KR101862891B1 - C-아릴 글루코시드 유도체, 그 제조 방법 및 약제학적 용도 - Google Patents
C-아릴 글루코시드 유도체, 그 제조 방법 및 약제학적 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101862891B1 KR101862891B1 KR1020137005058A KR20137005058A KR101862891B1 KR 101862891 B1 KR101862891 B1 KR 101862891B1 KR 1020137005058 A KR1020137005058 A KR 1020137005058A KR 20137005058 A KR20137005058 A KR 20137005058A KR 101862891 B1 KR101862891 B1 KR 101862891B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phenyl
- mmol
- methoxy
- methyl
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 title abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 295
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 198
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 9
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 claims description 8
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 7
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 61
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 347
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 297
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 263
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 189
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 description 173
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 165
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 110
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 98
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 98
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 68
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 67
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 39
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 35
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 32
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 29
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 27
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 25
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 17
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 17
- VNGTZLYNGGLPIZ-WCXIOVBPSA-N (3r,4s,5r,6r)-3,4,5-tris(trimethylsilyloxy)-6-(trimethylsilyloxymethyl)oxan-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O[Si](C)(C)C)[C@@H](O[Si](C)(C)C)[C@@H]1O[Si](C)(C)C VNGTZLYNGGLPIZ-WCXIOVBPSA-N 0.000 description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 16
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 15
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 14
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 13
- IDFPQEHZYBXIFO-GFCCVEGCSA-N (R)-(4-fluoro-2-propylphenyl)-(1H-imidazol-2-yl)methanol Chemical compound CCCc1cc(F)ccc1[C@@H](O)c1ncc[nH]1 IDFPQEHZYBXIFO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 12
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 12
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- ARJLOKZKUREWCI-UHFFFAOYSA-N OCC1(OC(CCC1)OC)C=O Chemical compound OCC1(OC(CCC1)OC)C=O ARJLOKZKUREWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LEWYCBRUDUVOLG-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoro-2-(1,1,2,2,3,3,4,4-octafluoro-4-iodobutoxy)ethanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(I)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LEWYCBRUDUVOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 9
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 8
- WAFOSDMKSJGJBX-UHFFFAOYSA-N octane-2,3,4-triol Chemical compound CCCCC(O)C(O)C(C)O WAFOSDMKSJGJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 description 7
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- BXGYBWXYPNYCEB-LBELIVKGSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)-2-methoxy-2-phenyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(OC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BXGYBWXYPNYCEB-LBELIVKGSA-N 0.000 description 6
- MTCWMPVNMWQZPY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyoxane-2-carbaldehyde Chemical compound COC1CCCC(C=O)O1 MTCWMPVNMWQZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 6
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 6
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- AIHCMIJYUZCRKF-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl AIHCMIJYUZCRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=C1 SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AVOGLGBKOFOSBN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2,3-difluorobenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC(F)=C1F AVOGLGBKOFOSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HOKWHGYUNYFNTP-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethoxybenzene Chemical compound FC(F)COC1=CC=CC=C1 HOKWHGYUNYFNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GGQCXRHQDDSHAE-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methyl]-2-fluorophenol Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC=C1CC1=CC(Br)=CC=C1Cl GGQCXRHQDDSHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- FXVTVFDIAOTIBG-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)methanol Chemical compound C=1C=C2OCCC2=CC=1C(O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl FXVTVFDIAOTIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SLYCQRXDCXWKSZ-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)C1=CC=C(OCC2)C2=C1 SLYCQRXDCXWKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXEVXMHLWGMBSY-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)-(4-ethoxy-2,3-difluorophenyl)methanol Chemical compound FC1=C(F)C(OCC)=CC=C1C(O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl WXEVXMHLWGMBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTRYMXMKDSWQEU-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)-(4-ethoxy-3-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=C(F)C(OCC)=CC=C1C(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl BTRYMXMKDSWQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQSJADMOVKSAQY-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-fluorobenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1F SQSJADMOVKSAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IGKCQDUYZULGBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(F)(F)F)C=C1 IGKCQDUYZULGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PURJRGMZIKXDMW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CS1 PURJRGMZIKXDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZBDGHWFPLXXWRD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound COC1OCC(O)C(O)C1O ZBDGHWFPLXXWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDKHNIYNAYJURM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1CC1=CC(Br)=CC=C1Cl ZDKHNIYNAYJURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VUXHGIZYRNNOSE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl VUXHGIZYRNNOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 description 4
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MXQKSHRDFCAVLN-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)-(4-ethoxy-2,3-difluorophenyl)methanone Chemical compound FC1=C(F)C(OCC)=CC=C1C(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl MXQKSHRDFCAVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTIMCJWREDZAPM-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methanol Chemical compound C=1C(Br)=CC=C(Cl)C=1C(O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RTIMCJWREDZAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYUCCVUAJNUOSY-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)-[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=C(Br)C=2)Cl)S1 XYUCCVUAJNUOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRJNOLMPEBOGPS-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methyl]-2,3-difluoro-4-methoxybenzene Chemical compound FC1=C(F)C(OC)=CC=C1CC1=CC(Br)=CC=C1Cl KRJNOLMPEBOGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOGPPCQYNOSNPD-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-fluoro-3-methylbenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC(C)=C1F BOGPPCQYNOSNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXWQJUNPKFWAEX-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1OC=CC=C1 WXWQJUNPKFWAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQQPCVZSHCSXAT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-[[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]benzene Chemical compound C1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1CC1=CC(Br)=CC=C1Cl UQQPCVZSHCSXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXWWLXYBRSNHSH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-[[4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]methyl]benzene Chemical compound C1=CC(OCC(F)F)=CC=C1CC1=CC(Br)=CC=C1Cl RXWWLXYBRSNHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGERXQWKKIVFQG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl FGERXQWKKIVFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XULFHUMQGFHPSP-HESGQPQCSA-N [(3s,4s,5r,6s)-6-[4-chloro-3-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]phenyl]-2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxan-2-yl]methanol Chemical compound O([C@@H]1C(CO)(CO)O[C@@]([C@@H]([C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)(OC)C=1C=C(CC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C(Cl)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XULFHUMQGFHPSP-HESGQPQCSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXLVDKGPVGFXTH-UHFFFAOYSA-N butyl(dimethyl)silane Chemical compound CCCC[SiH](C)C HXLVDKGPVGFXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940094989 trimethylsilane Drugs 0.000 description 3
- BRJOSBFTUMJFBU-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)-[4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OCC(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl BRJOSBFTUMJFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOGTTNFVLSBKG-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1F RDOGTTNFVLSBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- WRWPPGUCZBJXKX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1 WRWPPGUCZBJXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- VOGSDFLJZPNWHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethanol Chemical compound OCC(F)F VOGSDFLJZPNWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1F RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSQCYSDEAYXXTN-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1=CC(Br)=CC=C1Cl CSQCYSDEAYXXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHRUAXHOVQTDHJ-GKFACKMTSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-6-[3-[[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methyl]-4-methylphenyl]-6-methoxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxan-2-yl]methanol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@]([C@@H]([C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)(OC)C=1C=C(CC=2SC(=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)C(C)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 FHRUAXHOVQTDHJ-GKFACKMTSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHWSLKNULCZGI-UHFFFAOYSA-N trifluoromethoxybenzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1 GQHWSLKNULCZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- ITXGNTITKWUFFR-UFPLGCMVSA-N (2s,3s,4s,5r,6s)-6-[3-[[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methyl]-4-methylphenyl]-2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxane-2-carbaldehyde Chemical compound O([C@@H]1[C@@](CO)(C=O)O[C@@]([C@@H]([C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)(OC)C=1C=C(CC=2SC(=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)C(C)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ITXGNTITKWUFFR-UFPLGCMVSA-N 0.000 description 1
- XZPAIXSIFQRATD-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)-(2,3-difluoro-4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound FC1=C(F)C(OC)=CC=C1C(O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl XZPAIXSIFQRATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical group ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylsulfanylbenzene Chemical group CSC1=CC=C(CCl)C=C1 VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- SLCSKSWWYJUVCH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hexylbenzene Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SLCSKSWWYJUVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SYWJVXOZUHOPFD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1Cl SYWJVXOZUHOPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEWZKUKCZHEMSI-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1CC1=CC=C(OCC2)C2=C1 YEWZKUKCZHEMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZIQQJRRMJWMDI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl TZIQQJRRMJWMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000013824 Acidemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- IERDPZTZIONHSM-UHFFFAOYSA-N O=C1OCCN1[ClH]P(=O)[ClH]N1C(OCC1)=O Chemical compound O=C1OCCN1[ClH]P(=O)[ClH]N1C(OCC1)=O IERDPZTZIONHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000020560 abdominal swelling Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Substances BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-LIDOUZCJSA-N ethanol-d6 Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])C([2H])([2H])[2H] LFQSCWFLJHTTHZ-LIDOUZCJSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000026304 regulation of glucose transport Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- BKZSHWBRUJTUIK-TVFCKZIOSA-N trimethyl-[[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-tris(trimethylsilyloxy)oxan-2-yl]methoxy]silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC[C@H]1OC[C@@H](O[Si](C)(C)C)[C@H](O[Si](C)(C)C)[C@@H]1O[Si](C)(C)C BKZSHWBRUJTUIK-TVFCKZIOSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 210000004926 tubular epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
C-아릴 글루코시드 유도체, 그의 제조 방법 및 약제학적 용도, 특히 식 (I)에 의해 나타낸 C-아릴 글루코시드 유도체, 그의 약제학적 염 또는 모든 입체이성질체, 그 제조 방법, 상기 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 치료제로서 그 용도, 특히 나트륨-의존성 글루코스 공동수송(SGLT)-1 저해제로서 그 용도를 기재하고 있으며, 여기서 식 (I)의 각각의 치환체는 명세서에 정의된다.
