JP2020514392A - 銅およびニッケル触媒による脱炭酸ホウ素化反応 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたGM−118176の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
a)アルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル(RAE)を形成すること;その後、
b)少なくとも20モル%のMg(II)塩と、(C1−C4)アルキルリチウム、(C1−C4)アルコキシリチウム、または水酸化リチウムを含む少なくとも1モル当量リチウム化合物と、少なくとも10モル%のCuまたはNi塩との存在下で、
Cuと一緒に式(M)
式中、R1およびR2はそれぞれ独立して選択される(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシであり、n1およびn2はそれぞれ独立して0、1、または2である、または式
非プロトン性溶媒中のアルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル、およびビス(ピナコラート)ジボロン(B2pin2)を接触させること
を含む、対応するアルキルボロン酸ピンコラートエステル化合物を提供すること
を提供する。
a)アルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル(RAE)を形成すること;その後、
b)1)非プロトン性溶媒中でレドックス活性エステル、少なくとも1つのモル当量のビス(ピナコラート)ジボロン(B2pin2)、および有効量のMg(II)塩とを、水酸化リチウムまたはリチウム(C1−C4)アルコキシドの存在下で、
1,3−ジカルボニル化合物のCu(I)またはCu(II)錯体または両方の存在下で接触させること、錯体は式(M)
式中、R1およびR2はそれぞれ独立して選択される(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシであり、n1およびn2はそれぞれ独立して0、1、または2であり、または式
式中、R3およびR4は、それぞれ独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシまたはフェニルである、
次に、少なくとも1モル当量の有機リチウム化合物と少なくとも1モル当量のビス(ピナコラート)ジボロン(B2pin2)を含む予混合溶液を追加すること
を含み、
対応するアルキルボロン酸エステル化合物のピナコラートエステルを提供する、アルキルカルボン酸化合物を対応するアルキルボロン酸ピナコラートエステル化合物に変換する方法を提供する。
R1=OMe、R2=H、L1
R1=tBu、R2=H、L2
R1=H、R2=H、L3
R1=Me、R2=H、L4
R1=OMe、R2=OMe、L5;
または、配位子(L)は、式L7−L9の1,10−フェナントロリン
R3=H、R4=H、L7
R3=Ph、R4=H、L8
R3=OMe、R4=H、L9。
を提供する。
最初に、a)アトルバスタチンケタールのN−ヒドロキシフタルイミド(NHPI)エステルを形成してレドックス活性エステル
を含む方法を提供する。
次式のアトルバスタチンケタールのボロン酸エステル類似体をさらに提供する。
DMF中のトリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート(TASF)などの標準的な合成条件を使用して、2つの保護されたヒドロキシル基のt−ブチルジメチルシリル(TBS)エステルを開裂することにより調製されるバンコマイシンアグリコンのボロン酸類似体を提供する。
を含む方法をさらに提供する。
本発明は、当業者がそれを作成および使用するのに十分詳細に説明および例示されているが、請求項の精神および範囲から逸脱することなく、様々な代替、修正、および改善が当業者に明らかであろう。
手続き的に、レドックス活性エステルのボロン酸エステルへの変換は、3段階で、つまり触媒混合物の調製、[B2pin2Me]Li錯体の調製、およびニッケル触媒脱炭酸ホウ素化反応で達成される。本明細書では、簡略化された実験プロトコルが、グラフィカルなガイドとともに提示される。供給元および化学物質の純度または様々な基質のクラスの実験に関する詳細のバリエーションについての包括的な情報は、補足情報に見出すことができる。
NiCl2・6H2O(1.0当量)および配位子(L1またはL2、1.3当量)を入れたフラスコを空にし、アルゴンを3回充填した。THF(NiCl2・6H2Oの濃度は0.025M)またはDMF(NiCl2・6H2Oの濃度は0.050M)を添加した。得られた混合物を室温で一晩(または粒状のNiCl2・6H2Oが観察されなくなるまで)撹拌して、緑色の溶液または懸濁液を得た。[注:アルゴン下で保管されているすべての溶液または懸濁液は、反応の収率が大幅に低下することなく数日間使用できる。]
[B2pin2Me]Li錯体の調製
THF中のB2pin2(1.1当量)の溶液(B2pin2の濃度は1.1Mであった)に、アルゴン下で0℃でMeLi(Et2O中1.6M、1.0当量)を添加した。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌して乳白色の懸濁液を得た。
レドックス活性エステル(1.0当量)とMgBr2・OEt2(1.5当量)を入れたフラスコを空にし、アルゴンを3回充填した。触媒溶液または懸濁液(10mol%のNiCl2・6H2Oと13mol%の配位子を含む)をシリンジで加えた。DMFの触媒懸濁液/溶液を使用した場合、THFの追加部分(必要なDMF懸濁液/溶液の容量の2倍)を触媒混合物の追加前に反応容器に追加した[このプロセスは大規模に発熱する可能性があり、また冷却(氷/水に浸す)が必要な場合がある]。得られた混合物を、反応容器の底に目に見える固体が観察されなくなるまで激しく撹拌した[これは超音波処理により加速されることが判明した]。この混合物を0℃に冷却した後、THF中の[B2pin2Me]Liの懸濁液(3当量)を一度に加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応物を室温まで温め、さらに1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(TLC)分析が反応の完了を示したとき、反応をHCl水溶液(0.1M)または飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(Et2O)または酢酸エチル(EtOAc)で抽出した。あるいは、図5に示す場合のように、より大きなスケールで、反応混合物を直接Et2Oに注ぎ、得られた懸濁液をシリカゲルとセライトのパッドでろ過した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、所望のボロン酸エステルが得られた。
1.A.Suzuki,Angew.Chem.Int.Ed.50,6722(2011).
2.W.L.A.Brooks,B.S.Sumerlin,Chem.Rev.116,1375(2016).
3.S.D Bull,et al.Acc.Chem.Res.46,312(2013).
4.P.C.Trippier,C.McGuigan Med.Chem.Commun.1,183(2010).
5.A.Draganov,D.Wang,B.Wang,Top.Med.Chem.17,1(2016).
6.C.Ballatore,D.M.Huryn,A.B.Smith,ChemMedChem 8,385(2013).
7.R.Smoum,A.Rubinstein,V.M.Dembitsky,M.Srebnik,Chem.Rev.112,4156(2012).
8.H.C.Brown,Hydroboration(Benjamin/Cummings,1980).
9.C.M.Vogels,S.A.Westcott,Curr.Org.Chem.9,687(2005).
10.A.S.Dudnik,G.C.Fu,J.Am.Chem.Soc.134,10693(2012).
11.T.C.Atack,R.M.Lecker,S.P.Cook,J.Am.Chem.Soc.136,9521(2014).
12.R.B.Bedford et al.,Organometallics 33,5940(2014).
13.C.−T.Yang et al.,Angew.Chem.Int.Ed.51,528(2012).
14.H.Ito,K.Kubota,Org.Lett.14,890(2012).
15.H.C.Brown,T.E.Cole,Organometallics 2,1316(1983).
16.K.−s.Lee,A.R.Zhugralin,A.H.Hoveyda,J.Am.Chem.Soc.131,7253(2009).
17.J.A.Schniffner,K.Muther,M.Oestreich,Angew.Chem.Int.Ed.49,1194(2010).
18.P.Andres,G.Ballano,M.Isabel Calaza,C.Cativiela,Chem.Soc.Rev.45,2291(2016).
19.M.A.Beenen,C.An,J.A.Ellman,J.Am.Chem.Soc.130,6910(2008).
20.I.A.Mkhalid,J.H.Barnard,T.B.Marder,J.M.Murphy,J.F.Hartwig,Chem.Rev.110,890(2010).E.J.Olhava,M.D.Danca,US7442830B1(2008).
21.T.Qin et al.,Science 352,801(2016).
22.J.Cornella et al.,J.Am.Chem.Soc.138,2174(2016).
23.J.Wang et al.,Angew.Chem.Int.Ed.55,9676(2016).
24.F.Toriyama et al.,J.Am.Chem.Soc.138,11132(2016).
25.T.Qin et al.,Angew.Chem.Int.Ed.55,266(2016).
26.T.Hatakeyama et al.,J.Am.Chem.Soc.132,10674(2010).
27.R.B.Bedford et al.,Chem.Eur.J.20,7935(2014).
28.R.A.Hussainy et al.,J.Med.Chem.54,3480(2011).
29.P.Lassalas et al.,ACS Med.Chem.Lett.59,3183(2016).
30.J.Schmidt,J.Choi,A.Liu,M.Slusarczyk,G.C.Fu,Science 354,1265(2016).
31.Y.Xi,J.Hartwig,J.Am.Chem.Soc.138,6703(2016).
32.G.A.Molander,N.Ellis,Acc.Chem.Res.40,275(2007).
33.S.N.Mlyanrski,A.S.Karns,J.P.Morken,J.Am.Chem.Soc.134,16449(2012).
34.A.Bonet,M.Odachowski,D.Leonori,S.Essafi.V.K.Aggarwal,Nat.Chem.6,584(2014).
35.S.Laulhe,J.M.Blackburn,J.L.Roizen,Org.Lett.18,4440(2016).V.M.Dembitsky,M.Srebnik,Tetrahedron 59,579(2003).J.J.McAtee,S.L.Castle,Q.Jin,D.L.Boger,Bioorg.Med.Chem.Lett.12,1319(2002).
36.P.R.Bernstein et al.,J.Med.Chem.37,1259(1994).
37.C.A.Veale et al.,J.Med.Chem.40,3173(1997).
38.P.R.Bernstein et al.,J.Med.Chem.38,212(1995).
39.J.P.Burkhart et al.,J.Med.Chem.37,223(1995).
40.P.D.Edwards et al.,J.Med.Chem.40,1876(1997).
41.K.Hemmi,I.Shima,K.Imai,H.Tanaka,EP0494071A2(1992).
42.T.Kinoshita,I.Nakanishi,A.Sato,T.Tada,Bioorg.Med.Chem.Lett.13,21(2003).
43.F.von Nussbaum,V.M.−J.Li,Bioorg.Med.Chem.Lett.25,4370(2015).
44.F.von Nussbaum,et al.,ChemMedChem 10,1163(2015).
45.F.Otto,et al.,WO2015096873(2015).
46.T.J.Blench,et al.,WO2013037809A1(2013).
47.L.Bergstrom,M.Lundkvist,H.Lonn,P.Sjo,WO2008030158 A1(2008).
48.M.D.Schultz,Bioorg.Med.Chem.Lett.23,5992(2013).
49.A.Zervosen,et al.,J.Am.Chem.Soc.133,10839(2011).
50.M.Groll,C.R.Berkers,H.L.Ploegh,H.Ovaa,Structure 14,451(2006).
51.M.D.Schultz,Bioorg.Med.Chem.Lett.23,5992(2013).
52.A.Zervosen,et al.,J.Am.Chem.Soc.133,10839(2011).
53.M.Groll,C.R.Berkers,H.L.Ploegh,H.Ovaa,Structure 14,451(2006).
54.54.A.F.Kisselev,W.A.van der Linden,H.S.Overkleeft,Chem.Biol.19,99(2012).
55.55.S.P.Thomas,M.D.Greenhalgh,Chem.Commun.49,11230(2013).
56.Y.Wen,J.Xie,C.Deng,C.Li,J.Org.Chem.80,4142(2015).
57.S.Roesner,et al.,Chem.Commun.50,4053(2014).
58.J.Yi,et al.,Adv.Synth.Catal.354,1685(2012).
59.J.Hu,et al.,J.Org.Chem.81,14(2016).
60.A.Chen,L.Ren,C.M.Crudden,J.Org.Chem.64,9704(1999).
61.T.Furukawa,et al.,Bioorg.Med.Chem.20,2002(2012).
62.D.L.Boger,et al.,J.Am.Chem.Soc.120,8920(1998).
63.CLSI document M07−A9 of Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically(Clinical and Laboratory Standards Institute:Wayne,PA,9th Ed.,2012).
64.S.Kokinaki,L.Leondiadia,N.Ferderigos,Org.Lett.7,1723(2005).
65.T.Miyazawa,S.Hiramatsu,Y.Tsuboi,T.Yamada,S.Kuwata,Bull.Chem.Soc.Jpn.58,1976(1985).
66.J.Liu,K.R.West,C.R.Bondy,K.M.Sanders,Org.Biomol.Chem.5,778(2007).
67.A.W.Buesking,V.Bacauanu,I.Cai,J.A.Ellman,J.Org.Chem.79,3671(2014).
68.R.A.Copeland,Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists(Wiley,New York,2005).
