン／ＤＭＦ（Ａｃｒｏ
ｓ ｅｘｔｒａ－ｄｒｙボトル、４／１、１７．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０
００ｒｐｍでＲＴで３０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を収集し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ボリ
ル化生成物（６２５ｍｇ、６０％）を得た。
Figure 2022068192000079
上記のアジピン酸基質の場合、０．２ｍｍｏｌ規模で６９％のＧＣ収率が得られ、３．
５ｍｍｏｌ規模で５５％の単離収率が得られた。下の図は、この反応システムで得られた
追加の基質と収量を示している。
Figure 2022068192000080
アリーロマイシン側鎖類似体ボロン酸
実験：出発カルボン酸（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシファル
ミド（６．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、撹拌子で、固定したオーブン
乾燥培養チューブに入れた。これを空にし、アルゴンを３回充填した。これに、ＤＣＭ（
０．５ｍＬ）をシリンジで加え、懸濁液を作成した。撹拌しながら、Ｎ，Ｎ’－ジイソプ
ロピルカルボジイミド（９．５μＬ、７．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を
シリンジで加えた。ＴＬＣでモニターした出発材料の消費後（約１時間）、溶媒を窒素流
下で放出し、２時間高真空に置いた。この後、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（１１．５ｍｇ、０．
０４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂ２ｐｉｎ２（８３．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７．
５当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５５．４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３０当量）および、Ｍ
ｇＣｌ２（３１．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７．５当量をすばやく管に加え、再密封し
た。空にして、アルゴンで３回充填した。ジオキサン／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の６：１混
合物を反応管に加えた。次に、得られた混合物を室温で４５分間激しく撹拌した。その後
、２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。これをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合
わせた有機層をブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で脱水させた。溶媒を減圧下で除去した。
粗物質を高速フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２－ＭｅＯＨ中の３％ＤＣＭ
）で精製して、３１．２ｍｇの半純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た（収率約
５０％）。この物質を０．４ｍＬのジオキサンに溶解した。これに３ｍＬの３Ｍ ＨＣｌ
（水溶液）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をロータリーエ
バポレーターで濃縮した。得られた残渣を３ｍＬの１：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、分
取ＨＰＬＣ（Ｃ１８；０．１％ギ酸を含むＨ２ＯからＭｅＣＮへのグラジエント）により
精製し、２．１ｍｇを得た。
Figure 2022068192000081
レドックス活性エステルの実験手順と特性データ
化合物２
Figure 2022068192000082
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル２－メチル－４－フェニルブタノエート（
２）
８．７５ｍｍｏｌ規模で、２－メチル－４－フェニルブタン酸を用いて一般手順Ａに従
った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン）による精製により２（２．３１ｇ、８２％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル、
Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９２－７．８８（ｍ，２Ｈ），
７．８１－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２
５（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ，３Ｈ），
２．２０－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．７，１６２．２，１４１
．３，１３４．９，１２９．２，１２８．７，１２８．６，１２６．２，１２４．１，３
６．７，３５．７，３３．１，１７．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２４
．１２３０；実測値３２４．１２３０
化合物Ｓ１
Figure 2022068192000083
４，５，６，７－テトラクロロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル２－メチ
ル－４－フェニルブタノエート（Ｓ１）
１３ｍｍｏｌ規模で、２－メチル－４－フェニルブタン酸を用いて一般手順Ａに従った
。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
）による精製により、黄色の生成物が得られた。次に、この化合物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ
ＯＨから再結晶させて、Ｓ１（４．１２ｇ、６９％）を得た。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝８０～８１℃；
Ｒｆ＝０．６３（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），
７．２６－７．１９（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．１
３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３
Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．３，１５７．８，１４１
．１，１４１．０，１３０．６，１２８．６，１２６．３，１２４．９，３６．６，３５
．５，３３．１，１７．３ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ４ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋
４５９．９６７１；実測値４５９．９６５９
化合物Ｓ３
Figure 2022068192000084
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル３－（２－ブロモフェニル）プロパノエー
ト（Ｓ３）
５．０ｍｍｏｌ規模で、３－（２－ブロモフェニル）プロパン酸を用いて一般手順Ａに
従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン）による精製によりＳ３（１．６３ｇ、８７％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１５８～１６０℃；
Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９０－７．８７（ｍ，２Ｈ），
７．８０－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ
），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），
３．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ
；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６８．８，１６２．０，１３８
．５，１３４．９，１３３．１，１３０．１，１２９．０，１２８．７，１２７．９，１
２４．４，１２４．１，３１．２，３１．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３
７４．００２２；実測値；３７４．００２２
化合物Ｓ４
Figure 2022068192000085
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル６－ブロモヘキサノエート（Ｓ４）
５．０ｍｍｏｌ規模で、６－ブロモヘキサン酸を用いて一般手順Ａに従った。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精
製によりＳ４（１．５２ｇ、８９％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝６０～６２℃；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８９－７．８６（ｍ，２Ｈ），
７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７９（
ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６９．４，１６２．０，１３４
．９，１２９．０，１２４．１，３３．３，３２．３，３０．９，２７．５，２４．０ｐ
ｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３
４０．０１７９；実測値；３４０．０１７８
化合物Ｓ５
Figure 2022068192000086
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）（（（
９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌグルタメート（Ｓ５）
３．０ｍｍｏｌ規模で、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕを用いて一般手順Ａに従った。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によ
る精製によりＳ５（１．５３ｇ、８９％）が得られた。
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．４９（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９０－７．８６（ｍ，２Ｈ），
７．８０－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３
８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１
Ｈ），４．３９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．
８２－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３４（
ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７０．６，１６９．１，１６２
．０，１５６．２，１４３．９，１４１．５，１３４．９，１２９．０，１２７．９，１
２７．２，１２５．４，１２５．２，１２４．２，１２０．１，８３．１，６７．２，５
３．７，４７．４，２８．１，２８．０，２７．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３０Ｎ２ＮａＯ８計算値［Ｍ＋Ｎａ］
＋５９３．１８９４；実測値；５９３．１８９５；
［α］Ｄ ２０＝＋５．４（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）。
化合物Ｓ６
Figure 2022068192000087
４，５，６，７－テトラクロロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル２－（４
－ブロモフェニル）アセテート（Ｓ６）
２－（４－ブロモフェニル）酢酸について、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従っ
た。反応の完了後、反応混合物をシリカゲルの短いパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（１：８）で洗浄した。ろ液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１．５２ｇ、
６１％）で再結晶した後、Ｓ６を得た。
物理的状態：淡黄色の固体；
ｍ．ｐ．＝２１２～２１３℃；
Ｒｆ＝０．５７（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６１－７．５９（ｍ，２Ｈ
），７．３７－７．３５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６７．７，１５７．５，１
３９．３，１３１．７，１３１．６，１３１．６，１２９．０，１２５．２，１２０．９
，３５．８ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ７ＢｒＣｌ４ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］
＋４９５．８３０７；実測値４９５．８３２３
化合物Ｓ７
Figure 2022068192000088
４，５，６，７－テトラクロロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル２－メチ
ル－３－フェニルプロパノエート（Ｓ７）
２－メチル－３－フェニルプロパン酸について、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに
従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０ ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン）による精製により、黄色の生成物が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから
再結晶化してＳ７（１．４５ｇ、６５％）を得た。
物理的状態：淡黄色の固体；
ｍ．ｐ．＝１２７～１２８℃
Ｒｆ＝０．６３（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５－７．３２（ｍ，２Ｈ），
７．２８－７．２３（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１
Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．９，１５７．７，１４１
．２，１３７．８，１３０．６，１２９．２，１２８．８，１２７．０，１２４．９，３
９．３，３９．０，１６．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ４ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋
４４５．９５１５；実測値４４５．９５１６。
化合物Ｓ８
Figure 2022068192000089
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル２－フェニルプロパノエート（Ｓ８）
２－フェニルプロパン酸について、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によ
る精製により、Ｓ８（１．１９ｇ、８１％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．２１（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８７－７．８５（ｍ，２Ｈ），
７．７９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．３
１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，３Ｈ）ｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７０．９，１６２．０，１３８
．５，１３４．９，１２９．１，１２９．１，１２７．９，１２７．７，１２４．１，４
３．１，１９．１ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１４ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９６
．０９１７；実測値２９６．０９２０。
化合物Ｓ９
Figure 2022068192000090
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル２，２－ジフェニルアセテート（Ｓ９）
ジフェニル酢酸について、１．５ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によ
り、Ｓ９（０．４６ｇ、８６％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１３５～１３７℃；
Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８９－７．８６（ｍ，２Ｈ），
７．８０－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，８Ｈ），７．３４－７．３
１（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６９．２，１６２．０，１３６
．９，１３４．９，１２９．１，１２９．０，１２８．９，１２８．０，１２４．１，５
４．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１６ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５８
．１０７４；実測値３５８．１０７８。
化合物Ｓ１０
Figure 2022068192000091
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－
カルボン酸（Ｓ１０）
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（エンドとエキソの混合物）につい
て、３．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、１：１９～１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、エキソ／
エンド異性体の混合物としてＳ１０（０．７５ｇ、８８％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
Ｒｆ＝０．４１（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９０－７．８６（ｍ，２Ｈ），
７．８０－７．７７（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．１１（ｍ，０．８２Ｈ），２．８１（
ｂｒ ｓ，０．８２Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．１８Ｈ），２．７
０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，０．１８Ｈ），２．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．
２Ｈｚ，０．１８Ｈ），２．３５－２．３３（ｂｒ，ｍ，０．８２Ｈ），２．００－１．
９６（ｍ，０．１８Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，０．８２Ｈ），１．７４－１．７０
（ｍ，０．８２Ｈ），１．６３－１．６７（ｍ，３．２８Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ
，１．６４Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，１．２６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．５，１６２．３，１３４．
８，１２９．２，１２４．０，４３．４，４１．０，４０．５，３７．０，３２．７，２
９．０，２４．９ｐｐｍ（ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）；１７２．３，１６２．３，１３
４．８，１２９．２，１２４．０，４３．７，４１．７，３６．７，３６．２，３４．６
，２９．５，２８．６ｐｐｍ（ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１６ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８６
．１０７４；実測値２８６．１０７１。
化合物Ｓ１１
Figure 2022068192000092
４，５，６，７－テトラクロロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イルトランス
－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ１１）
トランス－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボン酸について、３．０ｍｍｏｌ規
模で、一般手順Ａに従った。出発物質（ＴＬＣ）が完全に消費されたら、反応混合物をセ
ライトでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を
結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｓ１１（９４９ｍｇ、７１％）を得
た。
物理的状態：淡黄色の針；
ｍ．ｐ．＝２０３～２０５℃；
Ｒｆ＝０．４８（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３４－７．３１（ｍ，２Ｈ），
７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７
７（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ
，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．６６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６９．４，１５７．７，１４１
．２，１３８．３，１３０．６，１２８．８，１２７．４，１２６．５，１２４．８，２
８．８，２１．０，１８．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１０Ｃｌ４ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋
４４３．９３５８；実測値４４３．９３５６。
化合物Ｓ１２
Figure 2022068192000093
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル２，２－ジメチル－３－フェニルプロパノ
エート（Ｓ１２）
２，２－ジメチル－３－フェニルプロパン酸について、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手
順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１０ ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ１２（１．３６ｇ、８４％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝７０～７２℃；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９２－７．８８（ｍ，２Ｈ），
７．８１－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２
６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．７，１６２．２，１３６
．５，１３４．８，１３０．６，１２９．１，１２８．３，１２７．０，１２４．０，４
５．８，４３．３，２５．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２４
．１２３０；実測値３２４．１２３２。
化合物Ｓ１３
Figure 2022068192000094
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル１－フェニルシクロヘキサン－１－カルボ
ン酸（Ｓ１３）
２－フェニルプロパン酸について、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による
精製により、Ｓ１３（１．６４ｇ、８１％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１０８～１０９℃；
Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８７－７．８４（ｍ，２Ｈ），
７．７８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４
１（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２
Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，７Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，１Ｈ）ｐｐ
ｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．８，１６２．２，１４２
．３，１３４．８，１２９．２，１２８．９，１２７．７，１２６．１，１２４．０，５
１．３，３５．５，２５．６，２３．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋３５０．１３
８７計算値；実測値３５０．１３８７。
化合物Ｓ１４
Figure 2022068192000095
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル２－メチル－２－フェニルプロパノエート
（Ｓ１４）
２－メチル－２－フェニルプロパン酸について、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａを
実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：８ ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン）による精製により、Ｓ１４（１．３２ｇ、８５％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝７３～７４℃；
Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８８－７．８５（ｍ，２Ｈ），
７．７９－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４
１（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．４，１６２．１，１４２
．７，１３４．８，１２９．１，１２８．８，１２７．５，１２５．９，１２４．０ ４
６．５，２７．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１０
．１０７４；実測値３１０．１０８２。
化合物Ｓ１５
Figure 2022068192000096
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル２－（１－（（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカ
ルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アセテート（Ｓ１５）
Ｂｏｃ保護ガバペンチンについて、０．４４ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によ
る精製により、Ｓ１５（１６５ｍｇ、８５％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝７６～７９℃；
Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル、１：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９０－７．８７（ｍ，２Ｈ），
７．８２－７．７７（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．
３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．６５－１．４３（ｍ，
１０Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６８．３，１６２．１，１５６
．６，１３５．０，１２９．０，１２４．２，７９．３，４６．９，３９．１，３７．８
，３３．９，２８．５，２６．０，２１．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ６計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１
７．２０２０；実測値４１７．２０２２。
化合物Ｓ１６
Figure 2022068192000097
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル２－（４－イソブチルフェニル）プロパノ
エート（Ｓ１６）
イブプロフェンについて、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によ
り、Ｓ１６（１．４８ｇ、８４％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４２（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８７－７．８５（ｍ，２Ｈ），
７．７９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．１，１６２．０，１４１
．４，１３５．７，１３４．８，１２９．８，１２９．１，１２７．４，１２４．０，４
５．２，４２．７，３０．３，２２．５，１９．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５２
．１５４３；実測値３５２．１５４４。
化合物Ｓ１７
Figure 2022068192000098
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル５－（２，５－ジメチルフェノキシ）－２
，２－ジメチルペンタノエート（Ｓ１７）
ゲムフィブロジルについて、１．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製
により、Ｓ１７（０．３３ｇ、８４％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝６５～６７℃；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９０－７．８７（ｍ，２Ｈ），
７．８０－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５－２．００（ｍ，４Ｈ
），１．４６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．９，１６２．２，１５７
．１，１３６．６，１３４．８，１３０．４，１２９．２，１２４．０，１２３．８，１
２０．８，１１２．１，６７．９，４２．１，３７．５，３１．７，２５．３，２５．１
，２１．５，１５．９ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＮＯ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９６
．１８０５；実測値３９６．１８０３。
化合物Ｓ１８
Figure 2022068192000099
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル２－（６－メトキシナフタレン－２－イル
）プロパノエート（Ｓ１８）
ナプロキセンについて、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により
、Ｓ１８（１．６５ｇ、８８％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１１０～１１１℃；
Ｒｆ＝０．５３（シリカゲル、２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．
８０－７．７５（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ
，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．７５（
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．１，１６２．０，１５８
．０，１３４．９，１３４．１，１３３．６，１２９．６，１２９．１，１２７．７，１
２６．５，１２６．０，１２４．１，１１９．３，１０５．８，５５．５，４３．１，１
９．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７６
．１１７９；実測値３７６．１１８３。
化合物Ｓ１９
Figure 2022068192000100
ビス（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ノナンジオエート（Ｓ１９）
アゼライン酸（５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨＰＩ（１０ｍｍｏｌ、２．０当量
）、ＤＩＣ（１１ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＤＭＡＰ（１ｍｍｏｌ、０．２当量）に
ついて、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、１：１０ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、Ｓ１９（
１．５２ｇ、６４％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１０３～１０５℃；
Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９０－７．８７（ｍ，４Ｈ），
７．８１－７．７８（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．８５－
１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．４２（ｍ，２
Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６９．１，１６１．５，１３４
．３，１２８．５，１２３．５，３０．５，２８．１，２８．０，２４．１ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ８計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７
９．１４４９；実測値４７９．１４５１。
化合物Ｓ２０
Figure 2022068192000101
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル４－（４－（ビス（２－クロロエチル）ア
ミノ）フェニル）ブタノエート（Ｓ２０）
クロラムブシルについて、１．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によ
り、Ｓ２０（４３１ｍｇ、９６％）が得られた。
物理的状態：黄色のオイル；
Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９１－７．８７（ｍ，２Ｈ），
７．８１－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ＡＢ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６３
（ＢＡ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１６Ｈｚ，４
Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６９．６，１６２．１，１４４
．７，１３４．９，１３０．０，１２９．１，１２４．１，１１２．４，５３．８，４０
．７，３３．６，３０．３，２６．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４計算値［Ｍ＋Ｈ］
＋４４９．１０２９；実測値４４９．１００９。
化合物Ｓ２１
Figure 2022068192000102
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル２－（３－ベンゾイルフェニル）プロパノ
エート（Ｓ２１）
ケトプロフェンについて、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によ