Description
본 발명은 식 (I)의 신규 C-아릴 글루코시드 유도체 또는 그 약제학적 염 또는 입체이성질체, 그 제조 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 치료적 용도에 관한 것이고, 특히 나트륨-의존성 글루코스 공동수송 SGLT 저해제로서 이들의 약제학적 용도에 관한 것이다.
당뇨병 치료의 초기 단계에서, 식이 조절 및 운동 요법은 바람직한 혈당 컨트롤에 기여한다. 이들 방법이 혈당 조절의 컨트롤을 상실할 때, 치료를 위해 인슐린 또는 경구 혈당강하 약물이 긴급히 요구된다. 비구아니드, 술포닐우레아 화합물, 인슐린 내성 향상제 및 α-글루코시다아제 저해제 등을 포함하는 임상 치료를 위한 다양한 혈당강하 약물이 존재한다. 상기 약물들의 상이한 부작용 때문에, 각각, 상기 약물들은 장기 치료법의 니즈를 만족할 수 없었다. 예를 들어, 비구아니드는 락트산혈증의 리스크를 증가시킬 수 있고; 술포닐우레아 화합물은 저혈당증의 증상을 초래할 수 있고; 인슐린 내성 향상제는 부종 및 심부전을 유발하기 쉽고; α-글루코시다아제 저해제는 복통, 복부팽창, 설사 등을 일으킬 수 있다. 결과적으로, 당뇨병 치료의 요구조건을 충족하기 위하여 신규의, 더 안전하고 훨씬 더 효과적인 혈당강화제의 개발이 크게 기대되고 있다.
연구결과는 세포 글루코스 수송이 촉진적 ("수동적") 글루코스 수송체(GLUT) 및 나트륨-연결된 ("능동적") 글루코스 수송체 (SGLT) 양자에 의해 수행된다는 것을 나타낸다. 글루코스 수송체로서 작용하는 SGLT의 멤버는 창자 및 신장의 근위 세뇨관에 주로 분포되어 있는데, 이는 SGLT가 창자 및 신장에서 대부분의 글루코스 재흡수를 담당한다는 것을 나타낸다. SGLT는 강력하고 이상적인 항당뇨병 타겟으로 생각된다.
상세하게는, SGLT-1은 작은창자 점막 세포에 주로 발현되고, 소수는 심근 및 신장에 발현된다. SGLT-1은 GLUT와 협력하여 창자의 글루코스 흡수를 조절한다. 제2 Na+-글루코스 수송체인, SGLT-2는 신장에서의 그 높은 발현 때문에 신장의 글루코스 재흡수를 담당한다. 소변 중의 글루코스는 사구체 여액으로부터의 신장 세관의 상피 세포에 능동적으로 부착되고 SGLT2 수송체를 통해 세포에서 재사용된다. 그러한 단계에서, SGLT-2는 90%의 재흡수를 담당하고, 반면 SGLT1은 나머지 10%를 수송한다. SGLT2가 주요한 글루코스 수송체라는 결론은 동물 트레일에서 추가로 확인되었다. 특이적 SGLT-2 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 신장 피질 세포의 SGLT-2 mRNA 발현이 저해될 경우, 랫트의 신장 혈당 재흡수는 크게 억제될 것이다. 이는 글루코스 수송 기능을 조절하는 것을 통해 창자의 글루코스 흡수를 컨트롤하고, 신장의 글루코스 재흡수를 저해하는 것을 구현할 수 있는 신규의 SGLT(SGLT-1/SGLT-2) 저해제가, 소변으로부터 분비된 글루코스의 향상 및 혈당 저하에 대한 전신 효과를 갖는 이상적인 강력한 항당뇨병 약물이 될 수 있다는 것을 나타낸다.
또한, SGLT 저해제의 적용은, 망막병증, 신경병증, 신장병 및 관련 질환, 예컨대 글루코스 대사(손상된 글루코스 항상성), 고인슐린혈증, 고혈당증 및 비만 등을 포함하는 당뇨병의 합병증 치료에도 발견되었다. 한편, SGLT 저해제는 역 반응을 회피 또는 경감했고, 약물의 양을 감소하고 또한 효능에 영향을 주는 일 없이 술폰아미드, 티아졸리딘디온, 메트포르민 및 인슐린 등과 관련된 현존하는 치료 약물과 조합한 환자의 순응을 향상시켰다.
결과적으로, SGLT 저해제, 특히 SGLT-2 저해제는 신규의 항당뇨병제 및 항당뇨병 약물로서 사용하기 위한 유망한 후보인 것으로 입증되었다. 비록 특허 CN1989132A, CN1671682A, CN1829729A 및 WO2010023594A1가 SGLT-2 저해제로서 사용하기 위한 일련의 C-아릴 글루코시드 및 유도체를 기재하고 있지만, 당뇨병 및 관련된 대사 장애에 대해 향상된 효능, 약물동태학 및 안전성을 갖는 신규한 화합물은 여전히 긴급히 요구되고 있다. 본 발명은 식 (I)의 화합물을 기재하고 있고, 그러한 화합물은 뛰어난 SGLT-2 저해 및 혈당강하 효과를 갖는 것으로 나타났다.
본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그의 대사물, 전구체 또는 전구약물을 제공하는 것에 관한 것이다.
여기서 고리 A는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 듀테륨, 할로겐, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 알콕시, 사이클로알킬, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R1, R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 아미노, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 듀테륨, 할로겐, 히드록실, 아미노기, 알킬, 알콕시, 카르복실 및 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고;
또는 R2 및 R3는 페닐과 함께, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 임의로 선택된 고리로 융합되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
단, 고리 A가 페닐이고, R2, R3, R4가 수소이고, R1이 수소, C1 -4 알킬, F, Cl, 시아노 및 -OR10으로 구성된 그룹에서 선택되는 경우, 고리 A는, C1 -4 알킬, F, Cl, 시아노, 히드록실, -OR11, F에 의해 치환된 C1 -2 알킬, -S(O)2R11, C3 -6 사이클로알킬 및 1-2 N, O 또는 S에 의해 치환된 C5 -6 포화된 헤테로사이클릴에서 선택된 그룹에 의해 치환될 수 없고;
R5 또는 R6은 각각 독립적으로 수소 및 듀테륨으로 구성된 그룹에서 선택되고;
R7은 수소, 듀테륨, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 듀테륨, 알킬, 할로겐, 히드록실, 아미노기, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시산 및 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R8 또는 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 히드록실, 아미노기, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시산 및 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고;
또는, R8 및 R9는 부착된 질소와 함께 합쳐져서 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 N, O 또는 S(O)m, 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로사이클릴은 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시산 및 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R10은 C1 -4 알킬이고;
R11은 C1 -4 알킬, 
및 
에서 선택되고,
m은 0, 1 또는 2이다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물, 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체는 하기 식 (II)의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하고:
여기서 고리 A 및 R1-R6은 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며, 여기서:
고리 A는 아릴이고, 여기서 상기 아릴은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 듀테륨, 할로겐, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 알콕시, 사이클로알킬, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환된다.
바람직하게는, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며, 여기서:
고리 A는 아릴이고, 여기서 상기 아릴은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 듀테륨, 할로겐, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 알콕시, 사이클로알킬, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고; 또한
R1은 할로겐이다.
바람직하게는, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며, 여기서:
고리 A는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 할로겐 및 -OR7로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 5개의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R7은 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 듀테륨, 할로겐, 알콕시 및 사이클로알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환된다.
바람직하게는, 본 발명은 식 (II)의 화합물, 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며, 여기서:
고리 A는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 듀테륨, 할로겐, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 알콕시, 사이클로알킬, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환된다.