[実施例]
本発明の方法により調製されたヒト好中球エラスターゼのボロン酸阻害剤
テトラヒドロフラン(THF)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル(CH3CN)ジクロロメタン(CH2Cl2)は、以前に脱気した溶媒を活性アルミナカラムに通すことで得られた。他の溶媒および試薬は、特に記載がない限り、最高の商業品質で購入し、さらに精製することなく使用した。収率は、特に明記しない限り、クロマトグラフィーおよび分光法(1H−NMR)の均質材料を指す。GC/MS、LC/MS、および薄層クロマトグラフィー(TLC)で反応をモニターした。TLCは、0.25mm E.Merckシリカプレート(60F−254)を使用し、可視化剤として短波UV光を使用し、現像剤として過マンガン酸カリウム(KMnO4)またはモリブデン酸セリウムアンモニウム(CAM)および熱を使用して行った。NMRスペクトルはBruker DRX−600、DRX−500またはDPX−400機器で記録され、残留重水素化されていない溶媒を使用して較正される(CDCl3の場合は1H:δ7.26、MeOH−d4の場合はδ3.31、THF−d8の場合はδ3.58、1.73 DMSO−d6の場合2.50、アセトン−d6の場合δ2.05、CDCl3の場合13C:δ77.16、MeOH−d4の場合δ49.0、THF−d8の場合δ67.6、25.5、DMSO−d6の場合δ39.50、アセトン−d6の場合δ29.84)。多重度を説明するために次の略語が使用された:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=広範囲。E.Merckシリカゲル(60、粒子サイズ0.043〜0.063mm)を使用してカラムクロマトグラフィーを実行し、0.25mm E.Merckシリカプレート(60F−254)で分取TLCを実行した。エレクトロスプレーイオン化飛行時間リフレクトロン実験により、Agilent LC/MSD TOF質量分析計で高分解能質量スペクトル(HRMS)を記録した。分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、寸法200×50mmのPhenomenex Gemini 10μmC18カラムを備えたAgilent SD−1 prepstarシステムを使用して実施した。融点はFisher−Johns 12−144融点装置で記録され、修正されていない。すべてのX線回折データは、UCSD小分子X線施設によって収集および分析された。不活性化シリカゲル(35wt%H2O)は、シリカゲルと脱イオン水を混合し、綿毛のような粉末が観察されるまで激しく振とうすることにより調製した。
丸底フラスコに、カルボン酸(1.0当量)、N−ヒドロキシフタルイミド(NHPI、1.0当量)またはテトラクロロ−N−ヒドロキシフタルイミド(TCNHPI、1.0当量)およびDMAP(0.1当量)を入れた。両方とも室温で、CH2Cl2(0.2M)、続いてN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC、1.1当量)を加えた。すべての酸が消費されるまで、混合物を室温で撹拌させた(TLCにより示されるものとする)。得られた混合物を迅速にろ過し、固体残渣をさらにCH2Cl2ですすいだ。ろ液を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、対応するレドックス活性エステルを得て、特に明記しない限り、これをさらに精製することなく使用した。
すべての反応は、0.1mmol規模に基づいてスクリーニングされた。最適化はS1から始まった。初期のスクリーニングではTCNHPIエステルを使用した。これは、初期の条件がNHPIエステルよりも優れた性能を示したためである(最終的にNHPIエステルは最適化された条件で使用された)。
第I部.NiCl2・6H2O/配位子のストック溶液または懸濁液の調製
(1)懸濁液A:THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy(L1)(0.025M)。
NiCl2・6H2O(23.8mg、0.1mmol)および4,4’−ジメトキシ−2,2’−ビピリジン(L1、28.1mg、0.13mmol)を充填したスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを3回充填した。DMF(2.0mL)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌して、淡緑色の懸濁液を得た。
NiCl2・6H2O(23.8mg、0.1mmol)および4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン(L2、34.8mg、0.13mmol)を充填したスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを3回充填した。DMF(2.0mL)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌して、緑色の溶液を得た。
THF(0.6mL)中のB2pin2(168mg、0.66mmol)の溶液に、アルゴン下で0℃でMeLi(0.38mL、Et2O中1.6M、0.6mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌して懸濁液を得た(この複合体を透明な溶液として得ることも経験したことがある)。
一般的な手順B
レドックス活性エステル(0.2mmol、1.0当量)およびMgBr2・OEt2(77mg、0.3mmol、1.5当量)を充填したスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを3回充填した。THF(0.8mL)を添加し、懸濁液B(0.4mL、DMF中NiCl2・6H2O(10mol%)/di−MeObipy(13mol%)の前に顆粒状MgBr2・OEt2が観察されなくなるまで(約10分)混合物を撹拌した。または、溶液D(0.4mL、DMF中NiCl2・6H2O(10mol%)/di−tBubipy(13mol%))をシリンジで添加した。得られた混合物を、反応容器の底に目に見える固体が観察されなくなるまで激しく撹拌した(約10分)。この混合物を0℃に冷却した後、THF中の[B2pin2Me]Liの懸濁液(3当量、1.1mL)を一度に加えた(注:滴下はしないこと!)。0℃で1時間撹拌した後、反応物を室温に温め、さらに1時間撹拌した後、0.1N HCl(10mL)でクエンチした。得られた混合物をEt2OまたはEtOAc(3mL×2)で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。酸に不安定な基質の場合、飽和NH4Cl水溶液(10mL)で反応を交互に停止した。
レドックス活性エステル(0.2mmol、1.0当量)およびMgBr2・OEt2(77mg、0.3mmol、1.5当量)を充填したスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを3回充填した。懸濁液A(0.8mL、NiCl2・6H2O(10mol%)/di−MeObipy(13mol%)、THF中)またはC(0.8mL、NiCl2・6H2O(10mol%)/di−tBubipy(13mol%)、THF中)をシリンジで加えた。混合物を、室温で顆粒状MgBr2・OEt2が観察されなくなるまで激しく撹拌した(約15分)。この懸濁液を0℃に冷却した後、[B2pin2Me]Liの懸濁液を一度に加えた(注:滴下はしないこと!)。0℃で1時間撹拌した後、反応物を室温まで温め、さらに1時間撹拌した。反応混合物をEt2O(10mL)で希釈し、シリカゲルとセライトの短いパッドでろ過し(上層:セライト、下層:シリカゲル、v/vセライト:シリカゲル=1:1)、Et2Oで洗浄した。(50mL)。ろ液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
第I部.NiCl2・6H2O/配位子のストック溶液または懸濁液の調製
(1)懸濁液E:THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy(L1)(6.25mM)。
NiCl2・6H2O(23.8mg、0.1mmol)および4,4’−ジメトキシ−2,2’−ビピリジン(L1、28.1mg、0.13mmol)を充填したスクリューキャップ付き培養チューブを空にし、アルゴンを3回充填した。DMF(8.0mL)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌して、薄緑色の溶液を得た。
2.5mol%のニッケルを添加したレドックス活性エステルのボリル化は、懸濁液E/溶液F/懸濁液Gを使用した一般手順B/Cに従った。
本発明のさらなる実施形態において、アルキルボロン酸を生成するための、アルキルカルボン酸の銅触媒によるボリル化が、本明細書に開示および特許請求される。本発明は、レドックス活性エステルの銅触媒脱カルボキシル化ボリル化を介して、カルボキシレート官能基を対応するボロン酸誘導体に変換することを伴う。様々な実施形態において、この変換は、医薬品またはその類似体の後期段階の改変を可能にする。それは、FDA承認薬を含むホウ素含有生物活性分子の適切な合成を可能にする。それは、医薬品成分の合成に広く使用されてきたホウ素含有ビルディングブロックの調製を可能にする。他の方法と比較して、プロセス化学で容易に採用できる簡単な手順と安価な試薬を使用できる。
M1 R1A=R2A=Me、Cu(acac)2
M2 R1A=R2A=tBu
M3 R1A=R2A=iPr
M4 R1A=R2A=Ph
M5 R1A、R2A=tBu、Me
M6 R1A=R2A=CF3
M7 R1A、R2A=tBu、CF3
以下の表12は、本発明のボリル化反応を実施する際に、様々な塩基および配位子とともにCu塩(Cu(I)またはCu(II))を使用した初期スクリーニング結果を示している。見て取れるように、PPh3やPCy3などのホスフィン配位子を、tBubipy(配位子L2見て取れるように)と組み合わせて使用しても、生成物がゼロパーセントまたは低収率になるが、MgBr2を含むまたは含まないtBubipyを含むCu(I)塩がより良い結果をもたらした。
実験:出発カルボン酸(50mg、0.044mmol)およびN−ヒドロキシファルミド(6.0mg、0.047mmol、1.1当量)を、撹拌子で、固定したオーブン乾燥培養チューブに入れた。これを空にし、アルゴンを3回充填した。これに、DCM(0.5mL)をシリンジで加え、懸濁液を作成した。撹拌しながら、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(9.5μL、7.7mg、0.047mmol、1.1当量)をシリンジで加えた。TLCでモニターした出発材料の消費後(約1時間)、溶媒を窒素流下で放出し、2時間高真空に置いた。この後、Cu(acac)2(11.5mg、0.044mmol、1.0当量)、B2pin2(83.8mg、0.33mmol、7.5当量)、LiOH・H2O(55.4mg、1.32mmol、30当量)および、MgCl2(31.4mg、0.33mmol、7.5当量をすばやく管に加え、再密封した。空にして、アルゴンで3回充填した。ジオキサン/DMF(0.5mL)の6:1混合物を反応管に加えた。次に、得られた混合物を室温で45分間激しく撹拌した。その後、2mLの飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。これをEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインですすぎ、MgSO4で脱水させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を高速フラッシュクロマトグラフィーカラム(SiO2−MeOH中の3%DCM)で精製して、31.2mgの半純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た(収率約50%)。この物質を0.4mLのジオキサンに溶解した。これに3mLの3M HCl(水溶液)を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣を3mLの1:1MeCN/H2Oに溶解し、分取HPLC(C18;0.1%ギ酸を含むH2OからMeCNへのグラジエント)により精製し、2.1mgを得た。
8.75mmol規模で、2−メチル−4−フェニルブタン酸を用いて一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン)による精製により2(2.31g、82%)が得られた。
Rf=0.60(シリカゲル、3:7 EtOAc:ヘキサン)、
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.92−7.88(m,2H),7.81−7.78(m,2H),7.32−7.29(m,2H),7.27−7.25(m,2H),7.22−7.20(m,1H),2.90−2.74(m,3H),2.20−2.14(m,1H),1.96−1.90(m,1H),1.40(d,J=7.2Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 172.7,162.2,141.3,134.9,129.2,128.7,128.6,126.2,124.1,36.7,35.7,33.1,17.2ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C19H18NO4計算値[M+H]+324.1230;実測値324.1230
化合物S1
13mmol規模で、2−メチル−4−フェニルブタン酸を用いて一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:10 EtOAc:ヘキサン)による精製により、黄色の生成物が得られた。次に、この化合物をCH2Cl2/MeOHから再結晶させて、S1(4.12g、69%)を得た。
m.p.=80〜81℃;
Rf=0.63(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.32−7.28(m,2H),7.26−7.19(m,3H),2.89−2.72(m,3H),2.20−2.13(m,1H),1.95−1.88(m,1H),1.39(d,J=8.4Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 172.3,157.8,141.1,141.0,130.6,128.6,126.3,124.9,36.6,35.5,33.1,17.3ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C19H14Cl4NO4計算値[M+H]+459.9671;実測値459.9659
化合物S3
5.0mmol規模で、3−(2−ブロモフェニル)プロパン酸を用いて一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン)による精製によりS3(1.63g、87%)が得られた。
m.p.=158〜160℃;
Rf=0.36(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.90−7.87(m,2H),7.80−7.77(m,2H),7.56(dd,J=1.2Hz,7.8Hz,1H),7.34(dd,J=7.8Hz,1.8Hz,1H),7.28(dt,J=7.8Hz,1.2Hz,1H),7.12(dt,J=7.8Hz,1.8Hz,1H),3.21(t,J=7.2Hz,2H),3.02(t,J=7.2Hz,2H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 168.8,162.0,138.5,134.9,133.1,130.1,129.0,128.7,127.9,124.4,124.1,31.2,31.0ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C17H13BrNO4計算値[M+H]+374.0022;実測値;374.0022
化合物S4
5.0mmol規模で、6−ブロモヘキサン酸を用いて一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:10 EtOAc:ヘキサン)による精製によりS4(1.52g、89%)が得られた。
m.p.=60〜62℃;
Rf=0.45(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.89−7.86(m,2H),7.79−7.77(m,2H),3.42(t,J=7.2Hz,2H),2.68(t,J=7.2Hz,2H),1.94−1.89(m,2H),1.84−1.79(m,2H),1.63−1.57(m,2H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 169.4,162.0,134.9,129.0,124.1,33.3,32.3,30.9,27.5,24.0ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C14H15BrNO4計算値[M+H]+340.0179;実測値;340.0178
化合物S5
3.0mmol規模で、Fmoc−Glu−OtBuを用いて一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:3 EtOAc:ヘキサン)による精製によりS5(1.53g、89%)が得られた。
Rf=0.49(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.90−7.86(m,2H),7.80−7.76(m,4H),7.67−7.61(m,2H),7.42−7.38(m,2H),7.31(dt,J=7.2Hz,1.2Hz,2H),5.52(br d,J=7.8Hz,1H),4.50(dd,J=10.8Hz,7.2Hz,1H),4.39−4.36(m,2H),4.23(t,J=7.2Hz,1H),2.82−2.77(m,1H),2.73−2.67(m,1H),2.40−2.34(m,1H),2.15−2.09(m,1H),1.50(s,9H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 170.6,169.1,162.0,156.2,143.9,141.5,134.9,129.0,127.9,127.2,125.4,125.2,124.2,120.1,83.1,67.2,53.7,47.4,28.1,28.0,27.6ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C32H30N2NaO8計算値[M+Na]+593.1894;実測値;593.1895;
[α]D 20=+5.4(c 1.0、CHCl3)。
2−(4−ブロモフェニル)酢酸について、5.0mmol規模で、一般手順Aに従った。反応の完了後、反応混合物をシリカゲルの短いパッドに通してろ過し、EtOAc/ヘキサン(1:8)で洗浄した。ろ液を濃縮し、CH2Cl2/MeOH(1.52g、61%)で再結晶した後、S6を得た。
m.p.=212〜213℃;
Rf=0.57(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 7.61−7.59(m,2H),7.37−7.35(m,2H),4.25(s,2H)ppm;
13C NMR(151MHz,DMSO−d6):δ 167.7,157.5,139.3,131.7,131.6,131.6,129.0,125.2,120.9,35.8ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C16H7BrCl4NO4計算値[M+H]+495.8307;実測値495.8323
化合物S7
2−メチル−3−フェニルプロパン酸について、5.0mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:10 EtOAc:ヘキサン)による精製により、黄色の生成物が得られ、これをCH2Cl2/MeOHから再結晶化してS7(1.45g、65%)を得た。
m.p.=127〜128℃
Rf=0.63(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.35−7.32(m,2H),7.28−7.23(m,3H),3.25(dd,J=13.8Hz,6.6Hz,1H),3.14−3.08(m,1H),2.82(dd,J=13.8Hz,7.8Hz,1H),1.34(d,J=7.2Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 171.9,157.7,141.2,137.8,130.6,129.2,128.8,127.0,124.9,39.3,39.0,16.6ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C18H12Cl4NO4計算値[M+H]+445.9515;実測値445.9516。
2−フェニルプロパン酸について、5.0mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:10 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S8(1.19g、81%)が得られた。
Rf=0.21(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.87−7.85(m,2H),7.79−7.76(m,2H),7.43−7.39(m,4H),7.34−7.31(m,1H),4.13(q,J=7.2Hz,1H),1.68(d,J=7.2Hz,3H)pm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 170.9,162.0,138.5,134.9,129.1,129.1,127.9,127.7,124.1,43.1,19.1ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C17H14NO4計算値[M+H]+296.0917;実測値296.0920。
ジフェニル酢酸について、1.5mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S9(0.46g、86%)が得られた。
m.p.=135〜137℃;
Rf=0.33(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン)
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.89−7.86(m,2H),7.80−7.77(m,2H),7.42−7.37(m,8H),7.34−7.31(m,2H),5.42(s,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 169.2,162.0,136.9,134.9,129.1,129.0,128.9,128.0,124.1,54.2ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C22H16NO4計算値[M+H]+358.1074;実測値358.1078。
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸(エンドとエキソの混合物)について、3.0mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:19〜1:9 EtOAc:ヘキサン)による精製により、エキソ/エンド異性体の混合物としてS10(0.75g、88%)が得られた。
Rf=0.41(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.90−7.86(m,2H),7.80−7.77(m,2H),3.15−3.11(m,0.82H),2.81(br s,0.82H),2.77(br d,J=4.2Hz,0.18H),2.70(dd,J=9.6Hz,6.0Hz,0.18H),2.38(br t,J=4.2Hz,0.18H),2.35−2.33(br,m,0.82H),2.00−1.96(m,0.18H),1.86−1.81(m,0.82H),1.74−1.70(m,0.82H),1.63−1.67(m,3.28H),1.51−1.44(m,1.64H),1.38−1.25(m,1.26H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ171.5,162.3,134.8,129.2,124.0,43.4,41.0,40.5,37.0,32.7,29.0,24.9ppm(major isomer);172.3,162.3,134.8,129.2,124.0,43.7,41.7,36.7,36.2,34.6,29.5,28.6ppm(minor isomer).
