CN101460148A - 溶解不良的药物在接枝共聚物中的固态分散体 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及聚乙烯醇－聚乙二醇接枝共聚物(PVA－PEG接枝共聚物)，例如Kollicoat IR在配制低水溶性和低溶出速率的生物活性化合物的固态分散体中的应用，更具体地说，涉及改进这种低水溶性和溶出速率的生物学活性化合物，特别是低水溶性药物，例如BCS II类或IV类药物化合物的水溶性和溶出速率的系统和方法。

Description

溶解不良的药物在接枝共聚物中的固态分散体
背景和概述
发明背景
A.发明领域
本发明总体上涉及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(PVA-PEG接枝共聚物)，例如Kollicoat IR在配制低水溶性和溶出速率生物学活性化合物的固态分散体中的应用，更具体地说，本发明涉及改进这种低水溶性和溶出速率生物活性化合物，特别是低水溶性的药物，例如BCS II类或IV类药物化合物的水溶性和溶解速度的系统和方法。
本说明书引用了几篇文献。本文的文献(包括任何生产商的说明书，使用说明书等等)各自纳入作为参考；然而，并非承认引用的任何文献实际上是本发明的现有技术。
B.相关领域描述
依曲康唑是一种具有抗组织胞浆菌病、芽生菌病和甲癣活性的强效广谱抗真菌药物(Grant等，1989，De Beule and Van Gestel，2001)，其是水溶性极低的弱碱性化合物(天然pH时溶解度(S)约为1ng/mL，pH1时溶解度S＝4μg/mL)。pKa4测定为4.0，pKa3计算为1.5-2.0，而其可电离的其它氮(pKa1和pKa2)在pH2-10之间未质子化。计算的log P是6.2(Peeters等，2002)。按照生物药物分类系统(Amidon等，1995)，依曲康唑因其渗透性足够而是II类药物。
II  类化合物的口服生物利用度的严重局限性在于溶解所需时间长于经其吸收部位的通过时间(transit time)，从而导致生物利用度不完全(Dressman和Reppas，2000)。
最初由G.Amidon开发的生物药物分类系统(BCS)依据药物的溶解性和吸收性将口服给药的药物分成四类：
I  类-高渗透性，高溶解性
II  类-高渗透性，低溶解性
III  类-低渗透性，高溶解性
IV  类-低渗透性，低溶解性
对该分类系统的兴趣很大程度上源自其在早期药物开发，以及随后在整个生命周期中产品改变的管理中的应用。在药物开发的早期阶段，了解具体药物的类型是影响决定继续还是终止其开发的重要因素。
溶解度类型界限是基于速释(“IR”)制剂的最高剂量强度和测试药物在pH为1-7.5的水性介质中的pH-溶解度分布。可通过摇瓶或滴定方法或通过验证稳定性提示试验(validated stability-indicating assay)分析来测定溶解度。如果某药物的最高剂量强度可溶解于pH1-7.5的250ml或低于250ml的水性介质中，则认为该药物高度可溶。250ml的体积估算值是源自典型的生物等效性研究(BE)方法，该方法规定了用一玻璃杯(约8盎司)水将药物产品给予禁食人志愿者。没有提示某药物在胃肠道中不稳定的证据存在时，如果根据质量测定或与静脉内参比剂量相比，90％或更高的给药剂量溶解，则认为该药物高度可溶。
II  类药物尤其不可溶或溶解缓慢，但不难通过胃和/或肠的内层(lining)从溶液中吸收。为实现吸收需要延长与胃肠道内层接触。在许多治疗剂类型中可见这种药物。特别感兴趣的一类是抗真菌剂，例如伊曲康唑。
根据BCS，低溶解性化合物是37℃下其最高剂量在pH1.2-7.5的250ml或低于250ml的水性介质中不可溶的化合物。参见，Cynthia K.Brown等，“Acceptable Analytical Practices for Dissolution Testing of Poorly SolubleCompounds(溶解不佳化合物的溶解测试的可接受分析实践)”，药物科技(Pharmaceutical Technology)(2004年12月)。
渗透性类型界限是直接依据穿过人肠膜的物质转移速度的测量值，或间接依据人体中药物的吸收程度(剂量的吸收部分，而不是全身性生物利用度)。采用质量平衡药代动力学研究、绝对生物利用度研究、肠渗透性方法、人体内的肠灌注研究和动物体内或原位肠灌注研究来检测人体中的吸收程度。可利用离体的人或动物肠组织进行体外渗透实验，可利用上皮细胞单层进行体外渗透实验。或者，可采用能预测人体中的药物吸收程度的非人系统(例如，体外上皮细胞培养方法)。如果依据质量-平衡或与静脉内参比剂量作比较，测定到某药物的人体内吸收程度高于所给予剂量的90％，则认为该药物高度可渗透的。如果依据质量-平衡或与静脉内参比剂量作比较，测定到某药物的人体内吸收程度低于所给予剂量的90％，则认为该药物具有低渗透性。如果采用美国药典(USP)设备I，100rpm(或设备II，50rpm)，某IR药物在30分钟内有不少于85％的标记量溶解于900ml或不到体积的以下介质中，则认为该药物快速溶解：(1)0.1N HCl或模拟胃液(Simulated Gastric Fluid)USP，不含酶；(2)pH4.5缓冲液；和(3)pH6.8缓冲液或模拟胃液USP，不含酶。
许多已知的II类药物是疏水性的，历史上曾难以给予。此外，由于疏水性，吸收会因服药时患者是进食还是禁食而可能有明显差异。这进而会影响血清浓度的峰值水平，从而使得计算剂量和给药方案更复杂。许多这些药物较为低廉，因此需要简单的配制方法，而产率上效率有一些低下也可以接受。
在优选的实施方式中，所述药物是伊曲康唑或相关药物，例如氟康唑、特康唑、酮康唑和沙康唑。伊曲康唑是用于治疗真菌感染的II类药物，其有效抵御广谱真菌，包括皮肤真菌(癣感染)、念珠菌、马拉色菌属和着色真菌(chromoblastomycosis)。伊曲康唑通过破坏酵母菌和其它真菌感染性物质的细胞壁和关键性酶来起作用。伊曲康唑还能降低睾酮水平，从而可用于治疗前列腺癌症，其还能减少肾上腺皮质类固醇激素的过量产生，从而可用于柯兴综合征。伊曲康唑可以胶囊和口服溶液形式使用。对于真菌感染，推荐的口服胶囊剂量是200-400mg，每日一次。
伊曲康唑自1992年以来以胶囊形式使用，自1997年以来以口服液形式使用，自1999年以来以静脉内制剂使用。由于伊曲康唑是高度亲脂性的化合物，其能在脂肪组织和化脓性渗出液中达到高浓度。然而，其渗入水性液体中极其有限。胃酸和食物严重影响口服制剂的吸收(Bailey等，Pharmacotherapy，10：146-153(1990))。尽管伊曲康唑口服胶囊的生物利用度为55％，但其吸收不稳定且无法预测。
其它合适的药物包括II类抗感染药物，例如灰黄霉素和相关化合物，如灰绿霉素；一些抗疟疾药物(例如，阿托伐醌)；免疫系统调节剂(例如，环孢菌素)；和心血管药物(例如，地高辛和螺内酯)；和布洛芬。此外，可以使用固醇或类固醇。组合物中还可使用诸如达那唑、卡马西平和阿昔洛维等药物。
达那唑衍生自炔孕酮，其是合成类固醇。达那唑称为17a-孕(Pregna)-2，4-二烯-20-基(yno)[2，3-d]-异噁唑-17-醇，分子式为C22H27NO2，分子量为337.46。达那唑是类似于在体内发现的一组天然激素(雄性激素)的合成类固醇。达那唑用于治疗子宫内膜异位。其还可用于治疗纤维囊性乳房疾病和遗传性血管水肿。达那唑通过抑制垂体腺产生称为促性腺激素的激素而起作用来降低雌激素水平。促性腺激素通常刺激性负责身体过程，例如月经和排卵的激素，例如雌激素和孕激素产生。