바람직하게는, 본 발명은 식 (II)의 화합물, 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며, 여기서:
고리 A는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 듀테륨, 할로겐, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 알콕시, 사이클로알킬, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고;
R1은 할로겐이다.
바람직하게는, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며, 여기서 고리 A는 
또는 티에닐이다.
바람직하게는, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며, 여기서:
고리 A는 아릴, 할로겐 및 -OR7로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 추가로 치환되고; 단, 고리 A가 -OR7에 의해 치환된 경우(여기서 R7은 C1 -4 알킬이다), 고리 A는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 동시에 치환되어야 한다.
바람직하게는, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며, 여기서 R5 또는 R6은 듀테륨이다.
바람직하게는, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며, 여기서 R7은 알킬이고 상기 알킬은 하나 이상의 듀테륨 원자에 의해 임의로 추가로 치환된다.
식 (I)의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 그에 따라 이는 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체, 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 또는 메소-화합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 형태 모두를 포함한다. 부분입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물은 종래의 방법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 및 고압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 다음 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 그 임의의 입체화학적 이성질체를 포함한다.
삭제
본 발명은 하기 단계:
식 (IA)의 화합물을 식 (IB)의 화합물로 전환하는 단계;
식 (IB)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 추가로 탈보호하는 단계;
를 포함하는 식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로,
여기서:
R1-R6 및 고리 A는 식 (I)에 정의된 바와 같고;
X 및 Y는 히드록실 보호기, 바람직하게는 알킬 또는 벤질이다.
본 발명은 나트륨-의존성 글루코스 수송체 저해제의 제조에서 식 (I)의 화합물, 그의 생리학적 염 및 그의 입체이성질체의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 질환의 진행 또는 개시를 늦추거나 치료하기 위한 약제의 제조에서 식 (I)의 화합물, 그의 생리학적 염 및 그의 입체이성질체의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 질환은 당뇨병, 망막병증, 신경병증, 신장병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 상승된 수준의 지방산 또는 글리세롤, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, 증후군 X, 당뇨병 합병증, 죽상동맥경화증 및 고혈압으로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적 염 및 그의 입체이성질체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 망막병증, 신경병증, 신장병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 상승된 수준의 지방산 또는 글리세롤, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, 증후군 X, 당뇨병 합병증, 죽상동맥경화증 및 고혈압으로 구성된 그룹에서 선택된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환의 진행 또는 개시를 늦추거나 치료하기 위한 약제로 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적 염 및 그의 입체이성질체에 관한 것으로, 여기서 상기 질환은 당뇨병, 망막병증, 신경병증, 신장병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 상승된 수준의 지방산 또는 글리세롤, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, 증후군 X, 당뇨병 합병증, 죽상동맥경화증 및 고혈압으로 구성된 그룹에서 선택된다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 질환의 진행 또는 개시를 늦추거나 치료하기 위한 약제의 제조에서 상기 약제학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 질환은 당뇨병, 망막병증, 신경병증, 신장병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 상승된 수준의 지방산 또는 글리세롤, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, 증후군 X, 당뇨병 합병증, 죽상동맥경화증 및 고혈압으로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명은 또한 상기 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 망막병증, 신경병증, 신장병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 상승된 수준의 지방산 또는 글리세롤, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, 증후군 X, 당뇨병 합병증, 죽상동맥경화증 및 고혈압으로 구성된 그룹에서 선택된 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환의 진행 또는 개시를 늦추거나 치료하기 위한 약제로서 상기 약제학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 질환은 당뇨병, 망막병증, 신경병증, 신장병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 상승된 수준의 지방산 또는 글리세롤, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, 증후군 X, 당뇨병 합병증, 죽상동맥경화증 및 고혈압으로 구성된 그룹에서 선택된다.
발명의 상세한 설명
다른 언급이 없다면, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 하기 단어는 다음과 같이 정의된 의미를 갖는다.
"알킬"은 C1-C20 직쇄 및 분지쇄 그룹을 포함하는 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸 프로필, 1,2-디메틸 프로필, 2,2-디메틸 프로필, 1-에틸 프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이들의 분지쇄 이성질체를 포함한다. 보다 바람직한 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클릭 알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이다.
"사이클로 알킬"은 포화된 및/또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하고, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 바람직하게는 사이클로알킬기는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬이다. 보다 바람직하게는 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스피로 고리, 접합된 고리 및 가교된 고리를 갖는 사이클로알킬을 포함한다.
"스피로 사이클로알킬"은 통상적인 탄소 원자(스피로 원자라 칭함)를 통해 결합된 고리를 갖는 5 내지 20개의 멤버의 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하고, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 어떠한 고리도 완전히 컨주게이트된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 스피로 사이클로알킬은 6 내지 14 멤버, 보다 바람직하게는 7 내지 10개의 멤버의 것이다. 스피로 고리 간 통상적인 스피로 원자의 수에 따르면, 스피로 사이클로알킬은 모노사이클릭 스피로 고리, 바이사이클릭 스피로 고리 또는 멀티사이클릭 스피로 고리로 나눠지고, 바람직하게는 모노사이클릭 스피로 고리 또는 바이사이클릭 스피로 고리를 의미한다. 보다 바람직하게는 스피로 사이클로알킬은 4-멤버의/4-멤버의, 4-멤버의/5-멤버의, 4-멤버의/6-멤버의, 5-멤버의/5-멤버의, 또는 5-멤버의/6-멤버의 모노사이클릭 스피로 고리이다. 스피로 사이클로알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 기를 포함한다.
"접합된 사이클로알킬"은 5 내지 20 멤버의 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하고, 여기서 시스템에 있는 각각의 고리는 다른 고리와 함께 인접한 한 쌍의 탄소 원자를 공유하고, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 어떠한 고리도 완전히 컨주게이트된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 접합된 사이클로알킬기는 6 내지 14 멤버의, 보다 바람직하게는 7 내지 10 멤버의 것이다. 멤버의 고리의 수에 따라, 접합된 사이클로알킬은 바이사이클릭 고리, 트리사이클릭 고리, 테트라사이클릭 고리 또는 멀티사이클릭 고리로 나눠지고, 바람직하게는 접합된 바이사이클릭 고리 또는 트리사이클릭 고리이다. 보다 바람직하게는 접합된 사이클로알킬은 5-멤버의/5-멤버의, 또는 5-멤버의/6-멤버의 접합된 바이사이클릭 고리이다. 접합된 사이클로알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 기를 포함한다.
"가교된 사이클로알킬"은 5 내지 20 멤버의 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하고, 여기서 시스템 내의 모든 2개의 고리는 2개의 단절된 탄소 원자를 공유한다. 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 완전히 컨주게이트된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 가교된 사이클로알킬은 6 내지 14 멤버의, 보다 바람직하게는 7 내지 10 멤버의 것이다. 멤버의 고리의 수에 따라, 가교된 사이클로알킬은 가교된 바이사이클릭 고리, 트리사이클릭 고리, 테트라사이클릭 고리 또는 멀티사이클릭 고리로 나눠지고, 바람직하게는 바이사이클릭 고리, 트리사이클릭 고리 또는 테트라사이클릭 고리 가교된 사이클로알킬을 의미하고, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 고리 또는 트리사이클릭 고리 가교된 사이클로알킬을 의미한다. 가교된 사이클로알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 기를 포함한다.
상기 사이클로알킬은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 알킬에 접합될 수 있고, 여기서 모 구조(parent structure)와 함께 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 가교된 사이클로알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만 인단일아세틱, 테트라하이드로나프탈렌, 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 상기 사이클로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클릭 알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"알케닐"은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예를 들어, 이는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등을 의미한다. 알케닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클릭 알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상이다.
"알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예를 들어, 이는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2- 또는 3-부티닐 등을 의미한다. 알키닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클릭 알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상이다.
"헤테로사이클릭 알킬"은 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)m(여기서 m은 0,1 또는 2이다)으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖지만 고리 내에서 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 배제하고, 나머지 고리 원자는 C인, 3 내지 20 멤버의 포화된 및/또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 알킬은 1 내지 4개의 상기 헤테로원자를 갖는 3 내지 12 멤버의; 보다 바람직하게는, 3 내지 10 멤버의 것이다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 술포-모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 알킬은 스피로 고리, 접합 고리 및 가교된 고리를 갖는 헤테로사이클릭 알킬을 포함한다. "스피로 헤테로사이클릭 알킬"은 통상적인 탄소 원자(스피로 원자라 칭함)를 통해 연결된 고리를 갖는 5 내지 20 멤버의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 알킬기를 의미하고, 여기서 상기 고리는 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)p(여기서 p는 0,1 또는 2이다)로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 나머지 고리 원자는 C이고, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 어떠한 고리도 완전히 컨주게이트된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 스피로 헤테로사이클릭 알킬은 6 내지 14 멤버의, 보다 바람직하게는 7 내지 10 멤버의 것이다. 통상적인 원자의 수에 따르면, 스피로 헤테로사이클릭 알킬은 모노사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 알킬, 바이사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 알킬 또는 멀티사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 알킬로 나눠지고, 바람직하게는 모노사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 알킬 또는 바이사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 알킬이다. 보다 바람직하게는 스피로 헤테로사이클릭 알킬은 4-멤버의/4-멤버의, 4-멤버의/5-멤버의, 4-멤버의/6-멤버의, 5-멤버의/5-멤버의, 또는 5-멤버의/6-멤버의 모노사이클릭 스피로 헤테로사이클로 알킬이다. 스피로 헤테로사이클릭 알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만 하기 기를 포함한다.
