JP2013533291A

JP2013533291A - Ｃ−アリールグルコシド誘導体、製造法およびその医薬用途

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Publication number: JP2013533291A
Application number: JP2013523477A
Authority: JP
Inventors: ヤン・ファンロン; タン・ポンチョ; ドン・チン; トゥ・ワンヤン; ファン・ジエン; グアン・ドンリアン; シェン・グアンユエン; ワン・ヤン; ユエン・ジジュン; ジャン・リミン
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-08-10
Filing date: 2011-06-30
Publication date: 2013-08-22
Anticipated expiration: 2031-06-30
Also published as: KR20130095741A; KR101862891B1; MX2013001098A; US8609622B2; RU2606501C2; CN102482290A; CN102372722A; CA2807034A1; BR112013002125A2; EP2604612B1; RU2013107748A; US20130130997A1; HK1167395A1; EP2604612A1; WO2012019496A1; ES2581728T3; CA2807034C; CN102482290B; JP5984808B2; EP2604612A4

Abstract

Ｃ−アリールグルコシド誘導体、製造法およびそれらの医薬用途、特に式（Ｉ）で表されるＣ−アリールグルコシド誘導体、医薬塩、それらの全ての立体異性体、それらの製造法、その誘導体を含む医薬組成物および治療剤として、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）−１阻害剤としてのそれらの用途を開示する（式（Ｉ）の各置換基は明細書中で定義する）。

【選択図】なし

Description

本発明は、式（I）の新規C-アリールグルコシド誘導体またはその薬剤としての塩または立体異性体、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物およびその治療用途、特にそれらのナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT阻害剤としての医薬用途に関する。

糖尿病治療の初期段階において、食事コントロールと運動療法が好ましい血糖のコントロールに寄与する。これらの方法で血糖調整のコントロールができなくなったときは、インシュリンまたは経口血糖降下薬が治療のために緊急に必要になる。ビグアナイド、スルホニルウレア化合物、インシュリン抵抗性改善薬およびα−グルコシダーゼ阻害剤等を含む種々の臨床治療用血糖降下薬が存在している。それぞれ、上記薬剤の様々な副作用のため、これらの薬剤は長期間の治療の必要性には適合しない。たとえば、ビグアナイドは乳酸アシドーシスのリスクを増加させ；スルホニルウレア化合物は低血糖症状になり；インシュリン抵抗性改善薬は浮腫や心不全を誘発しがちであり；そしてα−グルコシダーゼ阻害剤は腹痛、腹部膨満感、下痢等を起こすことがある。したがって、糖尿病治療の要求に合うように、新規の、より安全な、より効果の高い血糖降下剤の開発が大いに期待されている。

細胞のグルコース輸送は促進性（“受動的”）グルコース輸送体（GLUTs）とナトリウム共役（“能動的”）グルコース輸送体（SGLTs）の両者によって行われていることが研究からわかっている。グルコース輸送体として機能しているSGLTsのメンバーは主に腸管や腎臓の近位尿細管に分布していて、これはSGLTsが腸管や腎臓におけるグルコース再取り込みの大部分を担っていることを示している。SGLTsは有望で理想的な抗糖尿病薬のターゲットと考えられている。

詳細には、SGLT−１は大部分が小腸粘膜細胞に発現し、少しが心筋および腎臓に発現する。SGLT−１はGLUTsとの協力者として腸管のグルコース吸収を調節する。２番目のNa^＋−グルコース輸送体、SGLT−２は腎臓に高度に発現しており、腎臓のグルコース再取り込みに関与している。尿中のグルコースは、糸球体ろ液から尿細管の上皮細胞に活発に付着し、SGLT２輸送体を通じて細胞で再利用される。そのような段階では、SGLT−２は９０％の再吸収を担い、SGLT１は残り１０％を輸送している。SGLT２が主なグルコース輸送体であるという結論は、さらに動物の臭跡においても確認されている。ラットの腎臓での血糖再取り込みは、腎皮質細胞のSGLT−２mRNAの発現を特定のSGLT−２アンチセンス
オリゴヌクレオチドを用いることにより阻害すると、著しく抑制される。これは、新規SGLTs（SGLT−１/SGLT−２）阻害剤は、腸管のグルコース吸収の制御の他、グルコース輸送機能の調整を通じて腎臓でのグルコース再取り込みの抑制を実現し、尿から排泄されたグルコースの改善と血糖を減少させる系統的な効果を持つ理想的で有望な抗糖尿病薬になることを示している。

また、SGLTs阻害剤の適用は、網膜症、神経障害、腎障害およびグルコース代謝（障害されたグルコース恒常性）、高インシュリン血症、高血糖症ならびに肥満などの関連疾患を含む糖尿病の合併症の治療においても見られた。一方、SGLTs阻害剤は、薬効に影響を与えたり薬剤の量を減らすこともなく、スルホンアミド、チアゾリジンジオン、メトホルミンおよびインシュリンなどの既存の治療薬と組み合わせて、副作用を回避または軽減し、患者のコンプライアンスを改善した。

CN1989132A CN1671682A CN1829729A WO2010023594A1

結論として、SGLTs阻害剤、特にSGLT−２阻害剤は、抗糖尿病薬としての用途や新規の抗糖尿病剤の有望な候補であることが明らかになった。特許文献１〜４は、SGLT−２阻害剤としての用途に一連のC-アリールグルコシドおよび誘導体を開示しているが、効果、薬物動態および安全性を改善した新規化合物がなお至急に糖尿病や関連の代謝疾患に求められている。本発明は式（I）の化合物を開示し、そのような化合物が優れたSGLT−２阻害と血糖降下作用を有することを見出している。

本発明は、式（I）の化合物および互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの薬学的に許容される塩、およびそれらの代謝物、前駆体またはプロドラッグに関する。

式中、環Aはアリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群の１以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい；

R¹、R²、R³またはR⁴は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、アルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよい；
またはR²およびR³はフェニルとともに、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれる環に縮合していてもよく、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
但し、環Aがフェニルで、R²、R³、R⁴が水素で、R¹が水素、C_1-4アルキル、F、Cl、シアノおよび−OR^１０から成る群から選ばれた場合、環Aは、C_1-4アルキル、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、−OR^１１、Fで置換されたC_1-２アルキル、−S(O)_２R^１１、C_３-６シクロアルキルおよび１〜２個のN,OまたはSで置換されたC_５-６飽和ヘテロシクリルから選ばれる基で置換されることはできない；
R⁵またはR⁶は、それぞれ独立して、水素および重水素から成る群から選ばれ；
R⁷は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、重水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよい；
R⁸またはR⁹は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよい；
またはR⁸およびR⁹は、結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルは１以上のN,OまたはS(O)_mのヘテロ原子を含み、そして該ヘテロシクリルはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
R¹⁰はC_1-4アルキルであり；
R¹¹はC_1-4アルキル、

および

から選ばれ、そして
ｍは０，１または２である。

好ましくは、式（I）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体は、下記式（II）の化合物、またはその薬学的に許容される塩などである；

式中、環AおよびR¹~R⁶は、式（I）で定義したものと同じである。

好ましくは、本発明は式（I）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体変異性体に関し、式中：
環Aはアリールであり、該アリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよい；

好ましくは、本発明は式（I）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中：
環Aはアリールであり、該アリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
R²、R³およびR⁴は、それぞれ独立して、水素であり；
R¹はハロゲンである。

好ましくは、本発明は式（I）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中：
環Aはフェニルであり、該フェニルはハロゲンおよび−OR⁷から成る群から選ばれる１〜５の基でさらに置換されていてもよく、
R⁷はアルキルであり、該アルキルは重水素、ハロゲン、アルコキシおよびシクロアルコキシから成る群から選ばれる１〜３の基でさらに置換されていてもよい。

好ましくは、本発明は式（II）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中：
環Aはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよい。

好ましくは、本発明は式（II）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中：
環Aはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
R²、R³およびR⁴は、それぞれ独立して、水素であり；
R¹はハロゲンである。

好ましくは、本発明は、環Aが

またはチエニルである式（I）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関する。

好ましくは、本発明は式（I）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中：
環Aはアリール、ハロゲンおよび−OR⁷から成る群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよく、該アリールは１以上のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい；ただし、環Aが−OR⁷で置換されている場合（式中、R⁷はC_1-4アルキル）、環Aは１以上のハロゲン原子で同時に置換されていなければならない。

好ましくは、本発明は、R⁵またはR⁶が重水素である式（I）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関する。

好ましくは、本発明は式（I）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中、R⁷はアルキルであり、該アルキルは１以上の重水素原子でさらに置換されていてもよい。

式（I）の化合物は不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体混合物の形態でまたはメソ化合物として存在することができる。本発明はこれらすべての形態を含んでいる。ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体混合物は、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、および高速液体クロマトグラフィなどの慣用の方法で単離することが出来る。

本発明の好ましい化合物としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：

またはこれらの薬学的に許容される塩、またはこれらの立体化学的な異性体。

本発明は式（I）の化合物の製造法に関し、以下の工程を含む：

式（IA）の化合物を式（IB）の化合物に変換する工程；

式（IB）の化合物を式（I）の化合物に脱保護する工程；
式中、R¹〜R⁶および環Aは、式（I）における定義と同じであり；
XおよびYは、ヒドロキシルの保護基であり、好ましくはアルキルまたはベンジルである。

本発明は、ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤の製造における式（I）の化合物、その生理学的塩およびそれらの立体異性体の使用に関する。

また、本発明は、下記疾患を治療し、または進行や発症を遅らせるための薬物の製造における式（I）の化合物、その生理学的塩およびそれらの立体異性体の使用に関し、該疾患としては、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる。

本発明はまた、式（I）の化合物、その医薬的塩およびそれらの立体異性体の治療上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患の治療法に関する。

本発明はまた、下記疾患を治療し、または進行や発症を遅らせるための薬物としての使用のための式（I）の化合物、その医薬的塩およびそれらの立体異性体に関し、該疾患としては、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる。

さらに本発明は、式（I）の化合物、その医薬的に許容される塩またはそれらの立体異性体の治療上の有効量と医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。また本発明は、下記疾患を治療し、または進行や発症を遅らせるための薬物の製造における該医薬組成物の使用に関し、該疾患としては、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる。

本発明はまた、該医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患の治療法に関する。

本発明はまた、下記疾患を治療し、または進行や発症を遅らせるための薬物としての該医薬組成物の使用に関し、該疾患としては、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から選ばれる。

発明の詳細な説明
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で用いた用語は下記の意味を有する。

「アルキル」とは、C1~C20の直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくはアルキル基は１〜１２個の炭素原子を持つアルキルである。代表例としては、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびこれらの分枝鎖の異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は１〜６個の炭素原子を持つ低級アルキルである。代表例としては、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は、置換されていてもまたは無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

「シクロアルキル」とは、飽和および／または部分的に不飽和の単環式または多環式の炭化水素基をいい、３〜２０の炭素原子を有する。好ましくは、シクロアルキル基は３〜１２の炭素原子を有するシクロアルキルである。より好ましくは、シクロアルキル基は３〜１０の炭素原子を有するシクロアルキルである。単環式シクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環および架橋環を持つシクロアルキルが挙げられる。

「スピロシクロアルキル」とは、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）通じて結合した環を持つ５〜２０員の多環式炭化水素基をいい、１以上の環は１以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たない。好ましくは、スピロシクロアルキルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。スピロ環の間の共通のスピロ原子の数に従って、スピロシクロアルキルは単環式スピロ環、二環式スピロ環または多環式スピロ環に分けられ、好ましくは単環式スピロ環または二環式スピロ環でえある。より好ましくはスピロシクロアルキルは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員の単環式スピロ環である。スピロシクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる：

「縮合シクロアルキル」とは、５〜２０員の多環式炭化水素基をいい、系内の各環は炭素原子の隣り合ったペアを他の環と共有していて、１以上の環は１以上の二重結合を含有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たない。好ましくは、縮合シクロアルキル基は６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数により、縮合シクロアルキルは、縮合二環式環、三環式環、四環式環または多環式環に分けられ、好ましくは縮合二環式環または三環式環である。より好ましくは、縮合シクロアルキルは５員／５員、または５員／６員の縮合二環式環である。縮合シクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる：

