CN113149828A - 一种5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种5‑溴‑2‑甲基苯甲酸的制备方法，采用2‑甲基苯甲酸为原料，水为溶剂，在Fe3+的催化作用下，滴加液溴，反应后结晶过滤，再用甲苯溶剂洗涤分层结晶得到5‑溴‑2‑甲基苯甲酸成品。本发明的有益效果：采用2‑甲基苯甲酸为原料以水为溶剂、加入催化剂，滴加溴素反应，甲苯精制，得到的5‑溴‑2‑甲基苯甲酸成品纯度高，并且以水为溶剂，原材料成本低，生产工艺要求低，操作简单。
Description
技术领域
本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法。
背景技术
5-溴-2-甲基苯甲酸可作为中间体合成卡格列净的重要中间体2-(5-溴 -2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩，卡格列净又名坎格列净，能将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖水平，临床研究显示卡格列净单独治疗II型糖尿病时具有服用安全，耐受性好、有明显的减肥效果及良好的血糖控制。
目前，5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法通常为：方法一：在N2气氛下，在冰浴中将2-甲基苯甲酸加入到Br2和铁粉的悬浮液中，再将混合物温热至室温并搅拌2h，然后将反应混合物倒入水中，过滤收集微红色固体。将固体在50℃下真空干燥，将固体溶解在甲醇中，然后在室温下加入HCl，搅拌混合物，产生白色固体用乙醇重结晶，得到2-甲基-5-溴苯甲酸，此方法得到的2-甲基-5-溴苯甲酸纯度低于30％；方法二：以2-甲基苯甲酸为起始原料，在金属试剂和超强酸催化剂的作用下，加入摩尔倍数为1.05～1.5 的液溴，并对溶剂液溴采用分子筛绝对无水预处理，得到二5-溴-2-甲基苯甲酸，此方法得到的2-甲基-5-溴苯甲酸纯度低于90％，但是此方法采用了超强酸，具有极大的安全隐患，另外此方法还需要对液溴用分子筛进行绝对无水预处理，对生产条件提高了要求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法，制备得到的5-溴-2-甲基苯甲酸的纯度达到99％以上，并且原材料成本低，操作简单。
本发明提供一种5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法，采用2-甲基苯甲酸为原料，水为溶剂，在Fe3+的催化作用下，滴加液溴，反应后结晶过滤，再用甲苯溶剂洗涤分层结晶得到5-溴-2-甲基苯甲酸成品。
优选地，包括以下步骤：
(1)反应：在反应釜中加入2-甲基苯甲酸、水和Fe3+，升温至70～85℃，控温70～85℃滴加液溴，滴加完成后，升温80～90℃，保温反应12h；
(2)结晶：保温反应完成后，缓慢降温至20～25℃结晶；
(3)过滤：结晶完成后，进行过滤操作，过滤完成得到滤饼，用水洗涤滤饼，得到粗品，过滤母液套用；
(4)精制：将粗品用甲苯溶剂洗涤分层结晶精制得到5-溴-2-甲基苯甲酸成品。
优选地，所述(4)步骤具体报括以下步骤：
(401)一次精制溶解：在反应釜中加入粗品，分两次加入甲苯，加入水，升温至70～85℃溶清后静置30min分层，水相做废水处理，有机相进入下一步脱色；
(402)脱色：向有机相中加入脱色剂，搅拌脱色20min；
(403)过滤：脱色完成后，将脱色液进行压滤得到滤饼，用甲苯对滤饼进行洗涤，洗涤后的滤饼残渣进行固废处理，滤液进行下一步的结晶操作；
(404)结晶：将滤液进行静置分层后，将有机相缓慢降温至15～20℃，保温15～20℃结晶30min；
(405)离心：结晶完成后，进行过滤，滤液蒸馏回收甲苯，残液做固废处理，滤饼用15～20℃的甲苯洗涤后得到一次精制湿品；
(406)二次精制溶解：向反应釜中加入一次精制湿品，加入甲苯和水升温至70～85℃溶清后静置30min，水相进行废水处理，有机相进入下一步脱色；
(407)脱色:对有机相加入脱色剂，搅拌脱色30min；
(408)过滤：脱色完成后，将脱色液进行压滤，滤饼用70～85℃甲苯进行洗涤，滤饼进行固废处理，滤液进行下步结晶操作；
