ES2581728T3 - Derivados de C-aril-glucósido, procedimiento de preparación y uso farmacéutico de los mismos - Google Patents

Derivados de C-aril-glucósido, procedimiento de preparación y uso farmacéutico de los mismos Download PDF

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ES2581728T3 ES11816055.5T ES11816055T ES2581728T3 ES 2581728 T3 ES2581728 T3 ES 2581728T3 ES 11816055 T ES11816055 T ES 11816055T ES 2581728 T3 ES2581728 T3 ES 2581728T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en donde: dicha fórmula (I) tiene el siguiente estereoisómero:**Fórmula** el anillo A es fenilo, en donde el fenilo está sustituido por 1 a 5 halógenos y -OR7; R7 es alquilo, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alcoxilo y cicloalcoxilo; R1 es halógeno; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y deuterio.

Description

imagen1
imagen2
Ejemplo núm.
Estructura y nombre
2
(1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-cloro-3-[(2,3-difluoro-4-metoxi-fenil)metil]fenil]-1-(hidroximetil)-6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
3
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-[(4-etoxi-2,3-difluoro-fenil)metil]fenil]-1-(hidroximetil)-6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
4
imagen3
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-[(4-etoxi-3-fluoro-fenil)metil]fenil]-1-(hidroximetil)-6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
5
imagen4
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilmetil)fenil]-1-(hidroximetil)-6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
6
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]fenil]-1-(hidroximetil)-6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
7
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-[[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil]fenil]-1-(hidroximetil)-6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
8
imagen5
4
Ejemplo núm.
Estructura y nombre
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-[[3-fluoro-4-(trideuteriometoxi)fenil]metil]fenil]-1(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
9
10
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-[[3-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentadeuterioetoxi)fenil]metil]fenil]-1(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
11
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-[dideuterio-(4-etoxi-3-fluoro-fenil)metil]fenil]-1-(hidroximetil)6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
12
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-[[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]metil]fenil]-1-(hidroximetil)-6,8dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
O sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o cualquier isómero estereoquímico de los mismos.
Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I), que comprende las siguientes etapas de:
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convertir un compuesto de fórmula (IA) en un compuesto de fórmula (IB);
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“Alquilo heterocíclico condensado” se refiere a un grupo alquilo heterocíclico policíclico de 5 a 20 miembros, en donde cada anillo en el sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro anillo, en donde uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, aunque ninguno de los anillos tiene un sistema de 5 electrones pi completamente conjugado, y en donde dichos anillos tienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S(O)p (en donde p es 0, 1 o 2) como átomos anulares, siendo los átomos anulares restantes C. Preferiblemente un alquilo heterocíclico condensado tiene 6 a 14 miembros, más preferiblemente tiene 7 a 10 miembros. Según el número de anillos miembros, el alquilo heterocíclico condensado se divide en anillo bicíclico, anillo tricíclico, anillo tetracíclico o anillo multicíclico, condensado, preferiblemente anillo bicíclico o anillo
10 tricíclico condensado. Más preferiblemente el alquilo heterocíclico condensado es anillo bicíclico condensado de 5 miembros/5 miembros, o 5 miembros/6 miembros. Ejemplos representativos del alquilo heterocíclico condensado incluyen, aunque no están limitados a los siguientes grupos:
imagen11
“Alquilo heterocíclico en puente” se refiere a un grupo alquilo heterocíclico policíclico de 5 a 14 miembros, en donde 15 cada dos anillos del sistema comparten con dos átomos de carbono desconectados, dichos anillos podrían tener uno
o más dobles enlaces aunque tienen sistemas de electrones pi no completamente conjugados, y dichos anillos tienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S(O)m (en donde m es 0, 1 o 2) como átomos anulares, siendo los restantes átomos anulares C. Preferiblemente un alquilo heterocíclico en puente tiene 6 a 14 miembros, más preferiblemente 7 a 10 miembros. Según el número de anillos miembros, el alquilo
20 heterocíclico en puente se divide en anillo bicíclico, anillo tricíclico, anillo tetracíclico o anillo multicíclico, en puente, preferiblemente alquilo heterociclo en puente de anillo bicíclico, anillo tricíclico o anillo tetracíclico. Ejemplos representativos de alquilo heterocíclico en puente incluyen, aunque no están limitados a los siguientes grupos:
imagen12
El alquilo heterocíclico dicho puede estar condensado a arilo, alquilo heterocíclico o cicloalquilo, en donde el anillo 25 conectado con la estructura parental es alquilo heterociclo. Ejemplos representativos de alquilo heterocíclico incluyen, aunque no están limitados a los siguientes grupos:
imagen13
etcétera. El alquilo heterocíclico puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el(los) grupo(s) sustituyente(s) es(son) preferiblemente uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquioxilo, alquilsulfo,
30 alquilamino, halógeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo, cicloalquioxilo,
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alquioxilo heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, oxo, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 y – C(O)NR8R9.
