CN107693801A - 一种超声波‑离心干燥法制备氟苯尼考‑β‑环糊精包合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于兽药领域，公开一种超声波‑离心干燥法制备氟苯尼考‑β‑环糊精包合物的方法。取氟苯尼考和β‑环糊精，加水，于90~110 ℃恒温加热溶解，得料液A；其中，以质量比计，氟苯尼考∶β‑环糊精=1∶（2~9），水∶氟苯尼考和β‑环糊精二者总质量=（2~4）∶1；以40~60HZ的超声频率对料液A进行超声，得料液B；对料液B液进行离心干燥，干燥产物即为氟苯尼考‑β‑环糊精包合物；其中，离心干燥参数：离心盘转速在20000~24000转/分钟，进风温度在140~160 ℃，进料量在200~400 kg/h。本发明氟苯尼考‑β‑环糊精包合物水溶性在水温25 ℃下高达5000 ppm，大幅度提高了氟苯尼考在水中的溶解性；氟苯尼考‑β‑环糊精包合物收率在98%以上，包合率在95%以上。
Description
技术领域
本发明属于兽药领域，具体涉及一种超声波-离心干燥法制备氟苯尼考-β-环糊精包合物的方法。
背景技术
氟苯尼考(florfenicol)是新一代酰胺醇类动物专用广谱抗生素，其抗菌活性明显优于氯霉素和甲砜霉素,对猪胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、链球菌、副猪嗜血杆菌、沙门菌、大肠埃希菌等革兰阳性和阴性细菌及支原体均有强大的杀伤力。目前该药在兽医临床上应用非常广泛,但该药几乎不溶于水,口服生物利用度很低。因此如何通过制剂技术提高该药的溶解度及溶出速率对于氟苯尼考临床应用具有重要意义。
自从1903年S.Dentin首次从发酵液成功得到β-环糊精以来，研究院在环糊精的制备、性质和应用等方面取得了巨大的进展。特别是近二、三十年，环糊精及其衍生物在药学中的应用引起了研究人员的极大兴趣。药物环糊精包合物在提高药物的溶解度、溶出速度、生物利用度等方面日益显示出独特的性能和应用价值。
公开号为CN106177983A的专利公开了一种氟苯尼考-β-环糊精包合物及其制备方法，但存在一些不足如：制备工艺所述步骤中需要冷藏过夜，耗时长；制备工艺中所述磁力搅拌器为实验室设备，搅拌参数500r/min，没有合适的大生产设备承接；制备物没有通过包合物的鉴定方法鉴定是否形成包合物和包合形式。
公开号为CN104825400A的专利公开了一种氟苯尼考包合控释制剂及其制备方法与应用，但β-环糊精是作为氟苯尼考的助溶剂，而不是作为包合载体，因为其声称得到的是氟苯尼考可溶性粉，而不是氟苯尼考包合物，同样没有涉及包合参数如客分子和主分子的配比、包合方法等参数，也没有对产品进行包合物的鉴定。
公开号为CN105477642A的专利公开了一种高生物利用度的氟苯尼考组合物及其制备方法，其中β-环糊精是作为氟苯尼考高生物利用度的载体，而不是作为包合载体，同样也没有涉及包合参数如客分子和主分子的配比、包合方法等参数，也没有对产品进行包合物的鉴定。
发明内容
针对上述现有技术的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种超声波-离心干燥法制备氟苯尼考-β-环糊精包合物的方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种超声波-离心干燥法制备氟苯尼考-β-环糊精包合物的方法，步骤如下：
（a）、取氟苯尼考和β-环糊精，加水，于90~110 ℃恒温加热溶解，得料液A；其中，以质量比计，氟苯尼考∶β-环糊精=1∶（2~9），水∶氟苯尼考和β-环糊精二者总质量=（2~4）∶1；
（b）、以40~60HZ的超声频率对料液A进行超声，得料液B；
（c）、对料液B液进行离心干燥，干燥产物即为氟苯尼考-β-环糊精包合物；其中，离心干燥参数：离心盘转速在20000~24000转/分钟，进风温度在140~160 ℃，进料量在200~400kg/h。
较好地，超声时间为2~4 h。
较好地，采用LPG型高速离心干燥机对料液B液进行离心干燥。
通过常规制剂方法对本发明制得的氟苯尼考-β-环糊精包合物进行进一步的加工，可将其制成1~20wt%氟苯尼考包合物的可溶性粉、颗粒及片剂。
有益效果：
1、通过将超声法和离心干燥法创新性结合，发明了一种适合氟苯尼考-β-环糊精包合物的制备方法；
2、与常规包合方法相比，该发明方法所需设备均有大生产设备承接，工艺转化可行，可扩大化批量生产；
3、该方法制备出的产物通过包合方法鉴定为氟苯尼考-β-环糊精包合物，且该包合物水溶性在水温25 ℃下高达5000 ppm，大幅度提高了氟苯尼考在水中的溶解性；氟苯尼考-β-环糊精包合物收率和包合率均较高，收率在98%以上，包合率在95%以上。
附图说明