达那唑口服给予，其生物利用度不与剂量直接相关，半衰期为4-5小时。达那唑剂量的增加与血浆浓度的增加不成比例。现已证明剂量翻倍导致血浆浓度只增加30-40％。达那唑峰值浓度在2小时内产生，但在服用每日剂量后约6-8周通常不会产生疗效。
阿昔洛维是用作抗病毒剂的合成核苷酸类似物。阿昔洛维可以胶囊、片剂和悬液形式口服给予。其是白色、结晶粉末，称为2-氨基-1，9-二氢-9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮，经验式为C8H11N5O3，分子量为225。
以200mg剂量每4小时给药时，阿昔洛维的绝对生物利用度是20％，半衰期是2.5-3.3小时。此外，生物利用度随剂量增加而降低。虽然其生物利用度低，但因对胸苷激酶(TK)(病毒编码)的亲和力高，阿昔洛维对病毒的抑制活性具有高度特异性。TK将阿昔洛维转化成通过抑制病毒DNA聚合酶和/或使之灭活并使得延伸的DNA链终止而抑制病毒DNA复制的核苷酸类似物。
卡马西平可用于治疗精神运动性癫痫和治疗不完全癫痫(partialepilepsies)的辅助物质。其还可减轻或消除三叉神经痛相关的疼痛。还发现卡马西平作为单一治疗或与锂或神经镇静剂组合给予均可用于治疗急性狂躁和双相性精神障碍的预防性治疗。
卡马西平是白色至灰白色粉末，称为5H-二苯并[b，f]氮杂环庚烯(azepine)-5-羧酰胺，分子量为236.77。其在水中实际上不可溶，在醇和丙酮中可溶。卡马西平的吸收性较低，尽管其片剂形式的生物利用度为89％。以一次口服剂量服用卡马西平片剂和可咀嚼片剂时，未改变的卡马西平峰值血浆浓度在4-24小时内产生。卡马西平的稳态血浆浓度的治疗范围通常在4-10mcg/mL之间。
BCS系统的“II类”药物在胃肠(GI)道中溶解不佳，但不难从溶液中吸收。这种药物的最终吸收会因服用口服剂量时患者最近是进食还是禁食而可能有明显差异。这些药物还可能经过胃肠道而吸收比例不同。这些作用导致II类药物的口服制剂虽重要却困难。
因此，不利于需要能提高II类化合物的生物利用度的形式或系统。
可进行调节以提高II类药物的生物利用度的三种参数是(1)粒径，(2)颗粒分布和(3)释放速率。可采用各种方法提供表面大的形式，特别是直径为几微米或更小的小颗粒。除了精细研磨晶体外，已知可通过沉淀、喷雾干燥和类似的方法从溶液中形成微粒。此外，可将药物溶液包衣在小颗粒上以实现其分散，例如Gilis等的美国专利号5,633,015所述。
在给药时微粉化药物本身易于再次聚集，这减少了因微粉化而获得释放动力学提高的优点。因此，还需要防止细小的药物颗粒在制剂中聚集。聚合物和其它赋形剂可形成在微粉化颗粒释放时将它们分开的基材。通常在制备期间或之后将亲水性材料(无论聚合物或小分子)与细微颗粒混合。通常将干燥的复合材料制片或装入胶囊。然后当胶囊或片剂进入胃或肠中时，细微分散的药物会分散在胃肠液体中而不会聚集。这种组合物有时称为“速释”。
一般通过将药物颗粒与填充剂，例如乳糖和微晶纤维素；助流剂，例如滑石粉和二氧化硅；崩解剂，例如淀粉、交联吡咯烷酮(crosprovidone)；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁混合；并将该混合物压制成片剂形式来制备速释固体口服剂型。或者，可将该混合物填充入标准胶囊中，从而提供简单的口服剂型。
还可利用亲水性聚合物形成含疏水性药物的基材以分开药物颗粒，改进湿润性并提高溶解性。诸如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羧甲基纤维素(CMC)等聚合物通常用于此目的。通过混合和直接压缩、热熔挤出、喷雾干燥、喷雾凝结、湿造粒和挤出-滚圆形成基材。
虽然这些技术在理论上有效，但溶出速率取决于患者在服用药物时是否进食。例如，当药物与食物一起服用时其吸收明显高于不与食物一起服用。这可能是因为水可溶性物质溶解时药物的溶解和药物颗粒聚集之间的竞争。后一效应在有食物存在时最低。
另一方面，本发明提出在接枝共聚物，例如PVA-PEG接枝共聚物，赋形剂，如Kollicoat IR等中配制II类药物的固态分散体，从而能导致II类药物，伊曲康唑快速溶解，含15、20和25％伊曲康唑的分散体维持过饱和4小时。对于最高30％的药物载荷，伊曲康唑和Kollicoat IR的互溶性应足够高。
虽然Kollicoat IR水溶液的浓度随着聚合物浓度而增加，但其维持远低于(20％w/w溶液的粘度为115mPa)，例如纤维素衍生物的等效溶液。另一可能的益处是Kollicoat IR能降低水的表面张力(0％溶液的表面张力是61.6mN/m，20％溶液的是41.4mN/m)(Kolter等，2002，BASF，2001)。
虽然对固态分散体的兴趣持续不减，但过去40年来已经使用的不同聚合物载体数量依旧有限。实际上，迄今为止已公开的大多数研究报道了聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮的应用。虽然已有人试图用聚合物或聚合物与表面活性剂的组合改进用于分散药物的聚合载体的理化特性，但肯定需要探索新的载体材料(Six等，2004，Wang等，2005)。
为找寻新的载体，我们研究了Kollicoat IR作为聚合载体，通过热分级挤出(hot stage extrusion)制备伊曲康唑固态分散体制剂的可能性，发现Kollicoat IR是配制分散的II类化合物的有价值赋形剂，其可有效地用于固态分散体制剂中以增加II类药物的溶解性和溶出速率。
Kollicoat IR是一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，其是专门开发用作速释片剂的包衣聚合物的药物赋形剂。聚乙烯醇部分具有良好的成膜特性，聚乙二醇部分用作内部增塑剂。该分子亲水性的，因此不难溶解于水。由于其结构(图1)是非离子型的，当pH沿胃肠道升高或降低时其溶解性不变。
发明概述
本发明解决了一些口服递送药物，特别是II类和IV类(生物药物分类系统)药物的溶出速率不佳的相关领域的问题。
我们评估了接枝共聚物Kollicoat IR(开发用作速释片剂的包衣聚合物的新药物赋形剂)在伊曲康唑固态分散体中作为载体。通过热分级挤出制备固态分散体。热挤出可以在100-250℃，优选120-220℃，更优选150-200℃，最优选在约180℃的温度下进行。
采用调温差示扫描量热法和X-射线粉末衍射评估药物和载体的互溶性。通过在不含胃蛋白酶的模拟胃液(SGFsp)中进行溶解实验来评估药物性能。X-射线衍射图谱中未见伊曲康唑；另一方面，聚合物看来半结晶。此外，因接触热和剪切力其结晶度在挤出过程中增加。
调温差示扫描量热法分析显示药物和聚合物构成两相系统。对于40％或更高的药物载荷，存在分离的玻璃样伊曲康唑簇(clusters)，表明进一步的相分离。
溶出检测证明，与物理混合物相比，固态分散体的溶出速率明显提高。令人感兴趣的是，由玻璃样伊曲康唑和Kollicoat IR(20/80w/w)构成的物理混合物显示溶出速率和最高值均远高于由结晶伊曲康唑构成的混合物和纯玻璃样伊曲康唑的溶出速率和最高值。
本发明证明接枝共聚物，特别是聚乙烯醇-聚乙烯接枝共聚物(PVA-PEG接枝共聚物)，例如Kollicoat IR是通过热分级挤出制备伊曲康唑固态分散体制剂的有希望的赋形剂。
与含不同的无定形药物群集体的固态分散体相比，我们用接枝共聚物(PVA-PEG接枝共聚物)，例如Kollicoat IR配制的低水溶性和溶出速率的生物活性化合物的固态分散体系统证明就固体溶液的溶解和稳定性而言，其是有利的系统，特别是物理稳定性较高，因为其具有抗增塑作用(antiplasticizing effect)并能防止与周围的聚合物再结晶从而阻止聚集和凝聚。