り、Ｓ２１（１．９１ｇ、９６％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１１８～１２０℃；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８８－７．８４（ｍ，５Ｈ），
７．８０－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ
），７．６１－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｑ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １９６．４，１７０．６，１６１
．９，１３８．７，１３８．４，１３７．５，１３４．９，１３２．７，１３１．７，１
３０．３，１２９．８，１２９．５，１２９．１，１２９．１，１２８．５，１２４．１
，４３．０，１９．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ１８ＮＯ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４００
．１１７９；実測値４００．１１８１。
化合物Ｓ２２
Figure 2022068192000103
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル２－（３－フェノキシフェニル）プロパノ
エート（Ｓ２２）
フェノプロフェンについて、５．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：８ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製に
より、Ｓ２２（１．８３ｇ、９４％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８９－７．８５（ｍ，２Ｈ），
７．７９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ
，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
．１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７０．６，１６１．９，１５７
．８，１５７．１，１４０．３，１３４．９，１３０．３，１２９．９，１２９．１，１
２４．１，１２３．５，１２２．５，１１９．２，１１８．４，１１８．２，４２．９，
１９．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ１８ＮＯ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８８
．１１７９；実測値３８８．１１７８。
化合物Ｓ２３
Figure 2022068192000104
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル２－（（４Ｒ，６Ｒ）－６－（２－（２－
（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピル－３－フェニル－４－（フェニルカルバモ
イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン
－４－イル）アセテート（Ｓ２３）
アトルバスタチンのケタールエステルについて、０．５ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに
従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン）による精製により、Ｓ２３（０．３５ｇ、９５％）が得られた。
物理的状態：黄色の泡；
Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル、１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９０－７．８７（ｍ，２Ｈ），
７．８１－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，９Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．
８４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ）
，２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５
．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５３
（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝１
２．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．９，１６４．９，１６２
．４（ｄ，Ｊ＝２４７．８Ｈｚ），１６１．９，１４１．６，１３８．５，１３４．９，
１３４．８，１３３．３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１３０．６，１２９．０，１２８．９
，１２８．８，１２８．４，１２８．３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１２６．７，１２４．
１，１２３．６，１２１．９，１１９．７，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），９９
．２，６６．４，６５．６，４０．９，３８．４，３８．１，３５．８，２９．９，２６
．２，２１．９，２１．７，１９．７ｐｐｍ；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１３．９１ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ４３ＦＮ３Ｏ７計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７
４４．３０８０；実測値７４４．３０６１。
［α］Ｄ ２０＝＋２５．１（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）。
化合物Ｓ２４
Figure 2022068192000105
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ
，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）－１０－アセトキシ－２，４ａ，６ａ，６ｂ
，９，９，１２ａ－ヘプタメチル－１３－オキソ－１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ
，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ－イコサ
ヒドロピセン－２－カルボン酸（Ｓ２４）
アセチルエノキソロンについて、１．０ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ａに従った。フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精
製により、Ｓ２４（０．４９ｇ、７５％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝２６４℃；
Ｒｆ＝０．５７（シリカゲル、２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８９－７．８６（ｍ，２Ｈ），
７．８０－７．７７（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．
８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４
５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．
１５－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）
，１．８６（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．７４－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．
４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．６，
２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．０
１（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｄｄ，Ｊ＝
１１．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２００．０，１７２．７，１７１
．１，１６８．５，１６２．２，１３４．８，１２９．２，１２９．０，１２４．０，８
０．８，６１．９，５５．２，４７．９，４５．５，４４．０，４３．３，４１．３，３
８．９，３８．２，３７．４，３７．１，３２．９，３２．０，３１．６，２８．５，２
８．２，２８．１，２６．６，２６．６，２３．７，２３．４，２１．５，１８．８，１
７．５，１６．８，１６．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ５２ＮＯ７計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６５８
．３７３８；実測値６５８．３７３６。
［α］Ｄ ２０＝＋１９１．０（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）。
化合物Ｓ２５
Figure 2022068192000106
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル（Ｅ）－６－（４－ヒドロキシ－６－メト
キシ－７－メチル－３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－４－
メチルヘキサ－４－エノエート（Ｓ２５）
ミコフェノール酸について、１．０ｍｍｏｌのスケールで、一般手順Ａに従った。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による
精製により、Ｓ２５（０．３６ｇ、７８％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１２６～１２８℃；
Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８８－７．８５（ｍ，２Ｈ），
７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．０，１６９．３，１６３
．８，１６２．０，１５３．８，１４４．２，１３４．９，１３３．１，１２９．０，１
２４．１，１２３．９，１２２．０，１１６．８，１０６．５，７０．２，６１．２，３
４．１，２９．９，２２．８，１６．２，１１．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２４ＮＯ８計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６６
．１４９６；実測値４６６．１４９９。
次のＲＡＥの調製とスペクトルデータが報告されている２２－２６。
Figure 2022068192000107
ボリル化生成物の実験手順と特性データ
化合物３
Figure 2022068192000108
４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－フェニルブタン－２－イル）－１，３，２
－ジオキサボロラン（３）
ＮＨＰＩエステル（２）と懸濁液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ＭｅＯ
ｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３５のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）によ
る精製により、３（３２．７ｍｇ、６３％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４９（シリカゲル、１：１２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２８－７．２５（ｍ，２Ｈ），
７．２０－７．１４（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７
６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ），１．１０
－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４３．２，１２８．６，１２８
．３，１２５．６，８３．０，３５．５，３５．４，２５．０，２４．９，１５．７ｐｐ
ｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する２。
化合物４
Figure 2022068192000109
４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－フェニルブチル）－１，３，２－ジオキサ
ボロラン（４）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２）と溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ＭｅＯ
ｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）によ
る精製により、４（３４．０ｍｇ、６５％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、１：１２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２８－７．２５（ｍ，２Ｈ），
７．１８－７．１５（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－
１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ），０
．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４３．１，１２８．５，１２８
．３，１２５．６，８３．０，３５．９，３４．３，２５．０，２３．９ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。３
化合物５
Figure 2022068192000110
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペ
ンタン酸メチル（５）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２６）と溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－Ｍｅ
Ｏｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：１００ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサ
ン）で精製し、５（２５．２ｍｇ、５２％）を得た。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、１：６ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．６４（ｓ，３Ｈ），２．２９（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４０（
ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７４．４，８３．１，５１．６
，３４．１，２７．７，２５．０，２３．８ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ２４ＢＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４３
．１７６２；実測値２４３．１７６５。
化合物６
Figure 2022068192000111
２－（２－ブロモフェネチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキ
サボロラン（６）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３）と溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ＭｅＯ
ｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）によ
る精製により、６（３４．３ｍｇ、５５％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、１：１２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１
．２４（ｓ，１２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４３．７，１３２．８，１２９
．９，１２７．４，１２７．４，１２４．５，８３．３２，３０．６，２５．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２１ＢＢｒＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３
１３．０７９８；実測値３１３．０７９９。
化合物７
Figure 2022068192000112
２－（５－ブロモペンチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン（７）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ４）および溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－Ｍ
ｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）
による精製により、７（３６．０ｍｇ、６５％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、１：１２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２４（
ｓ，１２Ｈ），０．８０－０．７７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８３．１，３４．２，３２．８，
３１．０，２５．０，２３．４ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ２３ＢＢｒＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２
７７．０９６９；実測値２７７．０９６８。
化合物８
Figure 2022068192000113
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）
アミノ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－
イル）ブタノエート（８）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ５）および溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－Ｍ
ｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンに対して１：６
ＥｔＯＡｃ：ヘキサンに対して１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、８（
３７．６ｍｇ、３７％）を得た。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．
３３－７．３０（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．
２４（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，１Ｈ）
，１．８４－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），
０．８９－０．７８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．８，１５６．２，１４４
．２，１４４．１，１４１．４，１２７．８，１２７．２，１２５．３，１２０．１，８
３．５，８１．９，６７．０，５６．１，４７．４，２８．２，２７．０，２５．０，２
４．９ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３８ＢＮＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋５３
０．２６８４計算値；実測値５３０．２６８５。
［α］Ｄ ２０＝＋２．３（ｃ ０．３５、ＣＨＣｌ３）。
化合物９
Figure 2022068192000114
２－（４－ブロモベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン（９）
ＴＣＮＨＰＩエステル（Ｓ６）および懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄ
ｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４０～１：２０ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）
による精製により、９（３０．５ｍｇ、５１％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、１：１９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５－７．３３（ｍ，２Ｈ），
７．０６－７．０４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ）ｐｐ
ｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３７．８，１３１．４，１３０
．９，１１８．７，８３．７，２４．９ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。４
化合物１０
Figure 2022068192000115
４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－フェニルプロパン－２－イル）－１，３，
２－ジオキサボロラン（１０）
ＴＣＮＨＰＩエステル（Ｓ７）と懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－
ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３５のＥｔ２Ｏ：ヘキサン
）による精製により、１０（３３．１ｍｇ、６７％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５３（シリカゲル、１：１２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２６－７．１３（ｍ，５Ｈ），
２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．
８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）
，１．１８（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４２．５，１２９．０，１２８
．１，１２５．７，８３．１，３９．１，２４．９，１５．３ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。５
化合物１１
Figure 2022068192000116
４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－フェニルエチル）－１，３，２－ジオキサ
ボロラン（１１）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ８）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当
量）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ＭｅＯｂｉｐｙ）につい
て、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、１
１（３３．８ｍｇ、７３％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル、１：１９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２７－７．２１（ｍ，４Ｈ），
７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４５．１，１２８．４，１２７
．９，１２５．２，８３．４，２４．８，２４．７，１７．２ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する２。
化合物１２
Figure 2022068192000117
２－ベンズヒドリル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
（１２）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ９）と懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－Ｍｅ
Ｏｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）に
よる精製により、１２（４１．０ｍｇ、６９％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４１（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３０－７．２５（ｍ，８Ｈ），
７．１９－７．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ）ｐｐ
ｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４２．２，１２９．２，１２８
．５，１２５．７，８３．９，２４．７ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。６
化合物１３
Figure 2022068192000118
２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３
，２－ジオキサボロラン（１３）
ＴＣＮＨＰＩエステル（Ｓ２７）および懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／
ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：４５のＥｔ２Ｏ：ヘ
キサン）による精製により、１３（２３．０ｍｇ、４７％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．０２－１．９５（ｍ，２Ｈ），
１．８２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，１
２Ｈ），１．００－０．９６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２３．９（ｔ，Ｊ＝２３９．９
Ｈｚ），８３．４，３４．５（ｔ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），２４．９，２４．４（ｔ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：この化合物の高分解能質量分析データは取得で
きなかった。
化合物１４
Figure 2022068192000119
２－（ヘプタン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン（１４）
ＴＣＮＨＰＩエステル（Ｓ２６）および懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／
ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：４０ Ｅｔ２Ｏ：ヘ
キサン）による精製により、１４（２５．６ｍｇ、５７％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４２（シリカゲル、１：１９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４５－１．２２（ｍ，２０Ｈ）
，０．９０－０．８６（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８２．９，３１．７，３０．８，
２５．０，２４．４，２３．１，１４．３，１３．９ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。７
化合物１５
Figure 2022068192000120
ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロ
ラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５）
０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従ったＮＨＰＩエステル（Ｓ２９）と懸濁液Ｃ（
ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ）に従った。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（最初のフラッシュカラムクロマトグラフィー：不活性化シリカゲル
、ヘキサンに対して１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；２番目のフラッシュカラムクロマト
グラフィー（不活性化シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２））による精製により、１５（３９．２
ｍｇ、６６％）を得た。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．４２－２．９９（ｍ，３Ｈ），
２．０９－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，１
２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５５．１，８３．６，７９．１
，４６．１，２８．７，２７．９，２７．３ ２５．２，２５．０，２４．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２９ＢＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９
８．２１８４；実測値２９８．２１７９；
［α］Ｄ ２０＝０（ｃ ０．３、ＣＨＣｌ３）。
化合物１６
Figure 2022068192000121
２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル
－１，３，２－ジオキサボロラン（１６）
０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従って、ＮＨＰＩエステル（Ｓ１０）および溶液
Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ＭｅＯｂｉｐｙ）に従った。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：４０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン
、１：２０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、エキソ／エンド異性体の混合物と
して１６（２４．４ｍｇ、５５％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．３８（シリカゲル、１：１９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．２８－２．２７（ｍ，１Ｈ），
２．２２－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．３
３（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，１４Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ）
，０．８９－０．８６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８２．９，３８．９，３８．３，
３６．８，３２．４，３２．３，２９．４，２４．９ｐｐｍ（ｅｘｏ）；８３．０，４１
．１，３９．１，３７．２，３２．３，３０．０，２８．０，２５．１，２５．０ｐｐｍ
（ｅｎｄｏ）；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。８
化合物１７
Figure 2022068192000122
２－アダマンタン－２－イル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン（１７）
０．２ｍｍｏｌ規模で、ＮＨＰＩエステル（Ｓ２８）と懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ
２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ＭｅＯｂｉｐｙ）について、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）
による精製により、１７（３０．９ｍｇ、５９％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．０６－２．０４（ｍ，２Ｈ），
１．９０－１．６７（ｍ，１２Ｈ），１．３７－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，
１２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８２．９，３９．５，３７．９，
３６．４，２９．５，２８．４，２８．３，２５．０ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する２。
化合物１８
Figure 2022068192000123
トランス－４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－フェニルシクロプロピル）－１
，３，２－ジオキサボロラン（１８）
ＴＣＮＨＰＩエステル（Ｓ１１）および溶液Ｄ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄ
ｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキ
サン）による精製により、１８（１１．３ｍｇ、２３％、ｄｒ＞２０：１）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４８（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２５－７．２２（ｍ，２Ｈ），
７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），
１．１７－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．３２－０．２
９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４３．５，１２８．４，１２５
．８，１２５．７，８３．３，２４．９，２４．８，２２．０，１５．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２２ＢＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４５
．１７０７；実測値２４５．１７１４。
化合物１９
Figure 2022068192000124
４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル
）－１，３，２－ジオキサボロラン（１９）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ１２）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ
－ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った、。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキ
サン）による精製により、１９（３５．３ｍｇ、６８％）が得られた。
物理的状態：無色の固体；
ｍ．ｐ．＝３６～３７℃；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、１：１２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２４－７．１９（ｍ，４Ｈ），
７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，１２Ｈ），０
．９４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４０．６，１３０．３，１２７
．８，１２５．８，８３．２４，４６．５，２４．９ｐｐｍ．
分光データは、文献で報告されているものと一致する２。
化合物２０
Figure 2022068192000125