「架橋シクロアルキル」とは、５〜２０員の多環式炭化水素基をいい、系内の各２つの環は２個の接続していない炭素原子を共有している。該環は１以上の二重結合を持っていてもよいが、完全に共役したπ電子系は持たない。好ましくは、架橋シクロアルキルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数により、架橋シクロアルキルは架橋二環式環、三環式環、四環式環または多環式環に分けられ、好ましくは二環式環、三環式環または四環式環架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式環または三環式環架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる：

該シクロアルキルはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環アルキルに縮合していてもよいが、親構造と結合している環はシクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、インダニル酢酸、テトラヒドロナフタレン、ベンゾシクロヘプチルなどが挙げられる。該シクロアルキルは置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

「アルケニル」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ、上記で定義したアルキルをいう。例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−または３−ブテニル等をいう。アルケニル基は置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

「アルキニル」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合をもつ、上記で定義したアルキルをいう。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−または３−ブチニル等をいう。アルキニル基は置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

「ヘテロ環アルキル」とは、環構成原子としてＮ，ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは０，１または２）から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有するが、環に中の−Ｏ−Ｏ−，−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−は除き、残りの環原子は炭素である３〜２０員の飽和および／または部分的に不飽和の単環式または多環式の炭化水素基をいう。好ましくは、ヘテロ環アルキルは、１〜４個の該ヘテロ原子を有する３〜１２員；より好ましくは、３〜１０員である。単環式ヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、スルホ−モルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。多環式ヘテロ環アルキルとしては、スピロ環、縮合環および架橋環を持つヘテロ環アルキルが挙げられる。「スピロヘテロ環アルキル」とは、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）通じて結合した環を持つ５〜２０員の多環式ヘテロ環アルキル基をいい、該環は環原子としてＮ，ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ（式中、ｐは０，１または２）から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素であって、１以上の環は１以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たない。好ましくは、スピロヘテロ環アルキルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。共通の原子の数により、スピロヘテロ環アルキルは単環式スピロヘテロ環アルキル、二環式スピロヘテロ環アルキルまたは多環式スピロヘテロ環アルキルに分けられ、好ましくは単環式スピロヘテロ環アルキルまたは二環式スピロヘテロ環アルキルでえある。より好ましくはスピロヘテロ環アルキルは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員の単環式スピロヘテロ環アルキルである。スピロヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる：

「縮合ヘテロ環アルキル」とは、５〜２０員の多環式ヘテロ環アルキル基をいい、系内の各環は炭素原子の隣り合ったペアを他の環と共有していて、１以上の環は１以上の二重結合を含有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たず、該環は環原子としてＮ，ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ（式中、ｐは０，１または２）から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有していて、残りの環原子は炭素である。
好ましくは、縮合ヘテロ環アルキルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数により、縮合ヘテロ環アルキルは、縮合二環式環、三環式環、四環式環または多環式環に分けられ、好ましくは縮合二環式環または三環式環である。より好ましくは、縮合ヘテロ環アルキルは５員／５員、または５員／６員の縮合二環式環である。縮合ヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる：

「架橋ヘテロ環アルキル」とは、５〜１４員の多環式ヘテロ環アルキル基をいい、系内の各２つの環は２個の接続していない炭素原子を共有し、該環は１以上の二重結合を持っていてもよいが、完全に共役したπ電子系は持たず、そして該環は環原子としてＮ，ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは０，１または２）から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有していて、残りの環原子は炭素である。好ましくは架橋ヘテロ環アルキルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数により、架橋ヘテロ環アルキルは架橋二環式環、三環式環、四環式環または多環式環に分けられ、好ましくは二環式環、三環式環または四環式環架橋ヘテロ環アルキルであり、より好ましくは二環式環または三環式環架橋ヘテロ環アルキルである。架橋ヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる：

該ヘテロ環アルキルはアリール、ヘテロ環アルキルまたはシクロアルキルに縮合していてもよく、親構造と結合する環はヘテロ環アルキルである。架橋ヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基などが挙げられる：

ヘテロ環アルキルは置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

「アリール」とは、６〜１４員の全て炭素の単環式または多環式縮合環（「縮合」環系とは系の各環が隣り合った炭素原子のペアを系の他の環と共有していることを意味する）基をいい、完全に共役したπ電子系をもっている。好ましくは、アリールはフェニルやナフチルなどの６〜１０員である。該アリールはヘテロアリール、ヘテロ環アルキルまたはシクロアルキルに縮合していてもよく、親構造と結合する環はアリールである。アリールの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる：

アリール基は置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

「ヘテロアリール」とは、環原子としてＮ，ＯおよびＳから成る群から選ばれる１〜４のヘテロ原子を有するヘテロアリールをいい、５〜１４の環原子を持ち、好ましくは５〜１０員環、より好ましくは５または６員環である。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル等が挙げられる。該ヘテロアリールは、アリール、ヘテロ環基またはシクロアルキルの環と縮合していてもよく、親構造と結合する環はヘテロアリールである。代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる：

ヘテロアリール基は置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

「アルコキシル」とは、−Ｏ−（アルキル）基をいい、アルキルは上記定義の通りである。代表例としては、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。アルコキシルは置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−（シクロアルキル）基をいい、シクロアルキルは上記定義の通りである。代表例としては、これらに限られないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。シクロアルコキシは置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。

「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基をいう。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「アミノ」とは、−ＮＨ_２基をいう。
「シアノ」とは、−ＣＮ基をいう。
「ニトロ」とは、−ＮＯ_２基をいう。
「ベンジル」とは、−ＣＨ_２−フェニル基をいう。
「オキソ」とは、＝Ｏ基をいう。
「カルボン酸」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基をいう。
「カルボン酸エステル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）または（シクロアルキル）基をいう。
「チエニル」とは、

基をいう。

「任意の（optional）」または「任意に（optionally）」は、続いて記載する事項または状況が生じても、生じなくてもよいことを、そしてその記述はその事項または状況が生じても、生じなくてもよい場合を含むことを意味している。例えば、「アルキル基でさらに置換されていてもよいヘテロ環基」はアルキルは存在しても、しなくてもよいことを意味し、その記載はヘテロ環基がアルキル基で置換されている場合とヘテロ環基がアルキル基で置換されていない場合を含んでいる。

「置換された」とは、基の１以上の水素原子、好ましくは最大５、より好ましくは１〜３が、相当する数の置換基で置き換えられていることをいう。もちろん、置換基はそれらの可能な化学的位置にのみ存在する。当業者は過度の努力を払うことなく、可能な置換基か不可能か（実験や理論により）決めることができる。例えば、フリーの水素を持つアミノ基またはヒドロキシル基を不飽和結合を持つ炭素原子（オレフィンなど）と結合する場合は不安定である。

「医薬組成物」とは、本明細書で記載した１以上の化合物、または生理学的／薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の化学成分との混合物をいう。医薬組成物の目的は、化合物の生命体への投与を容易にし、活性成分の取り込みをより効果的にすることである。

「シンドロームＸ」（メタボリックシンドロームとしても知られている）と総称される状態、疾患および病弊は、参照することにより本明細書に取り込むJohannsson, J.Clin. Endocrinol. Metab., 1997;82, 727-734に詳述されている。
ｍおよびＲ^７〜Ｒ^９は式（Ｉ）で定義したとおりである。
具体的実施方法
本発明の目的を完遂するために、本発明を下記の技術的解決に適用する。
本発明による式（I）の化合物または薬学的に許容される塩またはそれらの立体化学的異性体の製造法は、以下の工程を含む：

塩基性条件下、化合物ａをクロロシリカン試薬と室温で反応させてシリルで保護した化合物ｂを得、これをＮａＨと臭化ベンジルで処理して化合物ｃを得る。メタノール溶液中で、化合物ｃのシリル保護基を塩化アシルで脱保護して、ヒドロキシ化合物ｄを得、これを酸化してアルデヒドｅを得る。次いで化合物ｅをホルムアルデヒド溶液中で水酸化ナトリウムと反応させて、二ヒドロキシ化合物ｆ（化合物（ＩＡ）ともいう）を得た。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理し、化合物（ＩＡ）を化合物（ＩＢ）に変換し、化合物（ＩＢ）のベンジル保護基をパラジウム／カーボン接触水素化により還元して、式（Ｉ）の化合物を得た。
式中、Ｒ^１〜Ｒ^６は上記式（Ｉ）における定義と同じであり、
ＸおよびＹはヒドロキシルの保護基で、好ましくはアルキルまたはベンジル基である。

本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。

全ての化合物の構造は核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）および／またはマススペクトル（ＭＳ）により同定した。^１ＨＮＭＲケミカルシフトはｐｐｍ（１０^−６）で記録した。^１ＨＮＭＲはBruker AVANCE-400分光計で行った。適当な溶媒としては、内部基準にテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて、重メタノール（ＣＤ_３ＯＤ），重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）および重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）などである。
ＭＳはFINNIGAN LCQ Ad (ESI) マス分光計 (Thermo, Model:
Finnigan LCQ advantage MAX)で測定した。
ＨＰＬＣはAgilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィ分光計（Sunfire C18
150×4.6 mmクロマトグラフ用カラム）およびWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィ分光計（Gimini C18 150×4.6 mmクロマトグラフ用カラム）で行った。
使用した薄層シリカゲルはYantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートである。ＴＬＣに用いたプレートの厚みは０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍで、生成物の精製に使用したプレートの厚みは０．４ｍｍ〜０．５ｍｍであった。
通常使用したカラムクロマトグラフィは、担体はYantai Huanghai２００〜３００メッシュシリカゲルであった。
本発明の出発物質は、公知のものまたはABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company,
Accela ChemBio Inc, Darui Finechemical Co., Ltdなどから購入したか、または従来技術における慣用的な合成法で合成することができる。
用語「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」とは、反応フラスコが約１Ｌのアルゴンまたは窒素で満たした風船を備えているような雰囲気をいう。
用語「水素雰囲気」とは、反応フラスコが約１Ｌの水素で満たした風船を備えていることをいう。
加圧水素化反応は、Parr 3916EKX水素化分光計およびQL-500水素発生器またはHC2-SS水素化分光計で行った。
水素化反応では、反応系は通常真空にし、次いで水素で満たす；この操作を３回繰り返す。
マイクロ波反応は、CEM Discover-S-908860-型マイクロ波反応器で行った。
特に断らない限り、反応は窒素またはアルゴン雰囲気で行った。
特に断らない限り、実施例で用いた溶液は水溶液である。
特に断らない限り、反応温度は室温である。
室温は、最も自然な温度、２０℃〜３０℃である。
実施例における反応過程は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）でモニターした。展開溶媒系は、ジクロロメタンとメタノールの系、ヘキサンと酢酸エチルの系、石油エーテルと酢酸エチルの系およびアセトンである。溶媒の容積比は化合物の極性により調整した。
カラムクロマトグラフィの溶出系と薄層クロマトグラフィの展開溶媒系は；Ａ：ジクロロメタンとメタノールの系、Ｂ：ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの系、Ｃ：ジクロロメタンとアセトンの系である。溶媒の容積比は化合物の極性により調整し、場合によってはトリエチルアミンなどの塩基性剤や酢酸などの酸性剤を添加して調整した。

(1S,2S,3S,4R,5R)-5-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール

工程１
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１ａ（WO2010022313の方法に従って調製）（３．０ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍＬに溶解し、次いで４−ジメチルアミノピリジン（１４８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１．１ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液は１６時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣は酢酸エチル１００ｍＬおよび水１００ｍＬに溶解して、分液した。水相は酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層は水（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１ｂ（３．０ｇ、黄色固体）を得た。収率８１．１％。
¹H NMR (400 MHz,
CD3OD): δ 7.50 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.04 (m,
5H), 3.88 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.40(m, 2H), 3.07
(m, 1H), 3.06 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.53 (m, 4H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).