HRMS(ESI−TOF,m/z):C16H16NO4計算値[M+H]+286.1074;実測値286.1071。
トランス−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボン酸について、3.0mmol規模で、一般手順Aに従った。出発物質(TLC)が完全に消費されたら、反応混合物をセライトでろ過し、CH2Cl2(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を結晶化(CH2Cl2/MeOH)により精製して、S11(949mg、71%)を得た。
m.p.=203〜205℃;
Rf=0.48(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.34−7.31(m,2H),7.28−7.25(m,1H),7.18−7.16(m,2H),2.80−2.77(m,1H),2.22−2.19(m,1H),1.84(dt,J=10.2Hz,5.4Hz,1H),1.69−1.66(m,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 169.4,157.7,141.2,138.3,130.6,128.8,127.4,126.5,124.8,28.8,21.0,18.6ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C18H10Cl4NO4計算値[M+H]+443.9358;実測値443.9356。
2,2−ジメチル−3−フェニルプロパン酸について、5.0mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:10 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S12(1.36g、84%)が得られた。
m.p.=70〜72℃;
Rf=0.45(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.92−7.88(m,2H),7.81−7.78(m,2H),7.36−7.31(m,4H),7.29−7.26(m,1H),3.10(s,2H),1.40(s,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 173.7,162.2,136.5,134.8,130.6,129.1,128.3,127.0,124.0,45.8,43.3,25.0ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C19H18NO4計算値[M+H]+324.1230;実測値324.1232。
2−フェニルプロパン酸について、5.0mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S13(1.64g、81%)が得られた。
m.p.=108〜109℃;
Rf=0.39(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.87−7.84(m,2H),7.78−7.75(m,2H),7.54−7.52(m,2H),7.44−7.41(m,2H),7.34−7.31(m,1H),2.64(br d,J=13.2Hz,2H),1.89−1.73(m,7H),1.37−1.30(m,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 171.8,162.2,142.3,134.8,129.2,128.9,127.7,126.1,124.0,51.3,35.5,25.6,23.6ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C21H20NO4[M+H]+350.1387計算値;実測値350.1387。
2−メチル−2−フェニルプロパン酸について、5.0mmol規模で、一般手順Aを実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:8 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S14(1.32g、85%)が得られた。
m.p.=73〜74℃;
Rf=0.36(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.88−7.85(m,2H),7.79−7.75(m,2H),7.51−7.49(m,2H),7.44−7.41(m,2H),7.34−7.31(m,1H),1.79(s,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 173.4,162.1,142.7,134.8,129.1,128.8,127.5,125.9,124.0 46.5,27.0ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C18H16NO4計算値[M+H]+310.1074;実測値310.1082。
Boc保護ガバペンチンについて、0.44mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:5 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S15(165mg、85%)が得られた。
m.p.=76〜79℃;
Rf=0.32(シリカゲル、1:5 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.90−7.87(m,2H),7.82−7.77(m,2H),4.95(br t,J=7.2Hz,1H),3.38(d,J=6.6Hz,2H),2.63(s,2H),1.65−1.43(m,10H),1.44(s,9H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 168.3,162.1,156.6,135.0,129.0,124.2,79.3,46.9,39.1,37.8,33.9,28.5,26.0,21.6ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C22H29N2O6計算値[M+H]+417.2020;実測値417.2022。
イブプロフェンについて、5.0mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S16(1.48g、84%)が得られた。
Rf=0.42(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.87−7.85(m,2H),7.79−7.76(m,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),4.10(q,J=7.2Hz,1H),2.48(d,J=7.2Hz,2H),1.91−1.84(m,1H),1.67(d,J=7.2Hz,3H),0.91(d,J=6.6Hz,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 171.1,162.0,141.4,135.7,134.8,129.8,129.1,127.4,124.0,45.2,42.7,30.3,22.5,19.2ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C21H22NO4計算値[M+H]+352.1543;実測値352.1544。
ゲムフィブロジルについて、1.0mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:25 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S17(0.33g、84%)が得られた。
m.p.=65〜67℃;
Rf=0.50(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン)
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.90−7.87(m,2H),7.80−7.77(m,2H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),6.67(d,J=7.8Hz,1H),6.66(s,1H),4.02(t,J=6.0Hz,2H),2.32(s,3H),2.20(s,3H),1.95−2.00(m,4H),1.46(s,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 173.9,162.2,157.1,136.6,134.8,130.4,129.2,124.0,123.8,120.8,112.1,67.9,42.1,37.5,31.7,25.3,25.1,21.5,15.9ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C23H26NO5計算値[M+H]+396.1805;実測値396.1803。
ナプロキセンについて、5.0mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:7 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S18(1.65g、88%)が得られた。
m.p.=110〜111℃;
Rf=0.53(シリカゲル、2:3 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.86(br s,2H),7.80−7.75(m,5H),7.49(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H),7.17(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),4.26(q,J=7.2Hz,1H),3.92(s,3H),1.75(d,J=7.2Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 171.1,162.0,158.0,134.9,134.1,133.6,129.6,129.1,127.7,126.5,126.0,124.1,119.3,105.8,55.5,43.1,19.2ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C22H18NO5計算値[M+H]+376.1179;実測値376.1183。
アゼライン酸(5.0mmol、1.0当量)、NHPI(10mmol、2.0当量)、DIC(11mmol、2.2当量)およびDMAP(1mmol、0.2当量)について、5.0mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:10 EtOAc:CH2Cl2)による精製により、S19(1.52g、64%)が得られた。
m.p.=103〜105℃;
Rf=0.55(シリカゲル、1:1 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.90−7.87(m,4H),7.81−7.78(m,4H),2.69(t,J=4.8Hz,4H),1.85−1.80(m,4H),1.53−1.48(m,4H),1.45−1.42(m,2H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 169.1,161.5,134.3,128.5,123.5,30.5,28.1,28.0,24.1ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C25H23N2O8計算値[M+H]+479.1449;実測値479.1451。
クロラムブシルについて、1.0mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S20(431mg、96%)が得られた。
Rf=0.23(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.91−7.87(m,2H),7.81−7.77(m,2H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),6.65(d,J=9.0Hz,2H),3.66(AB t,J=6.7Hz,4H),3.63(BA t,J=6.7Hz,4H),2.67(dt,J=7.5Hz,16Hz,4H),2.09−2.02(m,2H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 169.6,162.1,144.7,134.9,130.0,129.1,124.1,112.4,53.8,40.7,33.6,30.3,26.6ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C22H23Cl2N2O4計算値[M+H]+449.1029;実測値449.1009。
ケトプロフェンについて、5.0mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:3 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S21(1.91g、96%)が得られた。
m.p.=118〜120℃;
Rf=0.45(シリカゲル、1:2 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.88−7.84(m,5H),7.80−7.76(m,3H),7.67(dt,J=8.4Hz,1.2Hz,1H),7.61−7.58(m,1H),7.55−7.48(m,3H),4.20(q,J=7.2Hz,1H),1.71(d,J=7.2Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 196.4,170.6,161.9,138.7,138.4,137.5,134.9,132.7,131.7,130.3,129.8,129.5,129.1,129.1,128.5,124.1,43.0,19.0ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C24H18NO5計算値[M+H]+400.1179;実測値400.1181。
フェノプロフェンについて、5.0mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:8 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S22(1.83g、94%)が得られた。
Rf=0.50(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン)
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.89−7.85(m,2H),7.79−7.76(m,2H),7.37−7.33(m,3H),7.16(dt,J=7.8Hz,1.2Hz,1H),7.13−7.10(m,1H),7.09(t,J=2.4Hz,1H),7.07−7.04(m,2H),6.95(ddd,J=7.8Hz,2.4Hz,0.6Hz,1H),4.09(q,J=7.2Hz,1H).1.67(d,J=7.2Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 170.6,161.9,157.8,157.1,140.3,134.9,130.3,129.9,129.1,124.1,123.5,122.5,119.2,118.4,118.2,42.9,19.0ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C23H18NO5計算値[M+H]+388.1179;実測値388.1178。
アトルバスタチンのケタールエステルについて、0.5mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:2 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S23(0.35g、95%)が得られた。
Rf=0.35(シリカゲル、1:2 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.90−7.87(m,2H),7.81−7.77(m,2H),7.21−7.15(m,9H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),7.02−6.97(m,3H),6.88(br s,1H),4.33−4.28(m,1H),4.14−4.07(m,1H),3.89−3.84(m,1H),3.75−3.71(m,1H),3.61−3.56(m,1H),2.85(dd,J=15.6Hz,6.6Hz,1H),2.69(dd,J=15.0Hz,6.6Hz,1H),1.76−1.70(m,2H),1.55−1.53(m,7H),1.40(s,3H),1.35(s,3H),1.18(dd,J=12.0Hz,5.4Hz,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 166.9,164.9,162.4(d,J=247.8Hz),161.9,141.6,138.5,134.9,134.8,133.3(d,J=8.0Hz),130.6,129.0,128.9,128.8,128.4,128.3(d,J=3.6Hz),126.7,124.1,123.6,121.9,119.7,115.5(d,J=21.3Hz),99.2,66.4,65.6,40.9,38.4,38.1,35.8,29.9,26.2,21.9,21.7,19.7ppm;
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ−113.91ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C44H43FN3O7計算値[M+H]+744.3080;実測値744.3061。
アセチルエノキソロンについて、1.0mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:5 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S24(0.49g、75%)が得られた。
m.p.=264℃;
Rf=0.57(シリカゲル、2:3 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.89−7.86(m,2H),7.80−7.77(m,2H),5.76(s,1H),4.51(dd,J=11.8,4.6Hz,1H),2.79(dt,J=13.7,3.7Hz,1H),2.45(ddd,J=13.7,4.3,1.7Hz,1H),2.35(s,1H),2.15−2.11(m,1H),2.11−2.00(m,2H),2.04(s,3H),1.86(td,J=13.7,4.7Hz,1H),1.79(t,J=13.7Hz,1H),1.74−1.55(m,4H),1.51−1.40(m,4H),1.43(s,3H),1.37(s,3H),1.20(ddd,J=13.8,4.6,2.4Hz,1H),1.15(s,3H),1.14(s,3H),1.10−1.01(m,3H),0.90(s,3H),0.87(s,6H),0.80(dd,J=11.9,1.8Hz,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 200.0,172.7,171.1,168.5,162.2,134.8,129.2,129.0,124.0,80.8,61.9,55.2,47.9,45.5,44.0,43.3,41.3,38.9,38.2,37.4,37.1,32.9,32.0,31.6,28.5,28.2,28.1,26.6,26.6,23.7,23.4,21.5,18.8,17.5,16.8,16.6ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C40H52NO7計算値[M+H]+658.3738;実測値658.3736。
ミコフェノール酸について、1.0mmolのスケールで、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S25(0.36g、78%)が得られた。
m.p.=126〜128℃;
Rf=0.40(シリカゲル、1:3 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.88−7.85(m,2H),7.79−7.77(m,2H),7.68(s,1H),5.34(t,J=7.2Hz,1H),5.19(s,2H),3.77(s,3H),3.42(d,J=6.6Hz,2H),2.76(t,J=7.8Hz,2H),2.45(t,J=7.8Hz,2H),2.15(s,3H),1.85(s,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 173.0,169.3,163.8,162.0,153.8,144.2,134.9,133.1,129.0,124.1,123.9,122.0,116.8,106.5,70.2,61.2,34.1,29.9,22.8,16.2,11.7ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C25H24NO8計算値[M+H]+466.1496;実測値466.1499。
NHPIエステル(2)と懸濁液B(DMF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Bに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:35のEt2O:ヘキサン)による精製により、3(32.7mg、63%)が得られた。
Rf=0.49(シリカゲル、1:12 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.28−7.25(m,2H),7.20−7.14(m,3H),2.66−2.58(m,2H),1.82−1.76(m,1H),1.62−1.57(m,1H),1.25(s,12H),1.10−1.05(m,1H),1.02(d,J=7.2Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 143.2,128.6,128.3,125.6,83.0,35.5,35.4,25.0,24.9,15.7ppm;
分光データは、文献で報告されているものと一致する2。
NHPIエステル(S2)と溶液B(DMF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Bに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、4(34.0mg、65%)が得られた。
Rf=0.50(シリカゲル、1:12 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.28−7.25(m,2H),7.18−7.15(m,3H),2.61(t,J=7.8Hz,2H),1.66−1.61(m,2H),1.50−1.45(m,2H),1.24(s,12H),0.82(t,J=7.8Hz,2H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 143.1,128.5,128.3,125.6,83.0,35.9,34.3,25.0,23.9ppm;
分光データは、文献で報告されているものと一致する。3
化合物5
NHPIエステル(S26)と溶液B(DMF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Bに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:100 CH2Cl2:ヘキサン)で精製し、5(25.2mg、52%)を得た。
Rf=0.55(シリカゲル、1:6 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 3.64(s,3H),2.29(t,J=7.2Hz,2H),1.64−1.59(m,2H),1.45−1.40(m,2H),1.23(s,12H),0.78(t,J=7.8Hz,2H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 174.4,83.1,51.6,34.1,27.7,25.0,23.8ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C12H24BO4計算値[M+H]+243.1762;実測値243.1765。
NHPIエステル(S3)と溶液B(DMF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Bに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、6(34.3mg、55%)が得られた。
Rf=0.55(シリカゲル、1:12 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.27(d,J=7.8Hz,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.02(t,J=7.8Hz,1H),2.84(t,J=7.8Hz,2H),1.24(s,12H),1.15(t,J=7.8Hz,2H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 143.7,132.8,129.9,127.4,127.4,124.5,83.32,30.6,25.0ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C14H21BBrO2計算値[M+H]+313.0798;実測値313.0799。
NHPIエステル(S4)および溶液B(DMF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Bに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、7(36.0mg、65%)が得られた。
Rf=0.55(シリカゲル、1:12 EtOAc:ヘキサン)
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 3.40(t,J=7.2Hz,2H),1.88−1.83(m,2H),1.45−1.42(m,4H),1.24(s,12H),0.80−0.77(m,2H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 83.1,34.2,32.8,31.0,25.0,23.4ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C11H23BBrO2計算値[M+H]+277.0969;実測値277.0968。
NHPIエステル(S5)および溶液B(DMF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Bに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:12 EtOAc:ヘキサンに対して1:6 EtOAc:ヘキサンに対して1:4 EtOAc:ヘキサン)による精製により、8(37.6mg、37%)を得た。
Rf=0.40(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン)
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.76(d,J=7.2Hz,2H),7.61(d,J=7.2Hz,2H),7.41−7.38(m,2H),7.33−7.30(m,2H),5.53(d,J=8.4Hz,1H),4.34−4.24(m,2H),4.23−4.19(m,2H),1.97−1.91(m,1H),1.84−1.78(m,1H),1.47(s,9H),1.23(s,12H),0.89−0.78(m,2H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 171.8,156.2,144.2,144.1,141.4,127.8,127.2,125.3,120.1,83.5,81.9,67.0,56.1,47.4,28.2,27.0,25.0,24.9ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C29H38BNNaO6[M+Na]+530.2684計算値;実測値530.2685。
TCNHPIエステル(S6)および懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:40〜1:20 Et2O:ヘキサン)による精製により、9(30.5mg、51%)が得られた。
Rf=0.30(シリカゲル、1:19 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.35−7.33(m,2H),7.06−7.04(m,2H),2.23(s,2H),1.23(s,12H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 137.8,131.4,130.9,118.7,83.7,24.9ppm;
分光データは、文献で報告されているものと一致する。4
化合物10
TCNHPIエステル(S7)と懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:35のEt2O:ヘキサン)による精製により、10(33.1mg、67%)が得られた。
Rf=0.53(シリカゲル、1:12 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.26−7.13(m,5H),2.81(dd,J=13.8Hz,7.8Hz,1H),2.54(dd,J=13.8Hz,7.8Hz,1H),1.41−1.34(m,1H),1.19(s,6H),1.18(s,6H),0.97(d,J=7.8Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 142.5,129.0,128.1,125.7,83.1,39.1,24.9,15.3ppm;
分光データは、文献で報告されているものと一致する。5
化合物11
NHPIエステル(S8)、MgBr2・OEt2(52mg、0.2mmol、1当量)および懸濁液A(THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、11(33.8mg、73%)が得られた。
Rf=0.33(シリカゲル、1:19 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.27−7.21(m,4H),7.15−7.12(m,1H),2.44(q,J=7.8Hz,1H),1.33(d,J=7.8Hz,3H),1.21(s,6H),1.20(s,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 145.1,128.4,127.9,125.2,83.4,24.8,24.7,17.2ppm;
分光データは、文献で報告されているものと一致する2。
NHPIエステル(S9)と懸濁液A(THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、12(41.0mg、69%)が得られた。
Rf=0.41(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.30−7.25(m,8H),7.19−7.15(m,2H),3.88(s,1H),1.24(s,12H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 142.2,129.2,128.5,125.7,83.9,24.7ppm;
分光データは、文献で報告されているものと一致する。6
化合物13
TCNHPIエステル(S27)および懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:45のEt2O:ヘキサン)による精製により、13(23.0mg、47%)が得られた。
Rf=0.45(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 2.02−1.95(m,2H),1.82−1.78(m,2H),1.75−1.58(m,4H),1.23(s,12H),1.00−0.96(m,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 123.9(t,J=239.9Hz),83.4,34.5(t,J=23.3Hz),24.9,24.4(t,J=4.6Hz)ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):この化合物の高分解能質量分析データは取得できなかった。
TCNHPIエステル(S26)および懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:40 Et2O:ヘキサン)による精製により、14(25.6mg、57%)が得られた。
Rf=0.42(シリカゲル、1:19 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 1.45−1.22(m,20H),0.90−0.86(m,7H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 82.9,31.7,30.8,25.0,24.4,23.1,14.3,13.9ppm;
分光データは、文献で報告されているものと一致する。7
化合物15
0.2mmol規模で、一般手順Cに従ったNHPIエステル(S29)と懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)に従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(最初のフラッシュカラムクロマトグラフィー:不活性化シリカゲル、ヘキサンに対して1:9 EtOAc:ヘキサン;2番目のフラッシュカラムクロマトグラフィー(不活性化シリカゲル、CH2Cl2))による精製により、15(39.2mg、66%)を得た。
Rf=0.45(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 3.42−2.99(m,3H),2.09−1.65(m,4H),1.43(s,9H),1.26−1.22(m,12H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 155.1,83.6,79.1,46.1,28.7,27.9,27.3 25.2,25.0,24.6ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C15H29BNO4計算値[M+H]+298.2184;実測値298.2179;
[α]D 20=0(c 0.3、CHCl3)。
0.2mmol規模で、一般手順Bに従って、NHPIエステル(S10)および溶液B(DMF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)に従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:40のEt2O:ヘキサン、1:20のEt2O:ヘキサン)による精製により、エキソ/エンド異性体の混合物として16(24.4mg、55%)が得られた。
Rf=0.38(シリカゲル、1:19 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 2.28−2.27(m,1H),2.22−2.21(m,1H),1.56−1.44(m,3H),1.37−1.33(m,1H),1.26−1.21(m,14H),1.20−1.14(m,2H),0.89−0.86(m,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 82.9,38.9,38.3,36.8,32.4,32.3,29.4,24.9ppm(exo);83.0,41.1,39.1,37.2,32.3,30.0,28.0,25.1,25.0ppm(endo);
分光データは、文献で報告されているものと一致する。8
化合物17
0.2mmol規模で、NHPIエステル(S28)と懸濁液A(THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、17(30.9mg、59%)が得られた。
Rf=0.55(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 2.06−2.04(m,2H),1.90−1.67(m,12H),1.37−1.35(m,1H),1.25(s,12H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 82.9,39.5,37.9,36.4,29.5,28.4,28.3,25.0ppm;
分光データは、文献で報告されているものと一致する2。
TCNHPIエステル(S11)および溶液D(DMF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Bに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、18(11.3mg、23%、dr>20:1)が得られた。
Rf=0.48(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.25−7.22(m,2H),7.15−7.11(m,1H),7.09−7.06(m,2H),2.10(dt,J=7.8Hz,5.4Hz,1H),1.25(s,6H),1.24(s,6H),1.17−1.14(m,1H),1.02−0.99(m,1H),0.32−0.29(m,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 143.5,128.4,125.8,125.7,83.3,24.9,24.8,22.0,15.2ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C15H22BO2計算値[M+H]+245.1707;実測値245.1714。
NHPIエステル(S12)および懸濁液A(THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った、。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、19(35.3mg、68%)が得られた。
m.p.=36〜37℃;
Rf=0.50(シリカゲル、1:12 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.24−7.19(m,4H),7.17−7.14(m,1H),2.61(s,2H),1.21(s,12H),0.94(s,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 140.6,130.3,127.8,125.8,83.24,46.5,24.9ppm.
