CN110312715A - 用于抗生素耐药性细菌菌株感染的使用脒取代的β-内酰胺化合物和β-内酰胺酶抑制剂的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及与其他药物例如β‑内酰胺酶抑制剂(BLI)相组合的β‑内酰胺化合物，其用于治疗和预防由耐药性细菌引起的感染。

Description

用于抗生素耐药性细菌菌株感染的使用脒取代的β-内酰胺化 合物和β-内酰胺酶抑制剂的组合疗法
技术领域
本发明涉及与其他药物例如β-内酰胺酶抑制剂(BLI)相组合的β-内酰胺化合物，其用于治疗和预防由耐药性细菌引起的感染。
背景技术
公共卫生专家和官员认为抗生素耐药性细菌的出现和蔓延是21世纪的主要公共卫生难题之一。尽管本身不是一个新的现象，但抗生素耐药性细菌的蔓延已经达到了空前的水平。尽管大多数耐药性分离株仍出现在医院环境中，但医生和流行病学家在社区中，在以前没有卫生护理接触过的人中正遇到数目越来越多的耐药性细菌。
死于不可治疗的院内感染的患者数目持续增长。对于由多药耐药性革兰氏阴性病原体包括肠杆菌科(Enterobacteriaceae)和非发酵菌株造成的感染来说，治疗选项特别有限，并且这种形势被制药工业的流水线中包含很少的具备有希望打破耐药性特征的化合物这一事实恶化。对于增加战胜由已变得对现有药物耐药的细菌引起的感染的有效抗微生物药物的数目，存在着需求[1]。
在过去几年中，对于侵袭性大肠埃希氏杆菌(E.coli)和肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)分离株来说，对第三代头孢菌素的耐药率稳定性升高[2-4]，这主要是质粒介导的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)在医院中快速散播的结果，所述ESBL也水解第四代和第五代头孢菌素。ESBL是自从1970年代以来已在肠杆菌科中流行的TEM和SHV类型的β-内酰胺酶的变体，或者是天生的ESBL例如CTX-M酶。后者已大部分被其他类型的ESBL代替并在数量上超过，但也已描述了较低频率的A类β-内酰胺酶，包括SFO、BES、BEL、TLA、GES、PER和VEB类型[5]。此外，头孢菌素耐药性可以由AmpC酶的过表达引起。AmpCβ-内酰胺酶在各种不同的肠杆菌科和非发酵菌株例如肠杆菌属物种(Enterobacter species)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的基因组中编码，并且具有稳定地去阻遏的AmpC生产的突变株可能具有临床重要性[6]。此外，ampC基因例如blaCMY也可以存在于质粒上。
当由于高的耐药性比例造成头孢菌素不再可靠时，碳青霉烯类是用于治疗由革兰氏阴性细菌引起的严重感染的最后选项之一；因此，碳青霉烯耐药性是严重的威胁，因为它产生的患者组的可用的可选治疗选项即使有的话也是很少[7]。
在大多数欧洲国家，肠杆菌科中对碳青霉烯类的耐药性的流行性通常仍然低；然而，对于某些国家例如希腊、意大利和罗马尼亚来说，情况不同[4]，在那里由于碳青霉烯酶例如KPC-以及IMP-、VIM-β-内酰胺酶的蔓延造成肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)中的耐药性提高，指示了它们的潜在威胁。此外，在世界范围已报道了肠杆菌科的碳青霉烯酶阳性分离株(具有KPC-、VIM-、IMP-或OXA-酶)的爆发[9-11]。由新德里金属-(NDM)β-内酰胺酶产生菌引起的感染相对稀少；然而，这些分离株是高度多重耐药的[12]。
来自于不同类别和家族的β-内酰胺酶在单一细菌菌株中的共同生产可以显著拓宽对β-内酰胺类的耐药谱。迫切需要具有打破耐药性性质的新的β-内酰胺类来治疗具有由产生多种共存β-内酰胺酶的分离株引起的感染的患者。
氨曲南是在世界范围内使用的唯一FDA批准的单环内酰胺类，并且第二种类似物专门在日本销售(替吉莫南)。关于氨曲南的综述是可以获得的：W.C.Hellinger,N.S.Brewer，碳青霉烯类和单环内酰胺类——亚胺培南、美罗培南和氨曲南(Carbapenemsand Monobactams-Imipenem,Meropenem and Aztreonam)，Mayo Clin.Proc.1999,74,420-434；R.B.Sykes,D.P.Bonner，单环内酰胺类的发现和开发(Discovery and Developmentof the monobactams)，Rev.Infect.Dis.1985,7(Suppl.4),579-593。
通过在微生物中使用铁-嗜铁素摄入系统来增强β-内酰胺类的细胞摄入的尝试是已由Basilea(WO 2007065288)、Naeja Pharmaceuticals(WO 2002022613)和Squibb&Sons(US 5290929、EP 531976、EP 484881)在单环内酰胺领域中探索的一个概念。模拟嗜铁素的杂芳基单元也可作为酰肼被附连到侧链，正如由Squibb&Sons(US 5318963、US 5112968)所证实的。
最近，Pfizer重新调查了在N1位置处携带磺酰基氨基羰基活化基团的单环β-内酰胺类monocarbams(WO 2010070523)。此外，在WO 2008116813中，Basilea描述了使用单环内酰胺类与碳青霉烯类的组合的组合疗法。
WO 2013 110643描述了式(I)的β-内酰胺化合物，
它们的制备和用途。具体来说，WO 2013 110643描述了可用作抗微生物剂的作为脒取代的单环内酰胺衍生物的β-内酰胺化合物和它们的制备。
WO 2007 065288描述了一种药物组合物，其包含其中所示出的式(I)的抗生素活性化合物与其中所示出的式(II)至(XIII)之一的β-内酰胺酶抑制剂的组合，具有对抗革兰氏阴性细菌，特别是已变得对抗生素例如氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南具有耐药性的革兰氏阴性细菌的活性。任选地，这些组合物可以包含其中所示出的式(II)至(XIII)之一、特别是其中所示出的式(V)或式(VI)的另一种β-内酰胺酶抑制剂。
鉴于致病性细菌对已知抗细菌剂发展出越来越多的耐药性、包括多重耐药性，迫切需要找到新的治疗选项，特别是在作为单一药物产品或作为固定组合共同给药后导致治疗或预防效果提高的有用的药物组合。
发明内容
一方面，本发明涉及一种式(I)的化合物
其特征在于
R1和R2 表示甲基，
R3 表示-O-(SO2)OH，
X 表示CH，
Z 表示被羧基取代基取代的二碳烷基链，
Y 表示O，
A 表示被下式的取代基取代的苯基
其中
R1b和R2b表示氢，
R3b表示氨基乙基、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，
Q表示键，
*是连接到由A表示的残基的连接位点，并且
l表示0，
及其盐、其溶剂化物及其盐的溶剂化物，
所述式(I)的化合物及其盐、其溶剂化物及其盐的溶剂化物与至少一种β-内酰胺酶抑制剂(BLI)相组合，所述BLI选自克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦和属于但不限于内酰胺抑制剂、二氮杂二环辛烷抑制剂、过渡态类似物抑制剂和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂类别的其他BLI，用于具有由革兰氏阴性细菌引起的感染的对象的治疗或预防，所述革兰氏阴性细菌产生选自并且不限于TEM-ESBL、SHV-ESBL、OXA-ESBL、CTX-M-β-内酰胺酶、SFO-、BES-、BEL-、TLA-、GES-、PER-和VEB-酶的至少一种A类和/或D类超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，和选自但不限于C类AmpCβ-内酰胺酶和/或A类、B类、C类和/或D类碳青霉烯酶的至少一种另外的β-内酰胺酶，其选自并且不限于IMP-、VIM-、SPM-、GIM-、SIM-、NDM-、OXA-、KPC-、GES-、SME-、IMI-、NMC-、FRI-、CcrA-和PCD-β-内酰胺酶。
另一方面，本发明还涉及如上述方面中所定义的化合物，其选自式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)和(I-g)的化合物