工程２
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]ターシャリィブチル-ジメチル-シラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１ｂ（３．０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。６０％ＮａＨ（９８４ｍｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合液を室温に暖め、１５分撹拌して、臭化ベンジル（２．９５ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液は１６時間撹拌した。反応混合液はメタノール５ｍＬを添加した後、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル１００ｍＬに溶解して、分液した。有機抽出液は水（５０ｍＬ×２）で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮して、粗標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]ターシャリィブチル-ジメチル-シラン１ｃ（４．２６ｇ、黄色グリース）を得たが、このものは精製することなく次の工程に直接使用した。

工程３
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
粗[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]ターシャリィブチル-ジメチル-シラン１ｃ（４．２６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、塩化アセチル（５２μＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は１時間撹拌した。反応混合液は減圧濃縮し、溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１ｄ（２．３ｇ、黄色グリース）を得た。収率６２．２％。
¹H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 7.35 (m, 13H), 7.20 (m, 3H), 7.03 (m, 4H), 6.80 (d, 2H), 4.92 (m, 3H),
4.70 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 3H), 3.85 (m, 6H), 3.70 (m,
2H), 3.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 0.63 (m, 2H),
0.48 (m, 2H).

工程４
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル（０．１９ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド１０ｍＬに溶解して、−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシドのメチレンクロライド溶液５ｍＬと[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１ｄ（１．３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド溶液１０ｍＬを滴下した。混合液は−７８℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合液はトリエチルアミン（１．１８ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温に暖め１〜２時間撹拌した。反応混合液は、１Ｍ塩酸１０ｍＬを添加した後、分液した。有機相は飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、粗標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド１ｅ（１．３ｇ、無色オイル）を得たが、このものは精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 780.3 [M+18]

工程５
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
粗(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド１ｅ（１．３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１５ｍＬに溶解し、反応混合液に３７％ホルムアルデヒド溶液（２．６ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２０４ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）の水溶液５．１ｍＬを添加した。反応混合液は７０℃で４時間撹拌した後、５０℃に冷却して、１６時間撹拌した。反応混合液に飽和食塩水２０ｍＬを加えて酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮した。次いで残渣に混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）２０ｍＬを加え、水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は３０分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、分液した。有機抽出液は飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、次いで得られた残渣は、溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１ｆ（３２０ｍｇ、無色オイル）を得た。収率２３．７％。

工程６
[(1S,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１ｆ（３２０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド１０ｍＬに溶解して−１０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（６２ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は１時間撹拌した。次いで反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍＬを添加した後、分液した。水相はジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール１ｇ（２３０ｍｇ、無色オイル）を得た。収率７５．３％。
MS m/z (ESI): 780.3 [M+18]
¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃): δ 7.33 (m, 12H), 7.15 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.76
(d, 2H), 4.77 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 4.00 (m, 6H), 3.83 (m, 3H), 3.70 (m, 4H),
3.38 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.48 (m, 2H)

工程７
(1S,2S,3S,4R,5R)-5-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール１ｇ（２２０．３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）１０ｍＬに溶解し、１，２−ジクロロベンゼン（０．３４ｍＬ，３ｍｍｏｌ）とパラジウム／炭素（９０ｍｇ、１０％）を添加した。反応混合液は水素で３回置換して３時間撹拌し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5R)-5-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール１（１４０ｍｇ、白色固体）を得た。収率１００％
MS m/z (ESI): 510.2 [M+18]
¹H NMR (400 MHz,
CD₃OD): δ 7.45 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.14
(d, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.83 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.57 (m, 2H),
3.40 (m, 1H), 0.56 (m, 2H) , 0.48 (m, 2H).

(1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1] オクタン-2,3,4-トリオール

工程１
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)オン
塩化5-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイル２ａ（７．２２ｇ，２８．４５ｍｍｏｌ）および1,2-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゼン２ｂ（４．１ｇ，２８．４５ｍｍｏｌ，CN2003468Aの方法に従って調製）をメチレンクロライド５０ｍＬに溶解して０℃に冷やし、三塩化アルミニウム（３．４ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合液は１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は１Ｍ塩酸２０ｍＬを加えた後、分液し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液は飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)オン２ｃ（５．１ｇ、黄色固体）を得た。収率４９．５％。
MS
m/z (ESI): 362.9 [M+18]

工程２
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メタノール
（5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)オン２ｃ（５．１ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）４０ｍＬに溶解して０℃に冷やし、水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合液は３０分間撹拌した。次いで、反応混合液はアセトン１０ｍＬを加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解して分液した。有機抽出液を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メタノール２ｄ（５．１ｇ、黄色グリース）を得た。収率９９．６％。

工程３
1-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンゼン
（5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メタノール２ｄ（５．１ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド４０ｍＬに溶解し、トリエチルシラン（６．７５ｍＬ，４２．３ｍｍｏｌ）を加えて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（３．５７ｍＬ，２８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液は１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は飽和炭酸ナトリウム溶液２０ｍＬを加えた後、分液した。水相はジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物1-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンゼン２ｅ（３．５５ｇ、白色固体）を得た。収率７２．４％
¹H NMR (4％00 MHz, CDCl₃): δ 7.3０-7.33 (m,
1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 4.00 (s, 2H),
3.92 (s, 3H)

工程４
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
1-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンゼン２ｅ（３．５５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとトルエン、ｖ：ｖ＝１：２）３０ｍＬに溶解して−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉのｎ−ヘキサン溶液（４．９ｍＬ，１２．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン２ｆ（５．２４ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ，WO2010048358の方法に従って調製）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合液は−７８℃で３時間撹拌した。その後、反応混合液は飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍＬを加えた後、減圧濃縮した。残渣は飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍＬに溶解し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール２ｇ（１．３１ｇ、白色固体）を得た。収率２７．９％
MS m/z (ESI): 429.1 [M-31]

工程５
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-6-(トリメチルシリルオキシメチル) テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール２ｇ（１．３１ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をピリジン１５ｍＬに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（７０ｎｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびトリメチル−クロロ−シラン（５１４ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は１６時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル１５０ｍＬに溶解し、ピリジン（５０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール２ｈ（１．６３ｇ、淡黄色固体）を得た。収率：１００％

工程６
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]トリメチルシラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール２ｈ（１．６３ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬに溶解して０℃に冷やし、６０％ＮａＨ（５７０ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合液を室温に暖めて４５分間撹拌した。その後、臭化ベンジル（１．７ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を終夜撹拌して反応させた。反応混合液は、メタノール５ｍＬを加えた後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル１５０ｍＬと水５０ｍＬを加え、得られた残渣は分液し、有機抽出液は水（５０ｍＬ）で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]トリメチルシラン２ｉ（２．４ｇ、黄色グリース）を得た。収率：１００％

工程７
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]トリメチルシラン２ｉ（２．４ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、塩化アセチル（３０μｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール２ｊ（１．２５ｇ、黄色固体）を収率：６０．４％で得た。

工程８
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリルをメチレンクロライド５ｍＬに溶解して−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．２６ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド溶液３ｍＬを滴下した。反応混合液は１５分間撹拌し、[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール２ｊ（１．２５ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド溶液５ｍＬを滴下した。反応混合液は４０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．１９ｍＬ，８．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合液を室温に暖めて１．５時間撹拌した。次いで、反応混合液を１Ｍ塩酸５ｍＬで洗浄し、有機抽出液を集めて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド２ｋ（１．２４ｇ、黄色固体）を得たが、精製することなく次の工程に使用した。

工程９
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド２ｋ（１．２４ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１５ｍＬに溶解し、ホルムアルデヒドの３７％−４０％水溶液（２．８ｍＬ，３４．２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム溶液１．５ｍＬ（２０５ｍｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は終夜７０℃で撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル３０ｍＬと飽和食塩水１５ｍＬを加えて分液した。水相は酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド２ｍ（１．２９ｇ、黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に使用した。

工程１０
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド２ｍ（１．２９ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：２）１５ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は２０分間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル３０ｍＬと飽和食塩水１５ｍＬを加えて分液した。水相は酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール２ｎ（５２０ｍｇ、白色固体）を収率：４０％で得た。

工程１１
[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール２ｎ（５００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液は１．５時間撹拌した。次いで、反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍＬで洗浄し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール２ｐ（３６０ｍｇ、白色固体）を収率：７５．３％で得た。
MS m/z (ESI): 746.2 [M+18]

工程１２
(1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール２ｐ（３５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）１０ｍＬに溶解し、ｏ−ジクロロベンゼン（０．５５ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）とパラジウム／炭素（３００ｍｇ、１０％）を順次添加した。反応混合液は水素で３回置換して３時間撹拌し、シリカゲルでろ過して、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物（1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール２（２１０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：９５．５％
MS m/z (ESI): 459.1 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ
7.42 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 4.16 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (m,
2H), 3.68 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.61 (m, 1H).

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール

工程１
1-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン
２，３−ジフルオロフェノール３ａ（４ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）をアセトン６０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム（６．３６ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル（３．１９ｍＬ，３９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は７０℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過した。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、水（１００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物1-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン３ｂ（４．８２ｇ、黄色グリース）を得た。収率：９９．４％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.95-6.89 (m, 1H),
6.78-6.71 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 1.45 (t, 3H)

工程２
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メタノン
塩化5-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイル２ａ（７．７４ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、1-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン３ｂ（４．８２ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（４．０７ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は２Ｍ塩酸１００ｍＬを加えた後、分液した。有機抽出液は飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メタノン３ｃ（８．０ｇ、黄色グリース）を得た。収率：７０．２％。
MS m/z (ESI): 376.9 [M+1]

工程３
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メタノール
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メタノン３ｃ（８．０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）２４０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素カリウム（１．７３ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）を氷冷下添加した。反応混合液は室温で１６時間撹拌した。次いで、１Ｍ塩酸５０ｍＬを添加した。応混合液は減圧濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メタノール３ｄ（８．０ｇ、黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程４
1-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン
（5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メタノール３ｄ（８．０ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を混合液（アセトニトリルとジクロロメタン、ｖ：ｖ＝２：１）１５０ｍＬに溶解し、トリエチルシラン（１０．１ｍＬ，６３．６ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテル（５．３ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は３時間撹拌し、２Ｍ水酸化カリウム１００ｍＬを添加した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物1-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン３ｅ（５．５ｇ、白色固体）を得た。収率：７２．４％
MS m/z (ESI): 360.5 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.36-7.27 (m,
3H), 6.81-6.76 (dd, 1H), 6.72-6.68 (dd, 1H), 4.17-4.13 (q, 2H), 4.10 (s, 2H),
1.50-1.47 (t, 3H)

工程５
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
1-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン３ｅ（５．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解して、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉのｎ−ヘキサン溶液（７．３ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液は−７８℃で１時間撹拌した。(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン２ｆ（７．５ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液３０ｍＬを−７８℃で添加し、反応混合液は−７８℃で２時間撹拌した。０．６Ｍメタンスルホン酸のメタノール溶液（５１ｍＬ）を添加し、反応混合液を室温に暖めて１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣を、溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物（2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール３ｆ（３．０５ｇ、白色固体）を得た。収率：４５．５％

工程６
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル (ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
（2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール３ｆ（３．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をピリジン３０ｍＬに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（１６６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１．２３ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液は１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル１５０ｍＬを添加した。反応混合液は飽和硫酸銅溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール３ｇ（３．７５ｇ、白色固体）を得た。収率：９９．７％

工程７
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]tert-ブチル-ジメチル-メトキシ]シラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール３ｇ（３．７５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬに溶解して０℃に冷却し、６０％ＮａＨ（１．３６ｇ，３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温に暖めて４５分間撹拌し、ヨウ化テトラメチルアンモニウム（１２５ｍｇ，３４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４．０１ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で１６時間撹拌し、メタノール１０ｍＬを加えた後、反応混合液を減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、分液した。有機抽出液は水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]tert-ブチル-ジメチル-メトキシ]シラン３ｈ（４．２ｇ、無色グリース）を得た。収率：７５．０％

工程８
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]tert-ブチル-ジメチル-メトキシ]シラン３ｈ（４．７ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、塩化アセチル（８０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール３ｉ（２．５ｇ、黄色グリース）を得た。収率：６１．４％