"접합된 헤테로사이클릭 알킬 "은 5 내지 20 멤버의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 알킬기를 의미하고, 여기서 시스템에 있는 각각의 고리는 다른 고리와 함께 인접한 탄소 원자의 쌍을 공유하고, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 어떠한 고리도 완전히 컨주게이트된 파이-전자 시스템을 갖지 않고, 또한 여기서 상기 고리는 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)p(여기서 p는 0,1 또는 2이다)로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 나머지 고리 원자는 C이다. 바람직하게는 접합된 헤테로사이클릭 알킬은 6 내지 14 멤버의, 보다 바람직하게는 7 내지 10 멤버의 것이다. 멤버의 고리의 수에 따르면, 접합된 헤테로사이클릭 알킬은 접합된 바이사이클릭 고리, 트리사이클릭 고리, 테트라사이클릭 고리 또는 멀티사이클릭 고리로 나눠지고, 바람직하게는 접합된 바이사이클릭 고리 또는 트리사이클릭 고리를 의미한다. 보다 바람직하게는 접합된 헤테로사이클릭 알킬은 5-멤버의/5-멤버의, 또는 5-멤버의/6-멤버의 접합된 바이사이클릭 고리이다. 접합된 헤테로사이클릭 알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만 하기 기를 포함한다.
"가교된 헤테로사이클릭 알킬 "은 5 내지 14 멤버의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 알킬기를 의미하고, 여기서 시스템 내의 모든 2개의 고리는 2개의 단절된 탄소 원자를 공유하고, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 완전히 컨주게이트된 파이-전자 시스템을 갖지 않고, 상기 고리는 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)m(여기서 m은 0,1 또는 2이다)로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 나머지 고리 원자는 C이다. 바람직하게는 가교된 헤테로사이클릭 알킬은 6 내지 14 멤버의, 보다 바람직하게는 7 내지 10 멤버의 것이다. 멤버의 고리의 수에 따라, 가교된 헤테로사이클릭 알킬은 가교된 바이사이클릭 고리, 트리사이클릭 고리, 테트라사이클릭 고리 또는 멀티사이클릭 고리로 나눠지고, 바람직하게는 바이사이클릭 고리, 트리사이클릭 고리 또는 테트라사이클릭 고리 가교된 헤테로사이클릭 알킬을 의미하고, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 고리 또는 트리사이클릭 고리 가교된 헤테로사이클릭 알킬이다. 가교된 헤테로사이클릭 알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 기를 포함한다.
상기 헤테로사이클릭 알킬은 아릴, 헤테로사이클릭 알킬 또는 사이클로알킬에 접합될 수 있고, 여기서 모 구조와 함께 결합된 고리는 헤테로사이클릭 알킬이다. 헤테로사이클릭 알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 기 등을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 14 멤버의 모두-탄소 모노사이클릭 고리 또는 멀티사이클릭 접합된 고리("접합된" 고리 시스템은 시스템 내의 각각의 고리가 시스템 내의 다른 고리와 인접한 쌍의 탄소 원자를 공유하는 것을 의미한다) 기를 의미하고, 완전히 컨주게이트된 파이-전자 시스템을 갖는다. 바람직하게는 아릴은 6 내지 10 멤버의, 예컨대 페닐 및 나프틸이다. 상기 아릴은 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 알킬 또는 사이클로알킬에 접합될 수 있고, 여기서 모 구조와 함께 결합된 고리는 아릴이다. 아릴의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 기를 포함한다.
상기 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클릭 알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이다.
"헤테로아릴"은 고리 원자로서 N, O 및 S으로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴을 의미하고, 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5- 내지 10- 멤버의 고리, 보다 바람직하게는 5- 내지 6- 멤버의 고리를 갖는다. 헤테로아릴기의 예는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴 등을 포함한다. 상기 헤테로아릴은 아릴, 헤테로사이클릭 기 또는 사이클로알킬과 접합될 수 있고, 여기서 모 구조와 함께 연결된 고리는 헤테로아릴이다. 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 기를 포함한다.
상기 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클릭 알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이다.
"알콕실"은 -O-(알킬)기를 의미하고, 여기서 알킬은 앞서 정의한 바와 같다. 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함한다. 상기 알콕실은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클릭 알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 또는 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이다.
"사이클로알콕시"는 -O-(사이클로알킬)기를 의미하고, 여기서 사이클로알킬은 앞서 정의한 바와 같다. 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다. 상기 사이클로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클릭 알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소, -OR7, -S(O)mR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 또는 -C(O)NR8R9로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이다.
"히드록시"는 -OH 기를 의미한다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.
"아미노"는 -NH2 기를 의미한다.
"시아노"는 -CN 기를 의미한다.
"니트로"는 -NO2 기를 의미한다.
"벤질"은 -CH2-페닐 기를 의미한다.
"옥소"는 =O 기를 의미한다.
"카르복시산"은 -C(=O)OH 기를 의미한다.
"카르복실릭 에스테르"는 -C(O)O-알킬 또는 (사이클로알킬) 기를 의미한다.
"티에닐"은 
기를 의미한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어나거나 또는 일어나지 않을 수 있고, 본 명세서는 그러한 사건 또는 상황이 일어나거나 또는 일어나지 않을 수 있는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬기에 의해 임의로 추가로 치환된 헤테로사이클기"는 상기 알킬이 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있음을 의미하고, 본 명세서는 헤테로사이클기가 알킬기에 의해 치환된 상황 및 헤테로사이클기가 알킬기에 의해 치환되지 않은 상황을 포함한다.
"치환된"은 기의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 보다 바람직하게는 1-3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환체로 독립적으로 대체된 것을 의미한다. 절대적으로, 치환체들은 그들의 오로지 가능한 화학적 위치에 있다. 기술분야의 당업자들은 과도한 노력을 기울이지 않고 (실험적 또는 이론적으로) 가능한 또는 불가능한 치환체들을 결정할 수 있다. 예를 들어, (올레핀과 같이) 불포화된 결합을 갖는 탄소 원자와 유리 수소를 갖는 히드록실기 또는 아미노기가 결합할 때는 불안정하다.
"약리학적 조성물"은 생리학적으로/약리학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분과, 여기에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이들의 생리학적으로/약리학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 혼합물을 의미한다. 약리학적 조성물의 목적은 생물체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하고, 보다 효과적으로 활성 성분의 섭취를 유용하게 하는 것이다.
"증후군 X" (대사 증후군으로도 알려짐)로 집합적으로 언급되는 병태, 질환 및 병은 인용에 의해 본 명세서에 일체화된 Johannsson, J.Clin. Endocrinol. Metab., 1997;82, 727-734에 상세히 기재되어 있다.
m 및 R7-R9 은 식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 완성하기 위하여, 본 발명은 하기 기술적 해결책을 적용한다.
본 발명에 따른 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 입체화학적 이성질체의 제조 방법은, 하기 단계를 포함한다.
염기성 조건 하에서, 화합물 a를 클로로실리칸 시약과 실온에서 반응시켜 실릴 보호된 화합물 b를 얻고, 이를 NaH 및 벤질 브로마이드로 처리하여 화합물 c를 얻었다. 메탄올 용액 중에서, 화합물 c의 실릴 보호기를 아실 클로라이드에 의해 탈보호하여 히드록시 화합물 d를 얻었고, 이를 산화시켜 알데히드 e를 얻었다. 이어서 화합물 e를 포름알데히드 용액 중에서 수산화나트륨과 반응시켜 이중-히드록시 화합물 f를 얻었다(화합물 (IA)로도 언급됨). 트리플루오로아세트산(TFA)으로 처리하여, 화합물 (IA)를 화합물 (IB)로 전환하고, 화합물 (IB)의 벤질 보호기를 팔라듐/탄소 촉매적 수소화에 의해 환원하여 식 (I)의 화합물을 얻었다.
여기서 R1 ~ R6은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
X 및 Y는 히드록실 보호기, 바람직하게는 알킬 또는 벤질기이다.
