CN107686496B - 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法 - Google Patents

一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种钠‑葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法。具体涉及在钯碳/酸或1，2‑二氯苯催化体系下，将式III化合物“一锅法”转化为式II化合物的反应步骤，其中式II、式III中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。该方法操作简便，成本低，适合于大规模生产。

Description

一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂及其衍生物的制备方法。
背景技术
近年来对糖尿病发病机制的深入研究，为II型糖尿病的治疗提供了越来越多的途径。而钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose transporter 2，SGLT-2)抑制剂的发现，为糖尿病的治疗提供了又一新的思路。SGLT-2的功能是负责转运葡萄糖。SGLT-2抑制剂的治疗机制是通过选择性抑制SGLT-2的活性来降低血糖。选择SGLT-2作为靶点，一方面是因为它对葡萄糖的绝对重吸收作用，另一方面是因为它仅表达于肾脏。由于SGLT-2抑制剂不介入葡萄糖代谢，因此该治疗方法是一种新颖的血糖控制方法。目前的研究还发现，SGLT-2的作用机制不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，其效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降。因此，有理由认为SGLT-2抑制剂用于当前II型糖尿病的治疗具有良好的前景。
WO2012019496公开了一种有效的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，其中R1-R6如WO2012019496文中所定义，结构如下：
Figure BDA0001370351840000011
WO2010023594公开了类似的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，其中R1-R2如文中所定义，结构如下：
Figure BDA0001370351840000012
该类化合物结构复杂，合成路线较长，尤其是工艺中有关五元杂环的构造的方法和羟基保护的脱除对整个工艺收率影响较大。WO2012019496公开了利用三氟乙酸构造五元杂环，再利用钯碳/1，2-二氯苯条件脱SGLT-2抑制剂中苄基保护基的方法，其脱羟基保护基的反式如下：
Figure BDA0001370351840000021
而WO2010023594则公开了利用钯碳/HCOOH条件脱SGLT-2抑制剂中苄基保护基的方法，终产物的收率为44％。
Figure BDA0001370351840000022
因此，如何针对现有工艺进行优化与改进，从而简化实验操作、提高反应收率，提供一条经济、绿色且适合工业化大规模生产的工艺路线仍然是亟待解决的问题。
发明内容
本发明提供了式II化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，
Figure BDA0001370351840000023
包括：在钯碳/酸或1，2-二氯苯催化体系下，将式III化合物“一锅法”转化为式II化合物的反应步骤；
其中，环A为苯基，所述的苯基进一步被1-4个卤素和-OR4所取代；R1为卤素、C1-6烷基；R2和R3各自独立地选自氢原子或氘原子；R4为C1-6烷基，所述的C1-6烷基可以进一步被1-3个选自氘原子、卤素、C1-6烷氧基或C3-10环烷氧基的取代基所取代；X，Y为羟基保护基团，优选为烷基或苄基。
通常所述“一锅法”即在同一反应体系中，连续进行多步反应获得目标产物，期间无需中间体的处理或物料填补。具体地说，本发明采用“一锅法”合成制备式II化合物，即在钯碳/酸或1，2二氯苯催化体系下，完成脱羟基保护基和构造五元环的步骤获得目标产物，期间脱羟基保护基步骤与构造五元环的步骤不分先后顺序。
所述的催化体系中酸选自甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸中至少一种，优选为乙酸、硫酸、盐酸；所述酸的用量与式III化合物的摩尔比为1：1～2：1，具体可为1：1、1.1：1、1.2：1、1.3：1、1.4：1、1.5：1、1.6：1、1.7：1、1.8：1、1.9：1、2：1，优选为1.4：1～1.8：1；所述反应所用溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈中的至少一种，优选为甲醇、四氢呋喃中至少一种；所述反应在温度为10～40℃，优选为20～30℃。
本发明所用钯碳中含钯量为1％～20％(质量)，具体可为5％、10％、15％；当催化体系为钯碳/酸时，所述反应钯碳的用量为式III化合物的质量的1～20％，优选为5～15％，具体实施例中可为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15％(质量)；当催化体系为钯碳/1，2-二氯苯时，所述反应钯碳的用量为式III化合物的质量的10～60％，优选为40～55％，具体实施例中可为40、45、50、55％(质量)。
所述反应中物料的摩尔浓度为0.1～2M(以化合物III在有机溶剂中摩尔浓度计算)，优选为0.1～1.25M。
所述式III化合物是由式IV化合物在碱性介质下与甲醛水溶液或多聚甲醛反应所获得，反应所用溶剂为1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种，优选为1，4-二氧六环，
Figure BDA0001370351840000031
进一步地，所述式III化合物是由式IV化合物在碱性介质下与多聚甲醛反应所获得。