图1：氟苯尼考的红外光谱图；
图2：β-环糊精的红外光谱图；
图3：氟苯尼考-β-环糊精物理混合物的红外光谱图；
图4：实施例2制备的氟苯尼考-β-环糊精包合物的红外光谱图；
图5：氟苯尼考的X射线衍射光谱图；
图6：β-环糊精的X射线衍射光谱图；
图7：氟苯尼考β-环糊精物理混合物的X射线衍射光谱图；
图8：实施例2制备的氟苯尼考β-环糊精包合物的X射线衍射光谱图。
具体实施方式
为使本发明更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种超声波-离心干燥法制备氟苯尼考-β-环糊精包合物的方法，步骤如下：
（a）、称取氟苯尼考66.7 kg和β-环糊精133.3 kg加入反应釜中，加入纯化水800kg，于110 ℃恒温加热溶解，得料液A；
（b）、采用超声仪以60 HZ的频率对料液A超声2 h，得料液B；
（c）、采用LPG型高速离心干燥机对料液B进行离心干燥，干燥产物即为氟苯尼考-β-环糊精包合物，LPG型高速离心干燥机干燥参数：离心盘转速24000 r/min，进风温度140 ℃，进料量在400 kg/h。
经测定，得本实施例制备的氟苯尼考-β-环糊精包合物收率为98.5%，包合率为95.2%。
实施例2
一种超声波-离心干燥法制备氟苯尼考-β-环糊精包合物的方法，步骤如下：
（a）、称取氟苯尼考20 kg和β-环糊精180 kg加入反应釜中，加入纯化水400 kg，于90℃恒温加热溶解，得料液A；
（b）、采用超声仪以40 HZ的频率对料液A超声4 h，得料液B；
（c）、采用LPG型高速离心干燥机对料液B进行离心干燥，干燥产物即为氟苯尼考-β-环糊精包合物，LPG型高速离心干燥机干燥参数：离心盘转速20000 r/min，进风温度160 ℃，进料量在200 kg/h。
经测定，得本实施例制备的氟苯尼考-β-环糊精包合物收率为98.7%，包合率为95.3%。本实施例制备的氟苯尼考-β-环糊精包合物在水温25 ℃下达5000 ppm，大幅度提高了氟苯尼考在水中的溶解性。
实施例3
一种超声波-离心干燥法制备氟苯尼考-β-环糊精包合物的方法，步骤如下：
（a）、称取氟苯尼考40 kg和β-环糊精160 kg加入反应釜中，加入纯化水600kg，于100℃恒温加热溶解，得料液A；
（b）、采用超声仪以50 HZ的频率对料液A超声4 h，得料液B；
（c）、采用LPG型高速离心干燥机对料液B进行离心干燥，干燥产物即为氟苯尼考-β-环糊精包合物，LPG型高速离心干燥机干燥参数：离心盘转速22000 r/min，进风温度150 ℃，进料量在300 kg/h。
经测定，得本实施例制备的氟苯尼考-β-环糊精包合物收率为98.2%，包合率为95.1%。
对照例1
与实施例1的区别在于：改变氟苯尼考与β-环糊精的质量比为1∶1，即称取氟苯尼考66.7 kg和β-环糊精66.7 kg加入反应釜中，加入纯化水800 kg，于110℃恒温加热溶解，料液溶解不完全，包合制备过程中断。
对照例2
与实施例1的区别在于：改变反应釜对料液的保温温度，即步骤（a）中，于60 ℃恒温加热溶解；其它步骤均同实施例1。
经测定，得本对照例制备的氟苯尼考-β-环糊精包合物收率和包合率较低，分别为87.1%和38.6%。
对照例3
与实施例1的区别在于：改变料液的超声频率，即步骤（b）中，以35 HZ的频率对料液A超声；其它步骤均同实施例1。
经测定，得本对照例制备的氟苯尼考-β-环糊精包合物收率和包合率较低，分别为85.5%和40.6%。
对照例4
与实施例1的区别在于：改变LPG型高速离心干燥机干燥参数，即步骤（c）中，离心盘转速19000 r/min，进风温度 120 ℃，进料量 200 kg/h，物料干燥不完全，出现黏璧现象，包合制备过程中断。
氟苯尼考-β-环糊精包合物红外光谱鉴别实验
1.实验材料与仪器
供试品：氟苯尼考-β-环糊精包合物(实施例2制备所得)、氟苯尼考 (浙江康牧药业有限公司)、β-环糊精(山东新大生物科技有限公司)、氟苯尼考-β-环糊精物理混合物（氟苯尼考20 kg、β-环糊精180 kg，直接混合均匀）；
实验材料：溴化钾(光谱纯，天津科密欧化学试剂有限公司)；
实验仪器： FTIR-7600傅立叶变换红外光谱仪（澳大利亚lambda scientific公司）。
2.实验方法
2.1 样品处理：采用溴化钾压片法。将固体样品置于恒温箱内充分干燥，溴化钾应于110℃至少烘烤4h。
2.2 压片：取供试品约1.0mg，置玛瑙研钵中，加入干燥的溴化钾200 mg作为分散剂，充分研匀，置于直径为13mm的压片模具中，使铺展均匀，加压至10MPa，保持压力2min后，撤去压力取出制成的供试片，目视片子应呈透明状，其中供试品应分布均匀，并无明显的颗粒状样品。
3.实验结果