对于本文体现和广泛描述的本发明目的而言，关注的是在水性环境中溶解度和溶出速率提高的低水溶性药物的医药剂型，其特征在于，所述剂型包含在接枝共聚物中的至少一种低水溶性药物的固态分散体，所述接枝共聚物是1)乙烯基聚合物的水溶性链接枝在2)通式为C2nH4n+2On+1的醇类水溶性蜡状聚合物链上，或聚乙二醇、聚亚烷基二醇、聚丙二醇、聚异丁二醇或聚甲基戊二醇的聚合物链上。接枝共聚物具有1)聚(乙酸乙烯酯)和/或聚(乙烯醇)和/或聚(氯乙烯)和聚(乙烯酯)接枝在2)聚乙二醇、聚亚烷基二醇、聚丙二醇、聚异丁二醇或聚甲基戊二醇的聚合物链上。在一具体实施方式中，所述接枝共聚物具有1)通式
Figure A200780020789D00131
所示聚合物链接枝在2)通式HO-(CH2-CH2-O)n-H所示聚合物链上。这种接枝共聚物优选是非离子型，能降低水的表面张力。所述固态分散体优选是均匀的分散体，其包含过饱和的药物。所述接枝共聚物最优选Kollicoat IR。接枝共聚物中的固态分散体的这种递送形式可以在接触挤出过程中的热和剪切力之后获得，例如可通过热分级挤出制备。但还可通过其它方法，例如包括喷雾干燥获得。
在本发明的一方面，接枝共聚物是乙酸乙烯酯、巴豆酸和聚亚烷基二醇的接枝共聚物。
本发明的另一方面在于，接枝共聚物是聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，特别是这种接枝共聚物可以由75％聚乙烯醇单元和约25％聚乙二醇单元构成，其中PEG提供支链共聚物的骨架，而PVA形成支链。
在本发明还有另一方面，聚乙二醇接枝共聚物在20％w/w水溶液中的粘度低于200mPa，优选该聚乙二醇接枝共聚物在20％w/w水溶液中的粘度低于150mPa，更优选该聚乙二醇接枝共聚物在20％w/w水溶液中的粘度在70mPa-130mPa之间，最优选该聚乙二醇接枝共聚物在20％w/w水溶液中的粘度约为115mPa或更低。
本发明的另一方面在于，本发明剂型的药物是生物药物分类系统的BCS II类化合物。
本发明的还有另一方面在于，本发明剂型的药物是生物药物分类系统的BCS IV类化合物。
在本发明的还有另一方面，所述医药剂型包含的固态分散体含有最多40％药物载荷，优选最多40％药物载荷，还优选所述固态分散体中的药物载荷在15-25％之间。
本发明剂型的特征在于其提高了医学上给予的生物活性化合物在水性环境，例如在诸如胃肠液或胃液等水性环境中的生物利用度。
可利用本发明剂型提高几种药物在水性环境中的溶解度和溶出速率，所述药物是例如选自以下的药物：抗真菌药物、抗生素、类固醇、激素和免疫抑制剂，或是选自以下的药物：伊曲康唑、氟康唑、特康唑、酮康唑、沙康唑、灰黄霉素、灰绿霉素、达那唑、阿托伐醌、环孢菌素、地高辛、螺内酯、甲芬那酸、尼索地平、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平、格列本脲和卡马西平。
还可利用本发明剂型提高几种药物在水性环境中的溶解度和溶出速率，所述药物是例如选自以下的药物：阿托伐醌(arovaquone)、卡马西平、达那唑、格列本脲、灰黄霉素、酮康唑、曲格列酮；或选自以下的药物：氯噻嗪、呋塞米、环孢菌素A、伊曲康唑；或选自以下的药物：卡马西平、氨苯砜、灰黄霉素、布洛芬(buprofen)、硝苯地平、硝基呋喃妥因(nitrofurantion)、苯妥英(phentytoin)、磺胺甲基异噁唑、丙戊酸和三甲氧苄二氨嘧啶。
在本发明还有另一实施方式中，利用本发明剂型提高几种药物在水性环境中的溶解度和溶出速率，所述药物是例如选自以下的药物：呋塞米、印地那韦、利托那韦、沙奎那韦、乙酰唑胺和硫唑嘌呤；或以下的化合物：碘番酸、萘啶酸、奈韦拉平、吡喹酮、利福平；或以下的化合物：阿苯达唑、阿米替林(amitrptyline)、蒿甲醚、本芴醇、氯丙嗪、环丙沙星、氯法齐明、依法韦仑、洛匹那韦、叶酸、格列本脲、氟哌啶醇、伊维菌素、甲苯达唑、氯硝柳胺、噻嘧啶、乙胺嘧啶、视黄醇维生素、磺胺嘧啶、柳氮磺吡啶、三氯羟醋苯胺。
本发明的医药剂型可以是选自以下的组合物形式：片剂、胶囊、微型片(minitab)、填充片剂(filled tablet)、渗透器件、浆状物、分散体和悬浮液。此外，所述医药剂型可以是颗粒剂。另外，本发明的医药剂型可以包含渗透或吸收增强剂或多孔基材，优选分子筛。
本发明药物剂型的药物释放性能优选在体外能在50分钟内将60％的药物释放入水溶液，更优选在体外能在50分钟内将70％的药物释放入水溶液，最优选在体外能在50分钟内将80％的药物释放入水溶液。
本发明的另一实施方式是包含本发明医药剂型的药物组合物。
口服药物组合物优选口服活性的治疗剂，包括片剂、胶囊、囊片(caplet)、溶液、悬浮液和/或糖浆，还可包含多个包衣或未包衣的颗粒、珠、粉末或药丸。采用药物制剂领域已知和相关教材描述的常规方法制备这种药物组合物，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，第20版，Gennaro，A.R.编(Lippincott，Williams和Wilkins，2000)。片剂和胶囊代表了最便利的口服药物组合物，其利用固体药物载体。
可采用标准片剂加工流程和设备制备片剂。形成片剂的一种方法是单独直接压缩含活性剂的粉末状、晶状或颗粒状组合物或与一种或多种载体、添加剂等组合压制。除直接压制外，还可采用湿制粒或干制粒方法制备片剂。还可用湿润或易处理的起始材料模制而非压制得到片剂；然而，优选压制和制粒技术。
除一种或多种活性剂外，采用本发明方法制备的口服给药的片剂一般还包含其它材料，例如粘合剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂等。利用粘合剂赋予片剂粘合性质，因而能确保片剂在压制后保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于：淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蜡，和天然及合成胶，例如阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等)，和硅酸镁铝(Veegum)。通常需要稀释剂以增加体积，从而最终能提供实际大小的片剂。
合适的稀释剂包括：蔗糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。利用润滑剂促进片剂制备；合适润滑剂的例子包括，例如硬脂酸镁和硬脂酸。硬脂酸盐(如果存在的话)的含量相对于含药核心优选不超过约2％w/w。
利用崩解剂促进片剂崩解，崩解剂通常有淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶或交联聚合物。填充剂包括，例如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石粉、高岭土、粉末状纤维素和微晶纤维素等材料，以及诸如甘露醇、脲、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠和山梨醇等可溶性材料。利用稳定剂抑制或延迟包括，例如氧化反应在内的药物分解反应。表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性或非离子型表面活性剂。