所述的碱性介质选自NaOEt、NaOH、KOH、K2CO3或K3PO4中的至少一种，优选自KOH。所述的反应温度为40～70℃，所述反应温度具体可40、45、50、55、60、65、70℃，优选为50～55℃，所用式IV化合物与多聚甲醛的摩尔比为1：3～1：9，具体可为1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9，优选为1：5～1：7。
所述的反应中物料的摩尔浓度为0.1～2M(以化合物IV在有机溶剂中摩尔浓度计算)，优选为0.2～1.25M。
本发明提供了一种如上所述的式I制备方法，包括：
(a)在碱性介质下，式IV化合物与甲醛水溶液或多聚甲醛反应得式III化合物，
(b)在钯碳/酸或1，2二氯苯催化体系下，将式III化合物经“一锅法”转化为式II化合物，
Figure BDA0001370351840000041
其中，所述步骤(a)所用溶剂为1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种，优选为1，4-二氧六环；所述的碱性介质选自NaOEt、NaOH、KOH、K2CO3或K3PO4中的至少一种，优选自KOH；环A、R1～R3、X、Y同前定义。
所述的步骤(b)中的酸选自甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸，优选乙酸、硫酸、盐酸；步骤(b)所用溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈中的至少一种，优选为甲醇、四氢呋喃中至少一种；所述反应在温度为10～40℃，优选为20～30℃。
所述反应中物料的摩尔浓度为0.1～2M(以化合物III在有机溶剂中摩尔浓度计算)，优选为0.1～1.25M。
进一步而言，所述式II为式I所示化合物，式III为式V所示化合物，
Figure BDA0001370351840000042
R1为卤素，优选为氯，R5为氢或卤素，优选为氢、氟；X，Y为羟基保护基团，优选为烷基或苄基。
本发明所述“氨基保护基”是本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨基保护基团，优选地，所述的氨基保护基可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基(例如，叔丁氧羰基)、Cbz(苄氧羰基)、三苯甲基或对甲苯磺酰基。
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、戊基等。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元的芳基，更优选苯基和萘基，最优选苯基。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
本发明所述化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)；HPLC的测定使用Waters 2695 Alliance液相色谱仪和Agilent 1200液相色谱仪，以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料(色谱柱规格：5um，4.6*150mm)，以水、乙腈为流动相，进行梯度洗脱，检测波长为223nm；柱温为30℃；或参考WO2010023594所述方法。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm；柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体；本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBioInc)、达瑞化学品等公司。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球；氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球；加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪；氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛或氩气氛下进行；实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；实施例中无特殊说明，反应的温度为室温；室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
化合物纯化主要采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：溶剂的种类和体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
具体实施方式
以下将结合具体实施例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
本发明所用化合物可参考WO2012019496实施例四合成得到，如：
化合物IV-1：(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-【4-氯-3-【(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基】苯基】-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛；
化合物III-2：【(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-【4-氯-3-【【3-氟-4-(-五氘代甲氧基)苯基】甲基】苯基】-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基】甲醇；
化合物III-3：【(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-【4-氯-3-【(4-乙氧基-苯基)甲基】苯基】-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基】甲醇