工程９
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル（０．３７ｍＬ，４．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解して、−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ，７．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）と[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール３ｉ（２．５ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を順次滴下した。混合液は−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合液は、トリエチルアミン（２．３３ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）を添加して、室温に暖め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は、１Ｍ塩酸１５ｍＬを添加した後、分液した。有機相は飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド３ｊ（２．４ｇ、黄色グリース）を得た。収率：９６．０％

工程１０
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド３ｊ（２．４ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド溶液５ｍＬおよび１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１３ｍＬを添加した。反応混合液は終夜７０℃で２１時間撹拌した。次いで、反応混合液は飽和食塩水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド３ｋ（１．６ｇ、黄色グリース）を得た。収率：６４．０％

工程１１
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド３ｋ（１．６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝２：５）１５ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は２時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール３ｍ（１．０ｇ、黄色グリース）を収率：６２．５％で得た。

工程１２
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール３ｍ（１．０ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１９ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は４時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール３ｎ（５００ｍｇ、黄色グリース）を収率：５２．１％で得た。
MS m/z (ESI): 760.3 [M+18]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.37-7.30 (m,
13H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H),
4.93-4.90 (m, 2H), 4.79-4.56 (m, 4H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 4H),
3.83-3.49 (m, 5H), 1.33 (t, 3H)

工程１３
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール３ｎ（５５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）２０ｍＬに溶解し、ｏ−ジクロロベンゼン（０．８４ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）とパラジウム／炭素（３００ｍｇ、１０％）を添加した。反応混合液は水素で３回置換して３時間撹拌した。次いで反応混合液は少量の酢酸エチルを添加して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール３（１６０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：４５．７％
MS m/z (ESI): 472.2 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.43-7.37 (m, 3H),
6.80-6.76 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 5H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.70-3.51 (m, 4H),
1.34 (t, 3H)

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール

工程１
１−エトキシ−２−フルオロ−ベンゼン
２−フルオロフェノール４ａ（６．７ｇ，６０ｍｍｏｌ）をアセトン６６ｍＬに溶解し、ヨウ化エチル（６．３ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２．４ｇ，９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液はオイルバスで５時間リフラックスした。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル１００ｍＬと水６０ｍＬを加えて分液した。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物１−エトキシ−２−フルオロ−ベンゼン４ｂ（６．９ｇ、赤色グリース）を得た。収率：８２．１％
MS m/z (ESI): 280.2 [2M+1]

工程２
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノン
塩化５−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル２ａ（１２．４ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）および１−エトキシ−２−フルオロ−ベンゼン４ｂ（６．８４ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解して０℃に冷やし、三塩化アルミニウム（５．８６ｇ，４４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合液は１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は２Ｍ塩酸２０ｍＬを氷冷下滴下して、分液した。水相はジクロロメタン３０ｍＬで抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノン４ｃ（１２．７ｇ、黄色固体）を得た。収率：７２．６％。
MS m/z (ESI): 358.9 [M+1]

工程３
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノール
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノン４ｃ（１２．７ｇ，３５．５ｍｍｏｌ））を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）１００ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２．６８ｇ，７０ｍｍｏｌ）を氷冷下一度に添加した。反応混合液は室温に暖め、３０分間撹拌した。次いで、反応混合液にアセトン１５ｍＬを加え、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル１５０ｍＬに溶解し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノール４ｄ（１２．７ｇ、橙色グリース）得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程４
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-1-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼン
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノール４ｄ（１２．７ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルシリカン（１６．９ｍＬ，１０６ｍｍｏｌ）を添加し、三フッ化ホウ素エーテル（８．９５ｍＬ，７０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液は３時間撹拌した。次いで、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬを加えて分液した。水相は酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-1-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼン４ｅ（１０ｇ、淡黄色グリース）を得た。収率：８２．４％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.27 (m,
3H), 6.95-6.90 (m, 3H), 4.14 (q, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.49 (t, 3H)

工程５
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-1-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼン４ｅ（７．３６ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍＬに溶解して−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉのｎ−ヘキサン溶液（１０．２７ｍＬ，２５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン２ｆ（１１ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応混合液は−７８℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合液はメチルスルホン酸２．８ｍＬとメタノール７１ｍＬを加えて室温に暖め、１６時間撹拌した。反応混合液は飽和炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬを加えた後、減圧濃縮した。残渣は飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬに溶解し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール４ｆ（５．７ｇ、白色固体）を得た。収率：５８．３％
¹H NMR (400 MHz,
CD₃OD): δ 7.56 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.95-6.87 (m,
3H), 4.08-4.07 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 3.93-3.73 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 1H),
3.45-3.43 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)

工程６
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル (ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール４ｆ（５．７ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）をピリジン５０ｍＬに溶解し、ＴＢＳＣｌ（２．２６ｇ，１５ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（３０５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液は１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、飽和硫酸銅溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル (ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール４ｇ（７．１４ｇ、無色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程７
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチルシラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル (ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール４ｇ（７．１４ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、６０％ＮａＨ（２．５ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）を氷冷下添加した。反応混合液を室温に暖め、４０分間撹拌した。反応混合液は臭化ベンジル（７．５ｍＬ，６２．５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。次いで、メタノール２０ｍＬを加えた後、反応混合液を減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル２００ｍＬと水５０ｍＬに溶解し、分液した。水相は酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液は水（５０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチルシラン４ｈ（１０．５ｇ、黄色グリース）を得た。収率：９９．８％

工程８
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチルシラン４ｈ（１０．５２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、塩化アセチル（０．１３ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液は１時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール４ｉ（７．６ｇ、黄色グリース）を得た。収率：８３．６％

工程９
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル（１．１７ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解して、−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（１．５６ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）と[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール４ｉ（７．６ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を滴下した。反応混合液は−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合液は、トリエチルアミン（７．２５ｍＬ，５２．３ｍｍｏｌ）を添加して、室温に暖め、２時間撹拌した。次いで、反応混合液は、１Ｍ塩酸５０ｍＬを添加した後、分液した。有機抽出液は飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水相はジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド４ｊ（７．５８ｇ、無色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程１０
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド４ｊ（７．６ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン８０ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド溶液１５．８ｍＬおよび水酸化ナトリウム溶液（３１．３５ｍＬ，３１．３５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液は７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は、飽和食塩水５０ｍＬを加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出液は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド４ｋ（７．９ｇ、無色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程１１
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド４ｋ（７．９ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝２：３）５０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（７９４ｍｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は３０分間撹拌した。次いで、反応混合液に少量のアセトンを添加して減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール４ｍ（１．１１ｇ、無色グリース）を収率：１４．１％で得た。

工程１２
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタンo-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール４ｍ（１．１１ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、−１０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を温め、２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬを加えて分液した。水相はジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール４ｎ（８３０ｍｇ、無色グリース）を得た。収率：７８．３％
MS m/z (ESI): 742.3 [M+18]

工程１３
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール４ｎ（８３０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）２０ｍＬに溶解し、ｏ−ジクロロベンゼン（１．３ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）とパラジウム／炭素（５００ｍｇ、１０％）を添加した。反応混合液は水素で３回置換して３時間撹拌し、ろ過した。次いで反応混合液は少量の酢酸エチルを添加した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール４（４２０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：８１．０％
MS m/z (ESI): 472.2 [M+18]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.47 (s, 1H),
7.42-7.35 (m, 2H), 6.95-6.87 (m, 3H), 4.16-4.14 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 4H),
3.85-3.70 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 4H), 1.37 (t, 3H)

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール

工程１
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタノン
塩化５−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル２ａ（１０．８ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、２，３−ジヒドロベンゾフラン５ａ（５．１１ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を添加し、三塩化アルミニウム（６．８ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合液は２時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタノン５ｂ（１０．４７ｇ、白色固体）を得た。収率：７２．９％。
MS m/z (ESI): 339.0 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.73 (d, 1H),
7.58 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.68
(t, 2H), 3.26 (t, 2H)

工程２
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタノール
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタノン５ｂ（１０．４７ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）１００ｍＬに溶解して０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ，６２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合液は０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合液にアセトン２０ｍＬを添加して減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル２５０ｍＬに溶解し、分液した。有機抽出液を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタノール５ｃ（１０．５ｇ、淡黄色グリース）を収率：９９．７％で得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.88 (d, 1H),
7.34 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.05
(s, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.27 (s, 1H)

工程３
5-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタノール５ｃ（１０．５ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルシラン（１４．８ｍＬ，９２．７ｍｍｏｌ）を添加し、三フッ化ホウ素エーテル（７．８ｍＬ，６１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液は１６時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物5-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン５ｄ（１０．０ｇ、淡黄色グリース）を得た。収率：１００％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.29-7.21 (m,
3H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.18
(t, 2H)

工程４
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
5-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン５ｄ（１０．０ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとトルエン、ｖ：ｖ＝１：２）９０ｍＬに溶解して−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉのｎ−ヘキサン溶液（１４．８３ｍＬ，３７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン２ｆ（１５．８７ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（９０ｍＬ）を添加し、反応混合液を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合液は、０．６Ｍメタンスルホン酸のメタノール溶液（１０３ｍＬ）を添加し、１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は、飽和炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬを加えた後、減圧濃縮した。残渣に飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬを添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｅを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール５ｅ（６．３ｇ、白色固体）を得た。収率４６．７％
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.53 (d, 1H),
7.45 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.48 (t,
2H), 4.13-3.91 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.44-3.39 (m,
1H), 3.11 (dd, 3H), 3.07 (s, 3H)

工程５
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール５ｅ（６．３ｇ，１４．４４ｍｍｏｌ）をピリジン６０ｍＬに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（３５３ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）とtert-ブチル-ジメチル-クロロ-シラン（２．６１ｇ，１７．３２ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液は１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、分液した。有機抽出液は、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール５ｆ（７．９６ｇ、淡黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程６
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]tert-ブチル-ジメチル- メトキシ]シラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール５ｆ（７．９６ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８０ｍＬに溶解して０℃に冷却し、６０％ＮａＨ（２．８９ｇ，７２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合液を室温に暖めて１５分間撹拌した。さらに、臭化ベンジル（８．５８ｍＬ，７２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１６時間撹拌した。メタノール１０ｍＬを加えた後、反応混合液を減圧濃縮した。次いで、酢酸エチル２００ｍＬを加えて反応混合液を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]tert-ブチル-ジメチル- メトキシ]シラン５ｇ（１１．８６ｇ、黒色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程７
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]tert-ブチル-ジメチル- メトキシ]シラン５ｇ（１１．８６ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解し、塩化アセチル（１５２μＬ，２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１時間撹拌して、減圧濃縮し、、得られた残渣は、溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール５ｈ（９．０ｇ、黄色液体）を得た。収率８８．１％

工程８
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル（０．７６ｍＬ，８．９１ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド１０ｍＬに溶解して、−７８℃に冷却し、混合液（メチレンクロライドとジメチルスルホキシド、ｖ：ｖ＝１０：０．８５）１０ｍＬを滴下した。反応混合液は１５分間撹拌した。次いで、[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール５ｈ（４．２ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド溶液２５ｍＬを滴下し、反応混合液を４０分間撹拌した。反応混合液は、室温に暖め、トリエチルアミン（４．２９ｍＬ，２９．６９ｍｍｏｌ）を滴下して、２時間撹拌した。次いで、反応混合液は、１Ｍ塩酸３５ｍＬを添加した後、分液し、有機抽出液を飽和食塩水（３５ｍＬ×２）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド５ｉ（４．１９ｇ、淡黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程９
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド５ｉ（４．１９ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン４５ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド溶液９．６ｍＬを加え、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１７．８２ｍＬを滴下した。反応混合液は７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮して、酢酸エチル１００ｍＬと飽和食塩水５０ｍＬを加えて分液した。水相は酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド５ｊ（４．３６ｇ、淡黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程１０
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド５ｊ（４．３６ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）５０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は３０分間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール５ｋ（１．２６ｇ、白色固体）を収率：２８．８％で得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.53 (dd, 1H),
7.44 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 8H), 7.04-7.02 (m,
2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.90-4.79 (m, 4H), 4.73 (d, 1H),
4.54 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.20 (t, 1H), 4.10-4.00 (m, 5H), 3.88 (dd, 2H),
3.74 (d, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 2H)