所述药物组合物还可以是胶囊，其中含活性剂的组合物可以液体或固体形式(包括颗粒剂，例如粒剂、珠、粉末或药丸)封入胶囊。合适的胶囊可以是硬胶囊或软胶囊，一般由明胶、淀粉或纤维素材料构成，优选明胶胶囊。优选密封两片式硬明胶胶囊(two-piece hard gelatine capsule)，例如用明胶带(gelatineband)等。参见，例如描述制备包裹化药物的材料与方法的Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)。如果含活性剂的组合物以液体形式存在于胶囊内，液体载体必需溶解该活性剂。载体必须与胶囊材料和药物组合物的所有成分相容，且必须适合于吞咽。
如果需要，可包衣固体药物组合物(无论片剂、胶囊、小胶囊或颗粒剂)以提供延迟释放。可采用标准包衣方法和设备制备含延迟释放包衣的药物组合物。相关教材，例如雷明顿(同上)描述了本领域技术人员已知这些方法。固体药物组合物制备后，通常利用包衣盘(coating pan)、无空气喷涂技术(airlessspray technique)、液化床包衣设备(fluidised bed coating equipment)等涂布延迟释放包衣组合物。延迟释放包衣组合物包含聚合材料，例如丁酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸氢纤维素(cellulose hydrogen phthalate)、丙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素(cellulose acetate trimellitate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸二氧基丙基甲基纤维素(dioxypropyl methylcellulose succinate)、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、丙烯酸、甲基丙烯酸和/或它们的酯形成的聚合物和共聚物。例如，Durr Manfred和Gajdos Benedikt在WO9427596中描述了含有盐酸丁咯地尔疏水性颗粒的经口给药形式的药物制品，所述颗粒包衣有丙烯酸聚合物和/或纤维素醚或纤维素醚衍生物以掩盖药物的苦味而不延迟其在消化道中释放。
或者，可将透皮有效量的药物局部给予在各自神经截留区域(nerveentrapment area)上。对于这种局部治疗，可将药物产品用作液体、半固体或固体药品。液体药品是上述活性成分或活性成分组合的溶液、悬浮液、乳液或分散液，例如滴剂、酊剂和喷剂。例如凝胶、软膏、乳膏和泡沫剂等用作半固体药品，而例如粉末、爽身粉、颗粒剂、药丸和微胶囊等用作固体药品。
合适的一类药物形式可以是通过将固体、液体或半固体药物产品涂布在纱布条、敷布或橡皮膏上制备的上述活性成分的局部递送形式，然后只将这种纱布条、敷布或橡皮膏局部应用于待治疗的位点。可将药物产品填充入已知的容器中，例如瓶子、试管、爽身粉盒和婴儿爽身粉盒以及封边袋(seal edge bag)，这些容器可提供计量装置，例如成滴装置(droplet forming means)、计量阀或计量室(metering chamber)。
从下文的详述可以了解本发明适用性的其它范围。然而，应该知道虽然表明了本发明的优选实施方式，但给予详述和具体例子只是为了说明，因为本领域技术人员从该详述可以知道属于本发明构思和范围内的各种改变和改进。应该知道上文普通描述和以下详述只是示范性和说明性的，而不是对本发明的限制。
详述
本发明实施方式详述
以下本发明详述参考附图。不同附图中的相同参考号表示相同或相似的元件。以下详述也不限制本发明。本发明的范围只受随附的权利要求书及其等价方式限制。
本领域技术人员考虑本文公开的本发明说明书和实施方式可明白本发明的其它实施方式。说明书和实施例应理解为只是示范性的，本发明的真实范围和构思如以下权利要求书所述。
本发明的结果显示接枝共聚物，更具体说是聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如，Kollicoat IR)是配制溶解性差的药物，例如伊曲康唑的固态分散体的有价值的赋形剂。对于含15、20和25％伊曲康唑的分散体，可获得快速溶出，过饱和可维持4小时。对于最高30％的药物载荷，伊曲康唑和Kollicoat IR的互溶性足够高。在另一方面，当Kollicoat IR与挤出过程中的热和剪切力接触时其结晶度提高可能是利用熔化方法制备固态分散体的缺陷。通过控制剪切力和加热以实现温度低于重结晶温度或利用添加剂可获得优良特性。
术语“接枝共聚物”指其中由单体B构成的第一聚合物链接枝到单体A的第二聚合物链上的共聚物，换言之，接枝共聚物具有的一类聚合物链长出化学组成不同的聚合物链的各侧。优选用于本发明的接枝共聚物是由接枝到聚乙二醇骨架上的聚乙烯醇构成的共聚物。
术语“过饱和”是与在给定温度和压力条件下常规可能的相比，使得化学溶液浓缩程度更高的原因，例如溶液含有的溶解物质多于常规条件下溶剂所能溶解的。
借助本发明剂型来提高II类化合物的溶解性和溶出速率的优选接枝共聚物是聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)共聚物。PVA-PEG接枝共聚物可利用新泽西州蒙特奥利弗巴斯夫公司的Kollicoat IR(BASF，Mount Olive，N.J.)或作为聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物(Mowiol GE 597，豪克斯特公司(Hoechst))。PVA-PEG接枝共聚物由75％聚乙烯醇单元和25％聚乙二醇单元构成，其中PEG提供支链共聚物的骨架，而PVA构成支链。PVA-PEG极易溶于水，主要用于产生片剂的速释包衣。
本发明涉及低水溶度和溶出速率的生物活性化合物在所述接枝共聚物中的固态分散体剂型，所述接枝共聚物优选聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(PVA-PEG接枝共聚物)，例如Kollicoat IR，现已证明其能增强这种低水溶性和溶出速率的生物活性化合物的溶解性和溶出速率。
Chiou和Riegelman将固态分散体定义为“通过熔化、溶剂或熔化溶剂法制备的一种或多种活性成分在惰性载体或基质中的分散体”(Chiou和Riegelman，1971)。固态分散体中药物的物理状态常从结晶转变成无定形，溶解表面因粒径降低而增加。载体的存在提高了药物和溶解介质之间的接触，从而阻止聚集和凝聚。粒径降低的终点是其中药物分子分散在载体中的固体溶液(solid solution)。
可通过现有技术优化该聚合物的挤出方法，延伸结晶度(extendcrystallinity)的差异会影响挤出物的稳定性和药物性能。
本发明所用的接枝共聚物优选具有以下物理参数：分子量约45,000道尔顿，20％水溶液的pH值为5.0-8.0，20％水溶液的最高粘度是250mPa·s(23℃，利用100rpm的剪切率按照EN ISO 2555测定)，酯化值为10-75。
本发明所用的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(PVA-PEG接枝共聚物)优选由75％聚乙烯醇单元和25％聚乙二醇单元构成，其还包含约0.3％胶体硅以改善其特性。
本发明有用的其它接枝共聚物是例如德国专利1,077,430所述的乙酸乙烯酯、巴豆酸和聚亚烷基二醇的接枝共聚物。它们在20％水溶液中的最高粘度是250mPa·s(23℃，利用100rpm的剪切率按照EN ISO 2555测定)。