所述化合物与至少一种β-内酰胺酶抑制剂(BLI)相组合，所述BLI选自克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦和属于但不限于内酰胺抑制剂、二氮杂二环辛烷抑制剂、过渡态类似物抑制剂和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂类别的其他BLI，根据前述方面所述用于具有由革兰氏阴性细菌引起的感染的对象的治疗或预防，所述革兰氏阴性细菌产生至少一种A类和/或D类超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和选自但不限于C类AmpCβ-内酰胺酶和/或A类、B类、C类和/或D类碳青霉烯酶的至少一种另外的β-内酰胺酶，其中所述革兰氏阴性细菌选自肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的属和非发酵革兰氏阴性细菌。
在本发明的一个方面，本文中提供的上述方面中所定义的通用化合物(I)以及选自式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)和(I-g)的化合物的特定化合物与选自克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦和属于但不限于内酰胺抑制剂、二氮杂二环辛烷抑制剂、过渡态类似物抑制剂和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂类别的其他BLI的仅仅一种特定BLI的特定组合，对于它在针对产生ESBL和第二种不同类别的β-内酰胺酶的临床菌株(即所谓的超过一种β-内酰胺酶的共同生产菌株)的预防和/或治疗方法中的使用来说特别有益，不论所述第二种β-内酰胺酶的类型如何。
具体来说，在本发明的情形中，具有仅仅一种所述BLI的这些所述特定组合对于在具有由革兰氏阴性细菌引起的感染的对象的治疗或预防中的使用来说是有益的，所述革兰氏阴性细菌产生选自并且不限于TEM-ESBL、SHV-ESBL、OXA-ESBL、CTX-M-β-内酰胺酶、SFO-、BES-、BEL-、TLA-、GES-、PER-和VEB-酶的至少一种A类和/或D类超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，和选自但不限于C类AmpCβ-内酰胺酶和/或A类、B类、C类和/或D类碳青霉烯酶的至少一种另外的β-内酰胺酶，其选自并且不限于IMP-、VIM-、SPM-、GIM-、SIM-、NDM-、OXA-、KPC-、GES-、SME-、IMI-、NMC-、FRI-、CcrA-和PCD-β-内酰胺酶。
例如并且不限于此，化合物(I-g)与例如单独的克拉维酸或他唑巴坦或舒巴坦的特定组合，与仍在销售的已知β-内酰胺与例如作为BLI组合配偶体的PIP、CAZ和AZT的组合相比，显示出提高的体外和体内活性。据本发明人了解，到目前为止尚无与仅仅一种所述通用BLI相组合的单环内酰胺类销售。
因此，在本发明的情形中，特别是单环内酰胺化合物与选自克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦和属于但不限于内酰胺抑制剂、二氮杂二环辛烷抑制剂、过渡态类似物抑制剂和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂类别的其他BLI的仅仅一种特定BLI的特定组合产生了对原本耐药的共同生产菌株的显著提高的活性。
在上述情形中，例如WO 2013 110643描述了单独的和与克拉维酸和他唑巴坦和舒巴坦相组合的化合物(I-g)在野生型细菌和仅产生一种β-内酰胺酶的细菌中的用途(示出了在菌株18-21中产生一种ESBL类型的β-内酰胺酶的大肠埃希氏杆菌TEM-3的数据)。但是没有显示产生超过一种β-内酰胺酶的高耐药性共同生产菌株的数据。
就此而言，专业技术人员非常清楚，针对这些高耐药性共同生产菌株的活性不一定被提供并且不能被预见。这一点尤其正确，因为本发明人所知的现有技术文献曾经使用了至少2种或更多种活性化合物的组合来治疗这些产生超过一种β-内酰胺酶的共同生产菌株。
例如，WO 2008 116813描述了使用单环内酰胺类与碳青霉烯类的组合(即两种β-内酰胺类的组合)的组合疗法。US 8901293B2或WO 2007 065288只描述了嗜铁素-单环内酰胺类、AmpC抑制剂(所谓的桥接单环内酰胺类)和BLI例如克拉维酸的三元组合，其表现出超过其中的参比化合物的活性(参见WO 2007 065288的表3、4、5)。
Watkins等人描述了对多药耐药性灾难具有治疗希望的β-内酰胺酶抑制剂(FrontMicrobiol.2013；4:392)。在其中尤其提到了：“产生丝氨酸碳青霉烯酶、MBL、ESBL和质粒编码的AmpC碳青霉烯酶的单一肺炎克雷伯氏菌分离株的报告强调了在临床背景中使用β-内酰胺抗生素的挑战(Pournaras等，2010)。用β-内酰胺类治疗这种病原体可能需要一种对许多常见β-内酰胺酶具有高稳定性的β-内酰胺(例如氨曲南)以及抑制MBL和丝氨酸β-内酰胺酶的两种或更多种β-内酰胺酶抑制剂。实例是三元化合物BAL30376。”
然而，在本发明的这些特定方面的情形中，本发明人令人吃惊且出人意料地发现，尤其是本发明的化合物(I-g)与仅仅一种本文列出的BLI的组合已经对同时表达超过一种β-内酰胺酶的高耐药性临床共同生产菌株具有活性，不论所述BLI本身的类别如何。
因此，通过本发明的特定组合，可能不需要具有BLI的2重、3重或甚至4重组合的单环内酰胺化合物组合，即使在使用通用BLI作为组合配偶体的情况下。据本发明人所知，这与现有技术的一般性教导和建议相反。
在其他情况下，上文描述的组合可以与后文中定义的至少一种其他治疗剂相组合，用于抗生素耐药性细菌感染的治疗或预防中。
术语“组合”意味着在一个剂量单位形式中的固定组合或用于组合给药的试剂盒或说明书，其中本发明的化合物和组合配偶体可以以下面的方式给药：独立地同时给药，或在特别地允许所述组合配偶体显示出合作例如协同效应的时间间隔内分开地给药，或其任何组合。
本发明的化合物和/或组合配偶体可以例如肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、透皮、结膜、眼或者作为植入物或支架给药。
本发明的化合物和组合配偶体的组合施用的另一种可能性是复合药方法，其中可以将各种不同的有效药物通过与相同或不同类别的其他药物直接或通过连键附连而进行修饰[13]。
所述组分药物可以被指明用于同一种疾病，但是可能发挥不同的药效学和/或药代动力学治疗效果，例如通过不同的作用机制发挥抗感染治疗和/或预防效果。在本发明的情形中，“抗感染治疗和/或预防效果”意味着本文中提到的化合物对生命力、繁殖力、传染性、毒力等有影响，或对引起、维持或恶化/劣化由感染因子例如本文中描述的任何细菌造成的感染的机制具有任何其他影响。
在某些实施方式中，所述治疗剂是另外的抗细菌剂。
在本发明的药物组合中使用的抗细菌剂的非限制性实例可以选自但不限于其他临床上有用的抗生素药剂，例如青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳青霉烯类、碳头孢烯类(氯碳头孢等)、氧头孢烯类(艾内酰胺、拉氧头孢、氟氧头孢等)、头霉素类(头孢替坦等)、单环内酰胺类、三环碳青霉烯类(三环β-内酰胺类、三环-β-内酰胺类等)、氨基糖苷类(妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星、plazomicin等)、细菌素类(大肠杆菌素类、微菌素类等)、喹诺酮类(萘啶酮酸等)、氟喹诺酮类(环丙沙星、莫西沙星等)、大环内酯类(红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等)、酮内酯类(泰利霉素等)、四环素类(强力霉素、米诺环素等)、甘氨环素类(替加环素等)、唑烷酮类(利奈唑胺、特地佐利、雷得唑来等)、脂肽类(达托霉素等)、多肽类(放线菌素、杆菌肽等)、多粘菌素类(粘杆菌素、多粘菌素B等)、利福霉素类(利福平、利福布汀、利福喷汀等)、截短侧耳素类(瑞他莫林、沃尼妙林、泰妙菌素、阿扎莫林、lefamulin等)、硝基呋喃类(呋喃妥因等)、酰胺醇类(氯霉素、氟苯尼考等)、硝基咪唑类(甲硝哒唑等)、糖肽类(万古霉素等)、脂糖肽类(奥利万星等)、链阳菌素类(奎奴普丁、达福普丁、普那霉素衍生物等)、安沙霉素类(曲张链菌素衍生物等)、林可酰胺类(林可霉素、克林霉素等)、类固醇抗细菌剂(夫西地酸等)、叶酸途径抑制剂(甲氧苄啶等)、环氧化抗细菌剂(磷霉素等)、硝基喹啉类(硝羟喹啉等)、抗细菌磺酰胺类和抗细菌酞酰磺胺噻唑类(包括对氨基苯甲酸、磺胺甲唑、磺胺嘧啶、磺胺异唑、酞酰磺胺噻唑等)、异冰片二甲酚等、氯福克酚等、乌洛托品等或其衍生物。