分光データは、文献で報告されているものと一致する2。
NHPIエステル(S31)および懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:60 Et2O:1:40 Et2O:ヘキサン)による精製により、20(29.2mg、56%)が得られた。
Rf=0.60(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 1.84(br s,3H),1.75(br t,J=3.6Hz,12H),1.20(s,12H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 82.7,38.1,37.6,27.7,24.8ppm;
分光データは、文献で報告されているものと一致する2。
NHPIエステル(S32)および懸濁液A(THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:15:15 Et2O:CH2Cl2:ヘキサン)による精製により、21(26.2mg、46%)を得た。
m.p.=152〜155℃;
Rf=0.45(シリカゲル、1:6 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 4.30−4.28(m,3H),4.03−4.01(m,3H),3.70(s,3H),1.26(s,12H);
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 172.8,83.4,55.4,51.6,47.0,45.2,24.9ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C16H22BO4計算値[M+H]+289.1606;実測値289.1607。
NHPIエステル(S34)および懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:9のEt2O:ヘキサン)による精製により、22(31.1mg、53%)が得られた。
100℃での昇華;
Rf=0.39(シリカゲル、1:5 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 3.62(s,3H),1.72−1.65(m,6H),1.62−1.54(m,6H),1.19(s,12H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 179.0,83.0,51.7,38.6,27.9,26.7,24.8ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C16H28BO4計算値[M+H]+295.2075;実測値295.2077。
NHPIエステル(S33)および懸濁液A(THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、23(27.8mg、62%)が得られた。
Rf=0.50(シリカゲル、1:12 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 1.84−1.80(m,2H),1.64−1.57(m,3H),1.29−1.21(m,14H),1.16−1.08(m,1H),0.92−0.87(m,5H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 82.9,37.2,26.6,26.0,25.7,24.8ppm;
分光データは、文献で報告されているものと一致する2。
NHPIエステル(S13)と懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、24(28.5mg、50%)が得られた。
m.p.=87〜88℃;
Rf=0.60(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.36−7.34(m,2H),7.29−7.26(m,2H),7.13−7.11(m,1H),2.36−2.32(m,2H),1.82−1.78(m,2H),1.70−1.66(m,1H),1.49−1.38(m,4H),1.21−1.14(m,1H),1.17(s,12H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 147.6,128.2,126.3,125.1,83.4,35.0,26.4,25.9,25.7ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C18H28BO2計算値[M+H]+287.2177;実測値287.2184。
NHPIエステル(S30)および懸濁液A(THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、25(41.2mg、66%)が得られた。
Rf=0.40(シリカゲル、1:12 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 3.39(s,2H),1.22(s,12H),0.90(s,6H),0.88(s,9H),0.01(s,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 83.0,72.0,26.1,24.9,21.4,18.5,−5.34ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C16H36BO3Siの計算[M+H]+315.2521;実測値315.2523。
NHPIエステル(S14)と懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、26(23.3mg、47%)が得られた。
Rf=0.51(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.33−7.27(m,4H),7.15−7.12(m,1H),1.35(s,6H),1.20(s,12H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 148.8,128.2,126.4,125.1,83.4,25.7,24.7ppm;
分光データは、文献で報告されているものと一致する。9
化合物27
NHPIエステル(S34)と懸濁液A(THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cを実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、27(32.9mg、59%)が得られた。
m.p.=83〜85℃;
Rf=0.37(シリカゲル、1:19 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.19(s,4H),1.21(s,12H),1.11(dd,J=6.0Hz,3.6Hz,2H),0.87(dd,J=6.0Hz,3.6Hz,2H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 143.5,131.0,130.5,128.2,83.6,24.7,13.6ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C15H21BClO2計算値[M+H]+279.1318;実測値279.1319。
NHPIエステル(S15)と溶液B(DMF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.1mmol規模で、一般手順Bに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:20 EtOAc:ヘキサン)による精製により、28(22.5mg、64%)が得られた。
m.p.=92〜96℃;
Rf=0.28(シリカゲル、1:20 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 5.32(br s,1H),3.08(d,J=6.0Hz,2H),1.52−1.41(m,4H),1.43(s,9H),1.38−1.31(m,6H),1.25(s,12H),0.81(s,2H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 156.5,83.4,78.7,50.0,36.7,36.3,28.6,26.4,25.0,21.9ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C19H37BNO4計算値[M+H]+354.2810;実測値354.2809。
NHPIエステル(S16)、MgBr2・OEt2(52mg、0.2mmol、1当量)および懸濁液A(THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、29(43.0mg、75%)が得られた。
Rf=0.59(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.12−7.10(m,2H),7.04−7.02(m,2H),2.42(d,J=7.2Hz,2H),2.40(q,J=7.2Hz,1H),1.79−1.88(m,1H),1.31(d,J=7.2Hz,3H),1.21(s,6H),1.20(s,6H),0.89(d,J=6.6Hz,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 142.1,138.4,129.2,127.6,83.4,45.2,30.4,24.8,24.7,22.6,17.2ppm;
分光データは、文献で報告されているものと一致する。10
化合物30
NHPIエステル(S17)および懸濁液A(THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、30(36.3mg、55%)が得られた。
m.p.=59〜61℃;
Rf=0.60(シリカゲル、1:12 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 6.99(d,J=7.8Hz,1H),6.64(d,J=7.2Hz,1H),6.62(s,1H),3.92(t,J=6.6Hz,2H),2.30(s,3H),2.18(s,3H),1.78−1.73(m,2H),1.41−1.44(m,2H),1.23(s,12H),0.96(s,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 157.3,136.5,130.4,123.8,120.6,112.2,83.1,68.8,37.4,26.6,25.0,24.9,21.6,16.0ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C20H34BO3計算値[M+H]+333.2595;実測値333.2598。
NHPIエステル(S18)、MgBr2・OEt2(52mg、0.2mmol、1当量)および懸濁液A(NiCl2・6H2O/di−MeObipy、THFの中)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:25 Et2O:ヘキサン)による精製により、31(50.0mg、80%)が得られた。
m.p.=82〜84℃;
Rf=0.62(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.64−7.67(m,2H),7.57(s,1H),7.35(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.09−7.11(m,2H),3.90(s,3H),2.57(q,J=7.2Hz,1H),1.41(d,J=7.2Hz,3H),1.21(s,6H),1.20(s,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 157.1,140.3,132.8,129.5,129.1,127.8,126.7,125.3,118.5,105.8,83.5,55.4,24.8,24.8,17.1ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C19H26BO3計算値[M+H]+313.1969;実測値313.1970。
0.2mmol規模で、一般手順Bに従って、NHPIエステル(S19)および溶液B(NiCl2・6H2O(20mol%)/di−MeObipy(26%mol%)、DMF中(0.8mL))を加えた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:20のEt2O:ヘキサン)による精製により、32(26.5mg、38%)が得られた。
Rf=0.45(シリカゲル、1:8 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 1.41−1.36(m,4H),1.29−1.24(m,6H),1.24(s,24H),0.75(t,J=7.8Hz,4H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 83.0,32.5,29.4,25.0,24.2ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C19H39B2O4計算値[M+H]+353.3029;実測値353.3030。
NHPIエステル(S20)および懸濁液A(THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:19のEtOAc:ヘキサン)による精製により、33(20.7mg、26%)が得られた。
Rf=0.36(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.09−7.04(m,2H),6.63−6.59(m,2H),3.69(t,J=7.1Hz,4H),3.61(t,J=7.1Hz,4H),2.54−2.48(t,J=7.8Hz,2H),1.68(p,J=7.8Hz,2H),1.24(s,12H),0.81(t,J=7.8Hz,2H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 144.2,132.2,129.9,112.2,83.1,53.8,40.7,37.6,26.5,25.0ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C19H31BCl2NO2[M+H]+386.1819計算値;386.1815実測値。
NHPIエステル(S21)、MgBr2・OEt2(52mg、0.2mmol、1等量)および懸濁液A(THFの中NiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:15のEtOAc:ヘキサン)による精製により、34(51.9mg、77%)が得られた。
Rf=0.45(シリカゲル、1:6 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.83−7.81(m,2H),7.66(t,J=1.8Hz,1H),7.59−7.56(m,2H),7.49−7.44(m,3H),7.38(t,J=7.8Hz,1H),2.51(q,J=7.8Hz,1H),1.35(d,J=7.8Hz,3H),1.21(s,6H),1.21(s,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 197.2,145.4,138.0,137.7,132.4,132.2,130.3,129.7,128.4,128.3,127.2,83.6,24.8,24.8,17.1ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C21H26BO3計算値[M+H]+337.1969;実測値337.1971。
NHPIエステル(S22)、MgBr2・OEt2(52mg、0.2mmol、1等量)および懸濁液A(THFの中NiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:30のEt2O:ヘキサン)による精製により、35(52.6mg、81%)が得られた。
Rf=0.50(シリカゲル、1:12 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.32(t,J=7.8Hz,2H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),7.01(d,J=7.2Hz,2H),6.97(d,J=7.2Hz,1H),6.91(t,J=1.8Hz,1H),6.79(dd,J=7.8Hz,2.4Hz,1H),2.42(q,J=7.8Hz,1H),1.31(d,J=7.8Hz,3H),1.20(s,6H),1.19(s,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 157.7,157.2,147.3,129.7,129.6,123.0,123.0,118.8,118.7,115.9,83.5,24.8,24.7,17.0ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C20H26BO3計算値[M+H]+325.1969;325.1970実測値。
NHPIエステル(S23)と溶液B(DMF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Bに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:9のEtOAc:ヘキサン)による精製により、36(77.4mg、57%)が得られた。
Rf=0.52(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.21−7.14(m,9H),7.07(br d,J=8.4Hz,2H),7.00−6.97(m,3H),6.85(br s,1H),4.08−4.03(m,1H),4.00−3.96(m,1H),3.85−3.80(m,1H),3.69−3.65(m,1H),3.60−3.55(m,1H),1.68−1.64(m,2H),1.55(d,J=1.8Hz,3H),1.53(d,J=1.8Hz,3H),1.34(dt,J=13.2Hz,1.2Hz,1H),1.34(s,3H),1.30(s,3H),1.23(s,12H),1.08−1.03(m,2H),0.98−0.94(m,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 165.0,162.4(d,J=247.6Hz),141.7,138.6,134.8,134.5,133.3(d,J=8.2Hz),130.7,128.9,128.8,128.5,128.4(d,J=3.8Hz),126.7,123.8,123.6,121.8,119.7,115.4(d,J=21.3Hz),98.6,83.3,66.7,66.7,41.0,38.4,38.3,30.3,26.2,24.9,24.9,21.9,21.7,20.0ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C41H51BFN2O5計算値[M+H]+681.3870;681.3870;実測値
[α]D 20=+4.0(c 0.68、CHCl3)。
NHPIエステル(S37)と懸濁液A(THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.1mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:17のEtOAc:ヘキサン)による精製により、37(22.1mg、50%)が得られた。
Rf=0.5(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.64(dt,J=9.0Hz,1.8Hz,2H),7.45(m,dt,J=8.4Hz,1.8Hz,2H),6.96−6.93(m,2H),6.64(dd,J=9.0Hz,2.6Hz,1H),3.84(s,3H),2.29(s,3H),2.18(s,2H),1.23(s,12H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 168.3,156.0,138.8,134.7,133.2,132.0,131.2,131.1,129.1,116.7,115.0,111.3,101.7,83.7,55.8,29.9,25.0,13.9ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C24H28BClNO4[M+H]+440.1794計算値;実測値440.1794。
NHPIエステル(S38)および溶液B(DMF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Bに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:5のEtOAc:ヘキサン)による精製により、38(63.0mg、65%)が得られた。
Rf=0.40(シリカゲル、1:3 EtOAc:ヘキサン);
m.p.=230〜232℃;
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 2.92−2.82(m,3H),2.35−2.19(m,6H),2.14−2.09(m,2H),2.05−1.94(m,4H),1.80−1.85(m,1H),1.56−1.63(m,2H),1.39(s,3H),1.35−1.12(m,16H),1.06(s,3H),0.87−0.81(m,4H),0.68−0.62(m,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 212.1,209.2,208.9,83.0,57.1,51.9,49.2,47.0,45.8,45.7,45.1,42.9,38.8,38.2,36.6,36.1,35.4,29.4,27.8,25.4,25.0,24.9,22.1,18.6,12.0ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C29H45BO5計算値[M+H]+485.3433;実測値485.3435。
NHPIエステル(S24)と懸濁液A(THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:12:3 EtOAc:ヘキサン:CH2Cl2)による精製により、39(82.0mg、69%、d.r.=11.8:1)が得られた。
Rf=0.34(シリカゲル、1:5 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):Major isomer δ 5.57(s,1H),4.51(dd,J=11.8,4.7Hz,1H),2.79(dt,J=13.7,3.6Hz,1H),2.35(s,1H),2.20(ddd,J=13.3,4.4,1.7Hz,1H),2.12(td,J=13.7,4.6Hz,1H),2.04(s,3H),1.96(t,J=13.6Hz,1H),1.80(td,J=13.7,4.6Hz,1H),1.75−1.38(m,7H),1.37(s,3H),1.27−1.13(m,5H),1.20(d,J=1.8Hz,12H),1.15(s,3H),1.12(s,3H),1.02(td,J=13.5,3.6Hz,1H),0.99(s,3H),0.94(ddt,J=13.7,4.5,2.2Hz,1H),0.87(s,6H),0.84(s,3H),0.81−0.76(m,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):Major isomer δ 200.1,171.1,171.1,128.3,83.0,80.8,61.8,55.2,45.5,45.3,43.6,38.9,38.5,38.2,37.1,34.2,32.9,32.7,29.1,28.2,27.8,26.7,26.6,24.8,24.7,23.7,23.4,21.5,18.9,17.7,17.6,16.8,16.6ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C37H60BO5計算値[M+H]+595.4528;実測値595.4520。
NHPIエステル(S39)と懸濁液A(THF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、最初のフラッシュカラムクロマトグラフィー:1:5.7に対して1:4のEtOAc:ヘキサン;2番目のフラッシュカラムクロマトグラフィー、1:6:3に対して2:6:3のEtOAc:ヘキサン:CH2Cl2)による精製により40(72.1mg、65%、d.r.=11.3:1)が得られた。
Rf=0.46(シリカゲル、3:7 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):Major isomer δ 5.59(s,1H),3.27−3.18(m,1H),2.81(dt,J=13.5,3.6Hz,1H),2.36(s,1H),2.22(ddd,J=13.5,4.5,1.7Hz,1H),2.14(td,J=13.7,4.6Hz,1H),1.99(t,J=13.6Hz,1H),1.83(td,J=13.7,4.7Hz,1H),1.74−1.58(m,4H),1.55(td,J=13.8,4.0Hz,1H),1.51−1.35(m,2H),1.41(s,3H),1.33−1.15(m,7H),1.22(s,6H),1.22(s,6H),1.15(s,3H),1.15(s,3H),1.02(s,3H),1.01(s,3H),1.00−0.94(m,1H),0.86(s,3H),0.82(s,3H),0.71(dd,J=11.8,1.9Hz,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):Major isomer δ 200.3,171.1,128.3,83.0,79.0,61.9,55.2,45.5,45.3,43.6,39.3,39.3,38.5,37.2,34.2,33.0,32.7,29.1,28.3,27.8,27.5,26.7,26.6,24.8,24.7,23.5,18.9,17.7,16.5,15.7ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C35H58BO4計算値[M+H]+553.4422;実測値553.4423;
[α]D 20=+73.4(c 1.0、CHCl3)。
培養チューブに、40(30mg、0.054mmol、1.0当量)、3,5−ジニトロベンゾイルクロリド(50mg、0.22mmol、4.1当量)、およびDMAP(1.3mg、0.011mmol、0.2当量)を入れた。CH2Cl2(0.3mL)およびEt3N(30μL、0.22mmol、4.1mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:11 EtOAc:ヘキサン)による精製のためにシリカゲルカラムに直接充填して、40a(39.0mg、96%、d.r.=11.3:1)を得た。純粋な生成物をヘキサン/CH2Cl2から結晶化した。
m.p.295℃で分解;
Rf=0.45(シリカゲル、1:5.7 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):Major isomer δ 9.22(t,J=2.2Hz,1H),9.13(d,J=2.2Hz,2H),5.60(s,1H),4.88(dd,J=11.9,4.7Hz,1H),2.92(dt,J=13.7,3.6Hz,1H),2.40(s,1H),2.26−2.19(m,1H),2.13(td,J=13.7,4.5Hz,1H),1.98(t,J=13.6Hz,1H),1.95−1.87(m,1H),1.87−1.75(m,2H),1.74−1.59(m,3H),1.56−1.48(m,2H),1.45(dt,J=12.8,3.1Hz,1H),1.40(s,3H),1.30−1.09(m,5H),1.23(s,3H),1.21(s,6H),1.21(s,6H),1.16(s,3H),1.08(s,3H),1.00(s,3H),0.97(s,3H),0.97−0.94(m,1H),0.89(dd,J=11.8,1.9Hz,1H),0.86(s,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):Major isomer δ 199.9,171.4,162.3,148.8,134.8,129.5,128.3,122.4,84.3,83.1,61.7,55.3,45.6,45.3,43.6,38.9,38.6,38.5,37.1,34.2,32.8,32.7,29.2,28.5,27.8,26.7,26.6,24.8,24.7,23.8,23.4,18.9,17.7,17.6,17.2,16.6ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C42H60BN2O9計算値[M+H]+747.4386;実測値747.4385;