２－アダマンタン－１－イル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン（２０）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３１）および懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ
－ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：６０ Ｅｔ２Ｏ：１：４
０ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、２０（２９．２ｍｇ、５６％）が得られた
。
物理的状態：白いアモルファス固体；
Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．８４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．
７５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２Ｈ），１．２０（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８２．７，３８．１，３７．６，
２７．７，２４．８ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する２。
化合物２１
Figure 2022068192000126
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ク
バン－１－カルボン酸メチル（２１）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３２）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ
－ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：１５：１５ Ｅｔ２Ｏ：
ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）による精製により、２１（２６．２ｍｇ、４６％）を得た。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１５２～１５５℃；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：６ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．３０－４．２８（ｍ，３Ｈ），
４．０３－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．８，８３．４，５５．４
，５１．６，４７．０，４５．２，２４．９ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２２ＢＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８９
．１６０６；実測値２８９．１６０７。
化合物２２
Figure 2022068192000127
メチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イ
ル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸メチル（２２）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３４）および懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ
－ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：９のＥｔ２Ｏ：ヘキサン
）による精製により、２２（３１．１ｍｇ、５３％）が得られた。
物理的状態：無色の固体；
１００℃での昇華；
Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル、１：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．６２（ｓ，３Ｈ），１．７２－
１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｓ，１２Ｈ）ｐｐ
ｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７９．０，８３．０，５１．７
，３８．６，２７．９，２６．７，２４．８ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２８ＢＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９５
．２０７５；実測値２９５．２０７７。
化合物２３
Figure 2022068192000128
４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－メチルシクロヘキシル）－１，３，２－ジ
オキサボロラン（２３）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３３）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ
－ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサ
ン）による精製により、２３（２７．８ｍｇ、６２％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、１：１２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），
１．６４－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，１４Ｈ），１．１６－１．
０８（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８２．９，３７．２，２６．６，
２６．０，２５．７，２４．８ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する２。
化合物２４
Figure 2022068192000129
４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－フェニルシクロヘキシル）－１，３，２－
ジオキサボロラン（２４）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ１３）と懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ｔ
Ｂｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）
による精製により、２４（２８．５ｍｇ、５０％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝８７～８８℃；
Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３６－７．３４（ｍ，２Ｈ），
７．２９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３
２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６６（ｍ，１Ｈ），
１．４９－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，１
２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４７．６，１２８．２，１２６
．３，１２５．１，８３．４，３５．０，２６．４，２５．９，２５．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２８ＢＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８７
．２１７７；実測値２８７．２１８４。
化合物２５
Figure 2022068192000130
ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－メチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，
３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロポキシ）シラン（２５）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３０）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ
－ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサ
ン）による精製により、２５（４１．２ｍｇ、６６％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、１：１２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．３９（ｓ，２Ｈ），１．２２（
ｓ，１２Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）ｐ
ｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８３．０，７２．０，２６．１，
２４．９，２１．４，１８．５，－５．３４ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ３６ＢＯ３Ｓｉの計算［Ｍ＋Ｈ］＋３
１５．２５２１；実測値３１５．２５２３。
化合物２６
Figure 2022068192000131
４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１，３，
２－ジオキサボロラン（２６）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ１４）と懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ｔ
Ｂｕｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）
による精製により、２６（２３．３ｍｇ、４７％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５１（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３３－７．２７（ｍ，４Ｈ），
７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，１２Ｈ）ｐｐ
ｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４８．８，１２８．２，１２６
．４，１２５．１，８３．４，２５．７，２４．７ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。９
化合物２７
Figure 2022068192000132
２－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）－４，４，５，５－テトラメチル
－１，３，２－ジオキサボロラン（２７）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３４）と懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－Ｍ
ｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃを実施した。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン
）による精製により、２７（３２．９ｍｇ、５９％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝８３～８５℃；
Ｒｆ＝０．３７（シリカゲル、１：１９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１９（ｓ，４Ｈ），１．２１（
ｓ，１２Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｄｄ
，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４３．５，１３１．０，１３０
．５，１２８．２，８３．６，２４．７，１３．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２１ＢＣｌＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２
７９．１３１８；実測値２７９．１３１９。
化合物２８
Figure 2022068192000133
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（２８）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ１５）と溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－Ｍｅ
Ｏｂｉｐｙ）について、０．１ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、１：２０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により
、２８（２２．５ｍｇ、６４％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝９２～９６℃；
Ｒｆ＝０．２８（シリカゲル、１：２０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．
０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，
９Ｈ），１．３８－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ），０．８１（ｓ，２
Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５６．５，８３．４，７８．７
，５０．０，３６．７，３６．３，２８．６，２６．４，２５．０，２１．９ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ３７ＢＮＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５
４．２８１０；実測値３５４．２８０９。
化合物２９
Figure 2022068192000134
２－（１－（４－イソブチルフェニル）エチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン（２９）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ１６）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１
当量）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ＭｅＯｂｉｐｙ）につ
いて、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、
２９（４３．０ｍｇ、７５％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５９（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１２－７．１０（ｍ，２Ｈ），
７．０４－７．０２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（
ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４２．１，１３８．４，１２９
．２，１２７．６，８３．４，４５．２，３０．４，２４．８，２４．７，２２．６，１
７．２ｐｐｍ；
分光データは、文献で報告されているものと一致する。１０
化合物３０
Figure 2022068192000135
２－（５－（２，５－ジメチルフェノキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）－４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３０）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ１７）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ
－ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサ
ン）による精製により、３０（３６．３ｍｇ、５５％）が得られた。
物理的状態：無色の固体；
ｍ．ｐ．＝５９～６１℃；
Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、１：１２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７８－１
．７３（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），０．
９６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５７．３，１３６．５，１３０
．４，１２３．８，１２０．６，１１２．２，８３．１，６８．８，３７．４，２６．６
，２５．０，２４．９，２１．６，１６．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ３４ＢＯ３計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３３
．２５９５；実測値３３３．２５９８。
化合物３１
Figure 2022068192000136
２－（１－（６－メトキシナフタレン－２－イル）エチル）－４，４，５，５－テトラ
メチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ＮＨＰＩエステル（Ｓ１８）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１
当量）および懸濁液Ａ（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ＭｅＯｂｉｐｙ、ＴＨＦの中）に
ついて、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：２５ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により
、３１（５０．０ｍｇ、８０％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝８２～８４℃；
Ｒｆ＝０．６２（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６４－７．６７（ｍ，２Ｈ），
７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－
７．１１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
，１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ
）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５７．１，１４０．３，１３２
．８，１２９．５，１２９．１，１２７．８，１２６．７，１２５．３，１１８．５，１
０５．８，８３．５，５５．４，２４．８，２４．８，１７．１ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２６ＢＯ３計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１３
．１９６９；実測値３１３．１９７０。
化合物３２
Figure 2022068192000137
１，７－ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－
イル）ヘプタン（３２）
０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従って、ＮＨＰＩエステル（Ｓ１９）および溶液
Ｂ（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２０ｍｏｌ％）／ｄｉ－ＭｅＯｂｉｐｙ（２６％ｍｏｌ％）
、ＤＭＦ中（０．８ｍＬ））を加えた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサンに対して１：２０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、３２（２６．
５ｍｇ、３８％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：８ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４１－１．３６（ｍ，４Ｈ），
１．２９－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｓ，２４Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８３．０，３２．５，２９．４，
２５．０，２４．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ３９Ｂ２Ｏ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５
３．３０２９；実測値３５３．３０３０。
化合物３３
Figure 2022068192000138
Ｎ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）アニリン３３）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２０）および懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ
－ＭｅＯｂｉｐｙ）０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：１９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によ
る精製により、３３（２０．７ｍｇ、２６％）が得られた。
物理的状態：黄色のオイル；
Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０９－７．０４（ｍ，２Ｈ），
６．６３－６．５９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５４－２．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．
６８（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４４．２，１３２．２，１２９
．９，１１２．２，８３．１，５３．８，４０．７，３７．６，２６．５，２５．０ｐｐ
ｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ３１ＢＣｌ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋３８
６．１８１９計算値；３８６．１８１５実測値。
化合物３４
Figure 2022068192000139
フェニル（３－（１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラ
ン－２－イル）エチル）フェニル）メタノン（３４）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２１）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１
等量）および懸濁液Ａ（ＴＨＦの中ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ＭｅＯｂｉｐｙ）につ
いて、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：１５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により
、３４（５１．９ｍｇ、７７％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：６ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８３－７．８１（ｍ，２Ｈ），
７．６６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４９－
７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１
．２１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １９７．２，１４５．４，１３８
．０，１３７．７，１３２．４，１３２．２，１３０．３，１２９．７，１２８．４，１
２８．３，１２７．２，８３．６，２４．８，２４．８，１７．１ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６ＢＯ３計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３７
．１９６９；実測値３３７．１９７１。
化合物３５
Figure 2022068192000140
４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－（３－フェノキシフェニル）エチル）－１
，３，２－ジオキサボロラン（３５）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２２）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１
等量）および懸濁液Ａ（ＴＨＦの中ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ＭｅＯｂｉｐｙ）につ
いて、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：３０のＥｔ２Ｏ：ヘキサン）による精製により、
３５（５２．６ｍｇ、８１％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、１：１２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２
Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６
．９１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，
１Ｈ），２．４２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ
），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５７．７，１５７．２，１４７
．３，１２９．７，１２９．６，１２３．０，１２３．０，１１８．８，１１８．７，１
１５．９，８３．５，２４．８，２４．７，１７．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２６ＢＯ３計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２５
．１９６９；３２５．１９７０実測値。
化合物３６
Figure 2022068192000141
１－（２－（（４Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジメチル－６－（（４，４，５，５－テトラメ
チル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル）－１，３－ジオキサン－４－
イル）エチル）－５－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－Ｎ，４－ジフェニ
ル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３６）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２３）と溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－Ｍｅ
Ｏｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に
よる精製により、３６（７７．４ｍｇ、５７％）が得られた。
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．５２（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２１－７．１４（ｍ，９Ｈ），
７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．
８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，
１Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０
－３．５５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１．８
Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２
Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２３（
ｓ，１２Ｈ），１．０８－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，１Ｈ）ｐｐ
ｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６５．０，１６２．４（ｄ，Ｊ
＝２４７．６Ｈｚ），１４１．７，１３８．６，１３４．８，１３４．５，１３３．３（
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１３０．７，１２８．９，１２８．８，１２８．５，１２８．４
（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２６．７，１２３．８，１２３．６，１２１．８，１１９．
７，１１５．４（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），９８．６，８３．３，６６．７，６６．７，
４１．０，３８．４，３８．３，３０．３，２６．２，２４．９，２４．９，２１．９，
２１．７，２０．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ５１ＢＦＮ２Ｏ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋
６８１．３８７０；６８１．３８７０；実測値
［α］Ｄ ２０＝＋４．０（ｃ ０．６８、ＣＨＣｌ３）。
化合物３７
Figure 2022068192000142
（４－クロロフェニル）（５－メトキシ－２－メチル－３－（（４，４，５，５－テト
ラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１
－イル）メタノン（３７）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３７）と懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－Ｍ
ｅＯｂｉｐｙ）について、０．１ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：１７のＥｔＯＡｃ：ヘキサン
）による精製により、３７（２２．１ｍｇ、５０％）が得られた。
物理的状態：黄色のオイル；
Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，ｄｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．
９６－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），
３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，
１２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６８．３，１５６．０，１３８
．８，１３４．７，１３３．２，１３２．０，１３１．２，１３１．１，１２９．１，１
１６．７，１１５．０，１１１．３，１０１．７，８３．７，５５．８，２９．９，２５
．０，１３．９ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８ＢＣｌＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４４０
．１７９４計算値；実測値４４０．１７９４。
化合物３８
Figure 2022068192000143
（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－１
７－（（Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２
－イル）ブタン－２－イル）ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－
３，７，１２（２Ｈ，４Ｈ）－トリオン（３８）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３８）および溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－
ＭｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン
）による精製により、３８（６３．０ｍｇ、６５％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
ｍ．ｐ．＝２３０～２３２℃；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．９２－２．８２（ｍ，３Ｈ），
２．３５－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．１４－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９
４（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．６３（ｍ，２Ｈ），
１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．１２（ｍ，１６Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０
．８７－０．８１（ｍ，４Ｈ），０．６８－０．６２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２１２．１，２０９．２，２０８
．９，８３．０，５７．１，５１．９，４９．２，４７．０，４５．８，４５．７，４５
．１，４２．９，３８．８，３８．２，３６．６，３６．１，３５．４，２９．４，２７
．８，２５．４，２５．０，２４．９，２２．１，１８．６，１２．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ４５ＢＯ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８５
．３４３３；実測値４８５．３４３５。
［α］Ｄ ２０＝＋１６．９（ｃ ０．６２、ＣＨＣｌ３）。
化合物３９
Figure 2022068192000144
（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＲ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）
－４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ－ヘプタメチル－１４－オキソ－１１－（４
，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３
，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４
，１４ａ，１４ｂ－イコサヒドロピセン－３－イルアセテート（３９）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２４）と懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－Ｍ
ｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ
２）による精製により、３９（８２．０ｍｇ、６９％、ｄ．ｒ．＝１１．８：１）が得ら
れた。
物理的状態：無色のフィルム；
Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル、１：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ δ ５．５
７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｔ
，Ｊ＝１３．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝
１３．３，４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，
１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（
ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．３８（ｍ，７Ｈ），１．３７