工程１１
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ
[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール５ｋ（１．２ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，６．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液は１．５時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ
[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール５ｍ（５８０ｍｇ、白色固体）を収率：５０．４％で得た。
MS m/z (ESI): 722.3 [M+18]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.48-7.39 (m,
3H), 7.35-7.23 (m, 10H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.84
(d, 2H), 6.57 (d, 1H), 4.83 (d, 4H), 4.44 (t, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.07-4.00 (m,
3H), 3.95 (dd, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.56 (d,
1H), 3.01 (t, 2H)

工程１２
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ
[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ
[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール５ｍ（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）５ｍＬに溶解し、ｏ−ジクロロベンゼン（２０８ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）とパラジウム／炭素（１０ｍｇ、１０％）を添加した。反応混合液は水素で３回置換して１．５時間撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣は展開溶媒系Ａを用いて薄層クロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ [3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール５（５８ｍｇ、白色固体）を得た。収率：９３．５％
MS m/z (ESI): 435.1 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ
7.47 (d, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.50
(t, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H),
3.62-3.56 (m, 2H), 3.15 (t, 2H)

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ [3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール

工程１
5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（３．４１ｇ，３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１４０ｍＬに溶解した。トリエチルアミン（１４．６ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１０分間撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸６ａ（８．２４ｇ，３５ｍｍｏｌ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（１０．６９ｇ，４２ｍｍｏｌ）を順次加えて、反応混合液を１６時間撹拌した。次いで、反応混合液に水１２０ｍＬを加えて酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド６ｂ（７．５０ｇ、淡黄色固体）を得た。収率７６．９％
MS m/z (ESI): 280.0 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.46-7.44 (m,
2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)

工程２
1-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
トリフルオロメトキシベンゼン６ｃ（１１．３５ｇ，７０ｍｍｏｌ）を液体臭素３．５７ｍＬに溶解し、鉄（０．２４ｇ）を添加した。反応混合液は１００℃で１６時間撹拌した。ジクロロメタン４５０ｍＬを添加し、有機抽出液は、６Ｍ塩酸（１４０ｍＬ）、１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（１４０ｍＬ）および飽和食塩水（１４０ｍＬ）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物1-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン６ｄ（１４．１ｇ、黄色固体）を得た。収率８３．８％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.54-7.50 (m,
2H), 7.11-7.09 (m, 2H)

工程３
1-ブロモ-マグネシウム-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
マグネシウム（０．１２ｇ，５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（Ｉ_２，触媒量）を反応フラスコに入れ、1-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン６ｄ（１．２ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下した。反応混合液を１時間リフラックスして、標題化合物1-ブロモ-マグネシウム-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン６ｅ（１．３２ｇ）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程４
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノン
5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド６ｂ（５．１６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、1-ブロモ-マグネシウム-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン６ｅ（１３．２１ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液は２時間撹拌した。次いで、反応混合液に飽和食塩水２００ｍＬ，水２００ｍＬおよびを酢酸エチル１５０ｍＬ加えて、分液した。水相は酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノン６ｆ（４．０８ｇ、淡黄色固体）を得た。収率５８．１％
MS m/z (ESI): 380.9 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.88-7.84 (m,
2H), 7.58 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H)

工程５
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノン６ｆ（４．３５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）４０ｍＬに溶解して０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合液は０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合液はアセトン１０ｍＬを添加した後、減圧濃縮した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬと水５０ｍＬを加えて分液し、有機抽出液は飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール６ｇ（４．４ｇ、淡黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.80 (d, 1H),
7.43-7.40 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.20 (t, 3H), 6.16 (s, 1H)

工程６
4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール６ｇ（４．３７ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド３５ｍＬに溶解し、トリエチルシラン（５．４９ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ）を加えて、三フッ化ホウ素エーテル（２．９ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液は１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬを加え、分液した。水相はジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Ｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン６ｈ（３．０ｇ、無色グリース）を得た。収率７１．６％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.29 (m,
2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.06 (s, 2H)

工程７
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン６ｈ（２．３３ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとｎ−ヘキサン、ｖ：ｖ＝１：３）４０ｍＬに溶解して−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉのｎ−ヘキサン溶液（３．８３ｍＬ，９．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１．５時間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン２ｆ（４．４７ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）の混合液（ＴＨＦとｎ−ヘキサン、ｖ：ｖ＝１：３）溶液（３０ｍＬ）を滴下し、反応混合液を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合液に０．６Ｍメタンスルホン酸のメタノール溶液（３２ｍＬ）を添加し、室温に暖めて１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は、飽和炭酸ナトリウム溶液１５０ｍＬを加えた後、分液した。水相は酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール６ｉ（１．３８ｇ、白色固体）を得た。収率４５．２％
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.61
(d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.17 (d, 2H),
4.23-4.12 (m, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.95-3.59 (m, 2H),
3.47-3.42 (m, 1H), 3.10 (s, 3H)

工程８
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール６ｉ（１．３３ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）をピリジン１２ｍＬに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（６７．９３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（０．５０ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液は１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル７５ｍＬと水７５ｍＬを加えて分液した。水相は酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール６ｊ（１．６０ｇ、白色固体）を得た。収率９７．６％
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ
7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.17 (s,
2H), 4.04 (d, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.77 (t, 1H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.09 (s,
3H)

工程９
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール６ｊ（１．６０ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍＬに溶解して０℃に冷却し、６０％ＮａＨ（０．５４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合液を室温に暖めて１５分間撹拌し、臭化ベンジル（１．６ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１６時間撹拌し、メタノール５ｍＬを加えて、反応混合液を減圧濃縮した。次いで、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン６ｋ（２．３２ｇ、黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程１０
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン６ｋ（２．３２ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）をメタノール１２ｍＬに溶解し、塩化アセチル（１６μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１．５時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール６ｍ（１．２２ｇ、淡黄色グリース）を得た。収率６０．７％
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.54-7.52 (m,
2H), 7.41 (d, 1H), 7.32-7.22 (m, 13H), 7.18 (d, 2H), 7.08-7.04 (m, 4H),
4.91-4.85 (m, 3H), 4.75 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.17-4.09 (m, 3H), 4.00 (d, 1H),
3.94-3.83 (m, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.09 (s, 3H)

工程１１
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル（０．２１ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解して、−７８℃に冷却した。反応混合液は、ジメチルスルホキシド（０．２４ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を添加して１５分間撹拌した。次いで、[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール６ｍ（１．２２ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍＬを添加し、反応混合液を４０分間撹拌した。次いで、反応混合液は室温に暖め、トリエチルアミン（１．１８ｍＬ，８．１５ｍｍｏｌ）を添加して、１．５時間撹拌し、１Ｍ塩酸１０ｍＬを添加して、分液した。有機抽出液は飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド６ｎ（１．２１ｇ、黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程１２
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド６ｎ（１．２１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１２ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド溶液２．６５ｍＬを加え、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液４．８９ｍＬを滴下した。反応混合液は７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和食塩水３０ｍＬを加えて分液した。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド６ｐ（１．２７ｇ、淡黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程１３
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド６ｐ（１．２７ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）１０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合液は１．５時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル３０ｍＬを加えて分液した。有機抽出液は飽和食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｅを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール６ｑ（４００ｍｇ、白色固体）を得た。収率３１．５％
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ
7.58 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31-7.24 (m, 13H), 7.16 (d, 2H),
7.11-7.06 (m, 4H), 4.92 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 4.27-4.22 (m,
2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 3H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.77 (d, 1H),
3.65-3.60 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)

工程１４
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール６ｑ（４００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は１．５時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール６ｒ（２９０ｍｇ、白色固体）を収率：７６．１％で得た。
¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆): δ 7.59 (dd, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.34-7.15 (m,
17H), 6.83 (d, 2H), 5.22 (t, 1H), 4.81-4.74 (m, 4H), 4.32 (d, 1H), 4.11-4.08
(m, 3H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.79-3.71 (m, 3H), 3.59
(dd, 1H), 3.52 (d, 1H)

工程１５
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール６ｒ（１５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）１０ｍＬに溶解し、ｏ−ジクロロベンゼン（０．２３ｍＬ，２ｍｍｏｌ）とパラジウム／炭素（６０ｍｇ、１０％）を添加した。反応混合液は水素で３回置換して１時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｅを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール６（８２ｍｇ、白色固体）を得た。収率：８６．０％
MS m/z (ESI): 477.1 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.54 (d, 1H),
7.46-7.39 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.17 (d, 3H), 3.86 (d, 1H), 3.80
(d, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.58 (d, 1H)

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール

工程１
4-メチルベンゼンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル
2,2,2-トリフルオロエタノール７ａ（７．２ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（２８ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は０℃に冷却した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（ＴｓＣｌ）（３０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を滴下した後、反応混合液を室温に暖めて１６時間撹拌した。次いで、反応混合液に水１００ｍＬを加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液は、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4-メチルベンゼンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル７ｂ（２５ｇ、無色液体）を得た。収率９８．４％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.88-7.76 (m,
2H), 7.44-7.33 (m, 2H), 4.35 (d, 2H), 2.47 (s, 3H)

工程２
4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]フェノール７ｃ（１４．５ｇ，４８．７ｍｍｏｌ，WO2009026537記載の方法に従って調製）をＤＭＦ３００ｍＬに溶解し、炭酸セシウム（３１．７ｇ，９７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は１０分間撹拌した。反応混合液は、2,2,2-トリフルオロエチル-4-メチルベンゼンスルホナート７ｂ（１２．４ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で８時間撹拌した。次いで、反応混合液はろ過し、少量の酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣は、水１００ｍＬおよび飽和食塩水５０ｍＬを加え、分液した。水相は酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせて、濃縮した。得られた残渣は、溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン７ｄ（７．２６ｇ、白色固体）を得た。収率：３９．２％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.32 (s, 1H),
7.30-7.24 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.98-6.87 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 4.06 (s,
2H)

工程３
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン７ｄ（６．１５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとｎ−ヘキサン、ｖ：ｖ＝２：３）１５０ｍＬに溶解して−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉのｎ−ヘキサン溶液（１０ｍＬ，２４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。、反応混合液は−７８℃で１時間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン２ｆ（８．３２ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサン溶液（３５ｍＬ）を滴下した。次いで、反応混合液を−７８℃で２時間撹拌し、メタノール５０ｍＬとメタンスルホン酸３．２ｍＬを添加した。反応混合液は室温に暖めて１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍＬと水１０ｍＬを加えた後、分液した。水相は酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール７ｅ（３．９３ｇ、白色固体）を得た。収率４９．２％
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.57 (d, 1H),
7.49 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.99-6.88 (m, 2H), 4.49 (q, 2H),
4.19-4.01 (m, 3H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.89-3.71 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 1H),
3.49-3.39 (m, 1H), 3.14-3.04(s, 3H)

工程４
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ) フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール７ｅ（３．８ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、ＤＭＡＰ（１８８ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．３９ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０ｍＬ）を順次添加して、反応混合液は３６時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、水１５０ｍＬを加えて分液した。水相は酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール７ｆ（２．９４ｇ、黄色グリース）を得た。収率６２．８％
¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆): δ 7.94 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H),
7.35-7.28 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 7.01-6.90(m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.84-4.74
(m, 2H), 4.68 (q, 2H), 4.11-3.87 (m, 3H), 3.73 (dd, 1H), 3.60-3.46 (m, 1H),3.42
(ddd, 1H), 3.14 (td, 1H), 2.92 (s, 3H), 0.05-0.02 (m, 3H)

工程５
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル -シラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール７ｆ（２．９０ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ７０ｍＬに溶解して０℃に冷却し、６０％ＮａＨ（９５５ｍｇ，２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温に暖めて１時間撹拌し、臭化ベンジル（３．０ｍＬ，２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、メタノール５ｍＬおよび水１０ｍＬを添加した。反応混合液は、水１００ｍＬおよび飽和食塩水３０ｍＬを添加して分液した。水相は酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル -シラン７ｇ（４．６０ｇ、淡黄色液体）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程６
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル -シラン７ｇ（４．１９ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、塩化アセチル（５１μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール７ｈ（１．１ｇ、白色グリース）を得た。収率３０．１％
¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆): δ 7.55-7.43 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 6H), 7.28-7.16
(m, 9H), 7.11-7.03 (m, 1H), 7.01 (dd, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.91-4.73 (m, 4H),
4.73-4.58 (m, 3H), 4.42 (d, 1H), 4.17-3.87 (m, 4H), 3.83-3.62 (m, 4H), 3.53
(dd, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.08-2.86 (m, 3H)