青霉素类包括但不限于氮脒青霉素(美西林)、阿莫西林、氨苄西林、戊青霉素、阿帕西林、阿扑西林、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环己西林(环己西林)、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林(氟氯西林)、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、喷沙西林、青霉素G(普鲁卡因青霉素)、青霉素N、青霉素O、青霉素V(苯氧基甲基青霉素)、非奈西林、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林、匹美西林、苄星青霉素、苯甲基青霉素或其组合。
头孢菌素类包括但不限于头孢噻啶、头孢拉定、头孢西丁、头孢塞曲、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢匹胺、头孢唑兰、头孢噻利、头孢瑞南、头孢咪唑、头孢克定、头孢泊肟酯、头孢特仑酯、头孢卡品酯、头孢吡普、头孢洛林、头孢喹肟、头孢噻呋、头孢维星、头孢羟氨苄、头孢洛宁、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢他啶、头孢他美酯、头孢妥仑匹酯、头孢噻啶、头孢他啶、头孢曲松、头孢拉宗、头孢噻吩、头孢唑林、头孢匹林、头孢替唑、头孢孟多、头孢替安、头孢替安酯、头孢呋辛、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢唑南、头孢磺啶、头孢美唑、头孢米诺、头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢羟氨芐、头孢洛宁、头孢罗齐、头孢呋辛酯、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢布坦、头孢地尼、ceftolozane或其组合。
青霉烯类包括但不限于法罗培南，碳青霉烯类包括但不限美罗培南、厄他培南、多利培南、比阿培南、帕尼培南、利替培南、泰比培南、头茂培南、硫培南、razupenem、亚胺培南、ME1036、SM216601或其组合。
单环内酰胺类包括但不限于氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南、BAL19764、BAL30072或其组合。
三环碳青霉烯类(三环β-内酰胺类、三环-β-内酰胺类)包括但不限于GV104326等或其组合。
在某些实施方式中，所述治疗剂是选自但不限于抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗霉菌剂、抗分支杆菌剂、肠道抗感染剂、生物制品(单克隆抗体、疫苗等)、杀细菌/增强通透性的蛋白质产品(BPI)、抗毒力药物、外排泵抑制剂、益生素、细胞溶素、抗微生物肽类、抗生物膜剂、抗耐药性核酸、抗细菌核酸、抗生素降解酶类、alphamers、医疗装置、抗疟疾剂、抗炎剂、抗过敏剂、中枢和外周作用镇痛药、麻醉药、免疫调节剂、免疫抑制剂、单克隆抗体、抗肿瘤药、抗癌药、止吐药、抗抑郁剂、抗精神病药、抗焦虑药、抗惊厥药、HMG CoA还原酶抑制剂和其他抗胆固醇剂、抗高血压药、胰岛素、口服抗糖尿病药物、质子泵抑制剂、口服或肠胃外抗凝剂、利尿药、地高辛、支气管扩张剂、抗心律失常药物、血管加压药、类固醇和衍生物及其组合的另外的药物。
所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物也可以与下述药剂(但不限于它们)共同给药：青霉素类，头孢菌素类，青霉烯类，碳青霉烯类，碳头孢烯类，氧头孢烯类，头霉素类，单环内酰胺类，三环碳青霉烯类，三环β-内酰胺类，三环-β-内酰胺类，氨基糖苷类，细菌素类，喹诺酮类，氟喹诺酮类，大环内酯类，酮内酯类，四环素类，甘氨环素类，唑烷酮类，脂肽类，多肽类，利福霉素类，截短侧耳素类，硝基呋喃类，酰胺醇类，硝基咪唑类，糖肽类，脂糖肽类，链阳菌素类，安沙霉素类，林可酰胺类，类固醇抗细菌剂，叶酸途径抑制剂，环氧化抗细菌剂，硝基喹啉类，抗细菌磺酰胺类和抗细菌酞酰磺胺噻唑类，异冰片二甲酚，氯福克酚，乌洛托品等，及其衍生物。
所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物也可以含有下述药物(但不限于它们)或与下述药物(但不限于它们)共同给药：抗真菌剂，抗病毒剂，抗寄生虫剂，抗霉菌剂，抗分支杆菌剂，肠道抗感染剂，生物制品(单克隆抗体、疫苗等)，杀细菌/增强通透性的蛋白质产品(BPI)，抗毒力药物，外排泵抑制剂，益生素，细胞溶素，抗微生物肽类，抗生物膜剂，抗耐药性核酸，抗细菌核酸，抗生素降解酶类，alphamers，医疗装置，抗疟疾剂，抗炎剂，抗过敏剂，中枢和外周作用镇痛药，麻醉药，免疫调节剂，免疫抑制剂，单克隆抗体，抗肿瘤药，抗癌药，止吐药，抗抑郁剂，抗精神病药，抗焦虑药，抗惊厥药，HMG CoA还原酶抑制剂和其他抗胆固醇剂，抗高血压药，胰岛素，口服抗糖尿病药物，质子泵抑制剂，口服或肠胃外抗凝剂，利尿药，地高辛，支气管扩张剂，抗心律失常药物，血管加压药，类固醇和衍生物及其组合。
所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物与适合的治疗剂的组合可用于治疗具有细菌感染的患者、手术前患者、手术后患者、重症监护室(ICU)中的患者、具有院内感染和兽医感染的患者。
本文描述的化合物可以使用或不使用任何医疗装置同时、分开和/或顺序地给药。在本发明的实施方式中，在整个说明书中提到的所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物和所述BLI可以以100:1至1:100、例如10:1至1:10、例如5:1至1:5的比例给药。在优选实施方式中，所述化合物是化合物(I-g)。
按照本发明使用的化合物是式(I)或(I-a至I-g)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本文中描述的式(I)或(I-a至I-g)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物用于耐药性细菌感染的治疗或预防。根据本发明的实施方式，本文中描述的化合物与前面段落中所描述的BLI相组合使用。
在本发明的另一方面，所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物被用于治疗或预防属于ESBL产生菌例如ESBL阳性肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的细菌的感染，所述细菌选自柠檬酸杆菌属物种(Citrobacter spp.)、肠杆菌属物种(Enterobacter spp.)、埃希氏杆菌属物种(Escherichia spp.)(例如大肠埃希氏杆菌)、克雷伯氏菌属物种(Klebsiella spp.)(例如肺炎克雷伯氏菌)、变形杆菌属物种(Proteus spp.)(例如普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis))、普罗维登斯菌属物种(Providenciaspp.)、沙门氏菌属物种(Salmonella spp.)、沙雷氏菌属物种(Serratia spp.)(例如粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens))、耶尔森氏菌属物种(Yersinia spp.)等，其中所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物与下述药物(但不限于它们)相组合：氧青霉烷类(例如克拉维酸等)，青霉烷砜类(例如他唑巴坦、舒巴坦、AAI-101等)，桥接的单环内酰胺类(例如BAL29880、MK-8712等)，单环内酰胺类(例如氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南、BAL30072等)，三环-β-内酰胺类(GV104326等)，头孢烯砜类(例如7-亚烷基头孢菌素砜等)，碳青霉烯类(例如亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多利培南等)，青霉烯类(例如LK-157等)，二氮杂二环辛烷抑制剂(例如阿维巴坦、瑞来巴坦、zidebactam、RG6080/OP0595、WCK 4234、WCK 5153、ETX-2514、CB-618等)，过渡态类似物BLI(硼酸酯、膦酸酯，例如vaborbactam、MG96077等)，和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂(例如卡托普利等)。