“Arilo” se refiere a un grupo anular monocíclico o anillo multicíclico condensado (un sistema anular “condensado” significa que cada anillo en el sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro anillo en el sistema) todo de carbono de 6 a 14 miembros, y tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferiblemente el arilo tiene 6 a 10 miembros, tal como fenilo y naftilo. Dicho arilo puede estar condensado a heteroarilo, alquilo heterocíclico o cicloalquilo, en donde el anillo conectado con la estructura parental es arilo. Ejemplos representativos de arilo incluyen, aunque no están limitados a los siguientes grupos:
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El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el(los) grupo(s) sustituyente(s) es(son) uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquioxilo, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxilo, nitro, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo, cicloalquioxilo, alquioxilo heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, oxo, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 y –C(O)NR8R9.
“Heteroarilo” se refiere a un heteroarilo que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S como átomos anulares y tienen 5 a 14 átomos anulares, preferiblemente anillo de 5 a 10 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 6 miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo y similares. Dicho heteroarilo puede estar condensado con el anillo de arilo, grupo heterocíclico o cicloalquilo, en donde el anillo conectado con la estructura parental es heteroarilo. Ejemplos representativos incluyen, aunque no están limitados a los siguientes grupos:
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El grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando están sustituidos, el(los) grupo(s) sustituyente(s) es(son) preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquioxilo, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo, cicloalquioxilo, alquioxilo heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, oxo, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 y –C(O)NR8R9.
“Alcoxilo” se refiere a grupo –O-(alquilo), en donde el alquilo se define como anteriormente. Ejemplos representativos incluyen, aunque no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares. El alcoxilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquioxilo, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo, cicloalquioxilo, alquioxilo heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, oxo, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 o – C(O)NR8R9.
“Cicloalcoxi” se refiere a un grupo –O-(cicloalquilo), en donde el cicloalquilo se define como anteriormente. Ejemplos representativos incluyen, aunque no están limitados a, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y
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En condiciones básicas, el compuesto a se hizo reaccionar con reactivo de clorosilicano para obtener un compuesto b protegido por sililo a temperatura ambiente, que se trata con NaH y bromuro de bencilo para obtener el compuesto
c. En disolución de metanol, el grupo protector sililo del compuesto c se desprotege por un cloruro de acilo para obtener hidroxi compuesto d, que se oxida para obtener aldehído e. Entonces el compuesto e se hizo reaccionar con hidróxido sódico en disolución de formaldehido para obtener doble hidroxi compuesto f (también denominado compuesto (IA)). Al tratarse con ácido trifluoroacético (TFA), el compuesto (IA) se convirtió a compuesto (IB), y los grupos protectores de bencilo del compuesto (IB) se redujeron por hidrogenación catalítica en paladio/carbono para obtener un compuesto de fórmula (I).
En donde:
R1 ~ R6 son como se definen en la fórmula (I) anterior;
X e Y son grupos protectores de hidroxilo, preferiblemente grupo alquilo o bencilo.
Ejemplos de la implementación de la invención
La presente invención se describe adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplos
Las estructuras de todos los compuestos se identificaron pro resonancia magnética nuclear (1H RMN) y/o espectrometría de masas (MS). Los desplazamientos químicos de 1H RMN se grabaron como ppm (10-6). 1H RMN se realizó en un espectrómetro Bruker AVANCE-400. Los disolventes apropiados incluyeron metanol deuterado (CD3OD), cloroformo deuterado (CDCl3) y dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6) con tetrametilsilano (TMS) como el patrón interno.