[α]D 20=+60.5(c 1.0、CHCl3)。
NHPIエステル(S25)と溶液B(DMF中のNiCl2・6H2O/di−MeObipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Bに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンに対して1:6:6のEtOAc:ヘキサン:CH2Cl2)による精製により、41(37.0mg、46%)が得られた。
m.p.=122〜124℃;
Rf=0.40(シリカゲル、1:2 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.64(s,1H),5.21−5.18(m,3H),3.75(s,3H),3.37(d,J=6.6Hz,2H),2.13(s,3H),2.08(t,J=7.8Hz,2H),1.77(s,3H),1.17(s,12H),0.86(t,J=7.8Hz,2H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 173.1,163.9,153.8,143.9,137.8,122.8,120.6,116.8,106.4,83.0,70.1,61.1,33.6,24.9,22.7,16.3,11.7ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C22H32BO6計算値[M+H]+403.2286;実測値403.2289。
アルゴン下でピナコールボロン酸エステル4(70mg、0.27mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解し、溶液をドライアイス/アセトンに浸して−78℃に冷却した。BCl3(0.81mL、CH2Cl2中1.0M、3.0当量)を滴下した後、混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで温め、揮発物を真空で除去した。無水メタノール(5mL)を加え、得られた混合物を10分間撹拌し、メタノールを真空で除去した。さらなるメタノール(5mL)を追加した。混合物を10分間撹拌した後、真空で濃縮した。このプロセスをさらに3回繰り返した。次いで、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーで精製して、4aを白色固体として得た(41.8mg、87%)。
13C NMR(151MHz,DMSO−d6/D2O 100/1):δ 142.60,128.32,128.27,125.58,35.26,34.21,23.98,15.27(br);
HRMS(ESI−TOF)C10H16BO2計算値[M+H]+179.1238;179.1236実測値。
ピナコールボロン酸エステル3(30mg、0.12mmol)をアルゴン下でCH2Cl2(2mL)に溶解し、溶液をドライアイス/アセトンに浸して−78℃に冷却した。BCl3(0.36mL、CH2Cl2中1.0M、3.0当量)を滴下した後、混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで温め、揮発物を真空で除去した。無水メタノール(5mL)を加え、得られた混合物を10分間撹拌した後、メタノールを真空で除去した。さらなるメタノール(5mL)を追加した。混合物を10分間撹拌した後、真空で濃縮した。このプロセスをさらに3回繰り返した。次いで、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーで精製して、4aを白色固体として得た(15.4mg、75%)。
13C NMR(151MHz,DMSO−d6/D2O 100/1):δ 143.03,128.34,125.61,35.65,35.05,20.33(br),16.35ppm;
HRMS(ESI−TOF)C10H16BO2計算値[M+H]+179.1238;実測値179.1232。
CH2Cl2(1mL)中のピナコールボロン酸エステル34(76.2mg、0.2mmol)の溶液に、BCl3(0.79mL、CH2Cl2中1.0M)を−78℃で滴下した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した後、室温でさらに30分間撹拌した。メタノール(2mL)で反応停止し、真空で濃縮した。残渣にMeOH(2mL)を加え、続いて真空下で除去した。このプロセスをさらに3回繰り返した。得られた残渣を分取逆相HPLC(30分で20−80%CH3CN/H2O、CH3CNおよびH2Oの両方共、0.1%TFAを含む)により精製すると、33a(27mg、50%)が無色の油として得られた。
13C NMR(151MHz,DMSO−d6/D2O 10/1):δ 144.2,130.9,129.3,111.8,52.3,41.2,37.2,26.6ppm;
HRMS(ESI−TOF)C13H21BCl2NO2[M+H]+304.1037計算値;実測値304.1030。
Bocの脱保護:CH2Cl2(30mL)中のBoc−Gly−Leu−OMe11(3.1g、10.26mmol)の溶液にTFA(15mL)を室温で加え、反応混合物を1時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣を次のステップで直接使用した。
1H NMR(600MHz,MeOH−d4):δ 7.63(dd,J=1.8Hz,0.6Hz,1H),7.45−7.48(m,2H),4.50(dd,J=9.6Hz,5.4Hz,1H),4.08(dd,J=37.8Hz,16.8Hz,2H),1.79−1.72(m,1H),1.70−1.62(m,2H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,MeOH−d4):δ 175.8,170.9,168.7,138.4,134.0,132.6,132.3,130.6,130.2,52.1,43.6,41.9,26.0,23.4,21.9ppm;
HRMS(ESI−TOF)C15H19Cl2N2O4計算値[M+H]+361.0716;実測値361.0706。
2.0mmol規模で、S41について、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(不活性化シリカゲル、3:7 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S42(940mg、79%)が得られた。
m.p.=164℃;
Rf=0.55(シリカゲル、3:2 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,THF−d8):δ 8.05(br s,1H),7.99−7.97(m,1H),7.91−7.89(m,2H),7.87−7.85(m,2H),7.58(dd,J=2.4Hz,0.5Hz,1H),7.42−7.38(m,2H),5.10−5.06(m,1H),4.14(dd,J=16.8Hz,6.0Hz,1H),3.99(dd,J=16.8Hz,6.0Hz,1H),1.92−1.83(m,2H),1.80−1.75(m,1H),1.02(d,J=6.0Hz,3H),1.00(d,J=6.0Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,THF−d8):δ 170.5,169.4,166.0,162.4,139.2,135.9,133.5,132.3,131.5,130.7,130.5,130.2,124.7,49.7,43.6,42.3,25.8,23.4,22.1ppm;
HRMS(ESI−TOF)C23H22Cl2N3O6計算値[M+H]+506.0880;実測値506.0875。
13C NMR(151MHz,MeOH−d4):δ 175.6,168.8,138.0,134.0,132.7,132.5,130.7,130.2,44.7(br,α to boron),40.9,40.2,27.1,23.7,22.4.
HRMS(ESI−TOF,m/z):C14H18BCl2N2O3計算値[M−H2O+H]+343.0782;実測値343.0779;
[α]D 20=−0.6(c 1.0、MeOH)。
空気に開放された室温のTHF/H2O(1:1、0.73mL)中の36(50mg、0.073mmol)の溶液に、NaBO3・4H2O(56mg、0.37mmol)を加えた。混合物を3時間激しく撹拌した後、H2O(10mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:3 EtOAc:ヘキサン)による精製により、36a(40mg、86%)が得られた。
Rf=0.27(シリカゲル、2:3 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.21−7.15(m,9H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),7.02−6.96(m,3H),6.86(s,1H),4.13−4.05(m,1H),3.92−3.81(m,2H),3.73−3.66(m,1H),3.61−3.52(m,2H),3.45(dd,J=11.4Hz,6.1Hz,1H),1.74−1.61(m,2H),1.54(s,3H),1.53(s,3H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.74−1.61(m,2H);
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 164.9,162.4(d,J=247.6Hz),141.7,138.5,134.8,133.3(d,J=8.0Hz),130.6,128.9,128.8,128.5,128.4(d,J=3.5Hz),126.7,123.6,121.9,119.7,115.5(d,J=21.4Hz),98.9,69.4,66.2,66.0,41.0,38.3,31.9,30.0,26.2,21.9,21.7,20.0;
19F NMR(376MHz,acetone−d6):δ−114.00ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C35H40FN2O4計算値[M+H]+571.2966;実測値571.2963。
アミノ化は、わずかな修正を加えて文献の手順12に従って行った。O−メチルヒドロキシルアミンの溶液(63μL、THF中2.8M、6.0当量)をTHF(1mL)で希釈し、n−BuLi(72μL、ヘキサン中2.45M、6.0当量)を−78℃で加え、得られた混合物をその温度で1時間撹拌した。THF(1mL)中のピナコールボロネート36(20mg、0.03mmol)の溶液を−78℃で滴加した。室温まで温めた後、反応混合物を65℃に加熱し、36時間撹拌した。室温に冷却したら、Boc2O(66mg、10.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、揮発物を真空で除去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、15:1 DCM:Et2O)で精製して、36b(10.7mg、54%)を無色の油として得た。
Rf=0.4(シリカゲル、1:3ヘキサン:EtOAc);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.24−7.09(m,9H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),7.04−6.94(m,3H),6.86(s,1H),4.84(s,1H),4.07(ddd,J=15.3Hz,10.7Hz,5.1Hz,1H),3.82(ddt,J=15.1Hz,10.3Hz,6.5Hz,2H),3.66(tt,J=8.2Hz,3.6Hz,1H),3.57(p,J=7.2Hz,1H),3.24(d,J=8.7Hz,1H),2.98(ddd,J=13.8Hz,6.8Hz,5.1Hz,1H),1.70−1.63(m,2H),1.53(d,J=7.1Hz,6H),1.44(s,9H),1.34(s,3H),1.31(s,3H),1.27−1.20(m,1H),1.07(q,J=12.0Hz,1H);
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 164.9,162.4(d,J=247.9Hz),156.2,141.6,138.5,134.8,133.3(d,J=8.1Hz),130.6,128.9,128.8,128.5,128.4(d,J=3.5Hz),126.7,123.6,121.9,119.7,115.5(d,J=21.3Hz),98.8,79.6,68.2,66.3,45.4,41.0,38.3,33.4,30.5,30.0,28.5,26.2,21.9,21.7,20.0;
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ−113.93ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C40H49FN3O5計算値[M+H]+670.3651;実測値670.3646;
[α]D 20=−2.0(c 0.74、CHCl3)。
THF(1.0mL)中のチオフェン(23μL、0.28mmol)の溶液に、−78℃でn−BuLi(0.1mL、ヘキサン中2.5M、0.25mmol)を添加した。得られた混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、得られた黄色の溶液の一部(0.33mL)を反応管に移した。THF(0.3mL)中の36(12.4mg、0.018mmol)溶液を−78℃で滴加した。得られた混合物を同じ温度で1.5時間撹拌し、THF(0.3mL)中のNBS(14.4mg、0.081mmol)の溶液を加えた。同じ温度で1時間撹拌した後、Na2S2O3飽和水溶液(1mL)で反応停止し、室温に温めた。得られた混合物をEtOAc(1mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン)およびPTLC(シリカゲル、1:6 EtOAc:ヘキサン)による精製により、36c(6.5mg、56%)が得られた。
Rf=0.61(シリカゲル、2:3 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,acetone−d6):δ 8.29(br s,1H),7.45(d,J=7.8Hz,2H),7.30−7.27(m,2H),7.24(dd,J=5.4Hz,1.2Hz,1H),7.20(t,J=7.8Hz,2H),7.13−7.09(m,6H),7.08−7.05(m,1H),6.99−6.96(m,1H),6.92(dd,J=5.4Hz,3.6Hz,1H),6.85−6.84(m,1H),4.11−4.06(m,1H),4.05−4.00(m,1H),3.91−3.86(m,1H),3.85−3.81(m,1H),3.43−3.39(m,1H),2.93−2.90(m,1H),2.87−2.83(m,1H),1.75−1.63(m,2H),1.47(d,J=1.2Hz,3H),1.45(d,J=1.2Hz,3H),1.36(dt,J=12.6Hz,3.0Hz,1H),1.36(s,3H),1.28(s,3H)1.05−0.99(m,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,acetone−d6):δ 166.4,163.1(d,J=245.6Hz),140.9,140.6,139.4,136.1,134.5(d,J=8.2Hz),130.8,129.9(d,J=3.3Hz),129.3,128.9,128.6,127.3,126.7,126.7,124.9,123.8,122.4,120.2,118.0,116.0(d,J=21.6Hz),99.2,70.2,67.3,41.3,39.1,37.3,36.5,30.5,26.9 22.4,22.3,20.1ppm;
19F NMR(376MHz,acetone−d6):δ−114.91ppm;
HRMS(ESI−TOF)C39H42FN2O3S計算値[M+H]+637.2895;実測値637.2892。
THF(1.0mL)中の2,3−ベンゾフラン(30μL、0.27mmol)の溶液に、−78℃でn−BuLi(0.1mL、ヘキサン中2.5M、0.25mmol)を添加した。得られた溶液を室温まで温めた。得られた混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、得られた黄色の溶液の一部(0.33mL)を反応管に移した。THF(0.3mL)中の36(12.0mg、0.018mmol)溶液を−78℃で滴加した。得られた混合物を同じ温度で1時間撹拌し、THF(0.3mL)中のNBS(14.4mg、0.081mmol)の溶液を加えた。同じ温度で1時間撹拌した後、Na2S2O3飽和水溶液(1mL)で反応停止し、室温に温めた。得られた混合物をEtOAc(1mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン)および分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサン)による精製により、36d(6.1mg、52%)を得た。
Rf=0.64(シリカゲル、2:3 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,acetone−d6):δ 8.29(br s,1H),7.54−7.52(m,1H),7.44(d,J=7.8Hz,2H),7.45−7.42(m,1H),7.31−7.27(m,2H),7.24−7.17(m,4H),7.13−7.05(m,7H),6.99−6.96(m,1H),6.58(dd,J=1.2Hz,0.6Hz,1H),4.29−4.24(m,1H),4.11−4.06(m,1H),3.91−3.85(m,2H),3.44−3.37(m,1H),2.93(dd,J=15.6Hz,6.6Hz,1H),2.79(dd,J=15.6Hz,6.6Hz,1H),1.76−1.65(m,2H),1.46(s,3H),1.45(s,3H),1.46−1.51(m,1H),1.39(d,J=0.6Hz,3H),1.27(d,J=0.6Hz,3H),1.14−1.08(m,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,acetone−d6):δ 166.4,163.1(d,J=245.7Hz),156.5,155.5,140.6,139.4,136.1,134.5(d,J=8.3Hz),130.8,129.9(d,J=3.3Hz),129.9,129.3,128.9,128.6,126.7,124.2,123.8,123.4,122.4,121.3,120.2,120.1,118.0,116.0(d,J=21.6Hz),111.4,104.6,99.3,68.1,67.3,41.3,39.1,37.0,36.2,30.4,26.9,22.4,22.3,20.1ppm;
19F NMR(376MHz,acetone−d6):δ−114.95ppm;
HRMS(ESI−TOF)C43H44FN2O4[M+H]+計算値671.3280;実測値671.3274;
[α]D 20=+28.5(c 0.5、CHCl3)。
スクリューキャップ付き培養チューブに、Pd2(dba)3(1.9mg、0.0022mmol、0.1当量)、p−アニシルジフェニルホスフィン(3.7mg、0.0132mmol、0.6当量)、1−クロロ−4−ニトロベンゼン(35mg、0.22mmol、10当量)、およびK3PO4(47mg、0.22mmol、10当量)を追加した。次に、この管を空にし、アルゴンを3回充填した。次いで、シリンジを介して1,4−ジオキサン(0.4mL)を添加し、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。36(15.0mg、0.022mmol)のジオキサン(0.6mL)溶液と脱気したDI水(0.5mL)を連続して加えた。反応混合物を100℃で15時間加熱した後、室温まで冷却し、食塩水(4mL)で処理した。得られた混合物をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:6〜3:7 EtOAc:ヘキサン)およびPTLC(シリカゲル、1:3 EtOAc:ヘキサン)による精製により、36e(7.9mg、54%)が得られた。
Rf=0.38(シリカゲル、3:7 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,acetone−d6):δ 8.45(dd,J=4.8Hz,1.8Hz,1H),8.30(br s,1H),7.79(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H),7.45(d,J=7.8Hz,2H),7.30−7.25(m,3H),7.20(t,J=7.8Hz,2H),7.12−7.05(m,7H),6.99−6.96(m,1H),4.46−4.41(m,1H),4.11−4.06(m,1H),3.91−3.86(m,1H),3.85−3.81(m,1H),3.44−3.39(m,1H),3.13(dd,J=14.4Hz,6.6Hz,1H),2.88(dd,J=14.4Hz,7.2Hz,1H),1.76−1.64(m,2H),1.47(d,J=0.6Hz,3H),1.45(d,J=0.6Hz,3H),1.38(dt,J=12.6Hz,2.4Hz,1H),1.34(s,3H),1.24(s,3H),1.16−1.10(m,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,acetone−d6):δ 166.4,163.1(d,J=245.5Hz),156.2,148.3,140.6,139.3,137.6,136.2,134.5(d,J=8.3Hz),132.2,130.8,129.9(d,J=3.3Hz),129.3,128.9,128.6,126.7,123.8,123.8,122.4,120.2,118.0,116.0(d,J=21.6Hz),99.2,68.7,67.3,42.3,41.3,39.2,37.0,30.5,26.9,22.4,22.3,20.1ppm;
19F NMR(376MHz,acetone−d6):δ−114.92ppm;
HRMS(ESI−TOF)C40H42ClFN3O3計算値[M+H]+666.2893;実測値666.2884;
[α]D 20=+26.2(c 0.5、CHCl3)。
スクリューキャップ付き培養チューブに、Pd2(dba)3(1.9mg、0.0022mmol、0.1当量)、p−アニシルジフェニルホスフィン(3.7mg、0.0132mmol、0.6当量)、1−クロロ−4−ニトロベンゼン(35mg、0.22mmol、10当量)、およびK3PO4(47mg、0.22mmol、10当量)を追加した。この管を空にし、アルゴンを3回充填した。シリンジを介して1,4−ジオキサン(0.4mL)を添加し、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。36(15.0mg、0.022mmol)のジオキサン(0.6mL)溶液と脱気したDI水(0.5mL)を連続して加えた。反応混合物を100℃に15時間加熱した後、室温まで冷却し、食塩水(4mL)で処理した。得られた混合物をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:9〜1:3 EtOAc:ヘキサン)およびPTLC(シリカゲル、1:4 EtOAc:ヘキサン)による精製により、36f(10.5mg、72%)が得られた。
Rf=0.45(シリカゲル、3:7 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,acetone−d6):δ 8.28(br s,1H),8.15(dt,J=9.0Hz,1.8Hz,2H),7.51(dt,J=9.0Hz,1.8Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.30−7.27(m,2H),7.20(t,J=7.8Hz,2H),7.14−7.10(m,6H),7.09−7.05(m,1H),6.99−6.96(m,1H),4.17−4.13(m,1H),4.11−4.06(m,1H),3.92−3.87(m,1H),3.85−3.81(m,1H),3.44−3.37(m,1H),2.87(dd,J=13.8Hz,7.2Hz,1H),2.81(dd,J=13.8Hz,7.2Hz,1H),1.73−1.65(m,2H),1.46(d,J=0.6Hz,3H),1.45(d,J=0.6Hz,3H),1.36(dt,J=12.6Hz,2.4Hz,1H),1.32(s,3H),1.25(s,3H),1.09−1.03(m,1H)ppm;
13C NMR(151MHz,acetone−d6):δ 166.4,163.1(d,J=245.5Hz),147.6,147.5,140.5,139.4,136.1,134.5(d,J=8.3Hz),131.4,130.8,129.9(d,J=3.8Hz),129.3,128.9,128.7,126.7,123.9,123.8,122.4,120.2,118.0,116.0(d,J=21.4Hz),99.2,69.8,67.3,42.9,41.2,39.1,36.7,30.4,26.9,22.4,22.3,20.1ppm;
19F NMR(376MHz,acetone−d6):δ−114.92ppm;
HRMS(ESI−TOF)C41H43FN3O5計算値[M+H]+676.3181;実測値676.3182;
[α]D 20=+10.8(c 0.5、CHCl3)。
Rf=0.31(シリカゲル、7:93MeOH/CH2Cl2);
1H NMR(600MHz,acetone−d6):δ 9.43(br s,1H),7.94(d,J=6.5Hz,1H),7.57(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.53(br s,3H),7.49(s,1H),7.46(s,1H),7.45(s,1H),7.43−7.33(m,4H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),7.08(s,1H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),6.77(d,J=9.9Hz,1H),6.73(s,1H),6.67(d,J=2.3Hz,1H),6.45(br s,1H),6.31(d,J=2.3Hz,1H),5.94(br s,1H),5.85(s,1H),5.58(d,J=4.9Hz,1H),5.54(s,1H),5.51(s,1H),5.39(d,J=12.3Hz,1H),5.23(d,J=12.3Hz,1H),5.20(br s,1H),5.10(br s,1H),4.96(d,J=6.5Hz,1H),4.67(d,J=5.2Hz,1H),4.63(t,J=7.2Hz,1H),4.42(d,J=11.7Hz,1H),4.18(s,3H),3.68(s,3H),3.67(s,3H),3.59(s,3H),2.83(s,3H),2.59(d,J=16.5Hz,1H),2.42(d,J=16.3Hz,1H),2.09(s,1H),1.66−1.57(m,2H),1.53(s,9H),1.54−1.48(m,2H),1.00(s,9H),0.92(s,9H),0.92(d,J=6.5Hz,3H)0.86(d,J=6.5Hz,3H),0.17(s,6H),0.13(s,3H),0.12(s,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,acetone−d6):δ 172.3,171.7,171.3,171.3,171.1,170.8,168.9,168.0,161.1,159.9,158.1,156.9,154.5,153.0,151.5,151.5,141.5,140.0,138.4,137.0,136.9,136.2,135.7,130.0,129.3,129.3,129.0,128.3,127.9,127.6,126.1,125.4,124.7,124.1,122.1,113.8,106.5,106.1,105.4,99.6,80.3,74.6,74.0,67.2,64.3,61.5,60.0,57.5,56.5,56.2,56.1,55.7,55.4,55.2,52.0,38.1,37.2,28.9,28.6,26.5,26.3,26.3,25.7,23.7,23.3,22.8,19.1,19.1,−4.4,−4.6,−4.8,−4.8.