乙酸乙烯酯、巴豆酸和聚亚烷基二醇的特别优选的接枝共聚物是乙酸乙烯酯、巴豆酸和聚乙二醇的接枝共聚物，特别是用400份乙酸乙烯酯、32份巴豆酸和40份分子量为4,000的20聚乙二醇制备的接枝共聚物。这些共聚物中应提及的是豪克特斯公司(Hoechts)以商品名Aristoflex A出售的产品；35℃下，其在5％(重量)二甲基甲酰胺溶液中的粘度是0.0025-0.00028Pa·s。
接枝共聚物中聚乙烯基乙酸酯(polyvinyl acetate)和/或水解的聚乙烯基乙酸酯(聚乙烯醇)基团接枝到聚环氧烷(优选聚环氧乙烷)骨架上。EP 219 048B(巴斯夫公司)描述了该类聚合物。通过用乙酸乙烯酯接枝分子量(数均分子量)2000-100 000的聚环氧烷，可获得这些聚合物，其水解程度最多为15％，聚环氧烷与乙酸乙烯酯的重量比是1:0.2-1:10。聚环氧烷可含有环氧乙烷、环氧丙烷和/或环氧丁烷单元；优选聚环氧乙烷。聚环氧烷的数均分子量优选4000-50 000，聚环氧烷与乙酸乙烯酯的重量比优选1:0.5-1:6。特别优选衍生自分子量为2000-50 000的聚环氧乙烷，聚环氧烷与乙酸乙烯酯的重量比为1:0.5-1:6的聚合物。
所述剂型可用于单独或组合的选自下组的各种低水溶性和溶出速率的活性剂或生物活性化合物：ACE抑制剂、腺垂体激素、肾上腺素能神经元阻滞剂、肾上腺皮质类固醇、生物合成肾上腺皮质类固醇的抑制剂、α-肾上腺素能激动剂、α-肾上腺素能拮抗剂、选择性α2-肾上腺素能激动剂、镇痛剂、解热剂和抗炎剂、雄激素、麻醉剂、抗成瘾剂、抗雄激素、抗心律不齐药、止喘药、抗胆碱药、抗胆碱酯酶药、抗凝血剂、抗糖尿病剂、止泻药、抗利尿剂、止吐剂和促运动剂、抗癫痫药、抗雌激素药、抗真菌剂、抗高血压药、抗微生物剂、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗瘤剂、抗寄生虫药、抗帕金森药、抗血小板剂(antiplatlet agent)、抗孕素、抗甲状腺剂、镇咳药、抗病毒药、典型的抗抑郁药、氮杂螺癸烷二酮(azaspirodecanedione)、巴比妥酸盐、苯并二氮杂环庚烯、苯并噻二嗪(benozthiadiazide)、β-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能拮抗剂、选择性β2-肾上腺素能拮抗剂、选择性β2-肾上腺素能激动剂、胆盐、影响体液的体积和组成的物质、丁酰苯、影响钙化的物质、钙通道阻断剂、心血管药、儿茶酚胺和拟交感神经药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶复活药、皮肤病药、二苯基丁基哌啶、利尿剂、麦角生物碱类、雌激素、神经节阻断剂、神经节刺激剂、乙内酰脲类、控制胃液酸度和治疗胃溃疡的药物、造血剂、组胺、组胺拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、治疗高脂蛋白血症的药物、催眠药和镇静剂、免疫抑制剂、缓泻药、甲基黄嘌呤、一元胺氧化酶抑制剂、神经肌肉阻断剂、有机硝酸盐、阿片镇痛药和拮抗剂、胰酶、酚噻嗪、妊娠素、前列腺素、治疗精神病的药物、类视黄醇、钠通道阻断剂、痉挛和急性肌肉痉挛的药物、琥珀酰亚胺、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、血栓溶解剂、甲状腺剂、三环抗抑郁药、有机化合物小管转运的抑制剂、影响子宫运动性的药物、血管舒张剂、维生素等。虽然很广泛，但该清单并非完全的。
在另一实施方式中，本发明的剂型用于溶解不佳的药物，所述药物选自：卡马西平、氨苯砜、灰黄霉素、印地那韦、硝苯地平、呋喃妥因、苯妥因、利托那韦、沙奎那韦、磺胺甲基异唑、丙戊酸和三甲氧苄二氨嘧啶。
本发明剂型可包含选自下组化合物的药物：乙酰唑胺、硫唑嘌呤、碘番酸、萘啶酸、奈韦拉平、吡喹酮、利福平。
在本发明还有另一实施方式中，所述剂型包含选自下组化合物的药物::阿苯达唑、阿米替林、蒿甲醚、本芴醇、氯丙嗪、环丙沙星、氯法齐明、依法韦仑、洛匹那韦、叶酸、格列本脲、氟哌啶醇、伊维菌素、甲苯达唑、氯硝柳胺、噻嘧啶、乙胺嘧啶、视黄醇维生素、磺胺嘧啶、柳氮磺吡啶、三氯羟醋苯胺。
实施例
实施例1：材料
伊曲康唑(纯度超过99％)购自MLTH公司(Molekula Ltd TechnologyHouse)，老福贾路(Old Forge Road)，氟恩当工业区(Ferndown IndustrialEstate)，威姆伯恩(Wimborne)，多塞特(Dorset)，Bh21 7RR，英国，电话：+44(0)1202 863000，传真：+44(0)1202 863003，电子邮件：info@molekula.com；安达化学公司(ANDAChem，Inc.)，西寇庄路6号(6WestKouzhuang Road)，太原，030012，中华人民共和国，电话：01186-351-734-1915，传真：01186-350-202-9235，电子邮件：sales@andachem.com；西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)，邮政信箱14508，圣路易斯，密苏里州，63178，美国，电话：1-800-325-3010，电话：1-314-771-5765，电话：1-314-771-5750，传真：1-800-325-5052，传真：1-314-771-5757，网址：http://www.sigma-aldrich.com；RSPA公司(RECORDATI S.P.A.)，Via Civitali 1，米兰，20148，意大利，电话：+3902.48787.1，传真：+3902.4870.2322；SK能源和化学品公司(SK Energy andChemical，Inc.)，22-10 Route 208 South，费尔劳恩(Fair Lawn)，新泽西州，07410，美国，电话：201-796-4288，传真：201-796-3291，b：http://www.skechem.com；爱托公司(eto Corporation)，One Hollow Lane，keSuccess，纽约，11042-1215，美国，电话：(516)627-6000，传真：(516)627-6093，电子邮件：aceto@aceto.com和其它公司。Kollicoat IR是以下通用结构所示的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，CAS号：96734-39-3，
Figure A200780020789D00211
其购自德国路德维希港的巴斯夫公司(BASF，Ludwigshafen，Germany)。
实施例2：样品制备
2.1 热分级挤出
利用荷兰DSM实验室公司(DSM laboratories，the Netherlands)的共旋、完全相互啮合的锥形迷你双螺杆挤出机进行热分级挤出。温度设置在180℃，螺杆速度在92-100rpm之间调整，热重量分析(thermogravimetric analysis)显示聚合物未发生分解。手工加料，每次运作载荷为5g；加料后，内部循环时间是5分钟。室温下冷却后，在传送带上收集挤出物。随后用德国凯克公司(Kika，Germany)的实验室切削碾磨器疫苗挤出样品4分钟，过筛以排除>355μm的颗粒。研究了两份样品的粒径对溶解的影响。因此，利用355、250和90μm的筛子制备两部分。所有样品在室温下储存在干燥器(P2O5)中，3周内分析。
2.2 制备玻璃样伊曲康唑
用电炉在180℃熔化结晶伊曲康唑，然后快速冷冻至室温来制备玻璃样伊曲康唑(Six等，2004)。然后将产物研磨并过筛(<355μm)。将玻璃样伊曲康唑在室温下储存在干燥器(P2O5)直至进一步分析。