工程７
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル（０．６１ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解して、−７８℃に冷却して、ジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を滴下した。反応混合液は１５分間撹拌し、[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール７ｈ（１．１０ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍＬを添加し、４０分間撹拌した。次いで、反応混合液は室温に暖め、トリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．２１ｍｍｏｌ）を滴下して、３時間撹拌した。次いで、反応混合液は１Ｍ塩酸５ｍＬを添加して、分液し、水相は酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド７ｉ（１．０６ｇ、黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程８
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド７ｉ（１．０６ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド溶液２．３ｍＬおよび２．９Ｍ水酸化ナトリウム４ｍＬを添加した。反応混合液は７０℃で２５時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、水２０ｍＬと飽和食塩水１０ｍＬを添加した。反応混合液は酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド７ｊ（１．１ｇ、黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程９
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド７ｊ（１．１ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：２）３０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合液は３０分間撹拌し、水２０ｍＬ、次いで水３０ｍＬを添加した。反応混合液は酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール７ｋ（１００ｍｇ、黄色グリース）を得た。収率：９．１％

工程１０
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール７ｋ（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ））をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．１ｍＬを添加した。反応混合液は１時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール７ｍ（２２ｍｇ、白色固体）を収率：２２．９％で得た。
MS m/z (ESI): 778.3 [M+18]

工程１１
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール７ｍ（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）１０ｍＬに溶解し、ｏ−ジクロロベンゼン（３１μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）とパラジウム／炭素（２０ｍｇ、１０％）を順次添加した。反応混合液は水素で３回置換して２時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は展開溶媒系Ａを用いて薄層クロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール７（９ｍｇ、白色固体）を得た。収率：６９．２％
MS m/z (ESI): 491.1 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.48 (m, 1H), 7.40-7.38
(m, 2H), 7.18-7.16 (d, 2H), 6.93-6.91 (d, 2H), 4.51-4.45 (q, 2H), 4.17-4.15 (d,
1H), 4.08 (s, 2H), 3.81-3.78 (d, 1H), 3.78-3.71 (d, 1H), 3.69-3.67 (m, 2H),
3.62-3.57 (m, 2H)

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール

工程１
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2-フルオロ-フェノール
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-1-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼン４ｅ（３１．７ｇ，９２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍＬに溶解し、三臭化ホウ素（１１．４ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を氷冷下添加し、反応混合液を温めて４時間撹拌した。次いで、反応混合液に飽和炭酸ナトリウム溶液３００ｍＬをゆっくりと滴下した後、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出液は、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2-フルオロ-フェノール８ａ（２８．１ｇ、白色固体）を得た。収率９６．７％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.36-7.18 (m,
3 H), 7.01-6.80 (m, 3 H), 5.08 (br, 1 H), 3.99 (s, 2 H)

工程２
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2-フルオロ-1-(トリジュウテリオメトキシ)ベンゼン
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2-フルオロ-フェノール８ａ（１０．０ｇ，３１．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５０ｍＬに溶解し、トリフェニルホスフィン（１６．６ｇ，６３．５ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（１２．６ｍＬ，６３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は３０分間撹拌した。反応混合液はＣＤ_３ＯＤ３ｍＬを添加して１８時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は石油エーテルで再結晶を行い、ろ過して、生成物として集めた。生成物はメタノール５０ｍＬに再溶解し、過酸化水素２ｍＬを添加した。１分間撹拌した後、反応混合液にチオ硫酸ナトリウム５ｇ、水４０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを添加して、分液した。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2-フルオロ-1-(トリジュウテリオメトキシ)ベンゼン８ｂ（８．２ｇ、白色固体）を得た。収率７７．４％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.37-7.32 (m,
1 H), 7.32-7.28 (m, 2 H), 6.99-6.89 (m, 3 H), 4.02 (s, 2 H)

工程３
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2-フルオロ-1-(トリジュウテリオメトキシ)ベンゼン８ｂ（８．２ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとｎ−ヘキサン、ｖ：ｖ＝２：３）１５０ｍＬに溶解して−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉのｎ−ヘキサン溶液（１４．８ｍＬ，３６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。、反応混合液は−７８℃で２時間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン２ｆ（１２．６ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサン溶液（４０ｍＬ）を滴下した。次いで、反応混合液は−７８℃で３時間撹拌した。メタノール４０ｍＬとメタンスルホン酸４．７９ｍＬを添加し、反応混合液は室温に暖めて１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液４０ｍＬ、酢酸エチル１００ｍＬおよび水１００ｍＬを加えた後、分液した。水相は酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール８ｃ（８．２ｇ、白色固体）を得た。収率８３．６％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.47-7.29 (m,
3 H), 6.93-6.78 (m, 3 H), 4.08-3.98 (m, 2 H), 3.98-3.78 (m, 5 H), 3.73 (d, 1
H), 3.47 (s, 6 H)

工程４
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール８ｃ（９．２ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）をピリジン８０ｍＬに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（５０２ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）とtert-ブチル-ジメチル-クロロ-シラン（３．７２ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は２４時間撹拌し、減圧濃縮し、酢酸エチル８０ｍＬと水８０ｍＬを加え、分液した。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール８ｄ（２．４ｇ、黄色グリース）を得た。収率２０．９％

工程５
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール８ｄ（２．４ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ７０ｍＬに溶解して０℃に冷却し、６０％ＮａＨ（８５７ｍｇ，２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合液を室温に暖めて１時間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（２．５６ｍＬ，２１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を３時間撹拌した。メタノール５ｍＬおよび水１００ｍＬを添加し、反応混合液は酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン８ｅ（３．５６ｇ、黄色固体）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程６
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン８ｅ（３．５６ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、塩化アセチル（９５．５μＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を添加して、４時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮した。反応混合物に水３０ｍＬを添加して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣は、溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール８ｆ（２．２ｇ、黄色固体）を得た。収率：７３．３％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.42-7.27 (m,
13 H), 7.24-7.14 (m, 3 H), 6.98 (d, 2 H), 6.89-6.72 (m, 3 H), 4.96-4.87 (m, 3
H), 4.71-4.67 (m, 1 H), 4.51 (d, 1 H), 4.18 (t, 1 H), 4.07 (d, 1 H), 3.95-3.84
(m, 3 H), 3.83-3.77 (m, 1 H), 3.76-3.64 (m, 2 H), 3.30 (d, 1 H), 3.07 (s, 3 H)

工程７
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル（０．３４ｍＬ，３．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解して、−７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（０．４３ｍＬ，６．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール８ｆ（２．２ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１５ｍＬを添加し、反応混合液を４５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混合液を室温に暖め、２．５時間撹拌した。反応混合液は１Ｍ塩酸５ｍＬを添加して、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド８ｇ（２．１ｇ、黄色液体）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程８
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド８ｇ（２．１ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５０ｍＬに溶解し、ホルムアルデヒド溶液（５．４ｍＬ，７２．２ｍｍｏｌ）および３Ｍ水酸化ナトリウム３．９４ｍＬを添加した。反応混合液は５０℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合液に水２０ｍＬを添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド８ｈ（２．５ｇ、黄色液体）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程９
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド８ｈ（２．５ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：２）３０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２６９ｍｇ，６．７２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合液は２時間撹拌して、水２０ｍＬを加え、反応を止めた。反応混合液は酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール８ｉ（３５０ｍｇ、黄色液体）を得た。収率：１５．９％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.41-7.19 (m,
16 H), 7.04 (dd, 2 H), 6.86-6.76 (m, 3 H), 5.01-4.87 (m, 3 H), 4.71-4.59 (m, 2
H), 4.44-4.31 (m, 2 H), 4.06-3.92 (m, 3 H), 3.87-3.76 (m, 3 H), 3.68 (d, 1 H),
3.25 (d, 1 H), 3.07 (s, 3 H)

工程１０
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール８ｉ（３５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを添加した。反応混合液は２時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール８ｊ（２００ｍｇ、無色液体）を収率：５９．７％で得た。
MS m/z (ESI): 731.3 [M+18]

工程１１
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール８ｊ（１９０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）３０ｍＬに溶解し、ｏ−ジクロロベンゼン（３９１ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）とパラジウム／炭素（２０ｍｇ、１０％）を順次添加した。反応混合液は水素で３回置換して３時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｆを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリジュウテリオメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール８（７４ｍｇ、白色固体）を得た。収率：６２．７％
MS m/z (ESI): 461.1 [M+18]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.59-7.45 (m, 1
H), 7.45-7.33 (m, 2 H), 7.06-6.84 (m, 3 H), 4.16 (d, 1 H), 4.05 (d, 2 H),
3.93-3.76 (m, 2 H), 3.75-3.52 (m, 4 H)

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール

工程１
２−（４−フルオロフェニル）チオフェン
２−ヨードチオフェン（１．０５ｇ，５ｍｍｏｌ）を混合液（ジメチルエーテルと水、ｖ：ｖ＝２：１）６ｍＬに溶解し、１−フルオロ−４−メチル−ベンゼン９ａ（７００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は１００℃で３０分間電子レンジ加熱した。次いで、反応混合液は、水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣は溶出系Ｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物２−（４−フルオロフェニル）チオフェン９ｂ（７６７ｍｇ、白色固体）を得た。収率：８６．１％

工程２
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メタノン
ＡｌＣｌ_３（１．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド１０ｍＬに溶解して−１０℃に冷却し、塩化5-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイル２ａ（２．５４ｇ，１０ｍｍｏｌ）と２−（４−フルオロフェニル）チオフェン９ｂ（１．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は３０分間撹拌し、次いで室温に暖めて、もう１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は−１０℃に冷却した。反応混合液に少量の水と１Ｍ塩酸２０ｍＬを添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メタノン９ｃ（１．５ｇ、黄色固体）を得た。収率：３７．９％

工程３
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メタノン９ｃ（３．７ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬに溶解して−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉのｎ−ヘキサン溶液（５ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液は−７８℃で１時間撹拌した。(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン２ｆ（４．８５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液３０ｍＬを添加し、反応混合液を−７８℃で２時間撹拌した。０．６Ｍメタンスルホン酸のメタノール溶液（６０ｍＬ）を添加し、反応混合液を室温に暖めて１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍＬを添加して、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール９ｄ（１．８ｇ、橙色固体）を得た。収率３６．７％

工程４
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール９ｄ（１．８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍＬに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（９３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（６８６ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液は１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル３０ｍＬに溶解し、水３０ｍＬを加えて分液した。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール９ｅ（２．０ｇ、橙色固体）を得た。収率８９．７％

工程５
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール９ｅ（２．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解して０℃に冷却し、６０％ＮａＨ（６８０ｍｇ，１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温に暖めて３０分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（２．０ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１６時間撹拌した。反応混合液にメタノール１０ｍＬを添加して、減圧濃縮し、酢酸エチル３０ｍＬおよび水３０ｍＬを加えた後、分液した。水相は酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン９ｆ（２．９ｇ、黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程６
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン９ｆ（２．９ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、塩化アセチル（３８μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は２時間撹拌し、酢酸エチル３０ｍＬと水３０ｍＬを添加して、分液した。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣は、溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール９ｇ（１．９ｇ、黄色固体）を得た。収率：７６．０％