HRMS(ESI−TOF,m/z):C81H103Cl2N8O19Si2計算値[M+H]+1617.6249;実測値1617.6248。
1H NMR(600MHz,MeOH−d4):δ 8.68(d,J=5.4Hz,1H),7.60(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.48(br s,1H),7.42(br s,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H)7.40−7.35(br m,1H),7.10(d,J=9.0Hz,1H),7.04−7.02(m,2H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),6.58(d,J=2.4Hz,1H),6.39(br s,2H),5.77(d,J=1.2Hz,1H),5.65(br s,1H),5.46(s,1H),5.37(s,1H),5.30(br s,1H),4.80(s,1H),4.60(d,J=5.4Hz,1H),4.23(s,3H),4.10(br s,1H),3.93−3.90(m,1H),3.87(s,3H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),2.83(s,3H),2.83−2.78(m,1H),2.42(dd,J=16.8,5.4Hz,1H),1.89−1.82(m,1H),1.79−1.74(m,2H),0.98−0.93(m,24H),0.15(s,3H),0.15(s,3H),0.13(s,3H),0.12(s,3H)ppm;
13C NMR(600MHz,MeOH−d4):δ 175.3,174.0,172.3,171.9,171.8,171.4,170.4,169.4,169.2,162.0,160.4,159.0,155.2,154.2,153.3,152.1,142.2,140.0,139.4,137.3,136.8,135.4,130.6,129.2,128.5,128.5,128.0,127.2,126.1,125.2,124.9,122.5,114.1,107.3,106.7,106.4,99.4,74.9,65.0,62.5,62.4,61.1,58.2,56.6,56.1,56.0,55.6,52.4,40.8,37.0,33.2,26.8,26.5,25.3,23.7,22.0,19.7,19.5,−4.3,−4.5,−4.7,−4.7ppm;
19F NMR(376MHz,MeOH−d4):δ−77.2ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C69H89Cl2N8O17Si2計算値[M+H]+1427.5256;実測値1427.5258。
1H NMR(600MHz,MeOH−d4)δ 9.01(d,J=6.4Hz,0.6H),8.73(d,J=5.8Hz,0.4H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=2.1Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.64(d,J=2.1Hz,1H)7.61(ddd,J=8.5,2.2,0.9Hz,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),7.09(d,J=2.3Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),6.68(d,J=2.3Hz,1H),6.51(d,J=2.2Hz,1H),6.13(br s,1H),6.06(s,1H),5.87(s,1H),5.40(dd,J=2.2,1.0Hz,1H),5.37(s,1H),5.27(d,J=3.5Hz,1H),4.78(s,1H),4.65(s,1H),4.27(dd,J=9.6,1.9Hz,1H),4.18(s,1H),4.11(s,3H),4.02(t,J=7.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.03(d,J=15.7Hz,1H),2.76(s,3H),2.03(dd,J=15.7,10.4Hz,1H),1.90(dt,J=14.0,7.2Hz,1H),1.69−1.57(m,2H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.85(d,J=6.4Hz,3H).
13C NMR(600MHz,MeOH−d4):δ 175.8,174.6,172.8,171.7,170.0,169.9,169.4,169.0,161.9,160.4,158.7,154.2,153.0,152.3,151.1,142.7,141.7,138.1,136.8,136.7,136.6,130.2,129.0,129.0,128.9,128.5,127.6,127.3,125.3,125.3,124.8,122.4,113.8,109.8,106.7,106.3,99.2,74.3,73.4,63.9,62.1,61.9,59.5,58.5,56.6,56.3,56.2,56.0,55.2,53.0,52.9,40.2,38.7,36.4,33.0,25.5,23.2,22.8ppm;
19F NMR(376MHz,MeOH−d4):δ−76.9ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C57H61Cl2N8O17計算値[M+H]+1199.3526;実測値1199.3521。
(1)LC/MSは、所望のレドックス活性エステル(S46)がMeOH/CH2Cl2でのみ溶出することを示した。1,3−ジイソプロピル尿素などの非極性不純物は、EtOAc:ヘキサンで溶出することがわかった。
(1)LC/MS分析に基づき、反応中にピナコールエステルが加水分解することがわかった。
1H NMR(600MHz,MeOH−d4):δ 9.05(d,J=6.6Hz,1H),7.65−7.58(m,4H),7.31(d,J=9.0Hz,1H),7.30(d,J=9.6Hz,1H),7.15(dd,J=9.0Hz,1.8Hz,1H),6.97−6.91(m,2H),6.81(s,1H),6.52(d,J=2.4Hz,1H),5.81(d,J=5.4Hz,1H),5.69(s,1H),5.65(s,1H),5.54(s,1H),5.35(d,J=3.6Hz,1H),5.07(br s,1H),5.04(d,J=6.6Hz,1H),4.43(s,1H),4.32(d,J=5.4Hz,1H),4.14(s,3H),4.03(t,J=7.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.68(s,3H),3.65(s,3H),2.96(d,J=15.6,1H),2.77(s,3H),2.34(dd,J=16.2Hz,9.0Hz,1H),1.86−1.82(m,1H),1.79−1.73(m,1H),1.71−1.86(m,1H),1.01(d,J=6.0Hz,3H),0.98(d,J=6.0Hz,3H)ppm;
11B NMR(500MHz,MeOH−d4):δ−0.87(s)ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C56H62BCl2N8O17計算値[M+H]+1199.3698;実測値1199.3698。
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC、422mg、2.2mmol、1.1当量)を、Boc−L−Ala−L−Val−OH(2.0mmol、1.0当量)およびNHPI(359mg、2.2mmol、1.1当量)のCH2Cl2(30mL)の溶液)に−10℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を水で洗浄し、水相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3:7 EtOAc:ヘキサンに対してEtOAc)で精製すると、S48(591mg、62%)が得られた。
Rf=0.36(シリカゲル、2:3 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.88(dd,J=5.5,3.1Hz,2H),7.79(dd,J=5.5,3.1Hz,2H),6.93−6.79(br,1H),5.02−4.88(m,2H),4.28−4.14(br,s,1H),2.48−2.32(m,1H),1.44(s,9H),1.38(d,J=7.0Hz,3H),1.10(d,J=6.9Hz,3H),1.08(d,J=6.9Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 172.6,168.4,161.6,155.9,135.0,129.0,124.2,80.5,55.6,50.0,31.8,28.4,18.9,17.5ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C21H28N3O7計算値[M+H]+434.1922;実測値434.1930。
懸濁液C(NiCl2・6H2O/THF中のdi−tBubipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3:7 EtOAc:ヘキサン)により、45を分離できないジアステレオマーの混合物として得た(50mg、dr=1:1、67%)
物理的状態:無色のオイル;
Rf=0.22(シリカゲル、3:7 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,C6D6):δ 6.77(s,1H),6.73(s,1H),5.56(s,1H),5.37(s,1H),4.23(s,1H),4.11(s,1H),3.05(s,2H),2.10−2.04(m,2H),1.41(s,9H),1.40(s,9H),1.25−0.92(m,42H)ppm;
13C NMR(151MHz,C6D6):δ 174.7,174.2,156.0,155.9,82.8,82.6,79.4,74.7,49.1,49.0,37.0,30.3,28.4,25.3,25.3,25.2,25.0,20.7,20.7,20.0,19.9,17.9,17.7ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C18H36BN2O5計算値[M+H]+371.2712;実測値371.2710。
2.0mmolのスケールで、Boc−L−Val−L−Val−OH(S49)について、一般手順Aに従った。。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:3 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S50a(187mg、20%)およびS50b(395mg、43%)が得られた。
物理的状態:白い泡;
Rf=0.40(シリカゲル、1:2 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.90−7.88(m,2H),7.81−7.79(m,2H),6.48(br d,J=8.8Hz,1H),5.09(br d,J=8.4Hz,1H),4.98(dd,J=8.8,5.1Hz,1H),3.91(dd,J=8.7,6.8Hz,1H),2.43−2.38(m,1H),2.14(br s,1H),1.43(s,9H),1.11(t,J=6.3Hz,6H),0.97(dd,J=16.5,6.8Hz,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 171.9,168.4,161.6,156.1,135.0,129.0,124.2,80.2,60.4,55.6,31.7,30.6,28.4,19.4,18.9,18.2,17.7ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C18H24N3O5計算値[M−Boc+H]+362.1710;実測値362.1705。
物理的状態:白い泡;
Rf=0.4(シリカゲル、1:2 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.87−7.85(m,2H),7.79−7.77(m,2H),6.60(br d,J=8.8Hz,1H),5.15(d,J=8.9Hz,1H),4.96(dd,J=8.8,5.2Hz,1H),3.92(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),2.41−2.36(m,1H),2.10(br s,1H),1.42(s,9H),1.09(dd,J=6.9,4.6Hz,6H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 172.0,168.4,161.6,156.1,134.9,128.9,124.1,80.1,60.3,55.6,31.6,30.6,28.4,19.4,18.9,18.2,17.7ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C18H24N3O5計算値[M−Boc+H]+362.1710;362.1714実測値。
S50aから:
S50aからの懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った(この場合は1.0等量のMgBr2・Et2Oを使用した)。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:3 EtOAc:ヘキサン)による精製により、分離不可能なジアステレオマーの混合物として46が得られた(37.1mg、d.r.=1.7:1、47%)
S50bから:
S50bからの懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)について、0.2mmol規模で、一般手順Cに従った(この場合は、MgBr2・Et2Oの1.0当量を使用した)。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:3 EtOAc:ヘキサン)による精製により、分離不可能なジアステレオマーの混合物として46が得られた(36.5mg、d.r.=1.7:1、46%)。
Rf=0.30(シリカゲル、1:2 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 6.30(br d,J=5.5Hz,0.78H),6.22(br s,0.22H),5.10(br d,J=8.7Hz,1H),3.92−3.86(m,1H),3.03(br s,1H),2.10(br s,1H),1.96−1.90(m,1H),1.42(s,9H),1.28−1.16(m,12H),0.95(d,J=6.7Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.92(d,J=6.7Hz,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 172.48(minor),172.46,155.92,83.37,79.91,59.57(minor),59.25,44.96(br),31.10,31.02(minor),30.01,29.91(minor),28.51,28.44,25.18,25.12,25.10(minor),25.03(minor),24.97,20.42,20.37(minor),20.12,20.03,19.35,19.21(minor),18.13(minor),17.90ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C20H40BN2O5計算値[M+H]+399.3025;実測値399.3028。
1.0mmol規模(Boc−L−Pro−L−Leu−OHに基づく)では、S48の合成と同じ手順を使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:2 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S51(308mg、67%)が得られた。
Rf=0.4(シリカゲル、1:1 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.88−7.85(m,2H),7.87(br s,0.6H),7.79−7.77(m,2H),6.63(s,0.4H),4.99−4.88(m,1H),4.37−4.30(m,1H),3.61−3.21(m,2H),2.47(br s,0.4H),2.43−2.37(m,1H),2.16(br s,0.6H),2.03−1.76(m,3H),1.51−1.39(m,9H),1.12−1.03(m,6H);(回転異性体の混合により複雑なスペクトルが観察された);
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 172.7,172.0,168.4,161.6,156.3,154.9,140.9,137.2,134.9,130.1,129.0,124.1,115.6,110.4,81.4,80.7,61.3,59.5,55.7,55.1,47.0,31.5,28.5,27.1,24.8,19.0,17.5;(回転異性体の混合により複雑なスペクトルが観察された);
HRMS(ESI−TOF,m/z):C18H22N3O5計算値[M−Boc+H]+360.1554;実測値360.1554。
S51と懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)について、0.28mmol規模で、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:1 EtOAc:ヘキサン)による精製により、ジアステレオマーの混合物として47を得た(70.5mg、d.r.=2.6:1、63%)。65℃のDMSO−d6中の1H NMRおよびNOESYにより、ジアステレオマー比を決定した。
Rf=0.30(シリカゲル、2:1 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 8.37(s,0.72H),8.28(s,0.28H),4.25(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),3.44−3.35(m,1H),3.34−3.27(m,1H),2.46(t,J=5.3Hz,0.28H),2.40(t,J=4.7Hz,0.72H),2.19−2.05(m,1H),1.89−1.74(m,4H),1.39(s,9H),1.13(s,3.36H),1.12(s,8.64H),0.93−0.85(m,6H)ppm;
13C NMR(126MHz,DMSO−d6):δ 174.9,153.0,80.6(minor),80.4,78.5,57.5(minor),57.3,46.2,28.9(minor),28.7,27.8,27.7,24.9(minor),24.8,24.7,20.1,20.0(minor),19.2ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C20H38BN2O5計算値[M+H]+397.2868;実測値397.2864。
Boc−L−Phe−L−Leu−OH(64)について、3.0mmol規模で、一般手順Aに従った(S62)。フラッシュカラムクロマトグラフィー(不活性化シリカゲル、1:5.6 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S53が分離不可能なジアステレオマーの混合物として得られた(1.42g、d.r.=3:2、90%)。ジアステレオマー比は、1H NMRおよびNOESYにより決定された。
Rf=0.50(シリカゲル、2:3 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,MeOH−d4):Minor isomer:δ 7.94−7.89(m,4H),7.29−7.15(m,5H),4.78(dd,J=9.5Hz,5.8Hz,1H),4.39−4.35(m,1H),3.05(dd,J=13.7Hz,7.2Hz,1H),2.90(dd,J=13.6Hz,8.1Hz,1H),1.76−1.70(m,2H),1.54−1.50(m,1H),1.38(s,9H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.89(d,J=6.6Hz,3H)ppm;Major isomer:δ 7.94−7.89(m,4H),7.29−7.15(m,5H),4.92(dd,J=9.6Hz,6.0Hz,1H),4.39−4.35(m,1H),3.13(dd,J=14.4Hz,5.4Hz,1H),2.84(dd,J=13.8Hz,9.0Hz,1H),1.89−1.83(m,3H),1.37(s,9H),1.02(d,J=6.0Hz,3H),0.99(d,J=6.0Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,MeOH−d4):Minor isomer:δ 174.4,170.4,163.1,157.3,138.3,136.3,135.5,130.4,130.1,129.5,127.7,124.9,124.0,80.7,57.4,50.2,41.2,39.6,28.6,28.4,25.7,25.5,23.2,21.7ppm;Major isomer:δ 174.6,170.4,163.1,157.6,138.4,136.4,135.5,130.4,130.1,129.4,127.6,124.9,124.0,80.6,57.1,50.2,41.5,39.1,28.6,28.4,25.7,25.5,23.2,21.8ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C23H26N3O5計算値[M−Boc+H]+424.1867;424.1871実測値。
懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)およびS53について、0.6mmol規模で、一般手順Cに従った。15℃から反応を開始し、3時間かけて室温まで温めた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:9 EtOAc:ヘキサンに対して1:4 EtOAc:ヘキサン)により48が得られ、これをヘキサンに溶解し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空で濃縮して、分離不可能なジアステレオマーの混合物として48を得た(151mg、d.r.=5.1:1、55%)。
Rf=0.50(シリカゲル、2:3 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3):Major isomer:δ 7.31−7.26(m,2H),7.24−7.21(m,3H),6.19(br s,1H),5.00(br s,1H),4.35(q,J=7.3Hz,1H),3.10−3.02(m,2H),2.98(ddd,J=8.8Hz,6.3Hz,4.4Hz,1H),1.49−1.42(m,1H),1.39(s,9H),1.37−1.35(m,2H),1.24(s,6H),1.23(s,6H),0.86(d,J=6.6Hz,3H),0.84(d,J=6.6Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):Major isomer:δ 172.6,155.5,134.4,129.6,128.8,127.1,83.0,80.3,54.8,39.9,38.3,28.4,25.6,25.1,25.0,23.3,22.0ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C25H42BN2O5計算値[M+H]+461.3181;実測値461.3179。
ボルテゾミブ(49)は、文献の手順(19)をわずかに変更して48から合成された。
1H NMR(600MHz,CD3CN:D2O=4:1):Major isomer:δ 9.10(d,J=1.8Hz,1H),8.74(d,J=2.4Hz,1H)),8.61(dd,J=2.4Hz,1.8Hz,1H),7.26−7.22(m,4H),7.20−7.17(m,1H),4.78(dd,J=8.4Hz,6.0Hz,1H),3.19(dd,J=13.8Hz,6.0Hz,1H),3.07(dd,J=13.8Hz,8.2Hz,1H),2.93(dd,J=10.2Hz,5.4Hz,1H),1.44−1.33(m,2H),1.26−1.21(m,1H),0.80(d,J=6.6Hz,3H),0.78(d,J=6.6Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CD3CN:D2O=4:1):Major isomer:172.4,164.5,148.7,145.0,144.7,144.4,137.7,130.4,129.5,127.8,54.9,40.2,40.2(br s),38.5,25.9,23.6,22.0ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C19H24BN4O3計算値[M−H2O+H]+367.1936;実測値367.1950。
Cbz脱保護:撹拌棒を備えた100mLフラスコにZ−L−Pro−L−Val−OtBu(65)(S54、2.55g、6.3mmol)、10%Pd/C(128mg、5wt%)、およびMeOH(30mL)を充填した。次に、フラスコを空にし、バルーンからのH2を3回充填した。混合物を室温で6時間撹拌し、セライトの短いパッドを通してろ過し、次にそれをMeOH(10mL)ですすいだ。ろ液を真空で濃縮して、対応するアミンを無色の油として得た。
Rf=0.35(シリカゲル、1:2ヘキサン:EtOAc);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.43(br d,J=8.4Hz,2H),6.17(d,J=9.0Hz,1H),4.64(dd,J=7.8Hz,3.0Hz,1H),4.48(dd,J=8.4Hz,4.0Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),3.84(dd,J=16.8Hz,8.4Hz,1H),3.69−3.63(m,4H),2.33−2.29(m,1H),2.20−2.10(m,2H),2.03−1.92(m,3H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.91(d,J=7.2Hz,3H),0.89(d,J=7.2Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 174.5,173.5,171.1,157.8,60.6,58.1,57.8,52.5,48.3,31.4,31.2,27.7,25.2,19.4,19.0,18.1,17.8ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C17H30N3O6計算値[M+H]+372.2129;実測値372.2126。
(メトキシカルボニル)−L−バリル−L−プロリル−L−バリンについて、2.34mmolのスケールで、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S57(640mg、53%)が得られた。
Rf=0.40(シリカゲル、1:2ヘキサン:EtOAc);
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.88−7.84(m,2H),7.78−7.75(m,2H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),5.61(d,J=9.2Hz,1H),4.84(dd,J=8.5,5.0Hz,1H),4.61(dd,J=8.1,3.0Hz,1H),4.29(dd,J=9.3,6.9Hz,1H),3.79−3.72(m,1H),3.63(s,3H),3.64−3.61(m,1H),2.41−2.30(m,2H),2.17(dt,J=12.3,9.1Hz,1H),2.01−1.96(m,2H),1.95−1.89(m,1H),1.07(d,J=7.2Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.7Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 172.5,171.2,168.4,161.7,157.3,134.9,129.0,124.1,60.0,57.7,56.0,52.4,48.0,31.6,31.4,27.4,25.3,19.5,18.8,17.8,17.7ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C25H33N4O8計算値[M+H]+517.2293;実測値517.2289。
懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)について、0.33mmol規模で、一般手順Cに従った。この場合、MgBr2・Et2O(1.0当量)を使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:3 EtOAc:ヘキサンに対して20:1 CH2Cl2:MeOH)による精製により、S58(72mg、48%)がわずかに黄色の油として得られた。
アルゴン下でアミノボロン酸エステルS58(24mg、0.053mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解した。BCl3(0.16mL、1.0MのCH2Cl2、3.0当量)を滴下した後、ドライアイス/アセトンに浸して溶液を−78℃に冷却し、その後、混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで温め、揮発物を真空で除去した。無水メタノール(4mL)を加え、得られた混合物を10分間撹拌した後、真空で濃縮した。得られた残渣をメタノール(4mL)で10分間処理し、真空濃縮した。このプロセスを3回繰り返した。次に、得られた粗生成物を分取逆相HPLC(25分かけて10〜40%CH3CN/H2O、CH3CNおよびH2Oの両方とも0.1%TFAを含む)により精製し、凍結乾燥して50を白色のフロッピー粉末として得た(15.0mg、76%)。
1H NMR(600MHz,MeOH−d4):δ 4.61(dd,J=8.4Hz,6.0Hz,1H),4.17(d,J=7.8Hz,1H),3.97−3.93(m,1H),3.75−3.71(m,1H),3.64(s,3H),2.33−2.24(m,2H),2.19−2.13(m,1H),2.08−1.98(m,3H),1.80−1.74(m,1H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),0.92(d,J=6.6Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,MeOH−d4):δ 179.3,173.5,159.4,59.7,57.9,52.7,31.7,31.0,29.8,26.2,21.4,21.2,19.6,18.8ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C16H29BN3O5計算値[M−H2O+H]+354.2195;実測値354.2189;
[α]D 20=−81.1(c 0.44、MeOH)。
Cbz脱保護:撹拌棒を備えた100mLフラスコにZ−L−Pro−L−Val−OMe(66)(S59、1.95g、5.4mmol)、10%Pd/C(98mg、5wt%)、およびMeOH(25mL)を充填した。次に、このフラスコを空にし、バルーンからのH2を3回充填した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、セライトの薄いパッドを通してろ過し、次にそれをMeOH(10mL)ですすいだ。ろ液を真空で濃縮して、対応するアミンを無色の油として得た。
Boc−L−バリル−L−プロリル−L−バリン(S60)について、3.0mmol規模で、一般手順Aに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 EtOAc:ヘキサン)による精製により、S61(920mg、55%)が得られた。
Rf=0.50(シリカゲル、1:2ヘキサン:EtOAc);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.88−7.85(m,2H),7.79−7.76(m,2H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),5.28(d,J=9.6Hz,1H),4.84(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),4.62(dd,J=7.8,3.0Hz,1H),4.28(dd,J=9.6,6.6Hz,1H),3.71−3.77(m,1H),3.60(dt,J=8.4,3.6Hz,1H),2.43−2.39(m,1H),2.37−2.31(m,1H),2.11−2.19(m,1H),1.88−2.02(m,3H),1.41(s,9H),1.08(d,J=6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),0.98(d,J=7.2Hz,3H),0.92(d,J=7.2Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 172.9,171.1,168.3,161.7,156.0,134.9,129.0,124.1,79.7,60.0,57.0,56.1,47.9,31.6,31.6,28.5,27.1,25.4,19.7,18.9,17.8,17.6ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C28H39N4O8計算値[M+H]+559.2762;実測値559.2757。
1.1mmol規模で、この場合、S61および懸濁液C(THF中のNiCl2・6H2O/di−tBubipy)、1.0当量のMgBr2・Et2Oを使用して、一般手順Cに従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:3のEtOAc:ヘキサンに対して3:1のEtOAc:ヘキサン)により、S62(257mg、47%)がわずかに黄色い油として得た。
Rf=0.65(シリカゲル、1:2ヘキサン:EtOAc);
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.08(br s,1H),5.22(d,J=9.3Hz,1H),4.66(dd,J=8.2,2.6Hz,1H),4.28(dd,J=9.3,6.0Hz,1H),3.70(q,J=8.7Hz,1H),3.56(ddd,J=9.7,8.1,3.7Hz,1H),2.97−2.86(m,1H),2.41−2.38(m,1H),2.19−2.11(m,1H),2.01−1.94(m,2H),1.94−1.80(m,2H),1.43(s,9H),1.25(d,J=5.4Hz,12H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.93(d,J=6.8Hz,3H),0.91(d,J=6.7Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ 172.8,171.8,156.0,83.3,79.8,59.0,56.9,47.7,31.6,29.8,28.5,27.0,25.3,25.2,25.1,20.6,20.3,19.7,17.5ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C25H47BN3O6計算値[M+H]+496.3552;実測値496.3550。
Boc脱保護:撹拌棒を備えた培養チューブで、S62(55mg、0.11mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解した。TFA(1mL)を0℃で加え、得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。揮発物をロータリーエバポレーター(水に浸した温度<25℃)を使用して真空で除去し、残渣を精製せずに次のステップで使用した。
1H NMR(600MHz,MeOH−d4):δ 8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.94−7.90(m,4H),7.66(d,J=9.0Hz,2H),4.64(dd,J=8.4Hz,3.6Hz,1H),4.61(d,J=9.6Hz,1H),4.12(dt,J=9.6Hz,6.6Hz,1H),3.82(dt,J=9.6Hz,6.6Hz,1H),2.38−2.31(m,2H),2.25−2.19(m,2H),2.14−2.02(m,2H),1.82−1.77(m,1H),1.16(d,J=6.6Hz,3H),1.10(d,J=7.2Hz,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)ppm;
13C NMR(151MHz,MeOH−d4):δ 179.2,173.0,169.1,166.9,141.3,139.5,139.4,135.9,131.2,130.3,129.5,128.9,59.0,57.9,31.8,31.1,29.8,26.3,21.4,21.2,19.5,19.5ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C28H35BClN4O7S計算値[M−H2O+H]+617.2003;実測値617.2002。
Boc脱保護:撹拌棒を備えた培養チューブで、S62(55mg、0.11mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解した。TFA(1mL)を0℃で加え、得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。揮発物をロータリーエバポレーター(水に浸した温度<25℃)を使用して真空で除去し、残渣を精製せずに次のステップで使用した。
1H NMR(600MHz,Methanol−d4):δ 7.96−7.90(m,4H),4.66−4.59(m,2H),4.16−4.07(m,3H),3.83(dt,J=10.1,6.8Hz,1H),2.40−2.29(m,2H),2.26−2.16(m,2H),2.14−2.02(m,2H),1.82−1.72(m,1H),1.17(d,J=6.7Hz,3H),1.12(d,J=6.7Hz,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H)ppm;.
13C NMR(151MHz,Methanol−d4):δ 179.3,173.1,173.0,169.50,169.48,138.1,138.0,128.8,128.6,59.0,58.0,42.3,31.8,31.1,29.8,26.3,21.4,21.2,19.6,19.5ppm;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C24H34BN4O7計算値[M−H2O+H]+501.2515;実測値501.2516;
[α]D 20=−97.3(c 0.26、MeOH)。
ピナコールα−アミノボロネートS66a/S66bは、文献の手順(67)をわずかに修正して使用して調製した。
撹拌棒を備えた培養チューブに、PCy3・HBF4(12mg、0.033mmol、1.2mol%)、トルエン(0.55mL)、CuSO4水溶液(1.1mL、0.03M、1.2mol%)およびベンジルアミン(15.3μL、0.14mmol、5mol%)を連続して入れた。混合物を室温で10分間撹拌し、アルジミンS65(480mg、2.74mmol、1.0当量)のトルエン(5.0mL)溶液を加え、続いてB2pin2(1.39g、5.5mmol、2.0当量)を加えた。混合物を14時間激しく撹拌し、EtOAcで希釈し、EtOAcで溶出するシリカゲルプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:3 EtOAc:ヘキサン)で精製して、S66a(1.07g、d.r.>20:1)を得た。これには、次のステップで除去できるB2pin2由来の不純物が混入していた。
撹拌棒を備えた培養チューブに、P(OPh)3(0.33mL、トルエン中0.1M、1.2mol%)、CuSO4水溶液(1.1mL、0.03M、1.2mol%)、およびベンジルアミン(15.3μL、0.14mmol、5mol%)の溶液を連続して加えた。混合物を10分間撹拌した後、トルエン(5.0mL)およびB2pin2(1.39g、5.5mmol、2.0当量)中のアルジミンS65(480mg、2.74mmol、1.0当量)の溶液を連続して加えた。混合物を14時間激しく撹拌し、EtOAcで希釈し、EtOAcで溶出するシリカゲルプラグを通してろ過した。ろ液を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:3 EtOAc:ヘキサン)で精製して、次のステップで除去できるB2pin2由来の不純物が混入したS66b(857mg、d.r.=6.1:1)を得た。
S66a(190mg、B2pin2不純物の混入)をアルゴン下で1,4−ジオキサン(1.2mL)およびメタノール(0.1mL)に溶解した。HCl(80μL、1,4−ジオキサン中4.0M)を室温で加え、得られた混合物を同じ温度で撹拌した後、揮発物を真空で除去した。得られた固体をヘキサンとEt2Oの2:1混合物で粉砕して、S67aを得た(48mg、2ステップで42%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.23(s,3H),2.79(br s,1H),2.26(pd,J=6.9,4.8Hz,1H),1.28(br s,12H),1.11(d,J=7.0Hz,3H),1.10(d,J=7.0Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 85.2,44.4(br),29.3,25.2,24.8,20.4,19.9.