氟苯尼考、β-环糊精、氟苯尼考-β-环糊精物理混合物、氟苯尼考-β-环糊精包合物的红外光谱图分别见图1-图4。
由图1~图4可知：氟苯尼考红外光谱特征会在波数3319cm-1、3445 cm-1附近出现双峰，是氟苯尼考的红外特征峰，氟苯尼考-β-环糊精物理混合物不会影响氟苯尼考的红外吸收，而实施例2中制备产物在波数3319 cm-1、3445 cm-1附近氟苯尼考的红外特征峰消失，表明实施例2中制备产物形成了氟苯尼考-β-环糊精包合物。
氟苯尼考-β-环糊精包合物X射线衍射鉴别实验
1.实验材料与仪器
供试品：氟苯尼考-β-环糊精包合物(实施例2制备所得)、氟苯尼考 (浙江康牧药业有限公司)、β-环糊精(山东新大生物科技有限公司)、氟苯尼考-β-环糊精物理混合物（氟苯尼考20 kg、β-环糊精180 kg，直接混合均匀）；
实验仪器：X射线衍射仪D8 FOCUS（德国 布鲁克）。
2.实验方法
取供试品用粉末X射线衍射法分析，实验条件：辐射源CuKα；管电压40 KV；管电流60mA；广角衍射狭缝：入射狭缝0.6 mm，索拉狭缝4°；扫描速度0.2 sec/step；扫描步长0.02°。
3.实验结果
氟苯尼考、β-环糊精、氟苯尼考-β-环糊精物理混合物、氟苯尼考-β-环糊精包合物的X-射线衍射图分别见图5- 8。
由图5~图8可知：氟苯尼考-β-环糊精物理混合物衍射图峰为氟苯尼考和β-环糊精衍射峰的叠加；实施例2中制备产物呈现典型的无定型衍射图，氟苯尼考和β-环糊精的结晶衍射峰均已消失，表明氟苯尼考以无定型或分子形式包合，形成了氟苯尼考-β-环糊精包合物，包合形式为分子包合。
Claims (3)
1.一种超声波-离心干燥法制备氟苯尼考-β-环糊精包合物的方法，其特征在于，步骤如下：
（a）、取氟苯尼考和β-环糊精，加水，于90~110 ℃恒温加热溶解，得料液A；其中，以质量比计，氟苯尼考∶β-环糊精=1∶（2~9），水∶氟苯尼考和β-环糊精二者总质量=（2~4）∶1；
（b）、以40~60HZ的超声频率对料液A进行超声，得料液B；
（c）、对料液B液进行离心干燥，干燥产物即为氟苯尼考-β-环糊精包合物；其中，离心干燥参数：离心盘转速在20000~24000转/分钟，进风温度在140~160 ℃，进料量在200~400kg/h。
2.如权利要求1所述的超声波-离心干燥法制备氟苯尼考-β-环糊精包合物的方法，其特征在于：超声时间为2~4 h。
3.如权利要求1所述的超声波-离心干燥法制备氟苯尼考-β-环糊精包合物的方法，其特征在于：采用LPG型高速离心干燥机对料液B液进行离心干燥。
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Denomination of invention: Preparation of florfenicol by ultrasonic centrifugal drying- b- Preparation of cyclodextrin inclusion complex Effective date of registration: 20211224 Granted publication date: 20180803 Pledgee: China Construction Bank Corporation Zhengzhou Railway Sub Branch Pledgor: HENAN SOAR VETERINARY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980016170 |
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Denomination of invention: Preparation of Flufenicol by Ultrasonic Centrifuge Drying Method- b- Method of cyclodextrin inclusion complex Granted publication date: 20180803 Pledgee: China Construction Bank Corporation Zhengzhou Railway Sub Branch Pledgor: HENAN SOAR VETERINARY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.|HENAN MUXIANG BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2024980004821 |
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