在将式(I)和(I-a至I-g)的化合物与选自但不限于上述化合物的任何BLI中的至少一者组合用于属于ESBL阳性细菌类的细菌感染的治疗或预防的情况下，明确考虑到了任何式I-a、I-c、I-e和/或(I-g)的化合物的使用。在优选实施方式中，所述化合物是化合物(I-g)。
上面提到的ESBL可以选自CTX-M、TEM、SHV和VEB家族。
在本发明的其他情况下，所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物用于治疗或预防属于KPC产生菌类的细菌感染，其中所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物与下述药物(但不限于它们)相组合：氧青霉烷类(例如克拉维酸等)，青霉烷砜类(例如他唑巴坦、舒巴坦、AAI-101等)，桥接的单环内酰胺类(例如BAL29880、MK-8712等)，单环内酰胺类(例如氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南、BAL30072等)，三环-β-内酰胺类(GV104326等)，头孢烯砜类(例如7-亚烷基头孢菌素砜等)，碳青霉烯类(例如亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多利培南等)，青霉烯类(例如LK-157等)，二氮杂二环辛烷抑制剂(例如阿维巴坦、瑞来巴坦、zidebactam、RG6080/OP0595、WCK 4234、WCK 5153、CB-618等)，过渡态类似物BLI(硼酸酯、膦酸酯，例如vaborbactam、MG96077等)，和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂(例如卡托普利等)。
在本发明的其他情况下，式(I)和(I-a至I-g)的化合物与选自上述化合物的任一BLI组合用于属于KPC产生菌类的细菌感染的治疗或预防，明确考虑到了式I-a、I-c、I-e和/或(I-g)的任一化合物的使用。在优选实施方式中，所述化合物是化合物(I-g)。
在本发明的其他情况下，所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物用于治疗或预防属于MBL产生菌类的细菌感染，其中所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物与下述药物(但不限于它们)相组合：氧青霉烷类(例如克拉维酸等)，青霉烷砜类(例如他唑巴坦、舒巴坦、AAI-101等)，桥接的单环内酰胺类(例如BAL29880、MK-8712等)，单环内酰胺类(例如氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南、BAL30072等)，三环-β-内酰胺类(GV104326等)，头孢烯砜类(例如7-亚烷基头孢菌素砜等)，碳青霉烯类(例如亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多利培南等)，青霉烯类(例如LK-157等)，二氮杂二环辛烷抑制剂(例如阿维巴坦、瑞来巴坦、zidebactam、RG6080/OP0595、NPI-1465、WCK 4234、WCK5153、CB-618等)，过渡态类似物BLI(硼酸酯、膦酸酯，例如vaborbactam、MG96077等)，和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂(例如卡托普利等)。
在本发明的其他情况下，式(I)和(I-a至I-g)的化合物与选自上述化合物的至少一种其他BLI中的任一者组合用于属于MBL产生菌类的细菌感染的治疗或预防，明确考虑到了式I-a、I-c、I-e和/或(I-g)的任一化合物的使用。在优选实施方式中，所述化合物是化合物(I-g)。
在本发明的其他情况下，所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物用于治疗或预防属于OXA-β-内酰胺酶产生菌类的细菌感染，其中所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物与下述药物(但不限于它们)相组合：氧青霉烷类(例如克拉维酸等)，青霉烷砜类(例如他唑巴坦、舒巴坦、AAI-101等)，桥接的单环内酰胺类(例如BAL29880、MK-8712等)，单环内酰胺类(例如氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南、BAL30072等)，三环-β-内酰胺类(GV104326等)，头孢烯砜类(例如7-亚烷基头孢菌素砜等)，碳青霉烯类(例如亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多利培南等)，青霉烯类(例如LK-157等)，二氮杂二环辛烷抑制剂(例如阿维巴坦、瑞来巴坦、zidebactam、RG6080/OP0595、WCK 4234、WCK 5153、CB-618等)，过渡态类似物BLI(硼酸酯、膦酸酯，例如vaborbactam、MG96077等)，和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂(例如卡托普利等)。
在本发明的其他情况下，式(I)和(I-a至I-g)的化合物与选自上述化合物的至少一种其他BLI中的任一者组合用于属于OXAβ-内酰胺酶产生菌类的细菌感染的治疗或预防，明确考虑到了式I-a、I-c、I-e和/或(I-g)的任一化合物的使用。在优选实施方式中，所述化合物是化合物(I-g)。
在本发明的其他情况下，所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物用于治疗或预防属于AmpC产生菌类的细菌感染，其中所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物与下述药物(但不限于它们)相组合：氧青霉烷类(例如克拉维酸等)，青霉烷砜类(例如他唑巴坦、舒巴坦、AAI-101等)，桥接的单环内酰胺类(例如BAL29880、MK-8712等)，单环内酰胺类(例如氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南、BAL30072等)，三环-β-内酰胺类(GV104326等)，头孢烯砜类(例如7-亚烷基头孢菌素砜等)，碳青霉烯类(例如亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多利培南等)，青霉烯类(例如LK-157等)，二氮杂二环辛烷抑制剂(例如阿维巴坦、瑞来巴坦、zidebactam、RG6080/OP0595、WCK 4234、WCK 5153、CB-618等)，过渡态类似物BLI(硼酸酯、膦酸酯，例如vaborbactam、MG96077等)，和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂(例如卡托普利等)。
在本发明的其他情况下，式(I)和(I-a至I-g)的化合物与选自上述化合物的至少一种其他BLI中的任一者组合用于属于AmpC产生菌类的细菌感染的治疗或预防，明确考虑到了式I-a、I-c、I-e和/或(I-g)的任一化合物的使用。在优选实施方式中，所述化合物是化合物(I-g)。