（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．１３（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１２
Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，
３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．７，４．５
，２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ），０．８１－０．
７６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ δ ２０
０．１，１７１．１，１７１．１，１２８．３，８３．０，８０．８，６１．８，５５．
２，４５．５，４５．３，４３．６，３８．９，３８．５，３８．２，３７．１，３４．
２，３２．９，３２．７，２９．１，２８．２，２７．８，２６．７，２６．６，２４．
８，２４．７，２３．７，２３．４，２１．５，１８．９，１７．７，１７．６，１６．
８，１６．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ６０ＢＯ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９５
．４５２８；実測値５９５．４５２０。
［α］Ｄ ２０＝＋６５．８（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）。
化合物４０
Figure 2022068192000145
（２Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）
－１０－ヒドロキシ－２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ－ヘプタメチル－２－（４
，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４
，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，
１４ｂ－オクタデカヒドロピセン－１３（２Ｈ）－オン（４０）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ３９）と懸濁液Ａ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－Ｍ
ｅＯｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、最初のフラッシュカラムクロマトグラフィー：１：
５．７に対して１：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサン；２番目のフラッシュカラムクロマトグラ
フィー、１：６：３に対して２：６：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）による
精製により４０（７２．１ｍｇ、６５％、ｄ．ｒ．＝１１．３：１）が得られた。
物理的状態：無色のフィルム；
Ｒｆ＝０．４６（シリカゲル、３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ δ ５．５
９（ｓ，１Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３
．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．５，
１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（
ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），
１．７４－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）
，１．５１－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．１５（ｍ，
７Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１
５（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９４（
ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１
．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ δ ２０
０．３，１７１．１，１２８．３，８３．０，７９．０，６１．９，５５．２，４５．５
，４５．３，４３．６，３９．３，３９．３，３８．５，３７．２，３４．２，３３．０
，３２．７，２９．１，２８．３，２７．８，２７．５，２６．７，２６．６，２４．８
，２４．７，２３．５，１８．９，１７．７，１６．５，１５．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ５８ＢＯ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５３
．４４２２；実測値５５３．４４２３；
［α］Ｄ ２０＝＋７３．４（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）。
化合物４０ａ
Figure 2022068192000146
（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＲ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）
－４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ－ヘプタメチル－１４－オキソ－１１－（４
，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３
，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４
，１４ａ，１４ｂ－イコサヒドロピセン－３－イル３，５－ジニトロベンゾエート（４０
ａ）
培養チューブに、４０（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，５－ジニ
トロベンゾイルクロリド（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４．１当量）、およびＤＭＡＰ
（１．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．２当量）を入れた。ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ
）およびＥｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混
合物を室温で１時間撹拌した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１１
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製のためにシリカゲルカラムに直接充填して、４０ａ
（３９．０ｍｇ、９６％、ｄ．ｒ．＝１１．３：１）を得た。純粋な生成物をヘキサン／
ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化した。
物理的状態：淡黄色の固体（主要な異性体は白色の固体）；
ｍ．ｐ．２９５℃で分解；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１：５．７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ δ ９．２
２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（
ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ
＝１３．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１
Ｈ），２．１３（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１３．
６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），
１．７４－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｔ，
Ｊ＝１２．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．０９（ｍ，
５Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．１
６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）
，０．９７－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ
），０．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ δ １９
９．９，１７１．４，１６２．３，１４８．８，１３４．８，１２９．５，１２８．３，
１２２．４，８４．３，８３．１，６１．７，５５．３，４５．６，４５．３，４３．６
，３８．９，３８．６，３８．５，３７．１，３４．２，３２．８，３２．７，２９．２
，２８．５，２７．８，２６．７，２６．６，２４．８，２４．７，２３．８，２３．４
，１８．９，１７．７，１７．６，１７．２，１６．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ６０ＢＮ２Ｏ９計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７
４７．４３８６；実測値７４７．４３８５；
［α］Ｄ ２０＝＋６０．５（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）。
化合物４１
Figure 2022068192000147
（Ｅ）－７－ヒドロキシ－５－メトキシ－４－メチル－６－（３－メチル－５－（４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタ－２－エ
ン－１－イル）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（４１）
ＮＨＰＩエステル（Ｓ２５）と溶液Ｂ（ＤＭＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－Ｍｅ
Ｏｂｉｐｙ）について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｂに従った。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して１：６：６のＥｔＯＡｃ：ヘキサン
：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、４１（３７．０ｍｇ、４６％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１２２～１２４℃；
Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），５．２１－
５．１８（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
，２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ
），１．１７（ｓ，１２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．１，１６３．９，１５３
．８，１４３．９，１３７．８，１２２．８，１２０．６，１１６．８，１０６．４，８
３．０，７０．１，６１．１，３３．６，２４．９，２２．７，１６．３，１１．７ｐｐ
ｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３２ＢＯ６計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０３
．２２８６；実測値４０３．２２８９。
ボロン酸の実験手順と特性データ
化合物４ａ
Figure 2022068192000148
（４－フェニルブチル）ボロン酸（４ａ）
アルゴン下でピナコールボロン酸エステル４（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２
Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、溶液をドライアイス／アセトンに浸して－７８℃に冷却した
。ＢＣｌ３（０．８１ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、３．０当量）を滴下した後、混合
物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで温め、揮発物を真空で除去し
た。無水メタノール（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌し、メタノールを
真空で除去した。さらなるメタノール（５ｍＬ）を追加した。混合物を１０分間撹拌した
後、真空で濃縮した。このプロセスをさらに３回繰り返した。次いで、得られた粗生成物
を分取薄層クロマトグラフィーで精製して、４ａを白色固体として得た（４１．８ｍｇ、
８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ １００／１）：δ ７．２８
－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１．５Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔｔ，Ｊ＝７．８，６．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）
．
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ １００／１）：δ １４２
．６０，１２８．３２，１２８．２７，１２５．５８，３５．２６，３４．２１，２３．
９８，１５．２７（ｂｒ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）Ｃ１０Ｈ１６ＢＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．１２３８
；１７９．１２３６実測値。
化合物３ａ
Figure 2022068192000149
（４－フェニルブタン－２－イル）ボロン酸（３ａ）
ピナコールボロン酸エステル３（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＣＨ２
Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、溶液をドライアイス／アセトンに浸して－７８℃に冷却した
。ＢＣｌ３（０．３６ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、３．０当量）を滴下した後、混合
物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで温め、揮発物を真空で除去し
た。無水メタノール（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した後、メタノー
ルを真空で除去した。さらなるメタノール（５ｍＬ）を追加した。混合物を１０分間撹拌
した後、真空で濃縮した。このプロセスをさらに３回繰り返した。次いで、得られた粗生
成物を分取薄層クロマトグラフィーで精製して、４ａを白色固体として得た（１５．４ｍ
ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ １００／１）：δ ７．２４
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，３Ｈ），２．５３－２．４８
（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ
，９．９Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９
－０．８１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ １００／１）：δ １４３
．０３，１２８．３４，１２５．６１，３５．６５，３５．０５，２０．３３（ｂｒ），
１６．３５ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）Ｃ１０Ｈ１６ＢＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．１２３８
；実測値１７９．１２３２。
化合物３３ａ
Figure 2022068192000150
（３－（４－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）フェニル）プロピル）ボロン酸（３
３ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のピナコールボロン酸エステル３４（７６．２ｍｇ、０．２
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（０．７９ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を－７８℃で
滴下した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、室温でさらに３０分間撹拌した
。メタノール（２ｍＬ）で反応停止し、真空で濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加
え、続いて真空下で除去した。このプロセスをさらに３回繰り返した。得られた残渣を分
取逆相ＨＰＬＣ（３０分で２０－８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの
両方共、０．１％ＴＦＡを含む）により精製すると、３３ａ（２７ｍｇ、５０％）が無色
の油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ １０／１）：δ ７．００（
ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－
３．６５（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．５３（
ｍ，２Ｈ），０．５９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ １０／１）：δ １４４．
２，１３０．９，１２９．３，１１１．８，５２．３，４１．２，３７．２，２６．６ｐ
ｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）Ｃ１３Ｈ２１ＢＣｌ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．１０３
７計算値；実測値３０４．１０３０。
スキームＳ１．ニンラーロの合成（イキサゾミブ）
ニンラーロ（イキサゾミブ）の合成
Figure 2022068192000151
化合物Ｓ４１
Figure 2022068192000152
（２，５－ジクロロベンゾイル）グリシルロイシン（Ｓ４１）
Ｂｏｃの脱保護：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－ＯＭｅ１１
（３．１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を室温で加え、反応混合
物を１時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣を次のステップで直接使用した。
アミド結合形成：ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２．５－ジクロロベノン酸（２．９４ｇ、１
５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルモルホリン（４．０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を
－１５℃で加え、反応混合物を１０分間撹拌その温度で撹拌した。得られた白色懸濁液に
クロロギ酸イソブチル（２．０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を－１５℃で
さらに３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の粗ＴＦＡ塩（脱保護ステップから）を
同じ温度でゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、６時間撹拌した。得られた混
合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３飽
和水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を
無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（
シリカ、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、非常に純粋というわけではな
いが、さらに精製することなく次のステップで使用できる目的のエステルが得られた。
メチルエステルの加水分解：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の前述のエステルの溶液に、ＬｉＯ
Ｈ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡ
ｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ（６５ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（
１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、それにより水層を
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮した。所望の生成
物Ｓ４１が沈殿したときに残渣にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）を加え、ろ過により回収した
（２．３１ｇ、３ステップで６３％）。
ｍ．ｐ．＝１３７～１３８℃；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．
６Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝３７．８Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，２Ｈ
），１．７９－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ
，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ １７５．８，１７０．９，１
６８．７，１３８．４，１３４．０，１３２．６，１３２．３，１３０．６，１３０．２
，５２．１，４３．６，４１．９，２６．０，２３．４，２１．９ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）Ｃ１５Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．
０７１６；実測値３６１．０７０６。
［α］Ｄ ２０＝－１４．０（ｃ １．０、ＭｅＯＨ）。
化合物Ｓ４２
Figure 2022068192000153
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル（２，５－ジクロロベンゾイル）グリシル
ルシネート（Ｓ４２）
２．０ｍｍｏｌ規模で、Ｓ４１について、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（不活性化シリカゲル、３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によ
り、Ｓ４２（９４０ｍｇ、７９％）が得られた。
物理的状態：白い固体；
ｍ．ｐ．＝１６４℃；
Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、３：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ８）：δ ８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７
．９９－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．８５
（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．
３８（ｍ，２Ｈ），５．１０－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１
．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ８）：δ １７０．５，１６９．４，１６
６．０，１６２．４，１３９．２，１３５．９，１３３．５，１３２．３，１３１．５，
１３０．７，１３０．５，１３０．２，１２４．７，４９．７，４３．６，４２．３，２
５．８，２３．４，２２．１ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０６．
０８８０；実測値５０６．０８７５。
［α］Ｄ ２０＝－１．０（ｃ １．０、ＴＨＦ）。
化合物１
Figure 2022068192000154
Ｓ４２について、懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ
）を用いて、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般的な手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ヘキサンに対して２：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサンに対して４
：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、ピナコールアミノボロン酸エステルＳ４３が得ら
れ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ピナコールアミノボロネートエステルＳ４３をアルゴン下でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に
溶解し、ドライアイス／アセトンに浸して溶液を－７８℃に冷却した。ＢＣｌ３（０．６
ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、３．０当量）を滴加した後、混合物を－７８℃で１時間
撹拌した。次いで、混合物を室温まで温め、揮発物を真空で除去した。無水メタノール（
５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、メタノールを真空で除去した。さらなるメタ
ノール（５ｍＬ）を追加した。混合物を１０分間撹拌した後、真空で濃縮した。このプロ
セスを３回繰り返した。次に、得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（３５分で１０～６０％
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮとＨ２Ｏの両方とも０．１％ＴＦＡを含む）で精製し、
ニンラーロ（１、２３．０ｍｇ、２ステップで３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ７．６０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ
，１Ｈ），７．４９－７．４７（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１３．０Ｈｚ，６．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．３８（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，５．９Ｈｚ，２Ｈ）
，０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，６Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ １７５．６，１６８．８，１
３８．０，１３４．０，１３２．７，１３２．５，１３０．７，１３０．２，４４．７（
ｂｒ，α ｔｏ ｂｏｒｏｎ），４０．９，４０．２，２７．１，２３．７，２２．４．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１８ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ３計算値［Ｍ－Ｈ
２Ｏ＋Ｈ］＋３４３．０７８２；実測値３４３．０７７９；
［α］Ｄ ２０＝－０．６（ｃ １．０、ＭｅＯＨ）。
脱炭酸ホウ素化によるリピトールの後期の多様化の実現
化合物３６ａ
Figure 2022068192000155
５－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（（４Ｒ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチ
ル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）エチル）－２－イソプロピル
－Ｎ，４－ジフェニル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３６ａ）
空気に開放された室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、０．７３ｍＬ）中の３６（５０ｍｇ
、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を３時間激しく撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。得られた
混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で
脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：３
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、３６ａ（４０ｍｇ、８６％）が得られた。
ｍ．ｐ．＝１６６～１７０℃；
Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル、２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２１－７．１５（ｍ，９Ｈ），
７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８６（
ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．
７３－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝
１１．４Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，
３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．７
４－１．６１（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６４．９，１６２．４（ｄ，Ｊ
＝２４７．６Ｈｚ），１４１．７，１３８．５，１３４．８，１３３．３（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），１３０．６，１２８．９，１２８．８，１２８．５，１２８．４（ｄ，Ｊ＝３
．５Ｈｚ），１２６．７，１２３．６，１２１．９，１１９．７，１１５．５（ｄ，Ｊ＝
２１．４Ｈｚ），９８．９，６９．４，６６．２，６６．０，４１．０，３８．３，３１
．９，３０．０，２６．２，２１．９，２１．７，２０．０；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ－１１４．００ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４０ＦＮ２Ｏ４計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５
７１．２９６６；実測値５７１．２９６３。
［α］Ｄ ２０＝－４．６（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）。
化合物３６ｂ
Figure 2022068192000156
ｔｅｒｔ－ブチル（（（４Ｒ，６Ｒ）－６－（２－（２－（４－フルオロフェニル）－
５－イソプロピル－３－フェニル－４－（フェニルカルバモイル）－１Ｈ－ピロール－１
－イル）エチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル）カルバ
メート（３６ｂ）
アミノ化は、わずかな修正を加えて文献の手順１２に従って行った。Ｏ－メチルヒドロ
キシルアミンの溶液（６３μＬ、ＴＨＦ中２．８Ｍ、６．０当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）で
希釈し、ｎ－ＢｕＬｉ（７２μＬ、ヘキサン中２．４５Ｍ、６．０当量）を－７８℃で加
え、得られた混合物をその温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のピナコールボロ
ネート３６（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴加した。室温まで温め
た後、反応混合物を６５℃に加熱し、３６時間撹拌した。室温に冷却したら、Ｂｏｃ２Ｏ
（６６ｍｇ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、揮発
物を真空で除去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１５：
１ ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ）で精製して、３６ｂ（１０．７ｍｇ、５４％）を無色の油として
得た。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２４－７．０９（ｍ，９Ｈ），
７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８６（
ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１０．７Ｈ
ｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，６．５
Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｐ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，
Ｊ＝１３．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ）
，１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ
），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｑ，Ｊ＝１２
．０Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６４．９，１６２．４（ｄ，Ｊ
＝２４７．９Ｈｚ），１５６．２，１４１．６，１３８．５，１３４．８，１３３．３（
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１３０．６，１２８．９，１２８．８，１２８．５，１２８．４
（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１２６．７，１２３．６，１２１．９，１１９．７，１１５．
５（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），９８．８，７９．６，６８．２，６６．３，４５．４，４
１．０，３８．３，３３．４，３０．５，３０．０，２８．５，２６．２，２１．９，２
１．７，２０．０；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１３．９３ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ４９ＦＮ３Ｏ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６
７０．３６５１；実測値６７０．３６４６；
［α］Ｄ ２０＝－２．０（ｃ ０．７４、ＣＨＣｌ３）。
化合物３６ｃ
Figure 2022068192000157
１－（２－（（４Ｒ，６Ｒ）－２，２－ジメチル－６－（チオフェン－２－イルメチル
）－１，３－ジオキサン－４－イル）エチル）－５－（４－フルオロフェニル）－２－イ
ソプロピル－Ｎ，４－ジフェニル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３６ｃ）
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のチオフェン（２３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、－７
８℃でｎ－ＢｕＬｉ（０．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した
。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、得られた黄色の溶液の一部（０．３３
ｍＬ）を反応管に移した。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の３６（１２．４ｍｇ、０．０１８ｍ