(409)结晶：将滤液进行静置分层后，将有机相缓慢降温至15～20℃，保温15～20℃结晶30min；
(410)离心：结晶完成后，进行过滤，滤液蒸馏回收甲苯，同时回收脚料，滤饼用15～20℃的甲苯洗涤后得到二次精制湿品，取样检测纯度，合格后干燥，若不合格重复(406)～(410)操作；
(411)干燥：二次精制湿品合格后，在60℃以下进行干燥，装袋、称重，得到5-溴-2-甲基苯甲酸成品。
优选地，所述(1)步骤中2-甲基苯甲酸、水、Fe3+、液溴的质量比为：30-60:240-480:0.5-3.5:60-120。
优选地，所述(2)步骤、(404)步骤以及(409)步骤中的降温速率为0.3-0.65℃/min。
优选地，所述(403)步骤以及(407)步骤中的脱色剂为活性炭。
本发明的有益效果：采用2-甲基苯甲酸为原料以水为溶剂、加入催化剂，滴加溴素反应，甲苯精制，得到的5-溴-2-甲基苯甲酸成品纯度高，并且以水为溶剂，原材料成本低，生产工艺要求低，操作简单。
具体实施方式
为了更充分理解本发明的技术内容，下面对本发明进一步进行说明，但不局限于此。
实施例1
本发明提供一种5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)反应：向3000L反应釜中加入180Kg2-甲基苯甲酸，1200Kg 水，11KgFeCl3，升温至75℃，控温75℃滴加365Kg溴素(母液套用时溴素用量340Kg)，滴加完成后，升温至80℃，保温反应12h。
(2)结晶：保温反应结束后，缓慢降温至20～25℃结晶，降温速率为0.5℃/min。
(3)过滤：结晶完成后，进行过滤操作，过滤完成后，用1000Kg 水洗涤滤饼。滤饼为粗品，过滤母液套入下批反应,母液套用两次，第三次套用时用一半母液，再补加一半新水，洗涤液作为废水处理。
(4)一次精制溶解：向3000L反应釜中加入粗品，2000Kg甲苯(甲苯分两次投入)，1000Kg水升温至75℃溶清后静置30min分层，水相去废水处理，有机相进入下步脱色。
(5)脱色：溶清后，加入4Kg活性炭，搅拌脱色30min。
(6)过滤：脱色完成后，将脱色液进行压滤，滤饼用100Kg，75℃甲苯洗涤。滤饼固废处理，滤液进行下步结晶操作。
(7)结晶：分层完成后，有机相缓慢降温至15～20℃，降温速率为 0.5℃/min，保温15～20℃结晶30min。
(8)离心：结晶完成后，进行过滤操作，滤饼用100Kg甲苯洗涤，滤液蒸馏回收甲苯，残液作固废处理。滤饼为一次精制湿品进行下步二次精制操作。
(9)二次精制溶解：向3000L反应釜中加入一次精制湿品，6倍量的甲苯，400Kg水升温至75℃溶清后静置30min分层，水相废水处理，有机相进入下步脱色。
(10)脱色：溶清后，加入4Kg活性炭，搅拌脱色30min。
(11)过滤：脱色完成后，将脱色液进行压滤，滤饼用100Kg，80℃甲苯洗涤。滤饼固废处理，滤液进行下步结晶操作。
(12)结晶：分层完成后，有机相缓慢降温至15～20℃，降温速率为0.5℃/min，保温15～20℃结晶30min。
(13)离心：结晶完成后，进行过滤操作，滤饼用100Kg甲苯洗涤，滤液蒸馏回收甲苯，同时回收脚料。滤饼为二次精制湿品，装袋、称重，取样，合格后干燥，若不合格重复(9)～(13)操作。
(14)干燥：二次精制湿品合格后进入真空双锥干燥机，在60℃以下干燥，装袋、称重,得到5-溴-2-甲基苯甲酸成品纯度达到98.5％以上。
实施例2
本发明提供一种5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)反应：向3000L反应釜中加入150Kg2-甲基苯甲酸，1000Kg 水，11KgFeCl3，升温至80℃，控温80℃滴加320Kg溴素(母液套用时溴素用量300Kg)，滴加完成后，升温至90℃，保温反应12h。
(2)结晶：保温反应结束后，缓慢降温至20～25℃结晶，降温速率为0.65℃/min。
(3)过滤：结晶完成后，进行过滤操作，过滤完成后，用500Kg 水洗涤滤饼。滤饼为粗品，过滤母液套入下批反应,母液套用两次，第三次套用时用一半母液，再补加一半新水，洗涤液作为废水处理。
(4)一次精制溶解：向3000L反应釜中加入粗品，1000Kg甲苯(甲苯分两次投入)，500Kg水升温至80℃溶清后静置30min分层，水相去废水处理，有机相进入下步脱色。