对于每种上述与ESBL-、KPC-、MBL-、AmpC-阳性细菌和OXA-碳青霉烯酶产生细菌的组合治疗相关的情况来说，都可以使用选自上文具体提到的类别的超过一种BLI。此外，也可以使用另外的药物治疗受影响的对象，所述另外的药物选自但不限于抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗霉菌剂、抗分支杆菌剂、肠道抗感染剂、生物制品(单克隆抗体、疫苗等)、杀细菌/增强通透性的蛋白质产品(BPI)、抗毒力药物、外排泵抑制剂、医疗装置、抗疟疾剂、抗炎剂、抗过敏剂、中枢和外周作用镇痛药、麻醉药、免疫调节剂、免疫抑制剂、单克隆抗体、抗肿瘤药、抗癌药、止吐药、抗抑郁剂、抗精神病药、抗焦虑药、抗惊厥药、HMG CoA还原酶抑制剂和其他抗胆固醇剂、抗高血压药、胰岛素、口服抗糖尿病药物、质子泵抑制剂、口服或肠胃外抗凝剂、利尿药、地高辛、支气管扩张剂、抗心律失常药物、血管加压药、类固醇和衍生物及其组合。
按照本发明使用的式(I)和(I-a至I-g)的化合物，取决于它们的结构，可以以立体异构体形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本发明还涵盖了所述对映异构体或非对映异构体及其相应的混合物。立体异构均一的组成成分可以从这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物以已知的方式分离。
如果按照本发明使用的式(I)和(I-a至I-g)的化合物以互变异构体形式出现，则本发明涵盖所有的互变异构形式。
本发明还包括同位素标记的化合物，其除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中优势存在的原子质量或质量数的任何原子代替这一事实之外，与式(I)和(I-a至I-g)的化合物一致。可以掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O。
出于本发明的目的，优选的盐是按照本发明使用的式(I)和(I-a至I-g)的化合物的生理上可接受的盐。然而，还设想了本身不适合于制药应用但可用于例如按照本发明使用的式(I)和(I-a至I-g)的化合物的分离或纯化的盐。在优选实施方式中，所述盐是化合物(I-g)的生理上可接受的盐。
式(I)和(I-a至I-g)的化合物的可药用盐[14]的实例包括无机碱的盐例如铵盐、碱金属盐特别是钠盐或钾盐、碱土金属盐特别是镁盐或钙盐，有机碱的盐特别是从作为有机碱的环己胺、苯甲胺、辛胺、乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、普鲁卡因、吗啉、吡咯啉、哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、哌嗪衍生的盐，或与碱性氨基酸特别是赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸和组氨酸形成的盐。按照本发明使用的式(I)和(I-a至I-g)的化合物的可药用盐的实例还包括无机酸的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或膦酸盐，有机酸的盐特别是乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐或苯磺酸盐，或与酸性氨基酸形成的盐特别是天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
出于本发明的目的使用的式(I)和(I-a至I-g)的溶剂化物是指按照本发明使用的式(I)和(I-a至I-g)的化合物的在固体状态下通过与溶剂分子配位而形成络合物的形式。水合物是溶剂化物的特定形式，其中与水发生配位。
按照本发明使用的式(I)和(I-a至I-g)的化合物显示出不可能预料到的有价值的药理效应范围。
因此，它们适合用作在人类和动物中治疗和/或预防疾病的药物。
本发明的化合物的突出之处具体在于有利的抗细菌效应范围。
因此，本发明还涉及按照本发明使用的式(I)和(I-a至I-g)的化合物用于治疗和/或预防由细菌、特别是革兰氏阴性细菌引起的疾病的用途。在本发明的实施方式中，可以将式(I)和/或(I-a至I-g)的化合物使用在如上所定义的组合疗法中，也用于治疗和/或预防疑似或确认的革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌感染或疑似或确认的革兰氏阴性细菌感染和与病毒、真菌和/或寄生虫的共同感染。
本发明还涉及按照本发明使用的式(I)和/或(I-a至I-g)的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是下文提到的疾病的用途。
本发明还涉及按照本发明使用的式(I)和/或(I-a至I-g)的化合物在制造用于治疗和/或预防疾病、特别是细菌感染、特别是下文提到的疾病的药物中的用途。
本发明还涉及治疗和/或预防疾病、特别是细菌感染、特别是下文提到的疾病的方法，所述方法使用治疗有效量的本文中描述的式(I)和/或(I-a至I-g)的化合物与BLI的组合，如本发明的任一前述实施方式中所定义的。此外，可以使用本文中公开的活性化合物的组合来制造用于治疗和/或预防具有由革兰氏阴性细菌引起的感染的对象的药物，所述革兰氏阴性细菌产生至少一种或多种A类和/或D类超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和选自C类AmpCβ-内酰胺酶和/或A类、B类、C类或D类碳青霉烯酶的至少一种另外的β-内酰胺酶。
在本发明的上述实施方式的治疗或预防方法中使用的化合物表现出针对革兰氏阴性细菌的抗细菌谱与低毒性的组合。
本发明的化合物在人类和兽医医学中特别有用，用于预防和治疗由例如下述病原体或下述病原体的混合物引起的局部和全身性感染：好氧革兰氏阴性细菌：肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，包括但不限于埃希氏杆菌属物种(Escherichia spp.)(大肠埃希氏杆菌)，柠檬酸杆菌属物种(Citrobacter spp.)(弗氏柠檬酸杆菌(C.freundii)、差异柠檬酸杆菌(C.diversus))，克雷伯氏菌属物种(Klebsiella spp.)(肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(K.oxytoca))，肠杆菌属物种(Enterobacter spp.)(阴沟肠杆菌(E.cloacae)、产气肠杆菌(E.aerogenes))，摩氏摩根菌(Morganella morganii)，蜂房哈夫尼菌(Hafnia alvei)，沙雷氏菌属物种(Serratia spp.)(粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens))，变形杆菌属物种(Proteus spp.)(奇异变形杆菌(P.mirabilis)、普通变形杆菌(P.vulgaris)、彭氏变形杆菌(P.penneri))，普罗维登斯菌属物种(Providencia spp.)(斯氏普罗威登斯菌(P.stuartii)、雷氏普罗威登斯菌(P.rettgeri))，耶尔森氏菌属物种(Yersinia spp.)(小肠结肠炎耶尔森氏菌(Y.enterocolitica)、假结核耶尔森氏菌(Y.pseudotuberculosis))，沙门氏菌属物种(Salmonella spp.)，志贺氏菌属物种(Shigella spp.)，以及非发酵细菌，包括但不限于假单胞菌属物种(Pseudomonas spp.)(铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))，伯克霍尔德属物种(Burkholderia spp.)(洋葱伯克霍尔德菌(B.cepacia))，嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)和不动杆菌属物种(Acinetobacter spp.)(鲍曼不动杆菌(A.baumannii)、诺氏不动杆菌(Acinetobacter nosocomialis)、彼特不动杆菌(Acinetobacter pitii))以及包特氏菌属物种(Bordetella spp.)(支气管败血包特氏菌(B.bronchiseptica))、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)和嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)；此外，气单胞菌属物种(Aeromonas spp.)，嗜血杆菌属物种(Haemophilusspp.)(流感嗜血杆菌(H.influenzae))，奈瑟氏菌属物种(Neisseria spp.)(淋病奈瑟氏菌(N.gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(N.meningitidis))以及产碱杆菌属物种(Alcaligenesspp.)(包括木糖氧化产碱杆菌(A.xylosoxidans))，巴氏杆菌属物种(Pasteurella spp.)(多杀巴氏杆菌(P.multocida))，弧菌属物种(Vibro spp.)(霍乱弧菌(V.cholerae))，空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)和幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)。