ｍｏｌ）溶液を－７８℃で滴加した。得られた混合物を同じ温度で１．５時間撹拌し、Ｔ
ＨＦ（０．３ｍＬ）中のＮＢＳ（１４．４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。
同じ温度で１時間撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１ｍＬ）で反応停止し、室温
に温めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）およびＰＴＬＣ（シリカゲル、１：６ ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン）による精製により、３６ｃ（６．５ｍｇ、５６％）が得られた。
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．６１（シリカゲル、２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ ８．２９（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．
２４（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２
Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，６Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９－
６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８
５－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ
，１Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４
３－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８３（ｍ
，１Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），
１．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）１．０５－０．９９（ｍ，１
Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ １６６．４，１６３．
１（ｄ，Ｊ＝２４５．６Ｈｚ），１４０．９，１４０．６，１３９．４，１３６．１，１
３４．５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１３０．８，１２９．９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１
２９．３，１２８．９，１２８．６，１２７．３，１２６．７，１２６．７，１２４．９
，１２３．８，１２２．４，１２０．２，１１８．０，１１６．０（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈ
ｚ），９９．２，７０．２，６７．３，４１．３，３９．１，３７．３，３６．５，３０
．５，２６．９ ２２．４，２２．３，２０．１ｐｐｍ；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ－１１４．９１ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）Ｃ３９Ｈ４２ＦＮ２Ｏ３Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６３７．２
８９５；実測値６３７．２８９２。
［α］Ｄ ２０＝＋１９．２（ｃ ０．５、ＣＨＣｌ３）。
化合物３６ｄ
Figure 2022068192000158
１－（２－（（４Ｒ，６Ｒ）－６－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－２，２－ジメ
チル－１，３－ジオキサン－４－イル）エチル）－５－（４－フルオロフェニル）－２－
イソプロピル－Ｎ，４－ジフェニル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３６ｄ）
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２，３－ベンゾフラン（３０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶
液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（０．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．２５ｍｍｏｌ）
を添加した。得られた溶液を室温まで温めた。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹
拌し、得られた黄色の溶液の一部（０．３３ｍＬ）を反応管に移した。ＴＨＦ（０．３ｍ
Ｌ）中の３６（１２．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）溶液を－７８℃で滴加した。得られ
た混合物を同じ温度で１時間撹拌し、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のＮＢＳ（１４．４ｍｇ、
０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。同じ温度で１時間撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽
和水溶液（１ｍＬ）で反応停止し、室温に温めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ
×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）および
分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製
により、３６ｄ（６．１ｍｇ、５２％）を得た。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．６４（シリカゲル、２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ ８．２９（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．
４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１７（
ｍ，４Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，７Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．
５８（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），
４．１１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３
７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（
ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．
４６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３９
（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－１
．０８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ １６６．４，１６３．
１（ｄ，Ｊ＝２４５．７Ｈｚ），１５６．５，１５５．５，１４０．６，１３９．４，１
３６．１，１３４．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１３０．８，１２９．９（ｄ，Ｊ＝３．
３Ｈｚ），１２９．９，１２９．３，１２８．９，１２８．６，１２６．７，１２４．２
，１２３．８，１２３．４，１２２．４，１２１．３，１２０．２，１２０．１，１１８
．０，１１６．０（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），１１１．４，１０４．６，９９．３，６８
．１，６７．３，４１．３，３９．１，３７．０，３６．２，３０．４，２６．９，２２
．４，２２．３，２０．１ｐｐｍ；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ－１１４．９５ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）Ｃ４３Ｈ４４ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６７１．３２
８０；実測値６７１．３２７４；
［α］Ｄ ２０＝＋２８．５（ｃ ０．５、ＣＨＣｌ３）。
化合物３６ｅ
Figure 2022068192000159
１－（２－（（４Ｒ，６Ｓ）－６－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－２
，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）エチル）－５－（４－フルオロフェニ
ル）－２－イソプロピル－Ｎ，４－ジフェニル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（
３６ｅ）
スクリューキャップ付き培養チューブに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．９ｍｇ、０．００
２２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｐ－アニシルジフェニルホスフィン（３．７ｍｇ、０．０
１３２ｍｍｏｌ、０．６当量）、１－クロロ－４－ニトロベンゼン（３５ｍｇ、０．２２
ｍｍｏｌ、１０当量）、およびＫ３ＰＯ４（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１０当量）を
追加した。次に、この管を空にし、アルゴンを３回充填した。次いで、シリンジを介して
１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。
３６（１５．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．６ｍＬ）溶液と脱気した
ＤＩ水（０．５ｍＬ）を連続して加えた。反応混合物を１００℃で１５時間加熱した後、
室温まで冷却し、食塩水（４ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×
３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：６～３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
およびＰＴＬＣ（シリカゲル、１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、３６
ｅ（７．９ｍｇ、５４％）が得られた。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．３８（シリカゲル、３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４
．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７
．２５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ
，７Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１
１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ
，１Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，６．
６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－
１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝０
．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３４
（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ １６６．４，１６３．
１（ｄ，Ｊ＝２４５．５Ｈｚ），１５６．２，１４８．３，１４０．６，１３９．３，１
３７．６，１３６．２，１３４．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１３２．２，１３０．８，
１２９．９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２９．３，１２８．９，１２８．６，１２６．７
，１２３．８，１２３．８，１２２．４，１２０．２，１１８．０，１１６．０（ｄ，Ｊ
＝２１．６Ｈｚ），９９．２，６８．７，６７．３，４２．３，４１．３，３９．２，３
７．０，３０．５，２６．９，２２．４，２２．３，２０．１ｐｐｍ；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ－１１４．９２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）Ｃ４０Ｈ４２ＣｌＦＮ３Ｏ３計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６６６．
２８９３；実測値６６６．２８８４；
［α］Ｄ ２０＝＋２６．２（ｃ ０．５、ＣＨＣｌ３）。
化合物３６ｆ
Figure 2022068192000160
１－（２－（（４Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジメチル－６－（４－ニトロベンジル）－１，
３－ジオキサン－４－イル）エチル）－５－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピ
ル－Ｎ，４－ジフェニル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３６ｆ）
スクリューキャップ付き培養チューブに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．９ｍｇ、０．００
２２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｐ－アニシルジフェニルホスフィン（３．７ｍｇ、０．０
１３２ｍｍｏｌ、０．６当量）、１－クロロ－４－ニトロベンゼン（３５ｍｇ、０．２２
ｍｍｏｌ、１０当量）、およびＫ３ＰＯ４（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１０当量）を
追加した。この管を空にし、アルゴンを３回充填した。シリンジを介して１，４－ジオキ
サン（０．４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。３６（１５．０
ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．６ｍＬ）溶液と脱気したＤＩ水（０．５
ｍＬ）を連続して加えた。反応混合物を１００℃に１５時間加熱した後、室温まで冷却し
、食塩水（４ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した
。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、１：９～１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）およびＰＴＬＣ
（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、３６ｆ（１０．５ｍ
ｇ、７２％）が得られた。
物理的状態：黄色のオイル；
Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ ８．２８（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝９
．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７
．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ
，６Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．１
７－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ
，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８
７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ
，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６Ｈ
ｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．０９－１
．０３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ １６６．４，１６３．
１（ｄ，Ｊ＝２４５．５Ｈｚ），１４７．６，１４７．５，１４０．５，１３９．４，１
３６．１，１３４．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１３１．４，１３０．８，１２９．９（
ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２９．３，１２８．９，１２８．７，１２６．７，１２３．９
，１２３．８，１２２．４，１２０．２，１１８．０，１１６．０（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈ
ｚ），９９．２，６９．８，６７．３，４２．９，４１．２，３９．１，３６．７，３０
．４，２６．９，２２．４，２２．３，２０．１ｐｐｍ；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ－１１４．９２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）Ｃ４１Ｈ４３ＦＮ３Ｏ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６７６．３１
８１；実測値６７６．３１８２；
［α］Ｄ ２０＝＋１０．８（ｃ ０．５、ＣＨＣｌ３）。
ボロノバンコマイシン類似体の合成
スキームＳ２．４２、４３、４４の合成
Figure 2022068192000161
化合物Ｓ４５
Figure 2022068192000162
ＣＨ３ＣＮ（５．１ｍＬ）中のＳ４４［文献報告（３８、６２）に従って合成］（６０
０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－Ｎ
－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ、２．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、
２３．７当量）を加えた。得られた混合物を５０℃に加熱した。３０時間後、反応混合物
を飽和クエン酸水溶液（５０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物に注ぎ、室温で１
２時間激しく撹拌した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）飽和水溶液およびブ
ライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で逆抽出した
。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、１：１から４：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）および分取Ｔ
ＬＣ（７：９３ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、所望の生成物Ｓ４５（４４
０ｍｇ、６３％）が得られた。
物理的状態：白いフィルム；
Ｒｆ＝０．３１（シリカゲル、７：９３ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ ９．４３（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ
），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．
０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３
（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
６．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，
１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ
，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ
，１Ｈ），５．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）
，３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ
，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ
，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９
Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）
，０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．
１７（ｓ，６Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ １７２．３，１７１．
７，１７１．３，１７１．３，１７１．１，１７０．８，１６８．９，１６８．０，１６
１．１，１５９．９，１５８．１，１５６．９，１５４．５，１５３．０，１５１．５，
１５１．５，１４１．５，１４０．０，１３８．４，１３７．０，１３６．９，１３６．
２，１３５．７，１３０．０，１２９．３，１２９．３，１２９．０，１２８．３，１２
７．９，１２７．６，１２６．１，１２５．４，１２４．７，１２４．１，１２２．１，
１１３．８，１０６．５，１０６．１，１０５．４，９９．６，８０．３，７４．６，７
４．０，６７．２，６４．３，６１．５，６０．０，５７．５，５６．５，５６．２，５
６．１，５５．７，５５．４，５５．２，５２．０，３８．１，３７．２，２８．９，２
８．６，２６．５，２６．３，２６．３，２５．７，２３．７，２３．３，２２．８，１
９．１，１９．１，－４．４，－４．６，－４．８，－４．８．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ８１Ｈ１０３Ｃｌ２Ｎ８Ｏ１９Ｓｉ２計算値
［Ｍ＋Ｈ］＋１６１７．６２４９；実測値１６１７．６２４８。
化合物４２
Figure 2022068192000163
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４／１、５０ｍＬ）中のＳ４５（６００ｍｇ、０．３７ｍｍｏ
ｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２４０ｍｇ、５％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿った粉末）を加えた。得ら
れた黒色懸濁液を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライ
トでろ過し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４：１、１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で
濃縮した。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（８５％～１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで３
０分、１００％ＣＨ３ＣＮで３０分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの両方とも０．１％ＴＦＡ
を含む）により精製し、４２（４５０ｍｇ、７９％）をＴＦＡ塩として得た。
注：Ｂｏｃ基は、精製プロセス中に切断されることがわかった。
物理的状態：淡黄色のフィルム；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ
，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ
，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４
０－７．３５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－
７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２
．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ
），５．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．
３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ
），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１
Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８３
（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．
４Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，２Ｈ），
０．９８－０．９３（ｍ，２４Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０
．１３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ １７５．３，１７４．０，１
７２．３，１７１．９，１７１．８，１７１．４，１７０．４，１６９．４，１６９．２
，１６２．０，１６０．４，１５９．０，１５５．２，１５４．２，１５３．３，１５２
．１，１４２．２，１４０．０，１３９．４，１３７．３，１３６．８，１３５．４，１
３０．６，１２９．２，１２８．５，１２８．５，１２８．０，１２７．２，１２６．１
，１２５．２，１２４．９，１２２．５，１１４．１，１０７．３，１０６．７，１０６
．４，９９．４，７４．９，６５．０，６２．５，６２．４，６１．１，５８．２，５６
．６，５６．１，５６．０，５５．６，５２．４，４０．８，３７．０，３３．２，２６
．８，２６．５，２５．３，２３．７，２２．０，１９．７，１９．５，－４．３，－４
．５，－４．７，－４．７ｐｐｍ；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ－７７．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ６９Ｈ８９Ｃｌ２Ｎ８Ｏ１７Ｓｉ２計算値［
Ｍ＋Ｈ］＋１４２７．５２５６；実測値１４２７．５２５８。
化合物４３
Figure 2022068192000164
４２（１５．０ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ
）溶液に、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（Ｔ
ＡＳＦ）のＤＭＦ（１２０μＬ、１．０Ｍ、１２．４当量）中の溶液を加えた。得られた
混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で約０．１ｍＬの最終的な体積に濃縮した
。この残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（４０％で３０％～４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３Ｃ
ＮとＨ２Ｏの両方とも０．１％ＴＦＡを含む）で精製し、ＴＦＡ塩として４３（９．３ｍ
ｇ、７３％）を得た。
物理的状態：白いフィルム；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ９．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
０．６Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２
，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２
．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ
，１Ｈ），６．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ）
，５．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．２７
（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２
７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３
Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，
３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（
ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｔ，
Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ １７５．８，１７４．６，１
７２．８，１７１．７，１７０．０，１６９．９，１６９．４，１６９．０，１６１．９
，１６０．４，１５８．７，１５４．２，１５３．０，１５２．３，１５１．１，１４２
．７，１４１．７，１３８．１，１３６．８，１３６．７，１３６．６，１３０．２，１
２９．０，１２９．０，１２８．９，１２８．５，１２７．６，１２７．３，１２５．３
，１２５．３，１２４．８，１２２．４，１１３．８，１０９．８，１０６．７，１０６
．３，９９．２，７４．３，７３．４，６３．９，６２．１，６１．９，５９．５，５８
．５，５６．６，５６．３，５６．２，５６．０，５５．２，５３．０，５２．９，４０
．２，３８．７，３６．４，３３．０，２５．５，２３．２，２２．８ｐｐｍ；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ－７６．９ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ５７Ｈ６１Ｃｌ２Ｎ８Ｏ１７計算値［Ｍ＋Ｈ
］＋１１９９．３５２６；実測値１１９９．３５２１。
化合物Ｓ４６
Figure 2022068192000165
４２（４５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（
２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５．５当量）、およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－ア
ミン（０．４ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ、０．１１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ
）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（２５μＬ、０．１６ｍｍｏ
ｌ、５．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ＡｃＯＨ（１０μＬ
）を加えた。得られた混合物をさらに２時間撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーに直接かけた（シリカゲル、カラム：ｄ １．６ｃｍ×ｌ ７．５ｃｍ、３：２ Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサン（２００ｍＬ）に対して１：１９ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ
））。ＭｅＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した合わせた画分を減圧下で濃縮し、Ｓ４６残渣（
３１ｍｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
注意：
（１）ＬＣ／ＭＳは、所望のレドックス活性エステル（Ｓ４６）がＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２でのみ溶出することを示した。１，３－ジイソプロピル尿素などの非極性不純物は、
ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出することがわかった。
（２）追加量のＤＭＡＰまたはより長い反応時間は、反応収率に悪影響を及ぼす。
（３）このレドックス活性エステル（Ｓ４６）はかなり不安定であり、精製後３時間以
内に次のステップで使用するべきである。別法として、－２０℃で保存できる。
化合物Ｓ４７
Figure 2022068192000166
Ｓ４６（３１ｍｇ）、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２粉末（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含
むスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンで３回充填した。次に懸濁液
Ｃ（０．４ｍＬ、ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ）を加え、混
合物を室温で１５分間激しく撹拌した（または、粒状ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２が観察されな
くなるまで超音波処理した）。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（０．５５ｍＬ）
中の［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉの懸濁液を一度に加えた。１時間撹拌した後、反応混合物
をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルとセライトの短いパッドでろ過し、５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を直接フ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた（シリカゲル、カラム：ｄ １．６ｃｍ×ｌ
７．５ｃｍ、１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２００ｍＬ）に対して１：１９ＭｅＯＨ
：ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ））。ＭｅＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２溶出液を減圧下で濃縮し、Ｓ
４７残渣（１６ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップで使用した。
注意：
（１）ＬＣ／ＭＳ分析に基づき、反応中にピナコールエステルが加水分解することがわ
かった。
（２）ＬＣ／ＭＳは、Ｓ４７がＬＣ／ＭＳ分析に基づいてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２での
み溶出することを示した。Ｂ２ｐｉｎ２などの非極性不純物は、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで
溶出することがわかった。
（３）このステップでは、すべての不純物をフラッシュクロマトグラフィーで除去でき
るわけではない。代わりに、不純な材料は次のステップに持ち越された。
化合物４４
Figure 2022068192000167
Ｓ４７（１６ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１．３ｍＬ）溶液に、トリス（ジメチルアミノ）ス
ルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（ＴＡＳＦ）のＤＭＦ（１２０μＬ、１．０
Ｍ）溶液を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で約０．３ｍＬの最終的な
体積に濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（３０分、２０％～５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ
、ＣＨ３ＣＮとＨ２Ｏの両方とも０．１％ＴＦＡを含む）で精製し、ＴＦＡ塩として４４
（４．１ｍｇ、３段階で１１％）を得た。
注：この化合物は、重合する傾向があるため、無溶媒の状態では安定していなかった。
したがって、精製された化合物はすぐに溶解した。ＭｅＯＨの溶液をＨＲＭＳに使用した
。ＮＭＲ研究にはＭｅＯＨ－ｄ４溶液を使用した。ＤＭＳＯの溶液は生物学的研究に使用
された。
物理的状態：白いフィルム；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ９．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ
，１Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ）
，５．６５（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ
），５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（
ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０３
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６
５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３
４（ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，１Ｈ），
１．７９－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１１Ｂ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ－０．８７（ｓ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ５６Ｈ６２ＢＣｌ２Ｎ８Ｏ１７計算値［Ｍ＋
Ｈ］＋１１９９．３６９８；実測値１１９９．３６９８。
４３、４４、バンコマイシンおよびバンコマイシンアグリコンの抗生物質の評価のため
の実験手順。
抗生物質感受性は、臨床および検査標準協会の微量液体希釈法を使用して決定された（
６３）。簡単に説明すると、抗生物質は、陽イオン調整ミューラーヒントンブロス（黄色
ブドウ球菌株）または脳心臓注入ブロス（腸球菌株）を含む９６ウェルプレートで２倍の
希釈として調製した。抗生物質のストック溶液は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で
作成された。５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度に希釈した新鮮なプレートスクレイプか
らウェルを接種し、３７℃でインキュベートした。２０時間で増殖が視覚的に観察された
。すべてのＭＩＣは、少なくとも３つの独立した決定の平均である。
Figure 2022068192000168
ペプチド基質の立体選択性の調査
化合物Ｓ４８
Figure 2022068192000169
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－
アラニル－Ｌ－バリネート（Ｓ４８）
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、
４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＨ
（２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＨＰＩ（３５９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１
当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の溶液）に－１０℃で加えた。室温で１時間撹拌した
後、混合物を水で洗浄し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンに対してＥｔＯＡｃ）で精製すると、Ｓ４８（５９１
ｍｇ、６２％）が得られた。
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル、２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．
１Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３－６．７
９（ｂｒ，１Ｈ），５．０２－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１４（ｂｒ，ｓ，
１Ｈ），２．４８－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．６，１６８．４，１６１
．６，１５５．９，１３５．０，１２９．０，１２４．２，８０．５，５５．６，５０．
０，３１．８，２８．４，１８．９，１７．５ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ７計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３
４．１９２２；実測値４３４．１９３０。
化合物４５
Figure 2022068192000170
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（２－メチル－１－（４，４，５，５－テトラメ
チル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）アミノ）－１－オキソプロ
パン－２－イル）カルバメート（４５）
懸濁液Ｃ（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ中のｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．
２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、４５を分離できないジアステレオマーの
混合物として得た（５０ｍｇ、ｄｒ＝１：１、６７％）
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．２２（シリカゲル、３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：δ ６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ
，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．
１１（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４１
（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２５－０．９２（ｍ，４２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：δ １７４．７，１７４．２，１５６．
０，１５５．９，８２．８，８２．６，７９．４，７４．７，４９．１，４９．０，３７
．０，３０．３，２８．４，２５．３，２５．３，２５．２，２５．０，２０．７，２０
．７，２０．０，１９．９，１７．９，１７．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ３６ＢＮ２Ｏ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３
７１．２７１２；実測値３７１．２７１０。
Figure 2022068192000171
スキームＳ３．４６の合成
２．０ｍｍｏｌのスケールで、Ｂｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＨ（Ｓ４９）につ
いて、一般手順Ａに従った。。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：
３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ５０ａ（１８７ｍｇ、２０％）および
Ｓ５０ｂ（３９５ｍｇ、４３％）が得られた。
化合物Ｓ５０ａ
Figure 2022068192000172
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－
バリル－Ｌ－バリネート（Ｓ５０ａ）
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９０－７．８８（ｍ，２Ｈ），
７．８１－７．７９（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，
１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，
１Ｈ），２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．９，１６８．４，１６１
．６，１５６．１，１３５．０，１２９．０，１２４．２，８０．２，６０．４，５５．
６，３１．７，３０．６，２８．４，１９．４，１８．９，１８．２，１７．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ５計算値［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ
］＋３６２．１７１０；実測値３６２．１７０５。
［α］Ｄ ２０＝－３１．８（ｃ ０．９６、ＣＨＣｌ３）。
化合物Ｓ５０ｂ
Figure 2022068192000173
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－
バリル－Ｌ－バリネート（Ｓ５０ｂ）
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８７－７．８５（ｍ，２Ｈ），
７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）
，３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，１Ｈ）
，２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，
４．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．０，１６８．４，１６１
．６，１５６．１，１３４．９，１２８．９，１２４．１，８０．１，６０．３，５５．
６，３１．６，３０．６，２８．４，１９．４，１８．９，１８．２，１７．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ５計算値［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ
］＋３６２．１７１０；３６２．１７１４実測値。
［α］Ｄ ２０＝－３１．２（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）。
化合物４６
Figure 2022068192000174
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－２－メチル－１－（４，４
，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）アミノ
）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（４６）
Ｓ５０ａから：
Ｓ５０ａからの懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ）
について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った（この場合は１．０等量のＭｇＢ
ｒ２・Ｅｔ２Ｏを使用した）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：
３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、分離不可能なジアステレオマーの混合物
として４６が得られた（３７．１ｍｇ、ｄ．ｒ．＝１．７：１、４７％）
Ｓ５０ｂから：
Ｓ５０ｂからの懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ）
について、０．２ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った（この場合は、ＭｇＢｒ２・Ｅｔ
２Ｏの１．０当量を使用した）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１
：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、分離不可能なジアステレオマーの混合
物として４６が得られた（３６．５ｍｇ、ｄ．ｒ．＝１．７：１、４６％）。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，０．７８Ｈ），６．２２（ｂｒ ｓ，０．２２Ｈ），５．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．
１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１
．２８－１．１６（ｍ，１２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．４８（ｍｉｎｏｒ），１
７２．４６，１５５．９２，８３．３７，７９．９１，５９．５７（ｍｉｎｏｒ），５９
．２５，４４．９６（ｂｒ），３１．１０，３１．０２（ｍｉｎｏｒ），３０．０１，２
９．９１（ｍｉｎｏｒ），２８．５１，２８．４４，２５．１８，２５．１２，２５．１
０（ｍｉｎｏｒ），２５．０３（ｍｉｎｏｒ），２４．９７，２０．４２，２０．３７（
ｍｉｎｏｒ），２０．１２，２０．０３，１９．３５，１９．２１（ｍｉｎｏｒ），１８
．１３（ｍｉｎｏｒ），１７．９０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ４０ＢＮ２Ｏ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３
９９．３０２５；実測値３９９．３０２８。
化合物Ｓ５１
Figure 2022068192000175
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン
－２－イル）オキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）ピロ
リジン－１－カルボン酸塩（Ｓ５１）
１．０ｍｍｏｌ規模（Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｌ－Ｌｅｕ－ＯＨに基づく）では、Ｓ４８
の合成と同じ手順を使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：
２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ５１（３０８ｍｇ、６７％）が得られ
た。
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８８－７．８５（ｍ，２Ｈ），
７．８７（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，０
．４Ｈ），４．９９－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６
１－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，０．４Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ
，１Ｈ），２．１６（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），２．０３－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５
１－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．１２－１．０３（ｍ，６Ｈ）；（回転異性体の混合によ
り複雑なスペクトルが観察された）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．７，１７２．０，１６８
．４，１６１．６，１５６．３，１５４．９，１４０．９，１３７．２，１３４．９，１
３０．１，１２９．０，１２４．１，１１５．６，１１０．４，８１．４，８０．７，６
１．３，５９．５，５５．７，５５．１，４７．０，３１．５，２８．５，２７．１，２
４．８，１９．０，１７．５；（回転異性体の混合により複雑なスペクトルが観察された
）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ５計算値［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ
］＋３６０．１５５４；実測値３６０．１５５４。
化合物４７
Figure 2022068192000176
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｓ）－２－メチル－１－（４，４，５，５－テトラメチル
－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）カルバモイル）ピロリジン－１
－カルボキシレート（４７）
Ｓ５１と懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ）につい
て、０．２８ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、ジアステレオマー
の混合物として４７を得た（７０．５ｍｇ、ｄ．ｒ．＝２．６：１、６３％）。６５℃の
ＤＭＳＯ－ｄ６中の１Ｈ ＮＭＲおよびＮＯＥＳＹにより、ジアステレオマー比を決定し
た。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３７（ｓ，０．７２Ｈ），
８．２８（ｓ，０．２８Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．
４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝５
．３Ｈｚ，０．２８Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．７２Ｈ），２．１９－２
．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１
３（ｓ，３．３６Ｈ），１．１２（ｓ，８．６４Ｈ），０．９３－０．８５（ｍ，６Ｈ）
ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １７４．９，１５３．０，８
０．６（ｍｉｎｏｒ），８０．４，７８．５，５７．５（ｍｉｎｏｒ），５７．３，４６
．２，２８．９（ｍｉｎｏｒ），２８．７，２７．８，２７．７，２４．９（ｍｉｎｏｒ
），２４．８，２４．７，２０．１，２０．０（ｍｉｎｏｒ），１９．２ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ３８ＢＮ２Ｏ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３
９７．２８６８；実測値３９７．２８６４。
ボルテゾミブの立体選択的合成（Ｖｅｌｃａｄｅ）
Figure 2022068192000177
スキームＳ４．ボルテゾミブの合成（Ｖｅｌｃａｄｅ）
化合物Ｓ５３
Figure 2022068192000178
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－
フェニルアラニルルシネート（Ｓ５３）
Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｌｅｕ－ＯＨ（６４）について、３．０ｍｍｏｌ規模で、一
般手順Ａに従った（Ｓ６２）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（不活性化シリカゲ
ル、１：５．６ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ５３が分離不可能なジア
ステレオマーの混合物として得られた（１．４２ｇ、ｄ．ｒ．＝３：２、９０％）。ジア
ステレオマー比は、１Ｈ ＮＭＲおよびＮＯＥＳＹにより決定された。
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：Ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ：δ ７
．９４－７．８９（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，５Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ
＝９．５Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ
，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，８．１
Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，１Ｈ），１
．３８（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ：δ ７．９４－７．８９（ｍ，４Ｈ
），７．２９－７．１５（ｍ，５Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，
１Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，５．４
Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１
．８３（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），
０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：Ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ：δ
１７４．４，１７０．４，１６３．１，１５７．３，１３８．３，１３６．３，１３５．
５，１３０．４，１３０．１，１２９．５，１２７．７，１２４．９，１２４．０，８０
．７，５７．４，５０．２，４１．２，３９．６，２８．６，２８．４，２５．７，２５
．５，２３．２，２１．７ｐｐｍ；Ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ：δ １７４．６，１７０
．４，１６３．１，１５７．６，１３８．４，１３６．４，１３５．５，１３０．４，１
３０．１，１２９．４，１２７．６，１２４．９，１２４．０，８０．６，５７．１，５
０．２，４１．５，３９．１，２８．６，２８．４，２５．７，２５．５，２３．２，２
１．８ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ５計算値［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ
］＋４２４．１８６７；４２４．１８７１実測値。
化合物４８
Figure 2022068192000179
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（（Ｒ）－３－メチル－１－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブチル）アミノ）－１－オキ
ソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（４８）
懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ）およびＳ５３に
ついて、０．６ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。１５℃から反応を開始し、３時間
かけて室温まで温めた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサンに対して１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により４８が得られ、これ
をヘキサンに溶解し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空で濃縮して、分離不可能な
ジアステレオマーの混合物として４８を得た（１５１ｍｇ、ｄ．ｒ．＝５．１：１、５５
％）。
物理的状態：淡黄色のオイル；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ：δ ７．３
１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），５．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０
－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６．３Ｈｚ，４．４Ｈｚ
，１Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３７－１．３
５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ：δ １７
２．６，１５５．５，１３４．４，１２９．６，１２８．８，１２７．１，８３．０，８
０．３，５４．８，３９．９，３８．３，２８．４，２５．６，２５．１，２５．０，２
３．３，２２．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ４２ＢＮ２Ｏ５計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４
６１．３１８１；実測値４６１．３１７９。
化合物４９
Figure 2022068192000180
（３－メチル－１－（（Ｓ）－３－フェニル－２－（ピラジン－２－カルボキサミド）
プロパナミド）ブチル）ボロン酸（４９）
ボルテゾミブ（４９）は、文献の手順（１９）をわずかに変更して４８から合成された
。
Ｂｏｃ脱保護：４８（１５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を充填したスクリューキャップ
付き培養チューブに、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（１４ｗｔ％）を０℃で添加し、反応混合物
を０℃で３時間、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、得られた固
体をヘキサンで洗浄した。所望の生成物が白色固体として得られ、さらに精製することな
く次のステップで使用された。
エステル化：ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ、０．５Ｍ）を、前のステップで得られた塩酸
塩が入っているスクリューキャップ付き培養チューブに加えた。混合物を０℃に冷却した
。ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合
物を５分間撹拌した。次に、２－ピラジンカルボン酸（５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を
一度に溶液に加えた。次に、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、１１８ｍｇ、０．３７
ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、０℃で２時間、室温でさらに１時間撹拌した。次いで、
反応混合物を真空で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、分液漏斗に移
した。有機層を脱イオンＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、１％リン酸（２×１０ｍＬ）、２％Ｋ
２ＣＯ３（２×１０ｍＬ）、およびブライン（２×１０ｍＬ）で連続して洗浄した。各水
層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱
水し、ろ過し、真空で濃縮した。得られた淡黄色の泡をさらに精製することなく次のステ
ップに持ち越した。
ボロン酸エステル交換：ペンタン（０．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）を、前
のステップで得られたボロン酸ピナコールの入ったスクリューキャップ付き培養チューブ
に加えた。次いで、２－メチルプロパンボロン酸（１２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を溶液
に加えた。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．６ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた二相溶液を
１６時間激しく撹拌した。次に、撹拌を停止し、二相混合物を分離させた。水層をペンタ
ン（２×１０ｍＬ）で洗浄した後、真空濃縮した。得られたフィルムをＣＨ２Ｃｌ２と１
Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗
浄し、有機相を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。所望の生成物がＣ
Ｈ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で有機層に抽出されたとき、ｐＨ＝６になるまで１Ｎ ＨＣ
ｌ水溶液を合わせた水層に加えた。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し
、真空で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、続いて溶液を真空で
濃縮した。次いで、残渣にヘキサン（２ｍＬ）を加え、懸濁液を真空で濃縮して、生成物
４９を得た（６４ｍｇ、ｄ．ｒ．＝５．１：１、３ステップで５１％）。
物理的状態：白い固体；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ：Ｄ２Ｏ＝４：１）：Ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍ
ｅｒ：δ ９．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１
Ｈ）），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２２（
ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．
０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（
ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，５
．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，１Ｈ）
，０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐ
ｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ：Ｄ２Ｏ＝４：１）：Ｍａｊｏｒ ｉｓｏ
ｍｅｒ：１７２．４，１６４．５，１４８．７，１４５．０，１４４．７，１４４．４，
１３７．７，１３０．４，１２９．５，１２７．８，５４．９，４０．２，４０．２（ｂ
ｒ ｓ），３８．５，２５．９，２３．６，２２．０ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２４ＢＮ４Ｏ３計算値［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋
Ｈ］＋３６７．１９３６；実測値３６７．１９５０。
エラスターゼ阻害剤５０の合成
Figure 2022068192000181
スキームＳ５．５０および５０ａの合成
化合物５０ａ
Figure 2022068192000182
（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリル－Ｌ－バリン（５０ａ）
Ｃｂｚ脱保護：撹拌棒を備えた１００ｍＬフラスコにＺ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏ
ｔＢｕ（６５）（Ｓ５４、２．５５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２８ｍｇ
、５ｗｔ％）、およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を充填した。次に、フラスコを空にし、バル
ーンからのＨ２を３回充填した。混合物を室温で６時間撹拌し、セライトの短いパッドを
通してろ過し、次にそれをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を真空で濃縮して、対
応するアミンを無色の油として得た。
アミド結合の形成：前述のアミンを、Ｓ５５（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量
）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１１当量）、およびＣＨ２Ｃ
ｌ２（２５ｍＬ）で連続処理した。得られた溶液を０℃に冷却した後、ＤＣＣ（１．４３
ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、
室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡ
ｃに再溶解し、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液、０．１Ｍ ＮＨ４ＯＨ水溶液、およびブライン
で連続して洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、Ｓ５６（２
．２ｇ）を無色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ｔＢｕ脱保護：撹拌棒を備えた２５ｍＬフラスコで、Ｓ５６（４２８ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、得られた溶液を
室温で５時間撹拌した。揮発物を真空で除去した後、粗混合物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、５０ａ（３
５９ｍｇ、３ステップで８０％）を得た。
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル、１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２
９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２０－
２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７４．５，１７３．５，１７１
．１，１５７．８，６０．６，５８．１，５７．８，５２．５，４８．３，３１．４，３
１．２，２７．７，２５．２，１９．４，１９．０，１８．１，１７．８ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ３０Ｎ３Ｏ６計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７
２．２１２９；実測値３７２．２１２６。
［α］Ｄ ２０＝－６２．９（ｃ ０．７９、ＣＨＣｌ３）
化合物Ｓ５７
Figure 2022068192000183
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル－Ｌ
－プロリルバリネート（Ｓ５７）
（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリル－Ｌ－バリンについて、２．３４
ｍｍｏｌのスケールで、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ５７（６４０ｍｇ、５
３％）が得られた。
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８－７．８４（ｍ，２Ｈ），７
．７８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ
，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６
１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．９Ｈｚ
，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．６
１（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，９
．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，１Ｈ）
，１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０
．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７２．５，１７１．２，１６８．
４，１６１．７，１５７．３，１３４．９，１２９．０，１２４．１，６０．０，５７．
７，５６．０，５２．４，４８．０，３１．６，３１．４，２７．４，２５．３，１９．
５，１８．８，１７．８，１７．７ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ８計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１
７．２２９３；実測値５１７．２２８９。
［α］Ｄ ２０＝－６１．０（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）。
化合物Ｓ５８
Figure 2022068192000184
メチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（Ｓ）－２－（（（Ｒ）－２－メチル－１－（４
，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサブ－オロラン－２－イル）プロピル
）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－１－オキソブタン－２イル）－カルバメート
（Ｓ５８）
懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ）について、０．