2.3 制备物理混合物
将伊曲康唑与接枝共聚物在研钵中混合5分钟，然后过筛(<355μm)来制备物理混合物。
实施例3表征固态分散液
3.1 热分析
利用装配了冷冻冷却系统(RCS)的Q1000调节DSC(TA仪器公司(TAInstruments)，里瑟海德(Leatherhead)，英国)进行差示扫描量热法(DSC)和调温差示扫描量热法(MTDSC)。利用热溶液软件(TA仪器公司，里瑟海德，英国)对数据进行数学分析。利用50mL/分钟流速的干燥氮气(5.0)作为通过DSC小室的吹扫气体。所有量热研究利用TA仪器公司(里瑟海德，英国)的铝敞口盘。空样品盘的质量与空参比盘的质量相当，相差在±0.1mg以内，样品质量为13-16mg。用铟标准品校验温度标度(temperature scale)和焓应答。通过比较80℃的蓝宝石碟(sapphire disk)应答与相当的文献值来校验热容信号。利用相同的标准物质验证温度、焓和热容测量值显示温度测量的实验值与参比值的偏差<0.5℃，80℃热容测量值为<1％。MTDSC实验的振幅(amplitude)为0.212℃，周期(period)为40秒，基础加热速度是2℃/分钟。在-80℃-180℃检测样品。以5℃/分钟的加热速度记录Kollicoat IRDSC热分析图，检测20-400℃。
采用每分钟100ml的干燥氮气吹扫，用TGA Q500(TA仪器公司，里瑟海德，英国)进行热重量分析。将8mg Kollicoat IR样品置于100μl铂杯中，以每分钟5℃的加热速度检测20-400℃。
3.2 X-射线发明衍射分析
室温下用飞利浦PW衍射仪(光束173mm)进行X-射线发明衍射。用Ni-滤光和分别是1/4°、0.2mm和1/4°的分散、接收和散射载玻片的系统获得单色Cu Kα-辐射(λ＝1.5406
Figure A200780020789D0023134229QIETU
)。采用40kV电压，40mA电流，在10°≤2θ≤30°区域中和每5秒0.02°的步进扫描方式检测衍射模式。小心地将约200mg各样品粉末侧加载(side-load)在样品容器中以最大程度减少优先取向(preferential orientation)。用WinPlotr计算峰下面积。
3.3 固态分散体和物理混合物的溶解测试
对含结晶或玻璃样伊曲康唑的15/85、20/80、25/75、40/60和80/20伊曲康唑/Kollicoat IR(w/w)粉末挤出物和20/80伊曲康唑/Kollicoat IR(w/w)物理混合物进行溶解实验。采用USP 24方法2(浆叶方法)，利用加利福尼亚州查塔斯沃斯公司(Chatsworth，CA)的汉森SR8plus溶解设备进行测试。为模拟弱碱性化合物在胃中溶解，37℃下将500mL不含胃蛋白酶的模拟胃液(SGF；USP 24)用作溶解介质，浆叶转速为100rpm。将粉末挤出物和物理混合物(总含有100mg伊曲康唑)加入该溶解介质。在第5、10、15、30、45、60、120、180和240分钟取5毫升样品，立即置于新鲜溶解介质中。用德国杜林市M-N公司(Macherey-Nagel，Düren，Germany)的0.45μm特氟隆滤膜过滤这些样品。通过高效液相(HPLC)分析这些滤液(Six等，2004)。
3.4 HPLC分析
利用默克日立(Merck Hitachi)泵L7100、紫外(UV)检测器(L7400)、自动进样器(L7200)和端口(D7000；德国达姆施塔特市默克公司(Merck，Darmstadt，Germany))进行HPLC分析。乙腈/硫酸氢四丁基铵0.01N(55:45；v/v)用作流动相，流速1.0mL/分钟，UV检测器的波长为260nm。伊曲康唑的保留时间为4.6分钟(Six等，2004)。
3.5 测定固态分散体中的伊曲康唑含量
将固态分散体溶解于二甲基亚砜中，利用HPLC测定伊曲康唑含量。
实施例4：结果和讨论
4.1 理化分析
将样品的XRD-光谱(图2)与100％纯结晶伊曲康唑和挤出的纯KollicoatIR的信号比较。聚合物明显显示半结晶状态。样品无一显示伊曲康唑峰。将挤出聚合物的光谱与未加工纯聚合物的光谱作比较显示挤出过程中结晶度增加。因而产生了这种增加是否因挤出期间的热接触或剪切力作用所致的疑问。为进一步研究该有趣的发现，改变纯Kollicoat IR挤出物在挤出机中的混合时间(图3)，未加工的纯Kollicoat IR粉末依旧维持在150℃电炉中5分钟(图4)。该样品的衍射图(图4)证实即使简单地加热该物质而不施加任何其它作用力也会导致结晶度增加，因为获得的衍射模式类似于挤出样品的。当时间延长时，挤出物峰(图3)变得更明显。10分钟滞留时间(residence time)，未加工Kollicoat IR粉末及其挤出物之间结晶度的差异经计算为12％。
热分析显示了固态分散体的复杂结构(图5a，b)：所有固态分散体观察到两种玻璃化转变(glass transition)，药物载荷为10％或更高的固态分散体观察到伊曲康唑熔化吸热，含25％或更多伊曲康唑的固态分散体观察到重结晶放热，如果伊曲康唑浓度为40％或更高会在74和90℃左右观察到额外吸热。存在两种玻璃态表明存在两种可互相混合的无定形相(图5a)。如果伊曲康唑的浓度增加，最高Tg(玻璃态温度)增加直至药物达到40％。从那时起，Tg维持恒定，约为52±0.4℃，略低于纯玻璃样伊曲康唑的Tg，即59.4℃(Six等，2001)。因此，固态分散液的最高Tg最可能是含伊曲康唑的相的Tg。因为Tg维持在略低于纯玻璃样伊曲康唑的恒定值，所以该无定形相仍含有少量起到增塑剂作用的Kollicoat IR。将第一Tg设置在-52.55℃，此时固态分散体中的药物浓度是5％，使其增加至-32.5±2℃。自15％伊曲康唑起，该Tg早已达到恒定值。从那时起，检测到约160℃的吸热峰，其随药物浓度的增加而升高至对应于纯伊曲康唑融点的温度。第一Tg变得恒定而第二Tg依旧升高同时存在对应于药物熔化的吸热信号这一事实强烈提示第一Tg也是含伊曲康唑的无定形相的Tg。两种Tg的进程指出以下事实：第一Tg是富含Kollicoat IR的相的Tg，而第二Tg是富含伊曲康唑的相的Tg。如果固态分散体中伊曲康唑的浓度是40％或更高，会在74和90℃左右出现两个额外信号。这些吸热转换无疑归因于玻璃样伊曲康唑的手性向列中间相(chiralnematic mesophase)(Six等，2001)。当伊曲康唑从熔点冷却时，其维持各向同性液体直至90℃。在该温度下发生从各向同性液体向手性向列中间相的转换，在74℃观察到因分子旋转限制所致的第二转换。在59℃，有序分子的所有迁移性冻结在玻璃态。因此，存在这些峰表明已形成中间相，所以存在不同的玻璃样伊曲康唑相。
结晶伊曲康唑的熔化开始和最高峰值温度(图5b)随Kollicoat IR含量增加而降低，因此，Kollicoat IR用作结晶伊曲康唑的杂质。药物载荷升高达30％(表1)时，未检测到多晶型物，但对于40/60伊曲康唑/Kollicoat IR(w/w)分散体，在124.3℃、156℃(最高峰值)和164.7℃存在三种熔化转变(meltingtransition)，表明存在多晶型修饰。随着伊曲康唑浓度进一步升高，只能检测到两种多晶型修饰。因为加热部分重结晶的纯玻璃样伊曲康唑导致形成最稳定的多晶型(166.2℃)，Kollicoat IR诱导在124.3和156℃形成多晶型熔化(Six等，2001)。
对于含25％或更高药物载荷的样品，明显可见重结晶放热。通过在总热流(total heat flow)中从熔化的焓中扣除重结晶的焓并除以纯物质熔融的焓可以获得样品中原始存在而非在DSC操作期间形成的结晶物质含量的估算值(Vanden Mooter等，2000)。然而，焓不同的最稳定形式与多晶型修饰重叠造成不可能计算熔化焓。因此，在此情况中不可能计算结晶物质的原始含量。