MS se determinó en el espectrómetro de masas FINNIGAN LCQ Ad (ESI) (Thermo, Modelo: Finnigan LCQ advantage MAX).
El HPLC se determinó en el espectrómetro de cromatografía líquida a alta presión Agilent 1200DAD (columna cromatográfica Sunfire C18 150x4,6 mm) y espectrómetro de cromatografía líquida a alta presión Waters 2695-2996 (columna cromatográfica Gimini C18 150x4,6 mm).
El gel de sílice en capa fina usado fue la placa de gel de sílice Yantai Huanghai HSGF254 o Qingdao GF254. La dimensión de las placas usadas en TLC fue 0,15 mm a 0,2 mm y la dimensión de las placas usadas en la purificación del producto fue 0,4 mm a 0,5 mm.
La cromatografía en columna usada generalmente fue Yantai Huanghai de malla 200 a 300 con gel de sílice como vehículo.
12
Los materiales de partida de la presente invención se conocieron o compraron de ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Darui Finechemical Co., Ltd. etcétera, o podrían prepararse por los métodos de síntesis convencionales en la técnica anterior.
El término “atmósfera de argón” o “atmósfera de nitrógeno” se refiere a una atmósfera tal que un matraz de reacción 5 se equipó con un globo lleno de aproximadamente 1 L de argón o nitrógeno.
El término “atmósfera de hidrógeno” se refiere a que un matraz de reacción se equipó con un globo lleno aproximadamente con 1 L de hidrógeno.
Las reacciones de hidrogenación presurizadas se realizaron con espectrómetro de hidrogenación Parr 3916EKX y generador de hidrógeno QL-500 o espectrómetro de hidrogenación HC2-SS.
10 En las reacciones de hidrogenación, el sistema de reacción se puso generalmente al vacío y se llenó con hidrógeno; mientras se repitió la operación anterior tres veces.
La reacción de microondas se llevó a cabo en un reactor de microondas tipo CEM Discover-S-908860.
A menos que se afirme otra cosa, la reacción se llevó a cabo en una atmósfera de nitrógeno o argón.
A menos que se afirme otra cosa, la disolución usada en los ejemplos se refirió como una disolución acuosa.
15 A menos que se afirme otra cosa, la temperatura de reacción fue temperatura ambiente.
La temperatura ambiente fue la temperatura de reacción de más ambiente, que era 20ºC-30ºC.
El procedimiento de reacción en los ejemplos se monitorizó por cromatografía de capa fina (TLC). El sistema disolvente de desarrollo comprende sistema de diclorometano y metanol, sistema de hexano y acetato de etilo, sistema de éter de petróleo y acetato de etilo, y acetona. La relación del volumen del disolvente se ajustó según la
20 polaridad de los compuestos.
El sistema de elución de la cromatografía en columna y el sistema disolvente de desarrollo de la cromatografía en capa fina comprende: A: sistema de diclorometano y metanol, B: sistema de n-hexano y acetato de etilo, C: sistema de diclorometano y acetona. La relación del volumen del disolvente se ajustó según la polaridad de los compuestos, y a veces se ajustó también añadiendo un agente básico tal como trietilamina o un agente ácido tal como ácido
25 acético.
Ejemplo 1
(1S,2S,3S,4R,5R)-5-[4-Cloro-3-[[4-[2-(ciclopropoxi)etoxi]fenil]metil]fenil]-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano2,3,4-triol
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[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-Tribenciloxi-6-[4-cloro-3-[[4-[2-(ciclopropoxi)etoxi]fenil]metil]fenil]-6-metoxi-tetrahidropiran-2il]metanol
Se disolvió [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-tribenciloxi-6-[4-cloro-3-[[4-[2-(ciclopropoxi)etoxi]fenil]metil]fenil]-6-metoxitetrahidropiran-2-il]metoxi]butilo terciario-dimetil-silano 1c en bruto (4,26 g, 4,92 mmoles) en 30 mL de metanol, seguido por adición de cloruro de acetilo (52 µL, 0,74 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice con sistema de elución B para obtener el compuesto del título [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-tribenciloxi-6-[4-cloro-3-[[4-[2ciclopropoxi)etoxi]fenil]metil]fenil]-6-metoxi-tetrahidropiran-2-il]metanol 1d (2,3 g, grasa amarilla), rendimiento: 62,2%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,35 (m, 13H), 7,20 (m, 3H), 7,03 (m, 4H), 6,80 (d, 2H), 4,92 (m, 3H), 4,70 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,05 (m, 3H), 3,85 (m, 6H), 3,70 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 0,63 (m, 2H), 0,48 (m, 2H).