(5)脱色：溶清后，加入4Kg活性炭，搅拌脱色30min。
(6)过滤：脱色完成后，将脱色液进行压滤，滤饼用100Kg，70℃甲苯洗涤。滤饼固废处理，滤液进行下步结晶操作。
(7)结晶：分层完成后，有机相缓慢降温至15～20℃，降温速率为 0.65℃/min，保温15～20℃结晶30min。
(8)离心：结晶完成后，进行过滤操作，滤饼用100Kg甲苯洗涤，滤液蒸馏回收甲苯，残液作固废处理。滤饼为一次精制湿品进行下步二次精制操作。
(9)二次精制溶解：向3000L反应釜中加入一次精制湿品，5倍量的甲苯，300Kg水升温至85℃溶清后静置30min分层，水相废水处理，有机相进入下步脱色。
(10)脱色：溶清后，加入4Kg活性炭，搅拌脱色30min。
(11)过滤：脱色完成后，将脱色液进行压滤，滤饼用100Kg，85℃甲苯洗涤。滤饼固废处理，滤液进行下步结晶操作。
(12)结晶：分层完成后，有机相缓慢降温至15～20℃，降温速率为0.65℃/min，保温15～20℃结晶30min。
(13)离心：结晶完成后，进行过滤操作，滤饼用100Kg甲苯洗涤，滤液蒸馏回收甲苯，同时回收脚料。滤饼为二次精制湿品，装袋、称重，取样，合格后干燥，若不合格重复(9)～(13)操作。
(14)干燥：二次精制湿品合格后进入真空双锥干燥机，在60℃以下干燥，装袋、称重,得到5-溴-2-甲基苯甲酸成品纯度达到98％以上。
实施例3
本发明提供一种5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)反应：向3000L反应釜中加入200Kg2-甲基苯甲酸，1600Kg 水，4Kg铁粉，升温至75℃，控温75℃滴加400Kg溴素(母液套用时溴素用量370Kg)，滴加完成后，升温至85℃，保温反应12h。
(2)结晶：保温反应结束后，缓慢降温至20～25℃结晶，降温速率为0.35℃/min。
(3)过滤：结晶完成后，进行过滤操作，过滤完成后，用800Kg 水洗涤滤饼。滤饼为粗品，过滤母液套入下批反应,母液套用两次，第三次套用时用一半母液，再补加一半新水，洗涤液作为废水处理。
(4)一次精制溶解：向3000L反应釜中加入粗品，2500Kg甲苯(甲苯分两次投入)，800Kg水升温至80℃溶清后静置30min分层，水相去废水处理，有机相进入下步脱色。
(5)脱色：溶清后，加入5Kg活性炭，搅拌脱色30min。
(6)过滤：脱色完成后，将脱色液进行压滤，滤饼用120Kg，80℃甲苯洗涤。滤饼固废处理，滤液进行下步结晶操作。
(7)结晶：分层完成后，有机相缓慢降温至15～20℃，降温速率为 0.35℃/min，保温15～20℃结晶30min。
(8)离心：结晶完成后，进行过滤操作，滤饼用120Kg甲苯洗涤，滤液蒸馏回收甲苯，残液作固废处理。滤饼为一次精制湿品进行下步二次精制操作。
(9)二次精制溶解：向3000L反应釜中加入一次精制湿品，7倍量的甲苯，500Kg水升温至80℃溶清后静置30min分层，水相废水处理，有机相进入下步脱色。
(10)脱色：溶清后，加入5Kg活性炭，搅拌脱色30min。
(11)过滤：脱色完成后，将脱色液进行压滤，滤饼用150Kg，80℃甲苯洗涤。滤饼固废处理，滤液进行下步结晶操作。
(12)结晶：分层完成后，有机相缓慢降温至15～20℃，降温速率为0.35℃/min，保温15～20℃结晶30min。
(13)离心：结晶完成后，进行过滤操作，滤饼用150Kg甲苯洗涤，滤液蒸馏回收甲苯，同时回收脚料。滤饼为二次精制湿品，装袋、称重，取样，合格后干燥，若不合格重复(9)～(13)操作。
(14)干燥：二次精制湿品合格后进入真空双锥干燥机，在60℃以下干燥，装袋、称重,得到5-溴-2-甲基苯甲酸成品纯度达到99％以上。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (6)
1.一种5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，采用2-甲基苯甲酸为原料，水为溶剂，在Fe3+的催化作用下，滴加液溴，反应后结晶过滤，再用甲苯溶剂洗涤分层结晶得到5-溴-2-甲基苯甲酸成品。