4.2. 溶出测试
分析含15、20、25、40和80％伊曲康唑的研磨挤出物。研究两种样品，25/75和15/85伊曲康唑/Kollicoat IR w/w的粒径对溶出的影响，因此，制备以下两部分：355-250μm和250-90μm。将这些结果与含20％伊曲康唑和80％ Kollicoat IR的两种物理混合物的溶出结果作比较，混合物中伊曲康唑的物理状态是玻璃样或完全结晶的。
15/85，20/80和25/75伊曲康唑/Kollicoat IR w/w固态分散体(粒径<355μm)的溶出曲线(图6)均相似。在三种分散体中，30分钟后均达到75％的最大释放，稳态一直维持到下一3.5小时。40/60伊曲康唑/Kollicoat IR w/w样品(图6)的溶出速率明显较慢，4小时后仍未达到最大值。然而，在该时间点后获得66％的释放，且未观察到沉淀。2小时后，80/20伊曲康唑/Kollicoat IR w/w固态分散体达到40％的最大释放，4小时后，溶液中因为沉淀而只保留了35％(图6)。
15/85和25/75伊曲康唑/Kollicoat IR w/w的355-250μm和250-90μm大小的颗粒的溶出曲线(图7)显示研磨挤出物的粒径并未导致溶解特性产生明显差异。
两种物理混合物显示明显不同的释放。用结晶伊曲康唑制备的物理混合物在30分钟后溶出了最高值的1.5％。用玻璃样伊曲康唑制备的物理混合物在1小时后显示释放了55％，这远高于纯玻璃样伊曲康唑释放的，其在3小时后释放了14％(Six等，2003)。但该最高值仍远低于20/80伊曲康唑/Kollicoat IRw/w固态分散体，而且还不能维持过饱和。
固态分散体的不同理化特性可以解释溶出曲线之间的差异。依据相似性，可将分析样品分成两组：含低于40％伊曲康唑的样品和含40％或更高的样品。15/85，20/80和25/75伊曲康唑/Kollicoat IR w/w样品的溶出曲线大致相同。所有这些样品中不存在分开的玻璃样药物相，药物和载体主要存在于两种分开的无定形相中，虽然也存在少部分结晶药物部分(图5a，b)。这些理化特性反映在溶出曲线中，其显示药物溶出得非常快并维持溶解于过饱和的溶液中。由于形成了无定形相，溶出速率非常快，因为药物能沿聚合物简单地溶出。因此，Kollicoat IR的高水溶性和低粘度提高了溶解过程。这些特性也解释了为何粒径对溶出速率没有明显影响。40/60伊曲康唑/KollicoatIR w/w样品的溶解较慢可由分散体中没有足够Kollicoat IR来润湿和溶解药物这一事实来解释，但还因为分开的玻璃样药物相(图5a)。在80/20伊曲康唑/Kollicoat IR w/w固态分散体中，少量Kollicoat IR不足以维持过饱和，从而导致溶出曲线因沉淀而略微降低。含玻璃样伊曲康唑的物理混合物的结果还证实合理的溶出不仅要求药物转换成玻璃样状态，还要求与载体紧密接触。在其它方面，与纯玻璃样伊曲康唑的溶解相比，该物理混合物不同寻常的高溶解明显显示Kollicoat IR影响伊曲康唑的饱和溶解性。
附图描述
附图简述
借助下文给予的详述和附图可更加完整地理解本发明，给予附图只是为了说明，因此不是限制本发明，其中：
图1提供Kollicoat IR(一种聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物)的化学结构。
图2显示<250μm的研磨伊曲康唑/Kollicoat IR挤出物(伊曲康唑含量降低，从上到下分别是80％、40％、20％、10％到0％)与100％纯结晶伊曲康唑(底部)的XRPD-光谱重叠。
图3显示<250μm的研磨Kollicoat IR挤出物与纯的未处理Kollicoat(底部)的XRPD-光谱重叠。从上到下，挤出器中的混合时间分别是10、5、2和0分钟。
图4显示纯的未加工Kollicoat IR粉末(底部)、已在150℃电炉中维持5分钟的纯Kollicoat IR(中部)和已挤出的纯Kollicoat IR(顶部)的XRPD光谱重叠。
图5a显示由伊曲康唑和Kollicoat IR制成的固态分散体的逆热流(reversing heat flow)。从上到下分别是：80％、60％、50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％和5％伊曲康唑/Kollicoat IR w/w，箭头标出了所有的转换。
图5b显示由伊曲康唑和Kollicoat IR制成的固态分散体的总热流(totalheat flow)。从上到下分别是：80％、60％、50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％和5％伊曲康唑/Kollicoat IR w/w，箭头标出了所有转换。
图6显示固态分散体和物理混合物的溶出曲线：●15/85伊曲康唑/Kollicoat IR w/w固态分散体；■20/80伊曲康唑/Kollicoat IR w/w固态分散体；x 25/75伊曲康唑/Kollicoat IR w/w固态分散体；▲40/60伊曲康唑/Kollicoat IR w/w固态分散体；□80/20伊曲康唑/Kollicoat IR w/w固态分散体；○20/80结晶伊曲康唑/Kollicoat IR w/w物理混合物；-20/80玻璃样伊曲康唑/Kollicoat IR w/w物理混合物。误差条状图表明标准偏差，n＝3。
图7显示粒径在90-250或25-355μm之间的固态分散体的溶出曲线：x15/85伊曲康唑/Kollicoat IR w/w固态分散体，粒径355-250μm；●15/85伊曲康唑/Kollicoat IR w/w，粒径250-90μm；▲25/75伊曲康唑/Kollicoat IRw/w，粒径355-250μm；■ 25/75伊曲康唑/Kollicoat IR w/w，粒径250-90μm。误差条状图表明标准偏差，n＝3。
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Claims (46)

1.一种在水性环境中的溶解性和溶出速率被提高的低水溶性药物的医药剂型，其特征在于，所述剂型包含在接枝共聚物中的至少一种低水溶性药物的固态分散体，所述接枝共聚物是1)乙烯基聚合物的水溶性链接枝在2)通式为C2nH4n+2On+1的醇类水溶性蜡状聚合物链上，或聚乙二醇、聚亚烷基二醇、聚丙二醇、聚异丁二醇或聚甲基戊二醇的聚合物链上。
2.如权利要求1所述的医药剂型，其特征在于，所述接枝共聚物具有1)聚(乙酸乙烯酯)和/或聚(乙烯醇)和/或聚(氯乙烯)和聚(乙烯酯)接枝在2)聚乙二醇、聚亚烷基二醇、聚丙二醇、聚异丁二醇或聚甲基戊二醇的聚合物链上。
3.如权利要求1所述的医药剂型，其特征在于，所述接枝共聚物具有1)通式
Figure A200780020789C00021
所示聚合物链接枝在2)通式结构HO-(CH2-CH2-O)n-H所示聚合物链上。
4.如权利要求1所述的医药剂型，其特征在于，接枝共聚物是非离子型的，其降低水的表面张力。
5.如权利要求1所述的医药剂型，其特征在于，接枝共聚物是乙酸乙烯酯、巴豆酸和聚亚烷基二醇的接枝共聚物。
6.如权利要求1所述的医药剂型，其特征在于，接枝共聚物是聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
7.如权利要求4所述的医药剂型，其特征在于，接枝共聚物包含约75％聚乙烯醇单元和约25％聚乙二醇单元，其中PEG提供支链共聚物的骨架，而PVA形成支链。