工程７
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル（０．２７ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍＬに溶解して、−７８℃に冷却した。反応混合液を１５分間撹拌し、ジメチルスルホキシド（０．３６ｍＬ，５．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液４ｍＬを添加した。次いで、[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール９ｇ（１．８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液８ｍＬを滴下した。反応混合液は３０分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（１．６６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を室温に暖め、１時間撹拌した。次いで、反応混合液は１Ｍ塩酸１２ｍＬを添加して分液し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド９ｈ（１．８ｇ、黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程８
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド９ｈ（１．５３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１５ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド溶液３．４ｍＬおよび１Ｍ水酸化ナトリウム６．３ｍＬを添加した。反応混合液は７０℃で１６時間撹拌し、飽和食塩水５０ｍＬを添加して分液した。水相は酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド９ｉ（２．０ｇ、淡黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程９
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド９ｉ（２．０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：２０）３０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２３８ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合液は１時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系ＢおよびＥを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール９ｊ（４２０ｍｇ、淡黄色固体）を得た。収率：２５．８％
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.55 (d, 2H),
7.48-7.45 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 9H), 7.16 (d, 2H),
7.07-7.03 (m, 3H), 6.63 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.54
(d, 1H), 4.26-4.17 (m, 2H), 4.10-4.04 (m, 5H), 3.94 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.36
(d, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)

工程１０
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール９ｊ（１３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液（４ｍＬ）とパラジウム／炭素（２６０ｍｇ、２０％）を添加した。反応混合液は水素で３回置換して１６時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣はＨＰＬＣで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール９（１１ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１３．８％
MS m/z (ESI): 473.2 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.57-7.56 (m,
2H), 7.48 (d, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10-7.06 (m,
2H), 6.67 (d, 1H), 4.18 (d, 3H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H),
3.65-3.62 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール

工程１
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2-フルオロ-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)ベンゼン
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2-フルオロ-フェノール８ａ（６．０ｇ，１９．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍＬに溶解し、トリフェニルホスフィン（９．９８ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（７．７ｍＬ，３８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は３０分間撹拌した。反応混合液にエタノール−ｄ_６２．５ｍＬを添加して１８時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は石油エーテルで再結晶を行い、ろ過して、ろ過ケーキとして集めた。ろ過ケーキはメタノール５０ｍＬに溶解し、過酸化水素２ｍＬを添加した。１分間撹拌した後、反応混合液にチオ硫酸ナトリウム５ｇ、水４０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを添加して、分液した。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2-フルオロ-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)ベンゼン１０ａ（５．７８ｇ、無色液体）を得た。収率８６％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.38-7.24 (m,
3H), 6.99-6.83 (m, 3H), 4.02 (s, 2H)

工程２
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2-フルオロ-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)ベンゼン１０ａ（５．７８ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとｎ−ヘキサン、ｖ：ｖ＝２：３）１２５ｍＬに溶解して−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（８．５３ｇ，１８．２６ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサン溶液を滴下した。反応混合液は−７８℃で２時間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン２ｆ（１２．６ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサン溶液（４０ｍＬ）を滴下した。反応混合液は−７８℃で３時間撹拌した。メタノール４０ｍＬとメタンスルホン酸４．７９ｍＬを添加し、反応混合液は室温に暖めて１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液４０ｍＬ、酢酸エチル１００ｍＬおよび水１００ｍＬを加えた後、分液した。水相は酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１０ｂ（１．６ｇ、黄色固体）を得た。収率２０．９％

工程３
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１０ｂ（１．６ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）をピリジン４０ｍＬに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（６４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（０．５７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液は２４時間撹拌し、減圧濃縮して、酢酸エチル５０ｍＬと水５０ｍＬを加えて分液した。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１０ｃ（１．７ｇ、黄色液体）を得た。収率：８５％

工程４
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１０ｃ（１．７ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬに溶解して０℃に冷却し、６０％ＮａＨ（６２０ｍｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合液を室温に暖めて１時間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（１．９０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を３時間撹拌した。反応混合液は、メタノール５ｍＬと水１００ｍＬを加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液は、飽和食塩水（３０ｍＬ)で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン１０ｄ（２．４５ｇ、黄色液体）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程５
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン１０ｄ（２．４５ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、塩化アセチル（５０μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は４時間撹拌した。次いで、反応混合物は減圧濃縮して、水３０ｍＬを添加した。次いで、生成した残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣は、溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１０ｅ（１．２ｇ、黄色液体）を得た。収率：５６．８％

工程６
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2- カルボアルデヒド
塩化オキサリル（０．３６ｍＬ，３．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解して、−７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（０．３５ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍＬを添加して１５分間撹拌し、次いで、[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１０ｅ（１．２ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１５ｍＬを加え、４５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を室温に暖め、２．５時間撹拌した。次いで、反応混合液に１Ｍ塩酸５ｍＬを添加してジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-
カルボアルデヒド１０ｆ（１．２ｇ、黄色液体）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程７
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-
カルボアルデヒド１０ｆ（１．２ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン４０ｍＬに溶解し、ホルムアルデヒド溶液（２．２ｍＬ，７．５４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２７ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１７７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は５０℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合液に水２０ｍＬを添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１０ｇ（０．６４ｇ、黄色液体）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程８
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１０ｇ（６４０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド２０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下した。反応混合液は２時間撹拌した。次いで反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｄを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール１０ｈ（３００ｍｇ、淡黄色固体）を得た。収率４１．０％。
MS m/z (ESI): 747.3 [M+18]

工程９
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール１０ｈ（３００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）３０ｍＬに溶解し、１，２−ジクロロベンゼン（６００ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）とパラジウム／炭素（３０ｍｇ、１０％）を順次添加した。反応混合液は水素で３回置換して３時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｆを用いて逆相カラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール１０（１３４ｍｇ、白色固体）を得た。収率：７０．０％
MS m/z (ESI): 477.1 [M+18]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.49 (d, 1H),
7.46-7.30 (m, 2H), 7.05-6.81 (m, 3H), 4.17 (d, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.86(d, 1H),
3.79 (s, 1H), 3.75-3.51 (m, 4H)

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール

工程１
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-ジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノール
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノン４ｃ（１５．０ｇ，４１．９６ｍｍｏｌ））をＴＨＦ１２０ｍＬに溶解し、氷冷下、ＡｌＣｌ_３（１２．３ｇ，９２ｍｍｏｌ）を添加し、重水素化ホウ素ナトリウム（７．００ｇ，１６７．２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１５０ｍＬを添加した。反応混合液は室温に暖め、２時間撹拌した。次いで、反応をアセトン１５ｍＬで止め、反応混合液は減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル１５０ｍＬに溶解し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-ジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノール１１ａ（１５．６ｇ、橙色グリース）得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程２
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-ジジュウテリオ-メチル]-1-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼン
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-ジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノール１１ａ（６．４ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸４０ｍＬに溶解し、重水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ，３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は３時間撹拌した。次いで、反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬで反応を止め、分液した。水相は酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣は、溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-ジジュウテリオ-メチル]-1-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼン１１ｂ（４．３ｇ、無色グリース）を得た。収率：６７．８％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.43-7.23 (m,
3H), 7.03-6.85 (m, 3H), 4.21-4.08 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 3H)

工程３
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-ジジュウテリオ-メチル]-1-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼン１１ｂ（５．００ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬとｎ−ヘキサン７５ｍＬの混合液に溶解して−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（９．００ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン２ｆ（７．４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサン溶液（３０ｍＬ）を添加し、反応混合液は−７８℃で２時間撹拌した。メタンスルホン酸３．５ｍＬとメタノール４０ｍＬを添加し、反応混合液は室温に暖めて１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は飽和炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬで反応を止め、減圧濃縮した。残渣は飽和食塩水５０ｍＬを加えて溶解し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１１ｃ（２．４ｇ、無色液体）を得た。収率：３６．４％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.57-7.34 (m,
3H), 7.04-6.81 (m, 3H), 4.20-3.80 (m, 8H), 3.52 (s, 3H), 2.54 (br. s., 4H),
1.41-1.24 (m, 3H)

工程４
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１１ｃ（２．４ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、ＤＭＡＰ（９７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．０７ｍｇ，１５．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（０．８７ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液は１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮した。反応混合液に酢酸エチル２００ｍＬを加え、飽和硫酸銅溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１１ｄ（２．８７ｇ、淡黄色固体）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程５
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１１ｄ（２．８７ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６０ｍＬに溶解し、氷冷下、６０％ＮａＨ（１．００ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合液を室温に暖めて４０分間撹拌し、臭化ベンジル（３．００ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を３時間撹拌した。反応はメタノール２０ｍＬで止め、反応混合液は減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル２００ｍＬと水５０ｍＬに溶解し、分液した。水相は酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機抽出液は、水５０ｍＬと飽和食塩水５０ｍＬで順次洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン１１ｅ（３．００ｇ、黄色グリース）を得た。収率：９９．８％

工程６
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン１１ｅ（４．２２ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、塩化アセチル（０．０５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮して、得られた残渣は、溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１１ｆ（１．４５ｇ、黄色グリース）を得た。収率：５５．０％

工程７
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル（０．３ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解して、−７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（０．３９ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍＬ、次いで[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１１ｆ（２ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１５ｍＬを順次添加し、３０分間−７８℃で撹拌した。次いで、トリエチルアミン（１．９ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を室温に暖め、２時間撹拌した。反応混合液は１Ｍ塩酸５ｍＬで反応を止め、分液した。水相はジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド１１ｇ（２．００ｇ、黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程８
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド１１ｇ（２．００ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３０ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド溶液４．１ｍＬおよび水酸化ナトリウム溶液（３３０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液は７０℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合液は、飽和食塩水２０ｍＬを添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド１１ｈ（２．１ｇ、黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程９
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド１１ｈ（２．０７ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝２：３）３０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は２時間撹拌した。次いで、反応を少量のアセトンで止めて、反応混合液を減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１１ｉ（０．２０ｇ、無色グリース）を得た。収率：１０％
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.39-7.19 (m,
16H), 7.04 (dd, 2H), 6.89-6.74 (m, 3H), 5.03-4.86 (m, 3H), 4.72-4.59 (m, 2H),
4.45-4.30 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.98 (dd, 2H), 3.90-3.80 (m,
2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.42 (t, 3H)

工程１０
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１１ｉ（０．５０ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解して、−１０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを添加した。反応混合液は室温に暖め、２時間撹拌した。次いで、反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍＬで止め、分液した。反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール１１ｊ（３００ｍｇ、白色固体）を収率：６２．６％で得た。
MS m/z (ESI): 744.0 [M+18]

工程１１
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール１１ｊ（３００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）１０ｍＬに溶解し、ｏ−ジクロロベンゼン（６００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）とパラジウム／炭素（３０ｍｇ、１０％）を添加した。反応混合液は水素で３回置換して３時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過し、少量の酢酸エチルで洗った。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[ジジュウテリオ-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール１１（１４３ｍｇ、白色固体）を得た。収率：７６．０％
MS m/z (ESI): 474.1 [M+18]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.49 (d, 1H),
7.45-7.36 (m, 2H), 7.00-6.88 (m, 3H), 4.17 (d, 1H), 4.08 (q, 2H),
3.89-3.77 (m, 2H), 3.73-3.54 (m, 4H), 1.40 (t, 3H)

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール

工程１
２，２−ジフルオロエトキシベンゼン
窒素気流下、６０％ＮａＨ（１０．２ｇ，２５４．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ４０ｍＬを５００ｍＬの反応フラスコに入れ、０℃に冷却した。２，２−ジフルオロエタノール１２ａ（２３ｇ，２８０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍＬに溶解して、０℃で４時間以内で混合液中に滴下した。次いで反応混合液は室温に暖めた。３０分後、ブロモベンゼン（３９．９２ｇ，２５４．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）とＣｕＢｒ（０．３５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合液を加熱して１６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合液を室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキはｎ−ヘキサンで洗浄した。５％塩酸（１６０ｍＬ）をろ液に加え、得られた残渣はｎ−ヘキサン（１６０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物２，２−ジフルオロエトキシベンゼン１２ｃ（３２．９７ｇ、黄色液体）を得た。収率：８２．０％