实施例1：多聚甲醛/氢氧化钾条件下发生反应得到化合物III-1
Figure BDA0001370351840000061
在反应瓶中，投入10g化合物IV-1，1，4-二氧六环56.5g，搅拌溶解。氩气保护下依次加入2.6g多聚甲醛和3.9g氢氧化钾，加毕，升温至20～30℃保温30min，升温至50～55℃保温2h，中控至符合规定反应结束。降温至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，加入30g纯化水，40g二氯甲烷，萃取分出有机相，用饱和食盐水洗涤(24g×2)，分层，有机层减压浓缩，用硅胶柱分离纯化(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷)，得化合物III-1油状物，加入异丙醚打浆，得5.8g化合物III-1，收率55.5％。
实施例2：“一锅法”合成化合物I-1
Figure BDA0001370351840000062
在反应瓶中，投入50g的化合物III-1，300mL四氢呋喃和250mL甲醇，搅拌溶解，控制温度30℃以下，加入8.8mL的盐酸和2.5g的10％钯碳，再加入50mL甲醇冲洗钯碳。加毕，氢气置换三次，常压下通氢气，控温30±5℃反应8h，开始取样中控至符合规定反应结束。将反应液通过硅藻土过滤，150mL四氢呋喃洗涤滤饼至洗液中控符合规定，滤洗液用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再减压浓缩，加入320mL乙酸乙酯溶解，加100mL水搅拌萃取，分层，水层再用50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥3h，过滤，有机层浓缩干，得28g化合物I-1，收率93.2％，纯度99.4％。
实施例3：“一锅法”合成化合物I-1
在反应瓶中，投入50g化合物III-1，甲醇237.5g，四氢呋喃267.5g，搅拌溶解。再加入1，2-二氯苯50g，搅拌均匀。加入10％钯碳(25g，W：W＝50％)，加毕，氢气置换三次，常压常温下通氢气反应8h，TLC监测至原料点消失，终止反应。过滤，四氢呋喃洗涤(100g×3)，浓缩滤液至干，残余物用500g乙酸乙酯溶解，水洗(400g×3)，分层，有机层浓缩干后，上硅胶柱分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到26g化合物I-1，收率86.6％，纯度99.0％。
实施例4：“一锅法”条件筛选
参照实施例2所述条件，筛选催化体系中不同的酸，如下：
Figure BDA0001370351840000071
从实施例2-9可以看出，利用“一锅法”完成脱苄基和构造五元环的步骤获得目标化合物I-1的方法收率高，纯度好，其中含盐酸/钯碳和1，2-二氯苯/钯碳体系最好。
实施例10：(1S，2S，3S，4R，5S)-5-【4-氯-3-【【3-氟-4-(1，1，2，2，2-五氘代乙氧基)苯基】甲基】苯基】-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并【3.2.1】辛烷-2，3，4-三醇
Figure BDA0001370351840000072
在反应瓶中，投入50g的化合物III-2，300mL四氢呋喃和250mL甲醇，搅拌溶解，控制温度30℃以下，加入8.8mL的盐酸和2.5g的10％钯碳，再加入50mL甲醇冲洗钯碳。加毕，氢气置换三次，常压下通氢气，控温30±5℃反应8h，开始取样中控至符合规定反应结束。将反应液通过硅藻土过滤，150mL四氢呋喃洗涤滤饼至洗液中控符合规定，滤洗液用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再减压浓缩，加入320mL乙酸乙酯溶解，加100mL水搅拌萃取，分层，水层再用50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥3h，过滤，有机层浓缩干，得27.3g化合物I-2，收率90.4％，纯度99.0％。
实施例11：(1S，2S，3S，4R，5S)-5-【4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基】-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并【3.2.1】辛烷-2，3，4-三醇
Figure BDA0001370351840000081
在反应瓶中，投入50g的化合物III-3，300mL四氢呋喃和250mL甲醇，搅拌溶解，控制温度30℃以下，加入8.8mL的盐酸和2.5g的10％钯碳，再加入50mL甲醇冲洗钯碳。加毕，氢气置换三次，常压下通氢气，控温30±5℃反应8h，开始取样中控至符合规定反应结束。将反应液通过硅藻土过滤，150mL四氢呋喃洗涤滤饼至洗液中控符合规定，滤洗液用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再减压浓缩，加入320mL乙酸乙酯溶解，加100mL水搅拌萃取，分层，水层再用50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥3h，过滤，有机层浓缩干，得27.6g化合物I-3，收率91.4％，纯度99.1％。
对比例1：参照专利WO2012019496合成化合物III-1
Figure BDA0001370351840000082
将7.6g化合物IV-1溶解于80mL 1，4-二氧六环中，依次加入15.8mL 37％的甲醛水溶液和氢氧化钠溶液(31.35mL，31.35mmol)于70℃下反应16h。加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到化合物IV-A，直接投入下一步。