３３ｍｍｏｌ規模で、一般手順Ｃに従った。この場合、ＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏ（１．０当
量）を使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：３ ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサンに対して２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）による精製により、Ｓ５８（
７２ｍｇ、４８％）がわずかに黄色の油として得られた。
化合物５０
Figure 2022068192000185
（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）ピロリジン－
２－カルボキサミド）－２－メチルプロピル）ボロン酸（５０）
アルゴン下でアミノボロン酸エステルＳ５８（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＣＨ
２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。ＢＣｌ３（０．１６ｍＬ、１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２、３
．０当量）を滴下した後、ドライアイス／アセトンに浸して溶液を－７８℃に冷却し、そ
の後、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで温め、揮発物を真
空で除去した。無水メタノール（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した後
、真空で濃縮した。得られた残渣をメタノール（４ｍＬ）で１０分間処理し、真空濃縮し
た。このプロセスを３回繰り返した。次に、得られた粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（２５
分かけて１０～４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの両方とも０．１％
ＴＦＡを含む）により精製し、凍結乾燥して５０を白色のフロッピー粉末として得た（１
５．０ｍｇ、７６％）。
物理的状態：白い粉；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ４．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９３
（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．３３－２
．２４（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，３Ｈ
），１．８０－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０
０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ １７９．３，１７３．５，１
５９．４，５９．７，５７．９，５２．７，３１．７，３１．０，２９．８，２６．２，
２１．４，２１．２，１９．６，１８．８ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２９ＢＮ３Ｏ５計算値［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋
Ｈ］＋３５４．２１９５；実測値３５４．２１８９；
［α］Ｄ ２０＝－８１．１（ｃ ０．４４、ＭｅＯＨ）。
エラスターゼ阻害剤ｍＣＢＫ３２０（５１）およびｍＣＢＫ３２３（５２）の合成
Figure 2022068192000186
スキームＳ６．５１および５２の合成
化合物Ｓ６０
Figure 2022068192000187
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリル－Ｌ－バリン（Ｓ６０
）
Ｃｂｚ脱保護：撹拌棒を備えた１００ｍＬフラスコにＺ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏ
Ｍｅ（６６）（Ｓ５９、１．９５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（９８ｍｇ、５
ｗｔ％）、およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を充填した。次に、このフラスコを空にし、バル
ーンからのＨ２を３回充填した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、セライトの薄いパッ
ドを通してろ過し、次にそれをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を真空で濃縮して
、対応するアミンを無色の油として得た。
アミド結合の形成：上記のアミンを、Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（１．１７ｇ、５．４ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．１１当量）、
およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で順次処理した。得られた溶液を０℃に冷却した後、Ｄ
ＣＣ（１．２３ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分
間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドでろ過した。ろ
液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液、０．１ＭＮＨ４Ｏ
Ｈ水溶液、およびブラインで連続して洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真
空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン）により精製して、Ｂｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＭｅ（１
．３２ｇ）を無色のオイルとして得た。
エステルの加水分解：撹拌棒を備えた２５ｍＬフラスコにＢｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｌ－Ｐ
ｒｏ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＭｅ（１．３２ｇ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を入れた。ＬｉＯＨ（
４ｍＬ、１Ｍ水溶液）を添加し、得られた溶液を室温で１２時間激しく撹拌させた。ｐＨ
＝２～３になるまで１Ｎ ＨＣｌを反応混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、Ｓ６０（１．２４ｇ、３
ステップで５３％）を白色泡状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使
用した。
化合物Ｓ６１
Figure 2022068192000188
１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－
バリル－Ｌ－プロリルバリネート（Ｓ６１）
Ｂｏｃ－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリル－Ｌ－バリン（Ｓ６０）について、３．０ｍｍｏｌ
規模で、一般手順Ａに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：
１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、Ｓ６１（９２０ｍｇ、５５％）が得られ
た。
物理的状態：白い泡；
Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８８－７．８５（ｍ，２Ｈ），
７．７９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（
ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．
６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．４３－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．
１１－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
，１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０
．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．９，１７１．１，１６８
．３，１６１．７，１５６．０，１３４．９，１２９．０，１２４．１，７９．７，６０
．０，５７．０，５６．１，４７．９，３１．６，３１．６，２８．５，２７．１，２５
．４，１９．７，１８．９，１７．８，１７．６ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ４Ｏ８計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５
９．２７６２；実測値５５９．２７５７。
［α］Ｄ ２０＝－８６．２（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）。
化合物Ｓ６２
Figure 2022068192000189
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（Ｓ）－２－（（（Ｒ）－２－メチル
－１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プ
ロピル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－１－オキソブタン－２－イル）カルバ
メート（Ｓ６２）
１．１ｍｍｏｌ規模で、この場合、Ｓ６１および懸濁液Ｃ（ＴＨＦ中のＮｉＣｌ２・６
Ｈ２Ｏ／ｄｉ－ｔＢｕｂｉｐｙ）、１．０当量のＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏを使用して、一般
手順Ｃに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：３のＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサンに対して３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、Ｓ６２（２５７ｍｇ、４
７％）がわずかに黄色い油として得た。
物理的状態：わずかに黄色の油；
Ｒｆ＝０．６５（シリカゲル、１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．
２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）
，４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．
８６（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ）
，２．０１－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，
９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３
Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
，０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．８，１７１．８，１５６
．０，８３．３，７９．８，５９．０，５６．９，４７．７，３１．６，２９．８，２８
．５，２７．０，２５．３，２５．２，２５．１，２０．６，２０．３，１９．７，１７
．５ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ４７ＢＮ３Ｏ６計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４
９６．３５５２；実測値４９６．３５５０。
［α］Ｄ ２０＝－７３．６（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）。
化合物５１
Figure 2022068192000190
（１－（（Ｓ）－１－（（４－（（（４－クロロフェニル）スルホニル）カルバモイル
）ベンゾイル）－Ｌ－バリル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－２－メチルプロピル
）ボロン酸（５１）
Ｂｏｃ脱保護：撹拌棒を備えた培養チューブで、Ｓ６２（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ
）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加え、得られた溶液
を０℃で２時間撹拌した。揮発物をロータリーエバポレーター（水に浸した温度＜２５℃
）を使用して真空で除去し、残渣を精製せずに次のステップで使用した。
エステル化：次に、安息香酸Ｓ６３（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）およ
びＰｙＢＯＰ（６９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をＤＭＦ（２
．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ－メチルモルホリン（４９μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、４．０当
量）を加え、反応物を室温で３時間撹拌させた。次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラ
インで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、幾分かのトリ
ピロリジノホスフィンオキシドの混入した５１のピナコールボロネート（６９ｍｇ）を得
た。この混合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ボロン酸エステル交換：撹拌棒を備えた培養チューブで、前述の混合物（５３ｍｇ）と
ＰｈＢ（ＯＨ）２（１４ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解した。２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ
）を加え、得られた二相混合物を室温で３６時間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３
）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた
残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（２０～８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、３５分、ＣＨ３ＣＮとＨ
２Ｏの両方とも０．１％ＴＦＡを含む）で精製し、凍結乾燥して５１（１４．０ｍｇ、３
ステップで２６％）を得た。
物理的状態：白い粉；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，２Ｈ），７．９４－７．９０（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），
４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ
，１Ｈ），４．１２（ｄｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．
１９（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７７（ｍ，１Ｈ）
，１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０
．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ １７９．２，１７３．０，１
６９．１，１６６．９，１４１．３，１３９．５，１３９．４，１３５．９，１３１．２
，１３０．３，１２９．５，１２８．９，５９．０，５７．９，３１．８，３１．１，２
９．８，２６．３，２１．４，２１．２，１９．５，１９．５ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３５ＢＣｌＮ４Ｏ７Ｓ計算値［Ｍ－Ｈ
２Ｏ＋Ｈ］＋６１７．２００３；実測値６１７．２００２。
［α］Ｄ ２０＝－７２．２（ｃ ０．３６、ＭｅＯＨ）。
化合物５２
Figure 2022068192000191
（４－（（（２Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（１－ボロノ－２－メチルプロピル）カ
ルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カル
バモイル）ベンゾイル）グリシン（５２）
Ｂｏｃ脱保護：撹拌棒を備えた培養チューブで、Ｓ６２（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ
）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加え、得られた溶液
を０℃で２時間撹拌した。揮発物をロータリーエバポレーター（水に浸した温度＜２５℃
）を使用して真空で除去し、残渣を精製せずに次のステップで使用した。
エステル化：次に、安息香酸Ｓ６４（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）およ
びＰｙＢＯＰ（６９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をＤＭＦ（２
．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ－メチルモルホリン（４９μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、４．０当
量）を加え、反応物を室温で３時間撹拌させた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、
ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮し、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製して、ピナコ
ールボロネート（６３ｍｇ、８６％）を得、さらに精製することなく、次のステップで使
用した。
全体的な脱保護：撹拌棒を備えた培養チューブで、前述のピナコールボロン酸エステル
（３２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加え、得
られた溶液を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーター（水に浸した温度＜２５℃
）を使用して揮発物を真空で除去し、残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（２０～８０％ＣＨ３Ｃ
Ｎ／Ｈ２Ｏ、４０分以上、ＣＨ３ＣＮとＨ２Ｏの両方とも０．１％ ＴＦＡを含む）で精
製し、凍結乾燥して５２（１３．０ｍｇ、３ステップで５２％）を得た。
物理的状態：白い粉；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：δ ７．９６－７．９０（
ｍ，４Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．
８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，２Ｈ），２
．２６－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７２
（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ
，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３
Ｈ）ｐｐｍ；．
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：δ １７９．３，１７３
．１，１７３．０，１６９．５０，１６９．４８，１３８．１，１３８．０，１２８．８
，１２８．６，５９．０，５８．０，４２．３，３１．８，３１．１，２９．８，２６．
３，２１．４，２１．２，１９．６，１９．５ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３４ＢＮ４Ｏ７計算値［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋
Ｈ］＋５０１．２５１５；実測値５０１．２５１６；
［α］Ｄ ２０＝－９７．３（ｃ ０．２６、ＭｅＯＨ）。
ペプチドボロン酸５０、５１、５２の立体化学の割り当て
Figure 2022068192000192
スキームＳ８．Ｓ６２ａおよびＳ６２ｂの合成
ピナコールα－アミノボロネートＳ６６ａ／Ｓ６６ｂは、文献の手順（６７）をわずか
に修正して使用して調製した。
化合物Ｓ６６ａ
Figure 2022068192000193
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－２－メチル－１－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）プロパン－２－スルフィンア
ミド（Ｓ６６ａ）
撹拌棒を備えた培養チューブに、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ
、１．２ｍｏｌ％）、トルエン（０．５５ｍＬ）、ＣｕＳＯ４水溶液（１．１ｍＬ、０．
０３Ｍ、１．２ｍｏｌ％）およびベンジルアミン（１５．３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、５
ｍｏｌ％）を連続して入れた。混合物を室温で１０分間撹拌し、アルジミンＳ６５（４８
０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を加え、続いて
Ｂ２ｐｉｎ２（１．３９ｇ、５．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１４時間
激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルプラグを通してろ
過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３ Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、Ｓ６６ａ（１．０７ｇ、ｄ．ｒ．＞２０：１）を得た
。これには、次のステップで除去できるＢ２ｐｉｎ２由来の不純物が混入していた。
化合物Ｓ６６ｂ
Figure 2022068192000194
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－２－メチル－１－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル）プロパン－２－スルフィンア
ミド（Ｓ６６ｂ）
撹拌棒を備えた培養チューブに、Ｐ（ＯＰｈ）３（０．３３ｍＬ、トルエン中０．１Ｍ
、１．２ｍｏｌ％）、ＣｕＳＯ４水溶液（１．１ｍＬ、０．０３Ｍ、１．２ｍｏｌ％）、
およびベンジルアミン（１５．３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）の溶液を連続し
て加えた。混合物を１０分間撹拌した後、トルエン（５．０ｍＬ）およびＢ２ｐｉｎ２（
１．３９ｇ、５．５ｍｍｏｌ、２．０当量）中のアルジミンＳ６５（４８０ｍｇ、２．７
４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を連続して加えた。混合物を１４時間激しく撹拌し、Ｅ
ｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルプラグを通してろ過した。ろ液を真
空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３ ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン）で精製して、次のステップで除去できるＢ２ｐｉｎ２由来の不純物が混入した
Ｓ６６ｂ（８５７ｍｇ、ｄ．ｒ．＝６．１：１）を得た。
文献の手順（１９）を使用して、α－ボロン酸アミン塩酸塩Ｓ６７ａ／Ｓ６７ｂを調製
した
化合物Ｓ６７ａ
Figure 2022068192000195
（Ｒ）－２－メチル－１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）プロパン－１－アミン塩酸塩（Ｓ６７ａ）
Ｓ６６ａ（１９０ｍｇ、Ｂ２ｐｉｎ２不純物の混入）をアルゴン下で１，４－ジオキサ
ン（１．２ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（８０μＬ、１，
４－ジオキサン中４．０Ｍ）を室温で加え、得られた混合物を同じ温度で撹拌した後、揮
発物を真空で除去した。得られた固体をヘキサンとＥｔ２Ｏの２：１混合物で粉砕して、
Ｓ６７ａを得た（４８ｍｇ、２ステップで４２％）。
物理的状態：白い固体；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），２．２６（ｐｄ，Ｊ＝６．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ
ｓ，１２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ
，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８５．２，４４．４（ｂｒ），２９
．３，２５．２，２４．８，２０．４，１９．９．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ２３ＢＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２００．１
８１６計算値；実測値２００．１８１２。
［α］Ｄ ２０＝－３．０（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）。
化合物Ｓ６７ｂ
Figure 2022068192000196
（Ｓ）－２－メチル－１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）プロパン－１－アミン塩酸塩（Ｓ６７ｂ）
Ｓ６６ｂ（３５０ｍｇ、Ｂｐｉｎ不純物が混入）をアルゴン下で１，４－ジオキサン（
２．４ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（０．１６ｍＬ、１，
４－ジオキサン中４．０Ｍ）を室温で加え、得られた混合物を同じ温度で撹拌した後、揮
発物を真空で除去した。得られた固体をヘキサンとＥｔ２Ｏの２：１混合物で粉砕して、
Ｓ６７ｂを得た（９４ｍｇ、２ステップで３７％）。
物理的状態：白い固体；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｑ
，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｐｄ，Ｊ＝６．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２
８（ｂｒ ｓ，１２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８５．２，４４．５（ｂｒ），２９
．３，２５．２，２４．８，２０．４，１９．９；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ２３ＢＮＯ２計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２０
０．１８１６；実測値２００．１８１７。
［α］Ｄ ２０＝＋２．７（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）。
化合物Ｓ６２ａ
Figure 2022068192000197
Ｂｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｌ－Ｐｒｏ－ＯＨ（Ｓ６８、３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．
２当量）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾ
ロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４
４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）を充填した培養チューブへ、ＤＭＦ（０．５ｍ
Ｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、２．９
当量）を加えた。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＳ６７ａ（２１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）
を０℃で滴下した。添加完了後、反応物を室温で１時間撹拌し続けた。混合物をＥｔ２Ｏ
で希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。得られた残留
物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
に対して３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、Ｓ６２ａ（３２．３ｍｇ、７
３％）を無色の油として得た。
Ｓ６２ａのＮＭＲのスペクトルは、脱炭酸ホウ素化によって調製されたＳ６２のスペク
トルと一致している。これにより、Ｓ６２のホウ素に対する立体中心αの構成がＲである
ことが確認される。
化合物Ｓ６２ｂ
Figure 2022068192000198
Ｂｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｌ－Ｐｒｏ－ＯＨ（Ｓ６８、２６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１
．２当量）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリア
ゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、
３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．３当量）を充填した培養チューブに、ＤＭＦ（０．
５ｍＬ）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ、２
．９当量）を添加した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＳ６７ｂ（１６ｍｇ、０．０６８ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下した。添加完了後、反応物を室温で１時間撹拌し続けた
。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮
し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
に対してＥｔＯＡｃ）で精製してＳ６２ｂ（２２ｍｇ、６５％）を無色のオイルを得た。
物理的状態：無色のオイル；
Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２
１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ
），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝９．
４Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，８．１Ｈｚ，３．４
Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，６．１Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１
Ｈ），１．９８（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，６．８Ｈｚ，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８
８（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，９．０Ｈｚ，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ
），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
，０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐ
ｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７２．９，１７１．８，１５６．
０，８３．１，７９．８，５９．０，５６．９，４７．７，４５．５，３１．６，２９．
８，２８．５，２７．２，２５．２，２５．１２，２５．１０，２０．４，２０．３，１
９．９，１７．７ｐｐｍ．
Ｓ６２ｂのＮＭＲスペクトルは、Ｓ６２のＮＭＲスペクトルとは異なる。
エラスターゼ阻害アッセイ
試験した化合物：
化学構造については、図４Ａを参照されたい。薬物動態プロファイルについては、図４
Ｂを参照されたい。
材料および方法：
化合物５０～５８、５０ａ、５０ｂ、および５１ａをこのアッセイにかけた。
エコーディスペンサーにより、ＤＭＳＯで段階希釈した化合物を３８４ウェルの黒色不
透明プレートに分注した。０．１μｇ／ｍＬヒト好中球エラスターゼ（ＥＰＣ、カタログ
番号ＳＥ５６３、オーエンズビル、ＭＳ）またはアッセイバッファー（１００ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ ２０）で希釈したヒトを３８４
ウェルプレートに加え、様々な濃度の様々な化合物と室温で３０分間インキュベートした
。反応中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。次に、最終濃度１００μＭのエラス
ターゼ基質ＭｅＯＳｕｃ－ＡＡＰＶ－ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ、カタログ番号Ｉ－１２７０
、カリフォルニア州トーランス）を反応システムに添加し、直後に３８０ｎｍの励起およ
び４６０ｎｍの放射で、合計３０分間で３分間隔で、ＰｈｅｒａＳＴＡＲプレートリーダ
ーで酵素反応速度を読み取った。酵素活性のＶｍａｘを表す蛍光強度と時間の勾配をＭＡ
ＲＳソフトウェアで計算した。相対阻害％は次のように計算された：
Figure 2022068192000199
ＩＣ５０は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用したｌｏｇ（アゴニスト）対応答（３つの
パラメーター）メソッドを使用した％相対阻害曲線に基づいて計算された。すべての実験
は、少なくとも３回独立して３回実施された。すべての実験のＩＣ５０結果は、個々の図
に示されているように、標準偏差を示すエラーバーとともに３回の平均として示されてい
る。化合物５１、５２、５８については、２．５、２５、５０、１００μＭのエラスター
ゼ基質（ＭｅＯＳｕｃ－ＡＡＰＶ－ＡＭＣ）で上記のアッセイを繰り返し、混合モデルを
使用して、これらの結果に基づいてＫｉ／ｎＭ値を計算した（６８）。
ヒトの痰のエラスターゼ濃度の定量化：
ヒトの痰は、ディスカバリーライフサイエンス（カリフォルニア州ロスオソス）から購
入した。ヒトの痰を、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ ＮａＣｌ
、０．０２％Ｔｗｅｅｎ ２０）で１：１０に希釈し、その後激しくボルテックスした。
１：１０に希釈したヒトの痰を、さらに１：３０、１：９０、１：２７０、１：８１０、
１：２４３０に希釈した。エラスターゼ濃度は、上記のエラスターゼ阻害アッセイにより
決定された。具体的には、一連の標準のヒト好中球エラスターゼ（２μｇ／ｍＬから開始
し、さらに体積で１：２に希釈）をアッセイ緩衝液で調製した。サンプルと標準液は、３
８４ウェルの黒色固体底板に蒔いた。次に、上記のように酵素動態がＰｈｅｒａＳＴＡＲ
プレートリーダーで読み取られる直前に、最終濃度１００μＭの基質ＭｅＯＳｕｃ－ＡＡ
ＰＶ－ＡＭＣを反応系に加えた。酵素の動力学的測定値の勾配は、ＭＡＲＳソフトウェア
によって計算された。ヒトの痰のエラスターゼレベルは、標準曲線に基づいて計算された
。
Figure 2022068192000200
Figure 2022068192000201
エラスターゼ阻害の時間依存性
方法：
エラスターゼ阻害アッセイの手順は、わずかな修正を加えて行われた。０．１μｇ／ｍ
Ｌのヒト好中球エラスターゼは、最終濃度１００μＭの基質ＭｅＯＳｕｃ－ＡＡＰＶ－Ａ
ＭＣが添加される前に、５、１５、３０、６０分間、様々な濃度の阻害剤とともにインキ
ュベートされた。酵素動態をＰｈｅｒａＳＴＡＲプレートリーダーで読み取り、上記の方
法でＩＣ５０を計算した。
Figure 2022068192000202
血漿安定性アッセイ
材料：
１）化合物５０、５０ａ、５１、５１ａおよび５２を試験した。このアッセイでは、プ
ロパンテリンを参照化合物として使用した。すべての原液は、使用するまで－４０℃で保
管した。
２）試験システム：最低２０人の雄の個体からのＣＤ－１マウス血漿をＢｉｏｒｅｃｌ
ａｍａｔｉｏｎＩＶＴから入手した（カタログ番号：ＭＳＥＰＬＥＤＴＡ２－Ｍ；バッチ
番号：ＭＳＥ２４４５１５）。ＥＤＴＡ－Ｋ２を抗凝固剤として使用した。
手順：
凍結血漿は、実験前に３７℃の水に浸して解凍された。血漿を４０００ｒｐｍで５分間