此外，本发明的化合物表现出针对严格厌氧细菌的抗细菌活性，所述严格厌氧细菌包括但不限于：拟杆菌属物种(Bacteroides spp.)(脆弱拟杆菌(B.fragilis))，消化链球菌属物种(Peptostreptococcus spp.)(厌氧消化链球菌(P.anaerobius))，普氏菌属物种(Prevotella spp.)，布鲁氏菌属物种(Brucella spp.)(流产布鲁氏菌(B.abortus))，卟啉单胞菌属物种(Porphyromonas spp.)和梭菌属物种(Clostridium spp.)(产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens))。
本发明的化合物还表现出针对革兰氏阳性细菌的抗细菌活性，所述革兰氏阳性细菌包括但不限于：葡萄球菌属物种(Staphylococcus spp.)(金黄色葡萄球菌(S.aureus))，肠球菌属物种(Enterococcus spp.)和链球菌属物种(Streptococcus spp.)(肺炎链球菌(S.pneumoniae)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、无乳链球菌(S.agalactiae)、C群和G群链球菌(Streptococcus group C and G))。
上述病原体的名单仅仅是示例性的并且决不被认为是限制性的。
可能由所述病原体引起并且可能通过本发明的化合物预防、改善或治愈的疾病的实例是例如：呼吸道感染，例如下呼吸道感染、囊性纤维化患者中的肺感染、慢性支气管炎的急性恶化、社区获得性肺炎(CAP)、院内获得性肺炎(包括与通气机相关的肺炎(VAP))、上气道疾病、弥漫性泛细支气管炎、扁桃体炎、咽炎、急性鼻窦炎和耳炎包括乳突炎；泌尿道和生殖系统感染，例如膀胱炎、尿道炎、肾盂肾炎、子宫内膜炎、前列腺炎、输卵管炎和附睾炎；眼部感染，例如结膜炎、角膜溃疡、虹膜睫状体炎和放射状角膜切开术患者中的术后感染；血液感染，例如败血症；皮肤和软组织感染，例如感染性皮炎、感染的伤口、感染的烧伤、蜂窝织炎、毛囊炎和脓疱病；骨骼和关节感染，例如骨髓炎和脓毒性关节炎；胃肠感染，例如痢疾、肠炎、结肠炎、坏死性小肠结肠炎和肛门直肠感染；腹内感染，例如伤寒症、感染性腹泻、伴有阑尾炎的腹膜炎、盆腔腹膜炎和腹内脓肿；口腔区域中的感染，例如牙科手术后的感染；其他感染，例如类鼻疽、感染性心内膜炎、肝脓肿、胆囊炎、胆管炎、乳腺炎以及脑膜炎和神经系统的感染。
除了人类之外，也可以治疗动物中的细菌感染，例如灵长动物、猪、反刍动物(奶牛、绵羊、山羊)、马、猫、狗、禽类(例如母鸡、火鸡、鹌鹑、鸽子、观赏鸟类)以及生产性和观赏性鱼类、爬行类和两栖类。
按照本发明的实施方式使用的化合物可以全身性或局部起效。为此目的，它们可以以适合的方式给药，例如肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、透皮、结膜、眼部或者作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径来说，按照本发明使用的化合物可以以适合地制备以备使用的适合的给药形式给药。
肠胃外给药可以避开吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰椎内)或包含吸收步骤(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)来进行。适合于肠胃外给药的给药形式尤其是采取溶液、悬液、乳液、冻干物或无菌粉剂形式的注射和输注用制剂。
适合于其他给药途径的形式是例如用于吸入的药物形式(尤其是粉剂吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液、喷剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂、薄膜/胶片或胶囊，栓剂，用于耳或眼的制剂，阴道胶囊，水性悬液(洗剂、振摇混合物)，亲脂性悬液，软膏，霜剂，透皮治疗系统(例如贴片)，乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或支架。
按照本发明使用的式(I)和/或(I-a至I-g)的化合物可以被转变成所陈述的给药形式。这可以以本身已知的方式，通过与药理惰性的、无毒性的可药用赋形剂混合来进行。这些赋形剂包括尤其是增量剂(例如环糊精、山梨糖醇、海藻糖、乳糖、甘露糖醇、PVP、氨基酸等)、溶剂(例如液体聚乙二醇、聚山梨酯、丙二醇、醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧失水山梨糖醇油酸酯、泊洛沙姆)、载体(例如白蛋白)和稳定剂(例如抗氧化剂如抗坏血酸)。
本发明还涉及药物，其包含按照本发明使用的式(I)和/或(I-a至I-g)的至少一种化合物，通常与一种或多种惰性、无毒性、可药用赋形剂一起，还涉及它们用于上述目的的用途。
按照本发明使用的式(I)和/或(I-a至I-g)的化合物和BLI或其他活性化合物的待给药的最低量是治疗有效量。术语“治疗有效量”意味着在人类或动物中防止细菌感染发生、缓解细菌感染症状、终止细菌感染进展和/或消除细菌感染的化合物的量。
通常，对于成年人来说，按照本发明使用的式(I)和/或(I-a至I-g)的化合物的有效给药日程安排是在单次剂量中的约50mg至约5000mg的式(I)的化合物；在另一个实施方式中，有效的单次剂量为约100mg至约3000mg。在另一个实施方式中，有效的单次剂量为约500mg至约2000mg。通常每天提供1至4次剂量。在一个实施方式中，每天提供3次剂量。在某些情况下，可能必需使用在这些限制之外的剂量。
根据其中所述BLI选自克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦的本发明的实施方式，克拉维酸的剂量为0.1-0.6g，其中他唑巴坦的剂量为0.1-10g，并且其中舒巴坦的剂量为0.25g至4.0g，或者优选地，其中克拉维酸的剂量为0.25-0.6g，其中他唑巴坦的剂量为0.25-2.0g，并且其中舒巴坦的剂量为0.25至2.0g。
在本发明的实施方式中，在整个说明书中提到的式(I)和(I-a至I-g)的化合物和BLI可以以100:1至1:100、例如10:1至1:10、例如5:1至1:5的比例给药。在优选实施方式中，所述化合物是化合物(I-g)。
然而，在适合情况下，可能必需偏离所陈述的量，特别是随着体重、给药途径、个体对活性成分的响应、制剂的类型和给药发生的时间或时间间隔而变。
因此，在某些情况下使剂量低于上述最低量可能就是足够的，而在其他情况下必须超过提到的上限。在给药量较大的情况下，将它们分配在一天内的多个单次剂量中可能是可取的。
除非另有指明，否则下面的试验和实施例中的百分率数据是重量百分率，份是重量份。液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比例和浓度数据在每种情况下是基于体积。陈述“w/v”意味着“重量/体积”。因此，例如“10％w/v”意味着100ml溶液或悬液含有10g物质。
本文中描述的式(I)和/或(I-a-g)的化合物可以按照WO2013110643中公开的方法，特别是在“通用合成方法”(pp.42-244)和“药理学方法”(pp.245-259)的章节中所描述的方法来生产和分析，其内容通过参考并入本文。
实施例
药理学方法
静态时间杀菌曲线