将化合物IV-A溶解于50mL四氢呋喃和甲醇(V：V＝2：3)的混合溶剂中，加入硼氢化钠(794mg，20.9mmol)，反应30min。加入少量丙酮，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(二氯甲烷/甲醇)纯化所得残余物，得到1.22g化合物III-1，产率为15.4％。
对比例2：参照专利WO2012019496合成化合物I-1
步骤1)：合成化合物III-1A
Figure BDA0001370351840000091
将50g化合物III-1溶解于900mL二氯甲烷中，冷至-10℃，加入三氟乙酸(10.36mL)，室温下反应2h。加入900mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(900mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(正己烷/乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到化合物III-1A(37.4g，无色油状物)，产率：78.3％。
步骤2)：合成化合物I-1
Figure BDA0001370351840000092
将化合物III-1A(37.4g)溶解于900mL四氢呋喃和甲醇(V：V＝1：1)的混合溶剂中，加入邻二氯苯(58.6mL)和钯碳(22.5g，10％)，氢气置换三次，反应3h。过滤反应液，用少量乙酸乙酯淋洗，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(二氯甲烷/甲醇)纯化所得残余物，得到化合物I-1(18.9g，白色固体)，产率：81.0％，两步总收率：63.4％。
实施例12：
Figure BDA0001370351840000093
在50L反应釜中，投入原料化合物IV-1，1，4-二氧六环22.4kg，搅拌溶解。氩气保护下依次加入1.02kg多聚甲醛和1.54kg氢氧化钾，加毕，升温至20～30℃保温30min，升温至50～55℃保温2h，中控至符合规定反应结束。降温至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，加入12kg纯化水，16kg二氯甲烷，萃取分出有机相，用饱和食盐水洗涤(9.6kg×2)，分层，有机层减压浓缩，釜中物料用硅胶柱分离纯化(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷)，得化合物III-1油状物，加入一倍体积异丙醚打浆，得2.3kg化合物III-1，收率55.2％。
在反应瓶中，投入2.0kg的化合物III-1，12L四氢呋喃和10L甲醇，搅拌溶解，控制温度30℃以下，加入352ml的盐酸和100g的10％钯碳，再加入2L甲醇冲洗钯碳。加毕，氢气置换三次，常压下通氢气，控温30±5℃反应8h开始取样中控至符合规定反应结束。过滤，四氢呋喃洗涤滤饼至洗液中控符合规定，滤洗液用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再减压浓缩，加入12.8L乙酸乙酯溶解，加4L水搅拌萃取，分层，水层再用2L乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗(2L×2)，无水硫酸钠干燥3h，过滤，有机层浓缩干，得化合物III-1A。得量1.12kg，收率：93.2％，HPLC≥97％。

Claims (11)

1.一种式II化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，
Figure FDA0002686973060000011
包括：在钯碳/酸或1，2-二氯苯催化体系下，将式III化合物“一锅法”转化为式II化合物的反应步骤；
其中，环A为苯基，所述的苯基进一步被1-4个卤素和-OR4所取代；R1为卤素、C1-6烷基；R2和R3各自独立地选自氢原子或氘原子；R4为C1-6烷基，所述的C1-6烷基可以进一步被1-3个选自氘原子、卤素、C1-6烷氧基或C3-10环烷氧基的取代基所取代；Y选自1至6个碳原子的低级烷基，X为苄基；所述的催化体系中酸选自甲酸、乙酸、硫酸、盐酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应所用溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应所用溶剂为甲醇、四氢呋喃中至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述式III化合物是由式IV化合物在碱性介质下与甲醛水溶液或多聚甲醛反应所获得，反应所用溶剂为1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种，
Figure FDA0002686973060000012
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述反应所用溶剂为1，4-二氧六环。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述式III化合物是由式IV化合物在碱性介质下与多聚甲醛反应所获得。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的碱性介质选自NaOEt、NaOH、KOH、K2CO3或K3PO4中的至少一种。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的碱性介质为KOH。
9.一种如权利要求1-8所述的式II化合物的制备方法，其特征在于所述式II为式I所示化合物，式III为式V所示化合物，
Figure FDA0002686973060000021
R1为卤素，R5为氢或卤素；Y选自1至6个碳原子的低级烷基，X为苄基。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于R1为氯。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于R5为氢或氟。
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