2.根据权利要求1所述的一种5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)反应：在反应釜中加入2-甲基苯甲酸、水和Fe3+，升温至70～85℃，控温70～85℃滴加液溴，滴加完成后，升温80～90℃，保温反应12h；
(2)结晶：保温反应完成后，缓慢降温至20～25℃结晶；
(3)过滤：结晶完成后，进行过滤操作，过滤完成得到滤饼，用水洗涤滤饼，得到粗品，过滤母液套用；
(4)精制：将粗品用甲苯溶剂洗涤分层结晶精制得到5-溴-2-甲基苯甲酸成品。
3.根据权利要求2所述的一种5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述(4)步骤具体报括以下步骤：
(401)一次精制溶解：在反应釜中加入粗品，分两次加入甲苯，加入水，升温至70～85℃溶清后静置30min分层，水相做废水处理，有机相进入下一步脱色；
(402)脱色：向有机相中加入脱色剂，搅拌脱色20min；
(403)过滤：脱色完成后，将脱色液进行压滤得到滤饼，用甲苯对滤饼进行洗涤，洗涤后的滤饼残渣进行固废处理，滤液进行下一步的结晶操作；
(404)结晶：将滤液进行静置分层后，将有机相缓慢降温至15～20℃，保温15～20℃结晶30min；
(405)离心：结晶完成后，进行过滤，滤液蒸馏回收甲苯，残液做固废处理，滤饼用15～20℃的甲苯洗涤后得到一次精制湿品；
(406)二次精制溶解：向反应釜中加入一次精制湿品，加入甲苯和水升温至70～85℃溶清后静置30min，水相进行废水处理，有机相进入下一步脱色；
(407)脱色:对有机相加入脱色剂，搅拌脱色30min；
(408)过滤：脱色完成后，将脱色液进行压滤，滤饼用70～85℃甲苯进行洗涤，滤饼进行固废处理，滤液进行下步结晶操作；
(409)结晶：将滤液进行静置分层后，将有机相缓慢降温至15～20℃，保温15～20℃结晶30min；
(410)离心：结晶完成后，进行过滤，滤液蒸馏回收甲苯，同时回收脚料，滤饼用15～20℃的甲苯洗涤后得到二次精制湿品，取样检测纯度，合格后干燥，若不合格重复(406)～(410)操作；
(411)干燥：二次精制湿品合格后，在60℃以下进行干燥，装袋、称重，得到5-溴-2-甲基苯甲酸成品。
4.根据权利要求2所述的一种5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述(1)步骤中2-甲基苯甲酸、水、Fe3+、液溴的质量比为：30-60:240-480:0.5-3.5:60-120。
5.根据权利要求3所述的一种5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述(2)步骤、(404)步骤以及(409)步骤中的降温速率为0.3-0.65℃/min。
6.根据权利要求3所述的一种5-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述(403)步骤以及(407)步骤中的脱色剂为活性炭。
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| US20030064935A1 (en) * | 2001-04-11 | 2003-04-03 | Gougoutas Jack Z. | Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
| CN103980263A (zh) * | 2014-04-17 | 2014-08-13 | 海门瑞一医药科技有限公司 | 卡格列净的合成新工艺 |
| US20170247359A1 (en) * | 2014-09-05 | 2017-08-31 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of canagliflozin |
-
2021
- 2021-03-31 CN CN202110349046.4A patent/CN113149828A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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