工程２
塩化２−クロロ−５−ブロモ−ベンゾイル
アルゴン保護の下、５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸（３５ｇ，１４８．６ｍｍｏｌ）をトルエン（２３０ｍＬ）に溶解し、室温でＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加して、反応混合液を０℃に冷却した。塩化チオニル（４４ｇ，３７２ｍｍｏｌ）を滴下して反応混合液を１００℃に加熱した。５時間後、反応混合液を減圧濃縮して、標題化合物塩化２−クロロ−５−ブロモ−ベンゾイル１２ｎ（３５．５ｇ、淡黄色グリース）を得た。収率：９４．０％

工程３
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メタノン
アルゴン保護の下、塩化２−クロロ−５−ブロモ−ベンゾイル１２ｎ（３７．７ｇ，１４８．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３５０ｍＬに溶解し、２，２−ジフルオロエトキシベンゼン１２ｃ（２５ｇ，１５８．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌して溶解させて０℃に冷却し、ＡｌＣｌ_３（１９．１ｇ，１４２．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合液は０℃で２時間撹拌し、氷水３００ｍＬに注いで３０分撹拌し、分液した。水相はジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、メタノール（５０ｍＬ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えて、分液した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メタノン１２ｏ（５６ｇ、黄色グリース）を得た。収率：９９．０％

工程４
4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン
アルゴン保護の下、(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メタノン１２ｏ（５５．７ｇ，１４８．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４００ｍＬに溶解し、トリエチルシラン（４６．５４ｇ，４０１．２２ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷やし、三フッ化ホウ素エーテル（５７ｇ，４０１．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、次いで反応混合液は５０℃に加熱して１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は室温に冷やし、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３００ｍＬを滴下して、分液した。有機抽出液は飽和ＮａＣｌ溶液２００ｍＬで洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン１２ｐ（２０ｇ、無色グリース）を得た。収率２０．０％
MS m/z (ESI): 362.0 [M+1]

工程５
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
アルゴン保護の下、4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン１２ｐ（２６．５ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）、ＭＴＢＥ（２６６ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（１３３ｍＬ）を１Ｌの反応フラスコに入れ、均一に拡販して−７８℃に冷却し、２．４Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（５２ｍＬ，１２４．６ｍｍｏｌ）を３０分で滴下した。−７８℃で５０分間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン２ｆ（５５ｇ，１１７．３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥとｎ−ヘキサンの混合溶液（６０ｍＬ：３０ｍＬ）を−７８℃で２０分で添加し、反応混合液は−７８℃で４時間撹拌した。次いで、メタノール溶液１３０ｍＬを添加して２０分間撹拌した。次いで、反応混合液を室温に暖め、メタンスルホン酸（２５ｇ，２５６．５５ｍｍｏｌ）を添加して１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液５００ｍＬを反応混合液に加えて１時間撹拌し、分液した。水相はＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出液を合わせて、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（溶出液：ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜１０：１）で精製して、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１２ｅ（５ｇ、淡黄色固体）を得た。収率：１０％
MS m/z (ESI): 492.46
[M+18]

工程６
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１２ｅ（４ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、ＤＭＡＰ（１０３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．４ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．７２ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液は１６時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液４０ｍＬを加えて撹拌し、分液した。次いで、有機抽出液は０．１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）および飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１２ｆ（４．９６ｇ、淡黄色固体）を得た。収率：１００％

工程７
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン
６０％ＮａＨ（１．９ｇ，４７．２１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１５ｍＬを１００ｍＬの反応フラスコに入れて０℃に冷やし、(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール１２ｆ（４．９６ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１８ｍＬ）を０℃で１０分で滴下した。反応混合液は３０分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（７．２１ｇ，４２．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を滴下し、反応混合液を室温に暖めて１６時間撹拌した。次いで、反応混合液は、酢酸エチル２００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えて分液した。有機抽出液は、０．０１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン１２ｇ（７．２５ｇ、淡黄色液体）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程８
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン１２ｇ（４．１０ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、塩化アセチル（５１μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は１時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣はカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１２ｈ（１．２３ｇ、白色グリース）を得た。収率：３４．６％

工程９
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン -2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル（０．１８ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド５ｍＬに溶解して−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．２３ｍＬ，３．３１ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド溶液（３ｍＬ）を滴下して、反応混合液を１５分間撹拌した。反応混合液に[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１２ｈ（１．２３ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド溶液１ｍＬを滴下し、４０分間撹拌した。次いで、反応混合液を室温に暖め、トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．３１ｍｍｏｌ）を添加して、３時間撹拌した。次いで、反応混合液に１Ｍ塩酸５ｍＬを添加して、分液した。水相は酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン
-2-カルボアルデヒド１２ｉ（１．１０ｇ、黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程１０
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン
-2-カルボアルデヒド１２ｉ（１．１０ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド溶液２．５ｍＬを添加して、２．９Ｍ水酸化ナトリウム溶液４ｍＬを滴下した。反応混合液は７０℃で２５時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮して、水２０ｍＬと飽和食塩水１０ｍＬを添加した。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド１２ｊ（１．０９ｇ、黄色グリース）を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

工程１１
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド１２ｊ（１．０９ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：２）３０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合液は３０分間撹拌し、水２０ｍＬと水３０ｍＬを添加した。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１２ｋ（２９３ｍｇ、黄色グリース）を得た。収率：２７．０％

工程１２
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール１２ｋ（２９３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解して、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を滴下した。反応混合液は１時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール１２ｍ（７６ｍｇ、白色固体）を収率：２７．６％で得た。

工程１３
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール１２ｍ（７６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を混合液（ＴＨＦとＭｅＯＨ、ｖ：ｖ＝１：１）１０ｍＬに溶解し、ｏ−ジクロロベンゼン（１０３μＬ，０．９ｍｍｏｌ）とパラジウム／炭素（１８０ｍｇ、１０％）を添加した。反応混合液は水素で３回置換して２時間撹拌し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣はカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール１２（１７ｍｇ、淡黄色固体）を得た。収率：３４．０％
MS m/z (ESI): 490.24 [M+18]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 7.48-7.49 (m, 1H),
7.37-7.39 (m, 2H), 7.15-7.17 (d, 2H), 6.88-6.91 (d, 2H), 6.02-6.29 (ddt, 1H),
4.23-4.24 (d, 1H), 4.20-4.21 (d, 1H), 4.16-4.17 (d, 1H), 4.08 (s, 2H),
3.78-3.88 (m, 2H), 3.67-3.72(m, 2H), 3.55-3.57(m, 2H)

試験例

ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２の活性測定
以下の方法が、ＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２に対する本発明化合物の阻害活性の測定に用いられる。実験方法を簡単に以下に記載する：
ＳＧＬＴ１またはＳＧＬＴ２の即時輸送株（細胞密度：１〜１．５×１０^４）を９６穴プレートの各ウェルに播種し（文献「Diabetes, 57, 1723-1729, 2008」に従って調製、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２のｃＤＮＡはOrigeneより購入）、５％ＣＯ_２を含む加湿環境下、３７℃で４８時間培養した。次いで、９６穴プレートの各ウェルは、ナトリウムフリーの緩衝液２００μＬで２度洗浄して、異なる濃度の試験化合物を含有するナトリウム含有緩衝液９０μＬを添加した。対応する濃度の各試験化合物は３ウェルで繰り返した。化合物は３７℃で１５分間恒温放置し、次いで９６穴プレートの各ウェルは３７℃で更に２時間、[^１４Ｃ]メチルα−Ｄ−グルコピラノシド(１０μＬ，全０．１μＣｉ）でインキュベートした。その後、上澄みを取り除き；細胞ペレットは、前もって冷却したナトリウムを含まない緩衝液で２度洗浄し、２００ｍＭのＮａＯＨ(１００μＬ）に溶解した。シンチレーション液１００μＬを添加してかき混ぜ、^１４Ｃを液体シンチレーションを用いて定量的に検出した。

化合物のＩＣ_５０値は異なる濃度の凝集率に基づいて計算することができる。

結論：本発明化合物はＳＧＬＴ２に対して高い選択性と有意な阻害作用を持つ。

血糖降下作用の予備的評価
１．目的
グルコース負荷マウスの血糖値に対する試験化合物の効果の観察。投与２時間以内の異なる時点でのマウス尾部採血における糖含量の測定と分析。in vivoにおける血糖降下作用の予備的評価。
２．試験化合物
実施例１、実施例２および実施例４の化合物
３．実験動物
２４匹の健康なＩＣＲマウス(体重２０〜２４ｇ）、雌１２、雄１２、Shanghai Super --B&K
laboratory animal Corp.Ltd., animal production license number: SCXK (Shanghai)
2008-0016より購入、
４．薬物調製
化合物の一定量を量り取り、水（純水ＯＷＮ）に溶解し、０．１ｍｇ／ｍＬの水溶液に調製（溶解のため５％ＤＭＳＯ）
５．試験方法
５．１投与量設定
投与量は１ｍｇ／ｋｇ、ブランクおよび水群（５％ＤＭＳＯ含有）
５．２投与法
２０％グルコース溶液（４ｇ／ｋｇ、０．８ｍＬ
各マウス）をＩｇ投与１５分後に与えた。
５．３血糖値の測定
用量を投与して、血糖値を測定（−１５分）。
投与１５分後に２０％グルコース溶液（４ｇ／ｋｇ、０．８ｍＬ各マウス）を与えた場合、０，１５，３０，４５，６０，１２０分の各マウスの血糖値をRoche ACCU-CHEKを用いて測定し、薬物−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の減少率を計算した。

６．試験結果

結論：投与１５分後の本発明化合物に関し、血糖値は有意に減少した。

Claims

式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体：

式中、環Aはアリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
R¹、R²、R³またはR⁴は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
または、R²およびR³はフェニルとともに、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれる環に縮合していてもよく、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
但し、環Aがフェニルで、R²、R³、R⁴が水素で、R¹が水素、C_1-4アルキル、F、Cl、シアノおよび−OR^１０から成る群から選ばれた場合、環Aは、C_1-4アルキル、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、−OR^１１、Fで置換されたC_1-２アルキル、−S(O)_２R^１１、C_３-６アルキルおよび１〜２個のN,OまたはSを持つC_５-６飽和ヘテロシクリルから選ばれる基で置換されることはできない；
R⁵およびR⁶は、それぞれ独立して、水素および重水素から成る群から選ばれ；
R⁷は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
R⁸またはR⁹は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
またはR⁸およびR⁹は、結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルは１以上のN,OまたはS(O)_mのヘテロ原子を含み、そして該ヘテロシクリルはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
R¹⁰はC_1-4アルキルであり；
R¹¹はC_1-4アルキル、

および

から成る群から選ばれ、そして
ｍは０，１または２である。
下記式（II）の構造を持つ化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体：

。
環Aがアリールであり、該アリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
R²、R³およびR⁴が、それぞれ独立して、水素であり；そしてR¹がハロゲンである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
環Aがフェニルであり、該フェニルはハロゲンおよび−OR⁷から成る群から選ばれる１〜５の基でさらに置換されていてもよく、
R⁷がアルキルであり、該アルキルは重水素、ハロゲン、アルコキシおよびシクロアルコキシから成る群から選ばれる１〜３の基でさらに置換されていてもよい、
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
環Aがヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
R²、R³およびR⁴が、それぞれ独立して、水素であり；そしてR¹がハロゲンである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
環Aが

またはチエニルである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
環Aがハロゲンおよび−OR⁷から成る群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい；ただし、環Aが−OR⁷（式中、R⁷はC_1-4アルキル）で置換されている場合、環Aは１以上のハロゲン原子で同時に置換されていなければならない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
R⁵またはR⁶が重水素原子である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
R⁷がアルキルであり、該アルキルは１以上の重水素原子でさらに置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
化合物が、

から成る群から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
製造法が、式（ＩＡ）の化合物を式（ＩＢ）の化合物に変換し、

さらに、式（ＩＢ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に脱保護する工程を含み；

式中、R¹〜R⁶および環Aは、請求項１における定義と同じであり；
XおよびYは、ヒドロキシルの保護基であり、好ましくはアルキルまたはベンジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体の治療上の有効量と薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患であって、該疾患を治療しまたは進行や発症を遅らせるための薬物の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項１４に記載の医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患の治療方法。
糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患であって、該疾患を治療しまたは進行や発症を遅らせるための薬物としての、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項１４に記載の医薬組成物の使用。