8.如权利要求1-7中任一项所述的医药剂型，其特征在于，聚乙二醇接枝共聚物在20％w/w水溶液中的粘度低于200mPas。
9.如权利要求1-7中任一项所述的医药剂型，其特征在于，聚乙二醇接枝共聚物在20％w/w水溶液中的粘度低于150mPas。
10.如权利要求1-7中任一项所述的医药剂型，其特征在于，聚乙二醇接枝共聚物在20％w/w水溶液中的粘度在70mPas-130mPas之间。
11.如权利要求1-10中任一项所述的医药剂型，其特征在于，聚乙二醇接枝共聚物在20％w/w水溶液中的粘度约为115mPas或更低。
12.如权利要求1-11中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述药物选自生物药物分类系统中的BSC II类化合物。
13.如权利要求1-11中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述药物选自生物药物分类系统中的BSC IV类化合物。
14.如权利要求1-13中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述固态分散体是均质分散体。
15.如权利要求1-14中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述低水溶性药物处于过饱和的固态分散体中。
16.如权利要求1-14中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述低水溶性药物处于最多含30％药物载荷的固态分散体中。
17.如权利要求1-4中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述低水溶性药物处于含15-25％药物载荷的固态分散体中。
18.如权利要求1-17中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述接枝共聚物是Kollicoat IR。
19.如权利要求1-18中任一项所述的医药剂型，其特征在于，接枝共聚物中药物的固态分散体形式暴露于挤出过程中的热和剪切力。
20.如权利要求1-19中任一项所述的医药剂型，其特征在于，通过热分级挤出制备接枝共聚物中药物的固态分散体形式。
21.如权利要求1-20中任一项所述的医药剂型，其特征在于，通过喷雾干燥获得接枝共聚物中药物的固态分散体形式。
22.如权利要求1-21中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述接枝共聚物中药物的固态分散体形式还含有胶体硅以改善其流动特性。
23.如权利要求1-22中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述剂型提高了医学上给予的生物活性化合物在水性环境中的生物利用度。
24.如权利要求23所述的医药剂型，其特征在于，所述水性环境是胃肠液。
25.如权利要求23所述的医药剂型，其特征在于，所述水性环境是胃液。
26.如权利要求1-25中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述药物选自抗真菌药物、抗生素、类固醇、激素或免疫抑制剂。
27.如权利要求1-25中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述药物选自伊曲康唑、氟康唑、特康唑、酮康唑、沙康唑、灰黄霉素、灰绿霉素、达那唑、阿托伐醌、环孢菌素、地高辛、螺内酯、甲芬那酸、尼索地平、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平、格列本脲或卡马西平。
28.如权利要求1-25中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述药物选自阿托伐醌、卡马西平、达那唑、格列本脲、灰黄霉素、酮康唑或曲格列酮。
29.如权利要求1-25中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述药物选自氯噻嗪、呋塞米、环孢菌素A或伊曲康唑。
30.如权利要求1-25中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述药物选自卡马西平、氨苯砜、灰黄霉素、布洛芬、硝苯地平、硝基呋喃妥因、苯妥因、磺胺甲基异噁唑、丙戊酸和三甲氧苄二氨嘧啶。
31.如权利要求1-25中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述药物选自呋塞米、印地那韦、利托那韦、沙奎那韦、乙酰唑胺或硫唑嘌呤。
32.如权利要求1-25中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述药物选自碘番酸、萘啶酸、奈韦拉平、吡喹酮或利福平。
33.如权利要求1-25中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述药物选自阿苯达唑、阿米替林、蒿甲醚、本芴醇、氯丙嗪、环丙沙星、氯法齐明、依法韦仑、洛匹那韦、叶酸、格列本脲、氟哌啶醇、伊维菌素、甲苯达唑、氯硝柳胺、噻嘧啶、乙胺嘧啶、视黄醇维生素、磺胺嘧啶、柳氮磺吡啶或三氯羟醋苯胺。
34.如权利要求1-33中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述组合物的形式选自片剂、胶囊、微型片、填充片剂、渗透器件、浆状物、分散体或悬浮剂。
35.如权利要求1-33中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述药物是颗粒形式。
36.如权利要求1-35中任一项所述的医药剂型，其特征在于，还包含渗透或吸收增强剂。
37.如权利要求1-36中任一项所述的医药剂型，其特征在于，还包含多孔基材。
38.如权利要求37所述的医药剂型，其特征在于，所述多孔基材是分子筛。
39.如权利要求1-38中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述药物在体外在50分钟内将60％的药物释放入水溶液中。
40.如权利要求1-38中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述药物在体外在50分钟内将70％的药物释放入水溶液中。
41.如权利要求1-38中任一项所述的医药剂型，其特征在于，所述药物在体外在50分钟内将80％的药物释放入水溶液中。
42.如权利要求1-41中任一项所述的医药剂型，其特征在于，它包含在接枝共聚物固态分散体中的药物微粒。
43.一种药物组合物，其包含权利要求1-42中任一项所述的医药剂型。
44.一种增加低水溶性药物暴露于水性介质或体液时从剂型中溶出的溶出速率的方法，其特征在于，这样形成低水溶性药物在接枝共聚物中的固体分散剂：使接枝共聚物和低水溶性药物暴露于能量输入直至随着无定形物质截留在接枝共聚物中而形成低水溶性药物的固态分散体。
45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述能量输入是热和/或剪切力。
46.如权利要求44-45中任一项所述的方法，其特征在于，所述接枝共聚物和低水溶性药物暴露于能量输入直至在所述接枝共聚物中形成所述低水溶性药物的均匀且过饱和的固态分散体。
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