Etapa 4
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tribenciloxi-6-[4-cloro-3-[[4-[2-(ciclopropoxi)etoxi]fenil]metil]fenil]-6-metoxi-tetrahidropiran-2carbaldehído
Se disolvió cloruro de oxalilo (0,19 mL, 2,2 mmoles) en 10 mL de cloruro de metileno, se enfrió a -78ºC, seguido por adición en gotas de 5 mL de una disolución de dimetilsulfóxido en cloruro de metileno y 10 mL de [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-tribenciloxi-6-[4-cloro-3-[[4-[2-(ciclopropoxi)etoxi]fenil]metil]fenil]-6-metoxi-tetrahidropiran-2il]metanol 1d (1,3 g, 1,7 mmoles) en cloruro de metileno. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78ºC. A partir de ahí, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1-2 horas después de que se añadiera trietilamina (1,18 mL, 8,5 mmoles). La mezcla de reacción se repartió después de que se añadieran 10 mL de ácido clorhídrico 1 M. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro sódico (10 mLx2), se combinó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tribenciloxi-6-[4-cloro-3-[[4-[2-(ciclopropoxi)etoxi]fenil]metil]fenil]-6-metoxitetrahidropiran-2-carbaldehído 1e (1,3 g, aceite incoloro), que se usó directamente sin purificación en la siguiente etapa.
MS m/z (ESI): 780,3 [M+18]
Etapa 5
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tribenciloxi-6-[4-cloro-3-[[4-[2-(ciclopropoxi)etoxi]fenil]metil]fenil]-2-(hidroximetil)-6-metoxitetrahidropiran-2-il]metanol
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tribenciloxi-6-[4-cloro-3-[[4-[2-(ciclopropoxi)etoxi]fenil]metil]fenil]-6-metoxi-tetrahidropiran-2carbaldehído 1e en bruto (1,3 g, 1,7 mmoles) se disolvió en 15 mL de 1,4-dioxano, seguido por adición de disolución de formaldehido al 37% (2,6 mL, 34 mmoles) y una disolución de hidróxido sódico (204 mg, 5,1 mmoles) en 5,1 mL de agua en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 70ºC, después se enfrió a 50ºC y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (20 mLx3) después de que se añadieran 20 mL de disolución saturada de cloruro sódico. El extracto orgánico se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (20 mL), disolución saturada de cloruro sódico (20 mL), se combinó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Después se añadieron 20 mL de disolución mezclada (THF y MeOH, v:v=1:1) en el residuo, antes de que se añadiera borohidruro sódico (130 mg, 3,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y se repartió. El extracto orgánico se lavó con disolución saturada de cloruro sódico (10 mLx2), se combinó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, después el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice con sistema de elución B para obtener el compuesto del título [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tribenciloxi-6-[4-cloro-3-[[4-[2-(ciclopropoxi)etoxi]fenil]metil]fenil]-2(hidroximetil)-6-metoxi-tetrahidropiran-2-il]metanol 1f (320 mg, aceite incoloro), rendimiento: 23,7%.