본 발명의 구체적인 실시 방법
본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예
모든 화합물의 구조는 핵 자기 공명(1H NMR) 및/또는 질량 분석(MS)에 의해 확인하였다. 1H NMR 화학적 시프트는 ppm(10-6)으로 기록하였다. 1H NMR은 Bruker AVANCE-400 분광계로 수행하였다. 적절한 용매는, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)과 함께, 동위원소표지된-메탄올(CD3OD), 동위원소표지된-클로로포름(CDCl3) 및 동위원소표지된-디메틸 술폭시드(DMSO-d 6)였다.
MS를 FINNIGAN LCQ Ad(ESI) 질량 분광계(Thermo, Model: Finnigan LCQ advantage MAX)로 측정하였다.
HPLC는 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피 분광계(Sunfire C18 150×4.6 mm 크로마토그래피 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피 분광계(Gimini C18 150×4.6 mm 크로마토그래피 컬럼)로 측정하였다.
박층 실리카 겔은 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트를 사용하였다. TLC에 사용된 플레이트의 크기는 0.15 mm 내지 0.2 mm였고, 생성물 정제에 사용된 플레이트의 크기는 0.4 mm 내지 0.5 mm였다.
컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 담체로서 일반적으로 Yantai Huanghai 200 내지 300 메쉬 실리카 겔을 사용하였다.
본 발명의 출발 물질은 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Darui Finechemical Co., Ltd 등으로부터 구매 또는 알려진 것이거나, 또는 종래 기술의 통상적인 합성 방법에 의해 제조할 수 있다.
용어 "아르곤 분위기" 또는 "질소 분위기"는 반응 플라스크에 약 1 L의 아르곤 또는 질소로 채워진 벌룬이 장착된 것과 같은 분위기를 의미한다.
용어 "수소 분위기"는 반응 플라스크에 약 1 L 수소로 채워진 벌룬이 장착된 것을 의미한다.
가압 하 수소화 반응은 Parr 3916EKX 수소화 분광계 및 QL-500 수소 발생기 또는 HC2-SS 수소화 분광계로 수행하였다.
수소화 반응에서, 반응계는 일반적으로 진공으로 하고 수소로 채우고; 한편 상기 과정을 3회 반복하였다.
마이크로파 반응은 CEM Discover-S-908860형 마이크로파 반응기에서 수행하였다.
다른 언급이 없다면, 반응은 질소 또는 아르곤 분위기에서 수행되었다.
다른 언급이 없다면, 실시예에서 사용된 용액은 수용액을 의미한다.
다른 언급이 없다면, 반응 온도는 실온이다.
실온은 가장 주위의 반응 온도이며, 20℃-30℃이다.
실시예의 반응 프로세스는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하였다. 전개 용매 시스템은 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, 헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템, 및 아세톤을 포함한다. 용매의 부피 비율은 화합물의 극성에 따라 조정되었다.
컬럼 크로마토그래피의 용리 시스템 및 박층 크로마토그래피의 전개 용매 시스템은 A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, C: 디클로로메탄 및 아세톤 시스템을 포함한다. 용매의 부피 비율은 화합물의 극성에 따라 조정되었고, 종종 염기성 제제, 예컨대 트리에틸아민 또는 산성 제제, 예컨대 아세트산을 가하는 것에 의해 또한 조정되었다.
실시예 1
(1S,2S,3S,4R,5R)-5-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 
단계(step) 1
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 1a (WO2010022313의 방법에 따라 제조됨) (3.0 g, 6.06 mmol)를 20mL 피리딘에 용해하고, 이어서 4-디메틸아미노 피리딘(148mg, 1.21 mmol) 및 TBSCl (1.1 g, 7.27 mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 100 mL 에틸 아세테이트 및 100 mL 물에 용해하고 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 유기 층을 물(50 mL)로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 1b (3.0 g, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 81.1%.
단계 2
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]3차부틸- 디메틸-실란
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 1b (3.0 g, 4.92 mmol)를 50 mL N, N-디메틸 포름아미드에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 60% NaH (984 mg, 24.6 mmol) 를 가하였다. 이어서 반응 혼하물을 실온까지 데우고 벤질 브로마이드(2.95 mL, 24.6 mmol)를 가하기 전에 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 5 mL 메탄올을 가한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 100 mL 에틸 아세테이트에 용해하고 분할하였다. 유기 추출물을 물(50 mL×2)로 세척하고 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여 조(조) 표제 화합물 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시) 에톡시]페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]-3차부틸-디메틸-실란 1c (4.26 g, 황색 그리이스)를 얻었고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시] 페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
조 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]3차부틸-디메틸-실란 1c (4.26 g, 4.92 mmol)를 30 mL 메탄올에 용해하고, 이어서 아세틸 클로라이드(52 μL, 0.74 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 1d (2.3 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 62.2%.
단계 4
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시] 페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
옥살릴 클로라이드(0.19 mL, 2.2 mmol)를 10 mL 메틸렌 클로라이드에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 중 디메틸술폭시드 5 mL 용액 및 메틸렌 클로라이드 중 10 mL의 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 1d (1.3 g, 1.7 mmol)를 적하하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온까지 데우고 트리에틸아민 (1.18 mL, 8.5 mmol)을 가한 후 1-2시간 동안 교반하였다. 10 mL, 1 M 염산을 가한 후 반응 혼합물을 분할하였다. 유기 상을 포화된 염화나트륨 용액(10 mL×2)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 1e (1.3 g, 무색 오일)를 얻었고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 780.3 [M+18]
단계 5
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
조 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 1e (1.3 g, 1.7 mmol)를 15 mL 1,4-디옥산에 용해하고, 이어서 반응 혼합물 내로 37% 포름알데히드 용액 (2.6 mL, 34 mmol) 및 5.1 mL 물 중 수산화나트륨 (204 mg, 5.1 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 교반하고, 이어서 50℃로 냉각하고 16시간 동안 교반하였다. 20 mL의 포화된 염화나트륨 용액을 가한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 중탄산나트륨 용액(20 mL), 포화된 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 이어서 혼합된 용액(THF 및 MeOH, v:v=1:1) 20 mL를 잔류물에 가한 후, 수소화붕소나트륨 (130 mg, 3.4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해하고 분할하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액(10 mL X 2)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 이어서 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 1f (320 mg, 무색 오일)를 얻었다. 수율: 23.7%.
단계 6
[(1S,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시] 페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 1f (320 mg, 0.4 mmol)를 10 mL 메틸렌 클로라이드에 용해하고 -10℃로 냉각하고, 이어서 트리플루오로아세트산(62 mL, 0.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 10 mL 포화된 중탄산나트륨 용액을 가한 후, 반응 혼합물을 분할하였다. 수성 상을 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액(10 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(1S,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 1g (230 mg, 무색 오일)을 얻었다. 수율: 75.3%.
MS m/z (ESI): 780.3 [M+18]
단계 7
(1S,2S,3S,4R,5R)-5-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
[(1S,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 1g (220.3 mg, 0.29 mmol)를 10 mL 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 1,2-디클로로벤젠(0.34 mL, 3 mmol) 및 팔라듐/탄소(90 mg, 10%)를 가하였다. 혼합물을 H2로 3회 교환하고 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1S,2S,3S,4R,5R)-5-[4-클로로-3-[[4-[2-(사이클로프로폭시)에톡시]페닐]메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 1 (140 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 100%.
MS m/z (ESI): 510.2 [M+18]
실시예 2
(1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
단계 1
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)온
5-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드 2a (7.22 g, 28.45 mmol) 및 1,2-디플루오로-3-메톡시-벤젠 2b (4.1 g, 28.45 mmol, CN2003468A의 방법에 따라 제조됨)를 50 mL 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 배치 내에서 트리클로라이드 알루미늄 (3.4 g, 25.6 mmol)을 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL 1 M 염산을 가하고, 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출한 후, 혼합물을 분할하였다. 유기 추출물을 포화된 탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 포화된 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (5-브로모-2-클로로-페닐)-(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)온 2c (5.1 g, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 49.5%.
MS m/z (ESI): 362.9 [M+18]
단계 2
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메탄올
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)온 2c(5.1 g, 14.1 mmol)를 40 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고 0℃로 냉각하고, 이어서 배치 내에서 수소화붕소나트륨(1.07 g, 28.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 10 mL의 아세톤을 가한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해하고 분할하였다. 유기 추출물을 물(20 mL×2)로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여표제 화합물 (5-브로모-2-클로로-페닐)-(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메탄올 2d (5.1 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 99.6%.
단계 3
1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2,3-디플루오로-4-메톡시-벤젠
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메탄올 2d(5.1 g, 14.1 mmol)를 40 mL 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 이어서 트리에틸 실란 (6.75 mL, 42.3 mmol)을 가하고, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 (3.57 mL, 28.2 mmol)를 적하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 20 mL 포화된 탄산나트륨 용액을 가한 후, 반응 혼합물을 분할하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (20 mL×3)으로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2,3-디플루오로-4-메톡시-벤젠 2e (3.55 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 72.4%.