HRMS(ESI−TOF,m/z):C10H23BNO2[M+H]+200.1816計算値;実測値200.1812。
S66b(350mg、Bpin不純物が混入)をアルゴン下で1,4−ジオキサン(2.4mL)およびメタノール(0.2mL)に溶解した。HCl(0.16mL、1,4−ジオキサン中4.0M)を室温で加え、得られた混合物を同じ温度で撹拌した後、揮発物を真空で除去した。得られた固体をヘキサンとEt2Oの2:1混合物で粉砕して、S67bを得た(94mg、2ステップで37%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.25(s,3H),2.80(q,J=5.6Hz,1H),2.26(pd,J=6.9,4.9Hz,1H),1.28(br s,12H),1.12(d,J=7.2Hz,3H),1.11(d,J=7.2Hz,3H);
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 85.2,44.5(br),29.3,25.2,24.8,20.4,19.9;
HRMS(ESI−TOF,m/z):C10H23BNO2計算値[M+H]+200.1816;実測値200.1817。
Rf=0.60(シリカゲル、1:2 EtOAc:ヘキサン);
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.08(br s,1H),5.21(d,J=9.3Hz,1H),4.65(dd,J=8.2Hz,2.3Hz,1H),4.28(dd,J=9.4Hz,6.1Hz,1H),3.70(td,J=9.4Hz,7.1Hz,1H),3.56(ddd,J=9.6Hz,8.1Hz,3.4Hz,1H),2.94(td,J=5.7Hz,2.6Hz,1H),2.39(ddd,J=12.8Hz,6.1Hz,2.6Hz,1H),2.14−2.05(m,1H),1.98(dtd,J=12.3Hz,6.8Hz,3.5Hz,2H),1.88(tdd,J=11.3Hz,9.0Hz,5.8Hz,2H),1.42(s,9H),1.21(d,J=6.3Hz,12H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.91(d,J=6.8Hz,6H)ppm;
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 172.9,171.8,156.0,83.1,79.8,59.0,56.9,47.7,45.5,31.6,29.8,28.5,27.2,25.2,25.12,25.10,20.4,20.3,19.9,17.7ppm.
S62bのNMRスペクトルは、S62のNMRスペクトルとは異なる。
試験した化合物:
化学構造については、図4Aを参照されたい。薬物動態プロファイルについては、図4Bを参照されたい。
化合物50〜58、50a、50b、および51aをこのアッセイにかけた。
ヒトの痰は、ディスカバリーライフサイエンス(カリフォルニア州ロスオソス)から購入した。ヒトの痰を、アッセイ緩衝液(100mM HEPES、500mM NaCl、0.02%Tween 20)で1:10に希釈し、その後激しくボルテックスした。1:10に希釈したヒトの痰を、さらに1:30、1:90、1:270、1:810、1:2430に希釈した。エラスターゼ濃度は、上記のエラスターゼ阻害アッセイにより決定された。具体的には、一連の標準のヒト好中球エラスターゼ(2μg/mLから開始し、さらに体積で1:2に希釈)をアッセイ緩衝液で調製した。サンプルと標準液は、384ウェルの黒色固体底板に蒔いた。次に、上記のように酵素動態がPheraSTARプレートリーダーで読み取られる直前に、最終濃度100μMの基質MeOSuc−AAPV−AMCを反応系に加えた。酵素の動力学的測定値の勾配は、MARSソフトウェアによって計算された。ヒトの痰のエラスターゼレベルは、標準曲線に基づいて計算された。
方法:
エラスターゼ阻害アッセイの手順は、わずかな修正を加えて行われた。0.1μg/mLのヒト好中球エラスターゼは、最終濃度100μMの基質MeOSuc−AAPV−AMCが添加される前に、5、15、30、60分間、様々な濃度の阻害剤とともにインキュベートされた。酵素動態をPheraSTARプレートリーダーで読み取り、上記の方法でIC50を計算した。
材料:
1)化合物50、50a、51、51aおよび52を試験した。このアッセイでは、プロパンテリンを参照化合物として使用した。すべての原液は、使用するまで−40℃で保管した。
凍結血漿は、実験前に37℃の水に浸して解凍された。血漿を4000rpmで5分間遠心分離し、必要に応じて血餅を除去した。必要に応じてpHを7.4±0.1に調整した。中間溶液(1mM)を調製し、10μLの中間溶液を90μLの45%MeOH/H2Oで希釈することにより、100μMの投与溶液を調製した。98μLのブランク血漿と2μLの投与溶液(100μM)を混合して最終濃度2μMを達成することにより、試験サンプルを複製した。サンプルを37℃でインキュベートした。各時点(0、10、30、60、120分)で、400μLの停止溶液(200ng/mLトルブタミドと20ng/mLブスピロンの50%MeOH/CH3CN溶液)を徹底的な混合下で加えてタンパク質を沈殿させた。次に、サンプルプレートを4,000rpmで10分間遠心分離した。上清のアリコート(100μL)を各ウェルから移し、200μLの超純水と混合した。LC−MS/MS分析の前に、サンプルを800rpmで約10分間振盪した。
%Remaining=100×(TnのPAR/T0のPAR)
ここで、PARは検体と内部標準(IS)のピーク面積比であり、指定されたインキュベーション時間ポイントはT0(0分)、Tn(n=0、10、30、60、120分)である。
材料:
1)化合物50、50a、51、51a、および52をこのアッセイで試験した。テストステロン、ジクロフェナク、およびプロパフェノンをコントロールとして使用した。
1.100mMリン酸カリウム緩衝液、pH7.4。
3)化合物の希釈:
5μLの化合物またはコントロールストック溶液(DMSOで10mm)をDMSO(45μL)および1:1メタノール/水(450μL)(濃度=100μM、45%MeOH)で希釈することにより、中間溶液を調製した。作業溶液は、50μLの中間溶液を450μLの100mmリン酸カリウムバッファー、pH=7.4(濃度=10μM、4.5%MeOH)で希釈して調製した。
シグマからβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(カタログ番号N0505)、シグマからイソクエン酸(カタログ番号I1252)およびシグマからイソクエン酸デヒドロゲナーゼ(カタログ#I2002)を入手した。
手順:
マトリックスブランクを除くすべてのプレート(T0、T5、T10、T20、T30、T60、NCF60)に10μL/ウェルの化合物作動溶液またはコントロールの作動溶液を加えた。80μL/ウェルのミクロソーム溶液をすべてのプレートに加えた。ミクロソーム溶液と化合物の混合物を37℃で約10分間インキュベートした。その後、10μL/ウェルのNADPH再生システム(37℃に予熱)をすべてのプレートに追加して、反応を開始した。プレートを示された時間インキュベートした(マトリックスブランク:1時間;T60:1時間;T30:31分;T20:40分;T10 50分;T5:55分)。NCF60(補助因子なしの略)の場合、NADPH再生システムは追加されなかったが、リン酸カリウムバッファー(100mM、pH7.4)10μL/ウェルで置き換えられた。得られた混合物を37℃で1時間インキュベートした。
動的溶解度試験
材料:
化合物50、50a、51、51a、および52を試験した。
各化合物の原液(10μL;DMSO中10mM)をリン酸緩衝液(490μL;50mM、pH6.8)で希釈した。得られた混合物を24時間振盪した。次に、サンプルをろ過した。次に、速度論的溶解度をUV分光法で測定した[標準曲線(1、20、および200μM)で較正]。
材料:
1)Caco−2の培養:ATCCから購入したCaco−2細胞を、96ウェルBDインサートプレートのポリエチレンメンブレン(PET)に1×105細胞/cm2で播種し、21日から28日目まで集密的な細胞単層形成のため4、5日ごとに培地を新たなものにした。
この研究で使用した輸送バッファーは、pH7.40±0.05の10mM HEPESを含むHBSSである。化合物を2μMで双方向に二重に試験した。ジゴキシンは二重に10μMで双方向に試験し、一方でフェノテロールとプロプラノロールは二重にA(尖端)からB(底外側)方向に2μMで試験された。最終DMSO濃度は1%未満に調整された。プレートを37±1℃のCO2インキュベーターで、振盪せずに飽和湿度で5%CO2で2時間インキュベートした。内部標準を含むアセトニトリルと混合した後、すべてのサンプルを4000rpmで20分間遠心分離した。その後、LC/MS/MS分析のために、100μLの上清溶液を100μLの蒸留水で希釈した。出発溶液、ドナー溶液、およびレシーバー溶液中の試験およびコントロール化合物の濃度は、分析物/内部標準のピーク面積比を使用して、LC/MS/MS方法論によって定量化された。輸送アッセイ後、ルシファーイエローリジェクションアッセイを適用して、Caco−2細胞単層の完全性を判定した。本明細書に示されているすべてのデータは、この試験に合格している。
69.A.Suzuki,Angew.Chem.Int.Ed.50,6722(2011).
70.W.L.A.Brooks,B.S.Sumerlin,Chem.Rev.116,1375(2016).
71.S.D.Bull,et al.Acc.Chem.Res.46,312(2013).
72.P.C.Trippier,C.McGuigan Med.Chem.Commun.1,183(2010).
73.A.Draganov,D.Wang,B.Wang,Top.Med.Chem.17,1(2016).
74.C.Ballatore,D.M.Huryn,A.B.Smith,ChemMedChem 8,385(2013).
75.R.Smoum,A.Rubinstein,V.M.Dembitsky,M.Srebnik,Chem.Rev.112,4156(2012).
76.H.C.Brown,Hydroboration(Benjamin/Cummings,1980).
77.C.M.Vogels,S.A.Westcott,Curr.Org.Chem.9,687(2005).
78.A.S.Dudnik,G.C.Fu,J.Am.Chem.Soc.134,10693(2012).
79.T.C.Atack,R.M.Lecker,S.P.Cook,J.Am.Chem.Soc.136,9521(2014).
80.R.B.Bedford et al.,Organometallics 33,5940(2014).
81.C.−T.Yang et al.,Angew.Chem.Int.Ed.51,528(2012).
82.H.Ito,K.Kubota,Org.Lett.14,890(2012).
83.H.C.Brown,T.E.Cole,Organometallics 2,1316(1983).
84.K.−s.Lee,A.R.Zhugralin,A.H.Hoveyda,J.Am.Chem.Soc.131,7253(2009).
85.J.A.Schniffner,K.Muther,M.Oestreich,Angew.Chem.Int.Ed.49,1194(2010).
86.P.Andres,G.Ballano,M.Isabel Calaza,C.Cativiela,Chem.Soc.Rev.45,2291(2016).
87.M.A.Beenen,C.An,J.A.Ellman,J.Am.Chem.Soc.130,6910(2008).
88.I.A.Mkhalid,J.H.Barnard,T.B.Marder,J.M.Murphy,J.F.Hartwig,Chem.Rev.110,890(2010).E.J.Olhava,M.D.Danca,US7442830B1(2008).
89.T.Qin et al.,Science 352,801(2016).
90.J.Cornella et al.,J.Am.Chem.Soc.138,2174(2016).
91.J.Wang et al.,Angew.Chem.Int.Ed.55,9676(2016).
92.F.Toriyama et al.,J.Am.Chem.Soc.138,11132(2016).
93.T.Qin et al.,Angew.Chem.Int.Ed.55,266(2016).
94.T.Hatakeyama et al.,J.Am.Chem.Soc.132,10674(2010).
95.R.B.Bedford et al.,Chem.Eur.J.20,7935(2014).
96.R.A.Hussainy et al.,J.Med.Chem.54,3480(2011).
97.P.Lassalas et al.,ACS Med.Chem.Lett.59,3183(2016).
98.J.Schmidt,J.Choi,A.Liu,M.Slusarczyk,G.C.Fu,Science 354,1265(2016).
99.Y.Xi,J.Hartwig,J.Am.Chem.Soc.138,6703(2016).
100.G.A.Molander,N.Ellis,Acc.Chem.Res.40,275(2007).
101.S.N.Mlyanrski,A.S.Karns,J.P.Morken,J.Am.Chem.Soc.134,16449(2012).
102.A.Bonet,M.Odachowski,D.Leonori,S.Essafi.V.K.Aggarwal,Nat.Chem.6,584(2014).
103.S.Laulhe,J.M.Blackburn,J.L.Roizen,Org.Lett.18,4440(2016).V.M.Dembitsky,M.Srebnik,Tetrahedron 59,579(2003).J.J.McAtee,S.L.Castle,Q.Jin,D.L.Boger,Bioorg.Med.Chem.Lett.12,1319(2002).
104.P.R.Bernstein et al.,J.Med.Chem.37,1259(1994).
105.C.A.Veale et al.,J.Med.Chem.40,3173(1997).
106.P.R.Bernstein et al.,J.Med.Chem.38,212(1995).
107.J.P.Burkhart et al.,J.Med.Chem.37,223(1995).
108.P.D.Edwards et al.,J.Med.Chem.40,1876(1997).
109.K.Hemmi,I.Shima,K.Imai,H.Tanaka,EP0494071A2(1992).
110.T.Kinoshita,I.Nakanishi,A.Sato,T.Tada,Bioorg.Med.Chem.Lett.13,21(2003).
111.F.von Nussbaum,V.M.−J.Li,Bioorg.Med.Chem.Lett.25,4370(2015).
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115.L.Bergstrom,M.Lundkvist,H.Lonn,P.Sjo,WO2008030158 A1(2008).
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117.A.Zervosen,et al.,J.Am.Chem.Soc.133,10839(2011).
118.M.Groll,C.R.Berkers,H.L.Ploegh,H.Ovaa,Structure 14,451(2006).
119.M.D.Schultz,Bioorg.Med.Chem.Lett.23,5992(2013).
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121.M.Groll,C.R.Berkers,H.L.Ploegh,H.Ovaa,Structure 14,451(2006).
本明細書で言及されるすべての特許および刊行物は、各々個々の刊行物がその全体が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (30)
- アルキルカルボン酸化合物RCO2Hを対応するアルキルボロン酸ピナコラートエステル化合物
Rが前記CO2Hまたは前記ホウ素原子にそれぞれ結合したsp3混成炭素原子を含むヒドロカルビル基であり、Rがアルキルまたはアルケニル基をさらに含んでいてもよく、両方ともヘテロ原子を含んでいてもよく、またはアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基、またはそれらの任意の組み合わせを含んでいてもよく、
前記方法は、
a)前記アルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル(RAE)を形成すること;その後、
b)少なくとも20モル%のMg(II)塩と、(C1−C4)アルキルリチウム、(C1−C4)アルコキシリチウム、または水酸化リチウムを含む少なくとも1モル当量リチウム化合物と、少なくとも10モル%のCuまたはNi塩との存在下で、
Cuと一緒に式(M)
または式
非プロトン性溶媒中の前記アルキルカルボン酸化合物の前記レドックス活性エステル、およびビス(ピナコラート)ジボロン(B2pin2)を接触させること
を含み、前記対応するアルキルボロン酸ピンコラートエステル化合物
- a)前記アルキルカルボン酸化合物のレドックス活性エステル(RAE)を形成すること;その後、
b)1)非プロトン性溶媒中で前記レドックス活性エステル、ビス(ピナコラート)ジボロン(B2pin2)、および有効量のMg(II)塩と、水酸化リチウムまたはリチウム(C1−C4)アルコキシドの存在下で、1,3−ジカルボニル化合物のCu(I)またはCu(II)錯体または両方の存在下で接触させること、前記錯体は式(M)
またはCu(I)もしくはCu(II)塩またはその両方、および式
または:2)式
式中、R1およびR2はそれぞれ独立して選択される(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシであり、n1およびn2はそれぞれ独立して0、1、または2であり、または式
式中、R3およびR4は、それぞれ独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシまたはフェニルである、
次に、有機リチウム化合物と少なくとも1モル当量のビス(ピナコラート)ジボロン(B2pin2)を含む予混合溶液を追加すること
を含み、
前記対応するアルキルボロン酸エステル化合物の前記ピナコラートエステルを提供する方法。 - 前記アルキルカルボン酸の前記レドックス活性エステルが、N−ヒドロキシフタルイミドまたはテトラクロロ−N−ヒドロキシフタルイミドエステルである、請求項1または2に記載の方法。
- 式(M)の1,3−ジカルボニル化合物の前記Cu(II)錯体がCu(acac)2(M1)である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記Ni(II)塩がNiCl2である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記Mg(II)塩がMgBr2またはMgCl2である、請求項1または2に記載の方法。
- Ni触媒の場合、有機リチウム化合物はメチルリチウムであり、
Cu触媒の場合、前記リチウム化合物はLiOHまたはリチウム(C1−C4)アルコキシドである、請求項1または2に記載の方法。 - 前記非プロトン性溶媒がTHFまたはジオキサン、およびDMFを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記アルキルボルニン酸化合物の前記ピナコラートエステルを切断するステップが、
前記エステルをBCl3に続いてメタノールと接触させること、または
前記エステルをトリフルオロ酢酸と接触させること、または
前記エステルをHCl水溶液中のボロン酸と接触させること
を含む、請求項9に記載の方法。 - 前記ボロン酸がフェニルボロン酸または2−メチルプロピルボロン酸である、請求項10に記載の方法。
- バンコマイシンアグリコンのジメチル−t−ブチルシリル(TBS)ヒドロキシル保護ボロン酸類似体
まず、a)カルボン酸
次に、前記レドックス活性化エステルに対して請求項2のステップb)を実施して、前記ボロン酸のO保護ボロネートピナコラートエステルを提供すること、
その後、前記エステルをBCl3、続いてメタノールと接触させるか、前記エステルをトリフルオロ酢酸と接触させるか、前記エステルをHCl水溶液中のボロン酸と接触させることにより、前記ボロン酸エステル基を切断し、式
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