Etapa 6
[(1S,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-Tribenciloxi-5-[4-cloro-3-[[4-[2-(ciclopropoxi)etoxi]fenil]metil]fenil]-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octan-1-il]metanol
Se disolvió [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tribenciloxi-6-[4-cloro-3-[[4-[2-(ciclopropoxi)etoxi]fenil]metil]fenil]-2-(hidroximetil)-6metoxi-tetrahidropiran-2-il]metanol 1f (320 mg, 0,4 mmoles) en 10 mL de cloruro de metileno y se enfrió a -10ºC, seguido por adición de ácido trifluoroacético (62 mL, 0,8 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora. A partir de ahí, la mezcla de reacción se repartió después de que se añadieran 10 mL de disolución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 mL) y el extracto orgánico se lavó con disolución saturada de cloruro sódico (10 mL), se combinó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice con sistema de elución B para
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Etapa 1
(5-Bromo-2-cloro-fenil)-(2,3-difluoro-4-metoxi-fenil)ona
Se disolvieron cloruro de 5-bromo-2-cloro-benzoilo 2a (7,22 g, 28,45 mmoles) y 1,2-difluoro-3-metoxi-benceno 2b
5 (4,1 g, 28,45 mmoles, preparado según el método en el documento CN2003468A) en 50 mL de cloruro de metileno y se enfriaron a 0ºC, seguido por la adición de tricloruro de aluminio (3,4 g, 25,6 mmoles) en una carga. La mezcla se agitó durante 16 horas. Después, la mezcla se repartió después de que se añadieran 20 mL de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con diclorometano (50 mLx2). El extracto orgánico se lavó con disolución saturada de carbonato sódico (50 mL) y disolución saturada de cloruro sódico (50 mL), se combinó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
10 filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (5-bromo-2-cloro-fenil)-(2,3difluoro-4-metoxi-fenil)ona 2c (5,1 g, sólido amarillo), rendimiento: 49,5%.
MS m/z (ESI): 362,9 [M+18]
Etapa 2
(5-Bromo-2-cloro-fenil)-(2,3-difluoro-4-metoxi-fenil)metanol
15 Se disolvió (5-bromo-2-cloro-fenil)-(2,3-difluoro-4-metoxi-fenil)ona 2c (5,1 g, 14,1 mmoles) en 40 mL de disolución mezclada (THF y MeOH, v:v=1:1) y se enfrió a 0ºC, seguido por adición de borohidruro sódico en una carga (1,07 g, 28,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A partir de ahí, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida después de que se añadieran 10 mL de acetona. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se repartió. El extracto orgánico se lavó con agua (20 mLx2), se combinó, se secó sobre
20 sulfato de magnesio anhidro, se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (5-bromo-2-cloro-fenil)-(2,3-difluoro-4-metoxi-fenil)metanol 2d (5,1 g, grasa amarilla), rendimiento: 99,6%.
Etapa 3
1-[(5-Bromo-2-cloro-fenil)metil]-2,3-difluoro-4-metoxi-benceno
Se disolvió (5-bromo-2-cloro-fenil)-(2,3-difluoro-4-metoxi-fenil)metanol 2d (5,1 g, 14,1 mmoles) en 40 mL de cloruro
25 de metileno, seguido por la adición de trietilsilano (6,75 mL, 42,3 mmoles) y la adición en gotas de trifluoruro de boro dietiléter (3,57 mL, 28,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. A partir de ahí, la mezcla de reacción se repartió después de que se añadieran 20 mL de disolución saturada de carbonato sódico. La fase
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(1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-Cloro-3-[(2,3-difluoro-4-metoxi-fenil)metil]fenil]-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano
2,3,4-triol
[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-Tribenciloxi-5-[4-cloro-3-[(2,3-difluoro-4-metoxi-fenil)metil]fenil]-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octan1-il]metanol 2p (350 mg, 0,48 mmoles) se disolvió en 10 mL de disolución mezclada (THF y MeOH, v:v=1:1), seguido
5 por adición de o-diclorobenceno (0,55 mL, 4,8 mmoles) y paladio/carbono (300 mg, 10%) por turnos. La mezcla se intercambió con H2 durante tres veces y se agitó durante 3 horas, se filtró con gel de sílice y el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice con sistema de elución A para obtener el compuesto del título (1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-cloro-3-[(2,3-difluoro-4-metoxi-fenil)metil]fenil]-1-(hidroximetil)6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol 2 (210 mg, sólido blanco), rendimiento: 95,5%.
10 MS m/z (ESI): 459,1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,42 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 4,16 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,61 (m, 1H).
Ejemplo 3
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-Cloro-3-[(4-etoxi-2,3-difluoro-fenil)metil]fenil]-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano15 2,3,4-triol
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Etapa 1 1-Etoxi-2,3-difluoro-benceno
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