단계 4
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2,3-디플루오로-4-메톡시-벤젠 2e (3.55 g, 10.2 mmol)를 30 mL 혼합된 용액 (THF 및 톨루엔, v:v=1:2)에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 n-헥산(4.9 mL, 12.26 mmol) 중 nBuLi의 용액을 적하하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반 후, 톨루엔 (30 mL) 중 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-(트리메틸실릴옥시메틸)테트라히드로피란-2-온 2f (5.24 g, 11.22 mmol, WO2010048358의 방법에 따라 제조됨)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 30 mL 포화된 탄산나트륨 용액을 가한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 30 mL 포화된 염화나트륨 용액에 용해하고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 용리 시스템 A를 갖는 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 2g (1.31 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 27.9%.
MS m/z (ESI): 429.1 [M-31]
단계 5
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-2-메톡시-6-(트리메틸실릴옥시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 2g (1.31 g, 2.84 mmol)을 15 mL 피리딘에 용해하고, 이어서 4-디메틸아미노 피리딘 (70 mg, 0.57 mmol) 및 트리메틸-클로로-실란 (514 mg, 3.4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 에 150 mL 에틸 아세테이트에 용해하고, 피리딘 (50 mL×2), 물 (30 mL) 및 포화된 염화나트륨 용액(30 mL)으로 차례로 세척하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-2-메톡시-6-(트리메틸실릴옥시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올 2h (1.63 g, 흐릿한 황색 고체)를 얻었다. 수율: 100%.
단계 6
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시- 페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]트리메틸실란
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-2-메톡시-6-(트리메틸실릴옥시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올 2h (1.63 g, 2.84 mmol)를 30 mL DMF에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 60% NaH (570 mg, 14.2 mmol)를 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 45분 동안 교반하였다. 그 후, 벤질 브로마이드 (1.7 mL, 14.2 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 5 mL 메탄올을 가한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 150 mL 에틸 아세테이트 및 50 mL 물을 잔류물 내로 가한 후, 결과로 얻어진 잔류물을 분할하고, 유기 추출물을 물 (50 mL)로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]트리메틸-실란 2i (2.4 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 100%.
단계 7
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]트리메틸실란 2i (2.4 g, 2.84 mmol)를 20 mL 메탄올에 용해하고, 아세틸 클로라이드 (30 μL, 0.43 mmol)를 가한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 2j (1.25 g, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 60.4%.
단계 8
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
옥살릴 클로라이드를 5 mL 메틸렌 클로라이드에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 중 디메틸 술폭시드 (0.26 mL, 3.59 mmol) 3 ml 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드 중 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 2j (1.25 g, 1.71 mmol)의 5 mL 용액을 적하하였다. 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (1.19 mL, 8.55 mmol)을 적하하고, 반응 혼합물을 실온까지 데우고 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 5 mL 1 M 염산으로 세척하고 유기 추출물을 수집하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 2k (1.24 g, 황색 고체)를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 9
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 2k (1.24 g, 1.71 mmol)를 15 mL 1,4-디옥산에 이어서 포름알데히드 (2.8 mL, 34.2 mmol)의 37%-40% 수용액 및 1.5 mL의 수산화나트륨 용액 (205 mg, 5.13 mmol)에 용해하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 30 mL 에틸 아세테이트 및 15 mL 포화된 염화나트륨 용액을 가한 후 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (15 mL×2)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 2m (1.29 g, 황색 그리이스)을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 10
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐) 메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 2m (1.29 g, 1.71 mmol)을 15 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:2)에 용해하고, 이어서 수소화붕소나트륨 (129 mg, 3.42 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 30 mL 에틸 아세테이트 및 15 mL 포화된 염화나트륨 용액을 가한 후 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (15 mL×2)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리-벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 2n (520 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 40%.
단계 11
[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시- 페닐)메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 2n (500 mg, 0.66 mmol)을 10 mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 2.62 mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 10 mL 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 2p (360 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 75.3%.
MS m/z (ESI): 746.2 [M+18]
단계 12
(1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 2p (350 mg, 0.48 mmol)를 10 mL의 혼합된 용액(THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 o-디클로로벤젠 (0.55 mL, 4.8 mmol) 및 팔라듐/탄소 (300 mg, 10%)를 차례로 가하였다. 혼합물을 H2로 3회 교환하고, 3시간 동안 교반하고, 실리카 겔로 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-클로로-3-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 2 (210 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 95.5%.
MS m/z (ESI): 459.1 [M+1]
실시예 3
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-1- (히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
단계 1
1-에톡시-2,3-디플루오로-벤젠
2,3-디플루오로페놀 3a (4 g, 30.7 mmol)를 60 mL 아세톤에 용해하고, 이어서 탄산칼륨 (6.36 g, 46.1 mmol) 및 요오드화에틸(3.19 mL, 39.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 100 mL에틸 아세테이트에 용해하고, 물 (100 mL) 및 포화된 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 1-에톡시-2,3-디플루오로-벤젠 3b (4.82 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 99.4%.
단계 2
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메탄온
5-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드 2a (7.74 g, 30.5 mmol)를 200mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 1-에톡시-2,3-디플루오로-벤젠 3b (4.82 g, 30.5 mmol) 및 알루미늄 트리클로라이드 (4.07 g, 30.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 100 mL 2 M 염산을 가한 후, 혼합물을 분할하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 표제 화합물 (5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메탄온 3c (8.0 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 70.2%.
MS m/z (ESI): 376.9 [M+1]
단계 3
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메탄올
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메탄온 3c (8.0 g, 21.3 mmol)를 240 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 아이스 배쓰에서 수소화붕소칼륨 (1.73 g, 32.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 50 mL 1 M 염산을 가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 디클로로메탄(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메탄올 3d (8.0 g, 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4
1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-4-에톡시-2,3-디플루오로-벤젠
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메탄올 3d (8.0 g, 21.2 mmol)를 150 mL의 혼합된 용액(아세토니트릴 및 디클로로메탄, v:v=2:1)에 용해하고, 이어서 트리에틸실란 (10.1 mL, 63.6 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (5.3 mL, 42.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 100 mL 2 M 수산화칼륨을 가하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 C를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-4-에톡시-2,3-디플루오로-벤젠 3e (5.5 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 72.4%.
MS m/z (ESI): 360.5 [M+1]
단계 5
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-4-에톡시-2,3-디플루오로-벤젠 3e (5.5 g, 15.3 mmol)를 20 mL THF에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 n-헥산 (7.3 mL, 18.3 mmol) 중 n-BuLi의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 THF 중 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-(트리메틸실릴옥시메틸)테트라히드로피란-2-온 2f (7.5 g, 16.1 mmol)의 30 mL 용액을 가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올 중 0.6 M 메탄술폰산의 용액(51 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 데우고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 물 (50 mL)에 용해하고, 에틸 아세테이트 (100 mL×4)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 3f (3.05 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 45.5%.
단계 6
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 3f(3.0 g, 6.8 mmol)를 30 mL 피리딘에 용해하고, 이어서 4-디메틸아미노 피리딘 (166 mg, 1.36 mmol) 및 TBSCl (1.23 g, 8.2 mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 150 mL 에틸 아세테이트를 가하였다. 반응 혼합물을 포화된 황산구리 용액 (100 mL) 및 포화된 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 차례로 세척하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 3g (3.75 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 99.7%.
단계 7
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]tert-부틸-디메틸-메톡시]실란
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 3g (3.75 g, 6.8 mmol)를 30 mL DMF에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 60% NaH (1.36 g, 34 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 데우고, 실온에서 45분 동안 교반하고, 테트라부틸암모늄 요오드화물 (125 mg, 0.34 mmol) 및 벤질 브로마이드 (4.01 mL, 34 mmol)를 차례로 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 10 mL 메탄올을 가한 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 100 mL 에틸 아세테이트에 용해하고, 분할하였다. 유기 추출물을 물 (50 mL×2)로 세척하고 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]tert-부틸-디메틸-메톡시]실란 3h (4.2 g, 무색 그리이스)를 얻었다. 수율: 75.0%.
단계 8
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]tert-부틸-디메틸-메톡시]실란 3h (4.7 g, 5.46 mmol)를 50 mL 메탄올에 용해하고, 이어서 아세틸 클로라이드 (80 mg, 0.82 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 3i (2.5 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 61.4%.
단계 9
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
옥살릴 클로라이드 (0.37 mL, 4.37 mmol)를 20 mL 디클로로메탄에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 디클로로메탄 중 디메틸 술폭시드 (0.5 mL, 7.05 mmol)의 용액 (10 mL) 및 디클로로메탄 중 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 3i (2.5 g, 3.36 mmol)의 용액 (20 mL)을 차례로 적하하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (2.33 mL, 16.8 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 데우고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 15 mL 1 M 염산을 가한 뒤, 반응 혼합물을 분할하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 3j (2.4 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 96.0%.