遠心分離し、必要に応じて血餅を除去した。必要に応じてｐＨを７．４±０．１に調整し
た。中間溶液（１ｍＭ）を調製し、１０μＬの中間溶液を９０μＬの４５％ＭｅＯＨ／Ｈ
２Ｏで希釈することにより、１００μＭの投与溶液を調製した。９８μＬのブランク血漿
と２μＬの投与溶液（１００μＭ）を混合して最終濃度２μＭを達成することにより、試
験サンプルを複製した。サンプルを３７℃でインキュベートした。各時点（０、１０、３
０、６０、１２０分）で、４００μＬの停止溶液（２００ｎｇ／ｍＬトルブタミドと２０
ｎｇ／ｍＬブスピロンの５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ溶液）を徹底的な混合下で加えてタ
ンパク質を沈殿させた。次に、サンプルプレートを４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離
した。上清のアリコート（１００μＬ）を各ウェルから移し、２００μＬの超純水と混合
した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に、サンプルを８００ｒｐｍで約１０分間振盪した。
データ分析：血漿中でのインキュベーション後の試験化合物の残存％は、以下の式を使
用して計算された：
％Ｒｅｍａｉｎｉｎｇ＝１００×（ＴｎのＰＡＲ／Ｔ０のＰＡＲ）
ここで、ＰＡＲは検体と内部標準（ＩＳ）のピーク面積比であり、指定されたインキュ
ベーション時間ポイントはＴ０（０分）、Ｔｎ（ｎ＝０、１０、３０、６０、１２０分）
である。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ条件：ＡＣＥ ５－フェニル５０×２．１ｍｍカラム（部品番号ＡＣ
Ｅ－１２５－０５０２）と０．１％ギ酸水溶液および０．１％ギ酸アセトニトリル溶液を
移動相として使用して、各化合物をＬＣ／ＭＳで分析した。トブルタミドを内部標準とし
て使用した。収集されたデータは、Ａｎａｌｙｓｔ １．６．２ソフトウェアとＭｕｌｔ
ｉＱｕａｎｔ ３．０．２ソフトウェアによって処理された。
Figure 2022068192000203
マウス肝臓ミクロソーム代謝安定性アッセイ
材料：
１）化合物５０、５０ａ、５１、５１ａ、および５２をこのアッセイで試験した。テス
トステロン、ジクロフェナク、およびプロパフェノンをコントロールとして使用した。
２）緩衝液：
１．１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４。
２．１０ｍＭのＭｇＣｌ２
３）化合物の希釈：
５μＬの化合物またはコントロールストック溶液（ＤＭＳＯで１０ｍｍ）をＤＭＳＯ（
４５μＬ）および１：１メタノール／水（４５０μＬ）（濃度＝１００μＭ、４５％Ｍｅ
ＯＨ）で希釈することにより、中間溶液を調製した。作業溶液は、５０μＬの中間溶液を
４５０μＬの１００ｍｍリン酸カリウムバッファー、ｐＨ＝７．４（濃度＝１０μＭ、４
．５％ＭｅＯＨ）で希釈して調製した。
４）ＮＡＤＰＨ再生システム（最終的なイソシトリックデヒドロゲナーゼ濃度＝インキ
ュベーション時１ユニット／ｍＬ）：
シグマからβ－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（カタログ番号Ｎ０５０
５）、シグマからイソクエン酸（カタログ番号Ｉ１２５２）およびシグマからイソクエン
酸デヒドロゲナーゼ（カタログ＃Ｉ２００２）を入手した。
５）Ｘｅｎｏｔｅｃｈのマウス肝臓ミクロソーム（カタログ番号Ｍ１０００、ロット番
号１３１００２８）を使用して、肝臓ミクロソーム溶液（最終濃度０．５ｍｇタンパク質
／ｍＬ）を調製した。
６）停止溶液：内部標準（ＩＳ）としての１００ｎｇ／ｍＬトルブタミドと１００ｎｇ
／ｍＬラベタロールを含む冷アセトニトリル
手順：
マトリックスブランクを除くすべてのプレート（Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０
、Ｔ６０、ＮＣＦ６０）に１０μＬ／ウェルの化合物作動溶液またはコントロールの作動
溶液を加えた。８０μＬ／ウェルのミクロソーム溶液をすべてのプレートに加えた。ミク
ロソーム溶液と化合物の混合物を３７℃で約１０分間インキュベートした。その後、１０
μＬ／ウェルのＮＡＤＰＨ再生システム（３７℃に予熱）をすべてのプレートに追加して
、反応を開始した。プレートを示された時間インキュベートした（マトリックスブランク
：１時間；Ｔ６０：１時間；Ｔ３０：３１分；Ｔ２０：４０分；Ｔ１０ ５０分；Ｔ５：
５５分）。ＮＣＦ６０（補助因子なしの略）の場合、ＮＡＤＰＨ再生システムは追加され
なかったが、リン酸カリウムバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）１０μＬ／ウェルで
置き換えられた。得られた混合物を３７℃で１時間インキュベートした。
その後、１００ｎｇ／ｍＬトルブタミドと１００ｎｇ／ｍＬラベタロール（３００μＬ
／ウェル）を含む停止溶液（４℃で冷却）で反応を終了した。サンプリングプレートを約
１０分間振とうした後、４℃で２０分間、４０００ｒｐｍで遠心分離した。遠心分離しな
がら、８つの新しい９６ウェルプレートに３００μＬのＨＰＬＣグレードの水を充填した
。最後に、１００μＬの上清を３００μＬのＨＰＬＣグレードの水に加え、ＬＣ／ＭＳ／
ＭＳ分析用に混合した。
アプリコットピペッティングロボットは、９６ウェルプレート形式で上記のすべての添
加、混合、および形質転換に使用された。
データ分析
Ｔ１／２およびＣｌｉｎｔ（ｍｉｃ）を計算するために、一次反応速度の方程式が使用
された。
Figure 2022068192000204
Figure 2022068192000205
Figure 2022068192000206
１）Ｒ２は、運動定数の決定のための線形回帰の相関係数である。
２）Ｔ１／２は半減期であり、ＣＬｉｎｔ（ｍｉｃ）は固有のクリアランスである。
３）５種について
Figure 2022068192000207
４）マウスについて
Figure 2022068192000208
５）
Figure 2022068192000209
これにより、Ｑｈ（ｍＬ／ｍｉｎ／Ｋｇ ｌｉｖｅｒ）＝マウス肝臓の場合９０．０ｍ
Ｌ／ｍｉｎ／Ｋｇ
動的溶解度試験
材料：
化合物５０、５０ａ、５１、５１ａ、および５２を試験した。
手順：
各化合物の原液（１０μＬ；ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）をリン酸緩衝液（４９０μＬ；５０
ｍＭ、ｐＨ６．８）で希釈した。得られた混合物を２４時間振盪した。次に、サンプルを
ろ過した。次に、速度論的溶解度をＵＶ分光法で測定した［標準曲線（１、２０、および
２００μＭ）で較正］。
Figure 2022068192000210
Ｃａｃｏ－２透過性アッセイ
材料：
１）Ｃａｃｏ－２の培養：ＡＴＣＣから購入したＣａｃｏ－２細胞を、９６ウェルＢＤ
インサートプレートのポリエチレンメンブレン（ＰＥＴ）に１×１０５細胞／ｃｍ２で播
種し、２１日から２８日目まで集密的な細胞単層形成のため４、５日ごとに培地を新たな
ものにした。
２）化合物情報：化合物５１および５１ａをアッセイにかけた。ジゴキシン、フェノテ
ロール、およびプロプラノールがそれぞれ標準として使用された。
輸送方法：
この研究で使用した輸送バッファーは、ｐＨ７．４０±０．０５の１０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓを含むＨＢＳＳである。化合物を２μＭで双方向に二重に試験した。ジゴキシンは二重
に１０μＭで双方向に試験し、一方でフェノテロールとプロプラノロールは二重にＡ（尖
端）からＢ（底外側）方向に２μＭで試験された。最終ＤＭＳＯ濃度は１％未満に調整さ
れた。プレートを３７±１℃のＣＯ２インキュベーターで、振盪せずに飽和湿度で５％Ｃ
Ｏ２で２時間インキュベートした。内部標準を含むアセトニトリルと混合した後、すべて
のサンプルを４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。その後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の
ために、１００μＬの上清溶液を１００μＬの蒸留水で希釈した。出発溶液、ドナー溶液
、およびレシーバー溶液中の試験およびコントロール化合物の濃度は、分析物／内部標準
のピーク面積比を使用して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法論によって定量化された。輸送アッセ
イ後、ルシファーイエローリジェクションアッセイを適用して、Ｃａｃｏ－２細胞単層の
完全性を判定した。本明細書に示されているすべてのデータは、この試験に合格している
。
データ分析：見かけの透過係数Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓ）は、次の方程式を使用して計算さ
れた：
Figure 2022068192000211
式中、
Figure 2022068192000212
は、時間の関数としてレシーバーチャンバー内の化合物の累積濃度（μＭ／ｓ）である
。Ｖｒは、レシーバーチャンバー内の溶液量である（頂端側で０．０７５ｍＬ、基底側で
０．２５ｍＬ）。Ａは輸送用の表面積、つまり単層の面積では０．０８０４ｃｍ２である
。Ｃ０はドナーチャンバーの初期濃度（μＭ）である。
流出率は、次の方程式を使用して計算された。
Figure 2022068192000213
回復率は、次の方程式を使用して計算された。
Figure 2022068192000214
式中、Ｖｄはドナーチャンバーの容積（頂端側で０．０７５ｍＬ、側底側で０．２５ｍ
Ｌ）である。ＣｄおよびＣｒは、それぞれドナーおよびレシーバーチャンバー内の輸送化
合物の最終濃度である。
ＬＣ／ＭＳ条件：各化合物は、移動相として０．１％ギ酸水およびアセトニトリル中０
．１％のギ酸のＡＣＥ ５－フェニル５０×２．１ｍｍカラム（部品番号ＡＣＥ－１２５
－０５０２）を使用したＬＣ／ＭＳで分析した。トブルタミドを内部標準として使用した
。収集されたデータは、Ａｎａｌｙｓｔ １．６．２ソフトウェアとＭｕｌｔｉＱｕａｎ
ｔ ３．０．２ソフトウェアによって処理された。
Figure 2022068192000215
Figure 2022068192000216
実施例のセクションで引用されている文献
６９．Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５０，６７２２（２
０１１）．
７０．Ｗ．Ｌ．Ａ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｂ．Ｓ．Ｓｕｍｅｒｌｉｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１
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７２．Ｐ．Ｃ．Ｔｒｉｐｐｉｅｒ，Ｃ．ＭｃＧｕｉｇａｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ
ｍｕｎ．１，１８３（２０１０）．
７３．Ａ．Ｄｒａｇａｎｏｖ，Ｄ．Ｗａｎｇ，Ｂ．Ｗａｎｇ，Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１７，１（２０１６）．
７４．Ｃ．Ｂａｌｌａｔｏｒｅ，Ｄ．Ｍ．Ｈｕｒｙｎ，Ａ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｃｈｅｍ
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７５．Ｒ．Ｓｍｏｕｍ，Ａ．Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ，Ｖ．Ｍ．Ｄｅｍｂｉｔｓｋｙ，Ｍ
．Ｓｒｅｂｎｉｋ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１１２，４１５６（２０１２）．
７６．Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ，Ｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍ
ｍｉｎｇｓ，１９８０）．
７７．Ｃ．Ｍ．Ｖｏｇｅｌｓ，Ｓ．Ａ．Ｗｅｓｔｃｏｔｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．９，６８７（２００５）．
７８．Ａ．Ｓ．Ｄｕｄｎｉｋ，Ｇ．Ｃ．Ｆｕ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３４，
１０６９３（２０１２）．
７９．Ｔ．Ｃ．Ａｔａｃｋ，Ｒ．Ｍ．Ｌｅｃｋｅｒ，Ｓ．Ｐ．Ｃｏｏｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３６，９５２１（２０１４）．
８０．Ｒ．Ｂ．Ｂｅｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ３
３，５９４０（２０１４）．
８１．Ｃ．－Ｔ．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５
１，５２８（２０１２）．
８２．Ｈ．Ｉｔｏ，Ｋ．Ｋｕｂｏｔａ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１４，８９０（２０１２）
．
８３．Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ，Ｔ．Ｅ．Ｃｏｌｅ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ２
，１３１６（１９８３）．
８４．Ｋ．－ｓ．Ｌｅｅ，Ａ．Ｒ．Ｚｈｕｇｒａｌｉｎ，Ａ．Ｈ．Ｈｏｖｅｙｄａ，Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３１，７２５３（２００９）．
８５．Ｊ．Ａ．Ｓｃｈｎｉｆｆｎｅｒ，Ｋ．Ｍｕｔｈｅｒ，Ｍ．Ｏｅｓｔｒｅｉｃｈ，
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４９，１１９４（２０１０）．
８６．Ｐ．Ａｎｄｒｅｓ，Ｇ．Ｂａｌｌａｎｏ，Ｍ．Ｉｓａｂｅｌ Ｃａｌａｚａ，Ｃ
．Ｃａｔｉｖｉｅｌａ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．４５，２２９１（２０１６）．
８７．Ｍ．Ａ．Ｂｅｅｎｅｎ，Ｃ．Ａｎ，Ｊ．Ａ．Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．１３０，６９１０（２００８）．
８８．Ｉ．Ａ．Ｍｋｈａｌｉｄ，Ｊ．Ｈ．Ｂａｒｎａｒｄ，Ｔ．Ｂ．Ｍａｒｄｅｒ，Ｊ
．Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１１０，８９０（２
０１０）．Ｅ．Ｊ．Ｏｌｈａｖａ，Ｍ．Ｄ．Ｄａｎｃａ，ＵＳ７４４２８３０Ｂ１（２０
０８）．
８９．Ｔ．Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５２，８０１（２０１６）．
９０．Ｊ．Ｃｏｒｎｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３８，
２１７４（２０１６）．
９１．Ｊ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５５，９
６７６（２０１６）．
９２．Ｆ．Ｔｏｒｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３８，
１１１３２（２０１６）．
９３．Ｔ．Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５５，２６
６（２０１６）．
９４．Ｔ．Ｈａｔａｋｅｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３
２，１０６７４（２０１０）．
９５．Ｒ．Ｂ．Ｂｅｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０，７９３
５（２０１４）．
９６．Ｒ．Ａ．Ｈｕｓｓａｉｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４，３４
８０（２０１１）．
９７．Ｐ．Ｌａｓｓａｌａｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．
５９，３１８３（２０１６）．
９８．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｊ．Ｃｈｏｉ，Ａ．Ｌｉｕ，Ｍ．Ｓｌｕｓａｒｃｚｙｋ，
Ｇ．Ｃ．Ｆｕ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５４，１２６５（２０１６）．
９９．Ｙ．Ｘｉ，Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３８，６７０
３（２０１６）．
１００．Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｎ．Ｅｌｌｉｓ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．４
０，２７５（２００７）．
１０１．Ｓ．Ｎ．Ｍｌｙａｎｒｓｋｉ，Ａ．Ｓ．Ｋａｒｎｓ，Ｊ．Ｐ．Ｍｏｒｋｅｎ，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３４，１６４４９（２０１２）．
１０２．Ａ．Ｂｏｎｅｔ，Ｍ．Ｏｄａｃｈｏｗｓｋｉ，Ｄ．Ｌｅｏｎｏｒｉ，Ｓ．Ｅｓ
ｓａｆｉ．Ｖ．Ｋ．Ａｇｇａｒｗａｌ，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．６，５８４（２０１４）．
１０３．Ｓ．Ｌａｕｌｈｅ，Ｊ．Ｍ．Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｊ．Ｌ．Ｒｏｉｚｅｎ，Ｏ
ｒｇ．Ｌｅｔｔ．１８，４４４０（２０１６）．Ｖ．Ｍ．Ｄｅｍｂｉｔｓｋｙ，Ｍ．Ｓｒ
ｅｂｎｉｋ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９，５７９（２００３）．Ｊ．Ｊ．ＭｃＡｔｅ
ｅ，Ｓ．Ｌ．Ｃａｓｔｌｅ，Ｑ．Ｊｉｎ，Ｄ．Ｌ．Ｂｏｇｅｒ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，１３１９（２００２）．
１０４．Ｐ．Ｒ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，
１２５９（１９９４）．
１０５．Ｃ．Ａ．Ｖｅａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，３１７３
（１９９７）．
１０６．Ｐ．Ｒ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，
２１２（１９９５）．
１０７．Ｊ．Ｐ．Ｂｕｒｋｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，２
２３（１９９５）．
１０８．Ｐ．Ｄ．Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，１８
７６（１９９７）．
１０９．Ｋ．Ｈｅｍｍｉ，Ｉ．Ｓｈｉｍａ，Ｋ．Ｉｍａｉ，Ｈ．Ｔａｎａｋａ，ＥＰ０
４９４０７１Ａ２（１９９２）．
１１０．Ｔ．Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｉ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ａ．Ｓａｔｏ，Ｔ．Ｔａ
ｄａ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３，２１（２００３）．
１１１．Ｆ．ｖｏｎ Ｎｕｓｓｂａｕｍ，Ｖ．Ｍ．－Ｊ．Ｌｉ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２５，４３７０（２０１５）．
１１２．Ｆ．ｖｏｎ Ｎｕｓｓｂａｕｍ，ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ １
０，１１６３（２０１５）．
１１３．Ｆ．Ｏｔｔｏ，ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１５０９６８７３（２０１５）．
１１４．Ｔ．Ｊ．Ｂｌｅｎｃｈ，ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１３０３７８０９Ａ１（２０
１３）．
１１５．Ｌ．Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ，Ｍ．Ｌｕｎｄｋｖｉｓｔ，Ｈ．Ｌｏｎｎ，Ｐ．Ｓｊ
ｏ，ＷＯ２００８０３０１５８ Ａ１（２００８）．
１１６．Ｍ．Ｄ．Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２３
，５９９２（２０１３）．
１１７．Ａ．Ｚｅｒｖｏｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３３
，１０８３９（２０１１）．
１１８．Ｍ．Ｇｒｏｌｌ，Ｃ．Ｒ．Ｂｅｒｋｅｒｓ，Ｈ．Ｌ．Ｐｌｏｅｇｈ，Ｈ．Ｏｖ
ａａ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １４，４５１（２００６）．
１１９．Ｍ．Ｄ．Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２３
，５９９２（２０１３）．
１２０．Ａ．Ｚｅｒｖｏｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３３
，１０８３９（２０１１）．
１２１．Ｍ．Ｇｒｏｌｌ，Ｃ．Ｒ．Ｂｅｒｋｅｒｓ，Ｈ．Ｌ．Ｐｌｏｅｇｈ，Ｈ．Ｏｖ
ａａ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １４，４５１（２００６）．
本明細書で言及されるすべての特許および刊行物は、各々個々の刊行物がその全体が参
照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同程度に、参照により本明細
書に組み込まれる。

Claims (30)

  1. アルキルカルボン酸化合物ＲＣＯ２Ｈを対応するアルキルボロン酸ピナコラートエステ
    ル化合物
    Figure 2022068192000217
     に変換する方法であって、
    Ｒが前記ＣＯ２Ｈまたは前記ホウ素原子にそれぞれ結合したｓｐ３混成炭素原子を含む
    ヒドロカルビル基であり、Ｒがアルキルまたはアルケニル基をさらに含んでいてもよく、
    両方ともヘテロ原子を含んでいてもよく、またはアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘ
    テロアリール基、またはそれらの任意の組み合わせを含んでいてもよく、
    前記方法は、
    ａ）前記アルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル（ＲＡＥ）を形成するこ
    と；その後、
    ｂ）少なくとも２０モル％のＭｇ（ＩＩ）塩と、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルリチウム、（
    Ｃ１－Ｃ４）アルコキシリチウム、または水酸化リチウムを含む少なくとも１モル当量リ
    チウム化合物と、少なくとも１０モル％のＣｕまたはＮｉ塩との存在下で、
    Ｃｕと一緒に式（Ｍ）
    Figure 2022068192000218
     の化合物を形成する１，３－ジカルボニル配位子の存在下で、式中、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａ
    はそれぞれ独立して選択される（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、またはフ
    ェニルである、
    または式
    Figure 2022068192000219
     のビピリジルを含む式（Ｌ）の配位子、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して選択
    される（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、ｎ１およびｎ２
    はそれぞれ独立して０、１、または２である、または式
    Figure 2022068192000220
     の１，１０－フェナントロリン、式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１
    －Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシまたはフェニルである、の存在下で、
    非プロトン性溶媒中の前記アルキルカルボン酸化合物の前記レドックス活性エステル、
    およびビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）を接触させること
    を含み、前記対応するアルキルボロン酸ピンコラートエステル化合物
    Figure 2022068192000221
     を提供する方法。
  2. ａ）前記アルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル（ＲＡＥ）を形成するこ
    と；その後、
    ｂ）１）非プロトン性溶媒中で前記レドックス活性エステル、ビス（ピナコラート）ジ
    ボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）、および有効量のＭｇ（ＩＩ）塩と、水酸化リチウムまたはリチ
    ウム（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシドの存在下で、１，３－ジカルボニル化合物のＣｕ（Ｉ）
    またはＣｕ（ＩＩ）錯体または両方の存在下で接触させること、前記錯体は式（Ｍ）
    Figure 2022068192000222
     であり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａはそれぞれ独立して選択される（Ｃ１－Ｃ４）アル
    キル、トリフルオロメチル、またはフェニルである、
    またはＣｕ（Ｉ）もしくはＣｕ（ＩＩ）塩またはその両方、および式
    Figure 2022068192000223
     のビピリジルを含む有効量の配位子（Ｌ）の存在下接触させることを含み、式中、Ｒ１
    およびＲ２はそれぞれ独立して選択される（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４
    ）アルコキシであり、ｎ１およびｎ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、また
    は式
    Figure 2022068192000224
     の１，１０－フェナントロリンであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
    （Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシまたはフェニルであり、前記対応す
    るアルキルボロン酸エステル化合物の前記ピナコラートエステルを提供すること、
    または：２）式
    Figure 2022068192000225
     のビピリジルを含む配位子（Ｌ）の有効量の存在下で、非プロトン性溶液中で前記レド
    ックス活性エステルと有効量のＮｉ（ＩＩ）塩およびＭｇ（ＩＩ）塩を接触させること、
    式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して選択される（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは（
    Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、ｎ１およびｎ２はそれぞれ独立して０、１、または２で
    あり、または式
    Figure 2022068192000226
     の１，１０－フェナントロリンであり、
    式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４
    ）アルコキシまたはフェニルである、
    次に、有機リチウム化合物と少なくとも１モル当量のビス（ピナコラート）ジボロン（
    Ｂ２ｐｉｎ２）を含む予混合溶液を追加すること
    を含み、
    前記対応するアルキルボロン酸エステル化合物の前記ピナコラートエステルを提供する
    方法。
  3. 前記アルキルカルボン酸の前記レドックス活性エステルが、Ｎ－ヒドロキシフタルイミ
    ドまたはテトラクロロ－Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルである、請求項１または２
    に記載の方法。
  4. 式（Ｍ）の１，３－ジカルボニル化合物の前記Ｃｕ（ＩＩ）錯体がＣｕ（ａｃａｃ）２
    （Ｍ１）である、請求項１または２に記載の方法。
  5. 前記Ｎｉ（ＩＩ）塩がＮｉＣｌ２である、請求項１または２に記載の方法。
  6. 前記Ｍｇ（ＩＩ）塩がＭｇＢｒ２またはＭｇＣｌ２である、請求項１または２に記載の
    方法。
  7. Ｎｉ触媒の場合、有機リチウム化合物はメチルリチウムであり、
    Ｃｕ触媒の場合、前記リチウム化合物はＬｉＯＨまたはリチウム（Ｃ１－Ｃ４）アルコ
    キシドである、請求項１または２に記載の方法。
  8. 前記非プロトン性溶媒がＴＨＦまたはジオキサン、およびＤＭＦを含む、請求項１また
    は２に記載の方法。
  9. ステップｃ）前記アルキルボロン酸化合物
    Figure 2022068192000227
     の前記ピナコラートエステルを酸性条件下で切断して、前記アルキルボロン酸化合物Ｒ
    Ｂ（ＯＨ）２を提供するステップをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
  10. 前記アルキルボルニン酸化合物の前記ピナコラートエステルを切断するステップが、
    前記エステルをＢＣｌ３に続いてメタノールと接触させること、または
    前記エステルをトリフルオロ酢酸と接触させること、または
    前記エステルをＨＣｌ水溶液中のボロン酸と接触させること
    を含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記ボロン酸がフェニルボロン酸または２－メチルプロピルボロン酸である、請求項１
    ０に記載の方法。
  12. 前記配位子（Ｌ）が式Ｌ１～Ｌ５のものであり、
    Figure 2022068192000228
     式中
    Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ１
    Ｒ１＝ｔＢｕ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ２
    Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ３
    Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｌ４
    Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｌ５；
    または、前記配位子（Ｌ）は式Ｌ７～Ｌ９のものであり、
    Figure 2022068192000229
     式中
    Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｌ７
    Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｌ８
    Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｈ、Ｌ９
    である、請求項１または２に記載の方法。
  13. アルキルボロン酸化合物ニンラーロ
    Figure 2022068192000230
     をアルキルカルボン酸化合物
    Figure 2022068192000231
     から調製する方法であって、
    前記アルキルカルボン酸化合物から開始して、請求項９のステップａ）、ｂ）、および
    ｃ）を実行することによる方法。
  14. アトルバスタチンケタールのボロン酸エステル類似体を調製する方法であって、
    最初に、ａ）アトルバスタチンケタールのＮＨＰＩエステルを形成して前記レドックス
    活性エステル
    Figure 2022068192000232
     を提供すること、
    次いで、前記レドックス活性化エステルに対して請求項１または２のステップｂ）を実
    行して、アトルバスタチンケタールの類似体のボロン酸エステル
    Figure 2022068192000233
     を提供すること
    を含む方法。
  15. 式
    Figure 2022068192000234
     のアトルバスタチンケタールのボロン酸エステル類似体。
  16. 式
    Figure 2022068192000235
     のアトルバスタチンケタールのボロン酸類似体。
  17. バンコマイシンアグリコンのジメチル－ｔ－ブチルシリル（ＴＢＳ）ヒドロキシル保護
    ボロン酸類似体
    Figure 2022068192000236
     を調製する方法であって、
    まず、ａ）カルボン酸
    Figure 2022068192000237
     を、前記対応するＮＨＰＩレドックス活性化エステルに変換すること；
    次に、前記レドックス活性化エステルに対して請求項２のステップｂ）を実施して、前
    記ボロン酸のＯ保護ボロネートピナコラートエステルを提供すること、
    その後、前記エステルをＢＣｌ３、続いてメタノールと接触させるか、前記エステルを
    トリフルオロ酢酸と接触させるか、前記エステルをＨＣｌ水溶液中のボロン酸と接触させ
    ることにより、前記ボロン酸エステル基を切断し、式
    Figure 2022068192000238
     の前記Ｏ保護ボロン酸化合物を提供することを含む、方法。
  18. Figure 2022068192000239
     式中、ＴＢＳはジメチル－ｔ－ブチルシリルＯ－保護基を意味する、バンコマイシンア
    グリコンのヒドロキシル保護されたボロン酸類似体。
  19. 式
    Figure 2022068192000240
     のバンコマイシンアグリコンのＯＨ脱保護ボロン酸類似体。
  20. ボロン酸ｍＣＢＫ３１９エラスターゼ阻害剤化合物
    Figure 2022068192000241
     を調製する方法であって、
    化合物
    Figure 2022068192000242
     から開始して、請求項９のステップａ）、ｂ）、およびｃ）を実行することを含む方法
    。
  21. 式
    Figure 2022068192000243
     のボロン酸ｍＣＢＫ３１９エラスターゼ阻害剤化合物。
  22. 式
    Figure 2022068192000244
     のボロン酸ピナコラートエステル化合物を調製する方法であって、
    化合物
    Figure 2022068192000245
     から開始して、請求項１または２のステップｂ）を実行することを含み、
    前記Ｂｏｃ保護されたボロン酸ピナコラートエステル化合物
    Figure 2022068192000246
     を提供する方法。
  23. 前記Ｂｏｃ保護されたボロン酸ピナコラートエステル化合物の前記Ｂｏｃ基をトリフル
    オロ酢酸で切断し、続いて前記得られた遊離アミノ基を式
    Figure 2022068192000247
     の化合物と縮合させ、
    その後、ＨＣｌ水溶液中のフェニルボロン酸でピナコラートボロン酸エステル基を切断
    して、式
    Figure 2022068192000248
     の前記ボロン酸ｍＣＢＫ３２０エラスターゼ阻害剤化合物を提供することをさらに含む
    、請求項２２に記載の方法。
  24. 式
    Figure 2022068192000249
     のボロン酸ｍＣＢＫ３２０エラスターゼ阻害剤化合物。
  25. 前記Ｂｏｃ基および前記Ｂｏｃ保護されたボロン酸ピナコラートエステル化合物の前記
    ボロン酸エステルをトリフルオロ酢酸で切断し、続いて前記得られる遊離アミノ基を式
    Figure 2022068192000250
     の化合物と縮合させ、
    その後、前記ｔ－Ｂｕエステルを開裂させることをさらに含み、
    式
    Figure 2022068192000251
     のボロン酸ｍＣＢＫ３２３エラスターゼ阻害剤化合物を提供する、請求項２２に記載の
    方法。
  26. 式
    Figure 2022068192000252
     のボロン酸ｍＣＢＫ３２３エラスターゼ阻害剤化合物。
  27. アリーロマイシン側鎖類似体ボロン酸
    Figure 2022068192000253
     を調製する方法であって、
    請求項９に記載の前記変換を実行し、続いて、式
    Figure 2022068192000254
     のアリーロマイシン側鎖類似体カルボン酸で開始し、酸により前記Ｎ－Ｂｏｃ基を除去
    すること
    を含む、方法。
  28. 式
    Figure 2022068192000255
     のアリーロマイシン側鎖類似体ボロン酸。
  29. 式
    Figure 2022068192000256
     の化合物の請求項１または２に記載の調製方法であって、ＴＢＤＭＳはｔ－ブチルジメ
    チルシリル保護基を意味し、
    最初に、ａ）式
    Figure 2022068192000257
     のカルボン酸のレドックス活性エステルを形成すること、
    次に、請求項１または２のステップｂ）を実行すること
    を含み、式
    Figure 2022068192000258
     の前記化合物を提供する、方法。
  30. 請求項２９に記載の方法を含む、式
    Figure 2022068192000259
     の環状ボロン酸β－ラクタマーゼ阻害剤（ＲＰＸ７００９）の合成方法。
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