将相应的测试菌株的液体过夜培养物在添加或不添加生理盐水的阳离子调整过的Mueller Hinton II(MH)肉汤中稀释并生长至对数生长期得以确认。然后将对数期培养物稀释至大约1x 105cfu/mL，制备50mL等分试样并维持在37℃下160rpm振摇。在零时间点(t＝0h)，向培养物添加活性物质。在处理后0h(仅仅阴性对照)、1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h的时间点，取出样品，连续稀释并在Mueller Hinton琼脂板上铺板，以确定CFU计数。实验进行三次。
最低抑制浓度(MIC)确定
按照临床实验室和标准研究所(Clinical Laboratories and StandardsInstitute)的指南，使用肉汤微量稀释法(好氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性试验方法(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria thatGrow Aerobically)，批准的标准，第7版，临床和实验室标准研究所(CLSI)文件(Clinicaland Laboratory Standards Institute(CLSI)Document)M7-A8,Wayne,Pa.,USA,2009)，通过确定最低抑制浓度(MIC，单位为μg/mL)来测试本发明的化合物的抗微生物活性。尽管本发明的化合物如上所述进行连续稀释，但使用4μg/mL的恒定浓度的β-内酰胺酶抑制剂。用于使用MIC确定来评估抗微生物活性的细菌菌株包括但不限于大肠埃希氏杆菌17、大肠埃希氏杆菌72、大肠埃希氏杆菌121、肺炎克雷伯氏菌79、大肠埃希氏杆菌10、大肠埃希氏杆菌J62-TEM-3转化结合子、大肠埃希氏杆菌128、肺炎克雷伯氏菌68、肺炎克雷伯氏菌73、大肠埃希氏杆菌ATCC 25922、肺炎克雷伯氏菌137、肺炎克雷伯氏菌147、阴沟肠杆菌(E.cloacae)58、肺炎克雷伯氏菌CL5761、肺炎克雷伯氏菌ATCC BAA-1898、肺炎克雷伯氏菌ATCC BAA-1905、肺炎克雷伯氏菌NRZ-01991、肺炎克雷伯氏菌NRZ-15601。
鼠类腹膜炎感染模型
鼠类感染实验如别处报道的来进行[15]。简单来说，在感染前一天将雌性CD-1小鼠随机分配到5-6只动物的每个处理组。用每只小鼠～1x 105cfu-～5x 108cfu范围内的细菌接种物对小鼠进行感染。使用的菌株包括但不限于肺炎克雷伯氏菌CL5761(KPC-3和SHV-5共同生产菌株)和阴沟肠杆菌105(SHV-12)。在感染后0.5-24h，将单独的或与至少一种BLI相组合的化合物(I-g)通过i.v.、i.p.或s.c.途径在尾静脉中给药到每只小鼠。不向阴性、未治疗但被感染的对照给药治疗用药物物质。对于组合治疗来说，提供的剂量是每种活性组分的剂量。在感染后24小时后，按照管理机构批准的协议每天4次监测存活的动物共120小时。120小时后，将所有存活的动物安乐死，并通过在120小时后用Graph Pad Prism分析存活率来评估测试物质的抗细菌功效。
预防性鼠类腹膜炎模型
简单来说，将雌性CD-1小鼠用单独的或与至少一种BLI相组合的本发明的化合物预处理(i.v.、i.p.、s.c.)，然后用细菌接种物感染(取决于所使用的菌株的毒力，每只小鼠～1x 105cfu-～5x 108cfu)。使用的菌株包括但不限于肺炎克雷伯氏菌68(SHV-5)和肺炎克雷伯氏菌CL5761(KPC-3和SHV-5共同生产菌株)。在感染后1至24小时将小鼠安乐死。通过终末期心脏穿刺收集全血，并将器官无菌取出，匀浆，稀释并在琼脂上铺板，以确定每种器官的菌落计数(cfu/mL)。通过比较治疗组与用0.9％NaCl预处理的对照组之间的cfu计数来分析细菌散播的预防效果和负担。
实施例1
单独的和与克拉维酸、他唑巴坦或舒巴坦相组合的式(I-a、I-c、I-e和I-g)的化合物以及单独的和与克拉维酸、他唑巴坦或舒巴坦相组合的参比抗生素针对具有属于不同家族的β-内酰胺酶的ESBL生产菌株的活性(表1)。选择氨曲南作为销售的单环内酰胺抗生素的参比，头孢他啶作为销售的头孢菌素类的参比，哌拉西林作为销售的青霉素抗生素的参比(后者也可与BLI他唑巴坦相组合获得)。
表1–在ESBL生产菌株中的效果
实施例2
在生产ESBL和不同类别的第二种β-内酰胺酶的菌株中与克拉维酸、他唑巴坦或舒巴坦组合的化合物(I-a、I-c、I-e和I-g)的分析。对于生产ESBL和不同类别的第二种β-内酰胺酶的临床菌株来说，令人吃惊地发现不论第二种BL类型如何，式(I-a、I-c、I-e和I-g)的化合物+他唑巴坦的组合或式(I-a、I-c、I-e和I-g)的化合物+克拉维酸的组合或式(I-a、I-c、I-e和I-g)的化合物+舒巴坦的组合相比于与相应的BLI组合的参比抗生素都显示出更低的MIC。
表2–在ESBL+AmpC(C类)共同生产菌株中的效果
表3–在ESBL+KPC(A类碳青霉烯酶)共同生产菌株中的效果
表4–在ESBL+OXA-48(D类碳青霉烯酶)共同生产菌株中的效果
表5–在ESBL+NDM(B类碳青霉烯酶)共同生产菌株中的效果
实施例3
使用单独的化合物I-g以及与4μg/mL他唑巴坦或2μg/mL克拉维酸相组合的化合物I-g制作了阴沟肠杆菌(E.cloacae)23(SHV-12)的时间-杀死动力学，结果示出在图1中。
实施例4
对于该集合中的几个菌株有体内数据(鼠类腹膜炎感染模型)可用(单独的化合物(I-g)以及与他唑巴坦或克拉维酸相组合的化合物(I-g))。
i)在肺炎克雷伯氏菌CL5761(KPC-3和SHV-5共同生产菌株)腹膜炎感染模型中，分别用单独的化合物(I-g)和与他唑巴坦或克拉维酸相组合的化合物(I-g)治疗的动物的存活率。
通过i.p.途径用4.6–5.7x 107cfu范围内的细菌接种物对动物进行感染。在感染后0.5小时、1.0小时和2.0小时，将感染的动物用单独的3mg/kg化合物(I-g)、与3mg/kg他唑巴坦相组合的3mg/kg化合物(I-g)、与1.5mg/kg克拉维酸相组合的3mg/kg化合物(I-g)或0.9％无菌NaCl溶液治疗。监测动物的存活直至120小时。在所有实验中，0.9％NaCl治疗的动物充当阴性未治疗对照。结果被表示为Kaplan-Meier存活曲线；通过阴性未治疗对照组相比于治疗组的对数秩检验来计算存活率的差异。进行至少三个独立实验。
图2示出了结果：(A)单独的3.0mg/kg化合物(I-g)(ns–p＝0.1686)；(B)与3.0mg/kg他唑巴坦相组合的3.0mg/kg化合物(I-g)(p<0.0001)；(C)与1.5mg/kg克拉维酸相组合的3.0mg/kg化合物(I-g)(p<0.0001)。
ii)在阴沟肠杆菌105(SHV-12)腹膜炎感染模型中，分别用单独的化合物(I-g)和与他唑巴坦或克拉维酸相组合的化合物(I-g)治疗的动物的存活率。
通过i.p.途径用6.2–1.7x 107cfu范围内的细菌接种物对动物进行感染。在感染后0.5小时、1.0小时和2.0小时，将感染的动物用单独的1.0mg/kg化合物(I-g)、与1.0mg/kg他唑巴坦相组合的1.0mg/kg化合物(I-g)、与0.5mg/kg克拉维酸相组合的1.0mg/kg化合物(I-g)或0.9％无菌NaCl溶液治疗。监测动物的存活直至120小时。在所有实验中，0.9％NaCl治疗的动物充当阴性未治疗对照。结果被表示为Kaplan-Meier存活曲线；通过阴性未治疗对照组相比于治疗组的对数秩检验来计算存活率的差异。进行至少三个独立实验。图2D)-F)示出了结果。(D)单独的1.0mg/kg化合物(I-g)(ns–p＝0.0576)。(E)与1.0mg/kg他唑巴坦相组合的1.0mg/kg化合物(I-g)(p＝0.0001)。(F)与0.5mg/kg克拉维酸相组合的0.5mg/kg化合物(I-g)(p＝0.0001)。
实施例5
预处理组在感染后120和180分钟时血液和器官中肺炎克雷伯氏菌68的cfu/mL值的比较。
将雌性CD-1小鼠(20g)组用单次剂量(s.c.)90mg/kg化合物(I-g)+45mg/kg克拉维酸或90mg/kg化合物(I-g)+90mg/kg他唑巴坦预处理，30min后用约2.3x 109cfu的肺炎克雷伯氏菌68(SHV-5)菌株i.v.感染。在感染后120min或180min后，按照管理机构的指南将小鼠安乐死。通过终末期心脏穿刺收集全血，并将器官(肾脏、肝脏、肺)无菌取出，匀浆，稀释并通过螺旋稀释法在琼脂上铺板，以确定每ml的细菌菌落形成单位(cfu)数。