단계 10
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 3j (2.4 g, 3.23 mmol)를 20 mL 1,4-디옥산에 용해하고, 이어서 5 mL 37% 포름알데히드 용액 및 13 mL 1 M 수산화나트륨을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 21시간 동안 교반하였다. 그 후, 20 mL의 포화된 염화나트륨 용액을 가한 뒤 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL ×3)로 추출였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 3k (1.6 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 64.0%.
단계 11
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐) 메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 3k (1.6 g, 2.1 mmol)를 35 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=2:5)에 용해하고, 이어서 수소화붕소나트륨 (78 mg, 4.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 3m (1.0 g, 황색 그리이스)을 얻었다. 수율: 62.5%.
단계 12
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)-메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 3m (1.0 g, 1.29 mmol)을 10 mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 트리플루오로아세트산 (0.19 mL, 2.58 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 3n (500 mg, 황색 그리이스)을 얻었다. 수율: 52.1%.
MS m/z (ESI): 760.3 [M+18]
단계 13
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 3n (550 mg, 0.74 mmol)을 20 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 o-디클로로벤젠(0.84 mL, 7.4 mmol) 및 팔라듐/탄소 (300 mg, 10%)를 가하였다. 혼합물을 H2로 3회 교환하고, 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 소량의 에틸 아세테이트를 가한 뒤 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 3 (160 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 45.7%.
MS m/z (ESI): 472.2 [M+1]
실시예 4
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
단계 1
1-에톡시-2-플루오로-벤젠
2-플루오로페놀 4a (6.7 g, 60 mmol)를 66 mL 아세톤에 용해하고, 이어서 요오드화 에틸 (6.3 mL, 78 mmol) 및 탄산칼륨 (12.4 g, 90 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 오일 배쓰에서 환류하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 100mL 에틸 아세테이트 및 60 mL 물을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL×2)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 1-에톡시-2-플루오로-벤젠 4b (6.9 g, 적색 그리이스)를 얻었다. 수율: 82.1%.
MS m/z (ESI): 280.2 [2M+1]
단계 2
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메탄온
5-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드 2a (12.4 g, 48.8 mmol) 및 1-에톡시-2-플루오로-벤젠 4b (6.84 g, 48.8 mmol)를 100 mL 디클로로메탄에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 배치 내에서 알루미늄 트리클로라이드 (5.86 g, 44 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 아이스 배쓰에 20 mL 2 M 염산을 적하한 뒤 반응 혼합물을 분할하였다. 수성 상을 30 mL 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메탄온 4c (12.7 g, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 72.6%.
MS m/z (ESI): 358.9 [M+1]
단계 3
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메탄올
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메탄온 4c (12.7 g, 35.5 mmol)를 100 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 아이스 배쓰에서 배치 내에서 수소화붕소나트륨 (2.68 g, 70 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 데우고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 15 mL 아세톤을 가한 뒤 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 150 mL 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화된 염화나트륨 용액 (50 mL×2)으로 세척하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메탄올 4d (12.7 g, 오렌지색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4
4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-1-에톡시-2-플루오로-벤젠
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메탄올 4d (12.7 g, 35.3 mmol)를 100 mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 트리에틸 실리칸 (16.9 mL, 106 mmol)을 가하고, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (8.95 mL, 70.6 mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 50 mL 포화된 중탄산나트륨 용액을 가한 뒤, 반응 혼합물을 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL×2)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-1-에톡시-2-플루오로-벤젠 4e (10 g, 흐릿한 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 82.4%.
단계 5
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6- (히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-1-에톡시-2-플루오로-벤젠 4e (7.36 g, 21.4 mmol)를 30 mL THF에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 n-헥산 (10.27 mL, 25.7 mmol) 중 BuLi의 용액을 적하하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반 후, THF 중 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-(트리메틸실릴옥시메틸) 테트라히드로피란-2-온 2f (11 g, 23.6 mmol)의 용액 (20 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 데우고, 2.8 mL 메틸술폰산 및 71 mL 메탄올을 가한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 100 mL 포화된 탄산나트륨 용액을 가한 뒤, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 50 mL 포화된 염화나트륨에 용해하고, 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 4f (5.7 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 58.3%.
단계 6
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 4f (5.7 g, 12.5 mmol)를 50mL 피리딘에 용해하고, 이어서 TBSCl (2.26g, 15 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘(305mg, 2.5 mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 200 mL 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화된 황산구리 용액 (50 mL×3)으로 세척하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 4g (7.14 g, 무색 그리이스)를 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 7
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸실란
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 4g (7.14 g, 12.5 mmol)를 100 mL N, N-디메틸 포름아미드에 용해하고, 이어서 아이스 배쓰에서 60% NaH (2.5 g, 62.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 데우고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (7.5 mL, 62.5 mmol)를 가한 후, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 20 mL 메탄올을 가한 뒤 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 200 mL 에틸 아세테이트 및 50 mL 물에 용해하고, 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(50 mL)에 이어서 포화된 염화나트륨(50 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸실란 4h (10.5 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 99.8%.
단계 8
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란 4h (10.52 g, 12.5 mmol)를 50 mL 메탄올에 용해하고, 이어서 아세틸 클로라이드 (0.13 mL, 1.9 mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 4i (7.6 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 83.6%.
단계 9
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐) 메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
옥살릴 클로라이드 (1.17 mL, 13.6 mmol)를 20mL 디클로로메탄에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 디클로로메탄 중 디메틸 술폭시드 (1.56 mL, 21.9 mmol)의 용액 (20 mL) 및 디클로로메탄 중 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 4i (7.6 g, 10.45 mmol)의 용액 (50 mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(7.25 mL, 52.3 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 데우고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 50 mL 1 M 염산을 가한 뒤 반응 혼합물을 분할하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (50 mL×2)으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6- [4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란- 2-카르발데히드 4j (7.58 g, 무색 그리이스)를 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 10
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 4j (7.6 g, 10.45 mmol)를 80 mL 1,4-디옥산에 용해하고, 이어서 15.8 mL 37% 포름알데히드 용액 및 수산화나트륨 (31.35 mL, 31.35 mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 50 mL 포화된 염화나트륨 용액을 가한 뒤, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL ×4)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 포화된 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 4k (7.9 g, 무색 그리이스)를 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 11
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]-페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 4k (7.9 g, 10.45 mmol)를 50 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=2:3)에 용해하고, 이어서 수소화붕소나트륨 (794 mg, 20.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 소량의 아세톤을 가한 뒤 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 4m (1.11 g, 무색 그리이스)을 얻었다. 수율: 14.1%.
단계 12
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]-페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 4m (1.11 g, 1.46 mmol)을 20 mL 디클로로메탄에 용해하고, -10℃로 냉각하고, 이어서 트리플루오로아세트산 (0.23 mL, 3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 데우고, 2시간 동안 교반하고, 20 mL 포화된 중탄산나트륨 용액을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (20 mL ×2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 [(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 4n (830 mg, 무색 그리이스)을 얻었다. 수율: 78.3%.
MS m/z (ESI): 742.3 [M+18]
단계 13
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-1- (히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 4n (830 mg, 1.14 mmol)을 20 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 o-디클로로벤젠(1.3 mL, 11.4 mmol) 및 팔라듐/탄소 (500 mg, 10%)를 가하였다. 혼합물을 H2로 3회 교환하고, 3시간 동안 교반하고 여과하였다. 그 후, 반응 혼합물을 소량의 에틸 아세테이트로 용출하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 4 (420 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 81.0%.
MS m/z (ESI): 472.2 [M+18]
실시예 5
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
단계 1
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄온
5-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드 2a (10.8 g, 42.5 mmol)를 100 mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 2,3-디하이드로벤조푸란 5a (5.11 g, 42.5 mmol)를 가하고, 배치 내에서 알루미늄 트리클로라이드 (6.8 g, 51.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (5-브로모-2-클로로-페닐)-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄온 5b (10.47 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 72.9%.
MS m/z (ESI): 339.0 [M+1]
단계 2
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄올
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄온 5b (10.47 g, 31.0 mmol)를 100 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 배치 내에서 수소화붕소나트륨 (2.35 g, 62.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 20 mL 아세톤을 가한 뒤 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 250 mL 에틸 아세테이트에 용해하고 분할하였다. 유기 추출물을 물 (100 mL×2)로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (5-브로모-2-클로로-페닐)-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일) 메탄올 5c (10.5 g, 흐릿한 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 99.7%.
단계 3
5-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2,3-디하이드로벤조푸란
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄올 5c (10.5 g, 30.9 mmol)를 100 mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 트리에틸실란 (14.8 mL, 92.7 mmol)을 가하고, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (7.8 mL, 61.8 mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2,3-디하이드로벤조푸란 5d (10.0 g, 흐릿한 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 100%.