在p.i.120和180分钟时，所有器官中的菌落计数的几何平均值(cfu/mL)，在感染后120和180分钟两种情况下，在与克拉维酸或他唑巴坦相组合的化合物(I-g)治疗组中都统计学显著地低于用NaCl预处理的对照组。2小时后，与他唑巴坦或克拉维酸相组合的化合物(I-g)组相比于NaCl组的降低幅度通常为约10倍，即1个对数点，其在感染后3小时后进一步增加到约100倍，即2个对数点。图3A)-D)示出了结果；数据点和线表示每个治疗组的平均cfu/mL值和标准误差。
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缩略语表

Claims (7)

1.一种式(I)的化合物
其特征在于
R1和R2表示甲基，
R3表示-O-(SO2)OH，
X表示CH，
Z表示被羧基取代基取代的二碳烷基链，
Y表示O，
A表示被下式的取代基取代的苯基
其中
R1b和R2b表示氢，
R3b表示氨基乙基、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，
Q表示键，
*是连接到由A表示的残基的连接位点，并且
l表示0
及其盐、其溶剂化物及其盐的溶剂化物，
所述式(I)的化合物及其盐、其溶剂化物及其盐的溶剂化物与至少一种β-内酰胺酶抑制剂(BLI)相组合，所述BLI选自克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦和属于内酰胺抑制剂、二氮杂二环辛烷抑制剂、过渡态类似物抑制剂和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂类别的其他BLI，
用于具有由革兰氏阴性细菌引起的感染的对象的治疗或预防，所述革兰氏阴性细菌产生至少一种或多种A类和/或D类超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和选自C类AmpCβ-内酰胺酶和/或A类、B类、C类和/或D类碳青霉烯酶的至少一种另外的β-内酰胺酶。
2.权利要求1中所定义的化合物，其选自式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)和(I-g)的化合物
和
所述化合物与至少一种β-内酰胺酶抑制剂(BLI)相组合，所述BLI选自克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦和属于内酰胺抑制剂、二氮杂二环辛烷抑制剂、过渡态类似物抑制剂和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂类别的其他BLI，
根据权利要求1所述用于具有由革兰氏阴性细菌引起的感染的对象的治疗或预防，所述革兰氏阴性细菌产生至少一种或多种A类和/或D类超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和选自C类AmpCβ-内酰胺酶和/或A类、B类、C类和/或D类碳青霉烯酶的至少一种另外的β-内酰胺酶，
其中所述革兰氏阴性细菌选自肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的属和非发酵菌株。
3.权利要求1和2中所定义的式(I)或(I-a至I-g)的化合物，其与至少一种β-内酰胺酶抑制剂(BLI)相组合，用于具有由革兰氏阴性细菌引起的感染的对象的治疗或预防，所述革兰氏阴性细菌产生至少一种或多种A类和/或D类超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和选自C类AmpCβ-内酰胺酶和/或A类、B类、C类和/或D类碳青霉烯酶的至少一种另外的β-内酰胺酶，其中所述BLI选自克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦。
4.权利要求1和2中所定义的式(I)或(I-a至I-g)的化合物，其与至少一种β-内酰胺酶抑制剂(BLI)相组合，所述BLI选自克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦和属于内酰胺抑制剂、二氮杂二环辛烷抑制剂、过渡态类似物抑制剂和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂类别的其他BLI，根据前述权利要求任一项所述用于具有由革兰氏阴性细菌引起的感染的对象的治疗或预防，所述革兰氏阴性细菌产生至少一种或多种A类和/或D类超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和选自C类AmpCβ-内酰胺酶和/或A类、B类、C类和/或D类碳青霉烯酶的至少一种另外的β-内酰胺酶，其中所述BLI选自克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦，并且其中克拉维酸的剂量为0.1-0.6g，其中他唑巴坦的剂量为0.1-10g，并且其中舒巴坦的剂量为0.25g至4.0g。
5.权利要求1和2中所定义的式(I)或(I-a至I-g)的化合物，其与至少一种β-内酰胺酶抑制剂(BLI)相组合，所述BLI选自克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦和属于内酰胺抑制剂、二氮杂二环辛烷抑制剂、过渡态类似物抑制剂和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂类别的其他BLI，根据前述权利要求任一项所述用于具有由革兰氏阴性细菌引起的感染的对象的治疗或预防，所述革兰氏阴性细菌产生至少一种或多种A类和/或D类超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和选自C类AmpCβ-内酰胺酶和/或A类、B类、C类和/或D类碳青霉烯酶的至少一种另外的β-内酰胺酶，其中所述BLI选自克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦，并且其中克拉维酸的剂量为0.25-0.6g，其中他唑巴坦的剂量为0.25-2.0g，并且其中舒巴坦的剂量为0.25g至2.0g。
6.权利要求1和2中所定义的式(I)或(I-a至I-g)的化合物，其与至少一种β-内酰胺酶抑制剂(BLI)相组合，所述BLI选自克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦和属于内酰胺抑制剂、二氮杂二环辛烷抑制剂、过渡态类似物抑制剂和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂类别的其他BLI，根据前述权利要求任一项所述用于具有由革兰氏阴性细菌引起的感染的对象的治疗或预防，所述革兰氏阴性细菌产生至少一种或多种A类和/或D类超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和选自C类AmpCβ-内酰胺酶和/或A类、B类、C类和/或D类碳青霉烯酶的至少一种另外的β-内酰胺酶，其中所述BLI选自克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦，并且其中在整个说明书中提到的所述式(I)和(I-a至I-g)的化合物的剂量和所述BLI的剂量以选自下述比例的比例给药：100:1至1:100，10:1至1:10和5:1至1:5。
7.权利要求1和2中所定义的式(I)的化合物，其与至少一种β-内酰胺酶抑制剂(BLI)相组合，所述BLI选自克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦和属于内酰胺抑制剂、二氮杂二环辛烷抑制剂、过渡态类似物抑制剂和/或金属-β-内酰胺酶抑制剂类别的其他BLI，根据前述权利要求任一项所述用于具有由革兰氏阴性细菌引起的感染的对象的治疗或预防，所述革兰氏阴性细菌产生至少一种或多种A类和/或D类超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和选自C类AmpCβ-内酰胺酶和/或A类、B类、C类和/或D类碳青霉烯酶的至少一种另外的β-内酰胺酶，其中所述化合物是化合物(I-g)。
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