단계 4
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6- (히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
5-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2,3-디하이드로벤조푸란 5d (10.0 g, 30.9 mmol)를 90 mL의 혼합된 용액 (THF 및 톨루엔, v:v=1:2)에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 n-헥산 (14.83 mL, 37.1 mmol) 중 nBuLi의 용액을 적하하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 톨루엔 (90 mL) 중 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5- 트리스(트리메틸실릴옥시)-6-(트리메틸실릴옥시메틸)테트라히드로피란-2-온 2f (15.87 g, 33.9 mmol)의 용액을 적하하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올 (103 mL) 중 0.6M 메탄술폰산의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 100 mL 포화된 탄산나트륨 용액을 가한 뒤 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 50 mL 포화된 염화나트륨 용액을 가한 뒤 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 E를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 5e (6.3 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 46.7%.
단계 5
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 5e (6.3 g, 14.44 mmol)를 60 mL 피리딘에 용해하고, 이어서 4-디메틸아미노 피리딘 (353 mg, 2.89 mmol) 및 tert-부틸-디메틸-클로로-실란 (2.61 g, 17.32 mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 200 mL 에틸 아세테이트에 용해하고, 분할하였다. 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 포화된 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 5f (7.96 g, 흐릿한 황색 고체)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]tert-부틸-디메틸-메톡시]실란
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 5f (7.96 g, 14.4 mmol)를 80 mL DMF에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 60% NaH (2.89 g, 72.21 mmol)를 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 데우고 15분 동안 교반하였다. 그 후, 벤질 브로마이드 (8.58 mL, 72.21 mmol)를 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 10 mL 메탄올을 가한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 이어서 200 mL 에틸 아세테이트를 가하고, 반응 혼합물을 물 (50 mL×2)로 세척하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]tert-부틸-디메틸-메톡시]실란 5g (11.86 g, 검은색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 7
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]tert-부틸-디메틸-메톡시]실란 5g (11.86 g, 14.4 mmol)를 100 mL 메탄올에 용해하고, 이어서 아세틸 클로라이드 (152 μL, 2.17 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 5h (9.0 g, 황색 액체)를 얻었다. 수율: 88.1%.
단계 8
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
옥살릴 클로라이드 (0.76 mL, 8.91 mmol)를 10 mL 메틸렌 클로라이드에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 10 mL의 혼합된 용액 (메틸렌 클로라이드 및 디메틸 술폭시드, v:v=10:0.85)을 적하하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서 메틸렌 클로라이드 중 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 5h (4.2 g, 5.94 mmol)의 25 mL 용액을 적하하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 트리에틸아민 (4.29 mL, 29.69 mmol)을 적하한 뒤 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 35 mL 1 M 염산을 가한 뒤 반응 혼합물을 분할하고, 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (35 mL×2)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3- 디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 5i (4.19 g, 흐릿한 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 9
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 5i (4.19 g, 5.9 mmol)를 45 mL 1,4-디옥산에 용해하고, 이어서 9.6 mL 37% 포름알데히드 용액을 가하고, 17.82 mL 1 M 수산화나트륨 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 100 mL 에틸 아세테이트 및 50 mL 포화된 염화나트륨 용액을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL×2)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 5j (4.36 g, 흐릿한 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 10
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 5j (4.36 g, 5.93 mmol)를 50 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 수소화붕소나트륨 (0.45 g, 11.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 5k (1.26 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 28.8%.
단계 11
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 5k (1.2 g, 1.63 mmol)를 25 mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.52 mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 5m (580 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 50.4%.
MS m/z (ESI): 722.3 [M+18]
단계 12
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 5m (100 mg, 0.14 mmol)을 5 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 o-디클로로벤젠 (208 mg, 1.42 mmol) 및 팔라듐/탄소 (10 mg, 10%)를 가하였다. 혼합물을 H2로 3회 교환하고, 1.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 전개 용매 시스템 A를 갖는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 5 (58 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 93.5%.
MS m/z (ESI): 435.1 [M+1]
실시예 6
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
단계1
5-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
N-메틸-N-메톡실아민 하이드로클로라이드 (3.41 g, 35 mmol)를 140 mL 메틸렌 클로라이드에 용해하였다. 트리에틸아민 (14.6 mL, 105 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 5-브로모-2-클로로-벤조산 6a (8.24 g, 35 mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드 (10.69 g, 42 mmol)를 차례로 가한 뒤 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 120 mL 물을 가한 뒤 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (60 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 6b (7.50 g, 흐릿한 황색 고체)를 얻었다. 수율: 76.9%.
MS m/z (ESI): 280.0 [M+1]
단계 2
1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠
트리플루오로메톡시벤젠 6c (11.35 g, 70 mmol)를 3.57 mL 액체 브롬에 용해하고, 이어서 철(0.24 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 450 mL의 디클로로메탄을 가하고, 유기 추출물을 6 M 염산 (140 mL), 10% 아황산수소나트륨 용액 (140 mL) 및 포화된 염화나트륨 용액 (140 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 표제 화합물 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 6d (14.1 g, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 83.8%.
단계 3
1-브로모-마그네슘-4-(트리플루오로메톡시)벤젠
마그네슘 (0.12 g, 5 mmol) 및 요오드 (I2, 촉매)를 반응 플라스크 내로 가하고, 이어서 THF 중 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 6d (1.2 g, 5 mmol)의 용액 (5 mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 표제 화합물 1-브로모-마그네슘-4-(트리플루오로메톡시) 벤젠 6e (1.32 g)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4
(5-브로모-2-클로로-페닐)-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄온
5-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 6b (5.16 g, 18.5 mmol)를 50 mL THF에 용해하고, 이어서 1-브로모-마그네슘-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 6e(13.21 g, 49.8 mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 200 mL 포화된 염화나트륨 용액, 200 mL 물 및 150 mL 에틸 아세테이트를 가한 뒤 반응 혼합물을 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하고 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (200 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (5-브로모-2-클로로-페닐)-[4-(트리플루오로-메톡시)페닐]메탄온 6f (4.08 g, 흐릿한 황색 고체)를 얻었다. 수율: 58.1%.
MS m/z (ESI): 380.9 [M+1]
단계 5
(5-브로모-2-클로로-페닐)-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄올
(5-브로모-2-클로로-페닐)-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄온 6f (4.35 g, 11.5 mmol)를 40 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 배치 내에서 수소화붕소나트륨 (0.87 g, 23.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 10 mL 아세톤을 가한 뒤 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 100 mL 에틸 아세테이트 및 50 mL 물을 가한 뒤, 반응 혼합물을 분할하고, 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (50 mL×2)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (5-브로모-2-클로로-페닐)-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄올 6g (4.4 g, 흐릿한 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6
4-브로모-1-클로로-2-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]벤젠
(5-브로모-2-클로로-페닐)-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄올 6g (4.37 g, 11.5 mmol)를 35 mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 트리에틸 실란 (5.49 mL, 34.4 mmol)을 가하고, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (2.9 mL, 22.9 mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 20 mL 포화된 중탄산나트륨 용액을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (25 mL×3)으로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 C를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-브로모-1-클로로-2-[[4-(트리플루오로-메톡시)페닐]메틸]벤젠 6h (3.0 g, 무색 그리이스)를 얻었다. 수율: 71.6%.
단계 7
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
4-브로모-1-클로로-2-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]벤젠 6h (2.33 g, 6.38 mmol)를 40 mL의 혼합된 용액 (THF 및 n-헥산, v:v=1:3)에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 n-헥산 (3.83 mL, 9.57 mmol) 중 nBuLi의 용액을 적하하였다. -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합된 용액 (THF 및 n-헥산, v:v=1:3) 중 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-(트리메틸실릴옥시메틸)테트라히드로피란-2-온 2f (4.47 g, 9.57 mmol)의 용액 (30 mL)을 적하하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올 중 0.6 M 메탄술폰산의 용액 (32 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 데우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 150 mL의 포화된 탄산나트륨 용액을 가한 뒤 반응 혼합물을 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 6i (1.38 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 45.2%.
단계 8
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[4- (트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 6i (1.33 g, 2.78 mmol)를 12 mL 피리딘에 용해하고, 이어서 4-디메틸아미노 피리딘 (67.93 mg, 0.55 mmol) 및 TBSCl (0.50 g, 3.34 mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 75 mL 에틸 아세테이트 및 75 mL 물을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL×2)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 6j (1.60 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 97.6%.
단계 9
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 6j(1.60 g, 2.69 mmol)를 15 mL DMF에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 60% NaH (0.54 g, 13.5 mmol)를 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 데우고 실온에서 15분 동안 교반하고, 벤질 브로마이드 (1.6 mL, 13.5 mmol)를 가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 5 mL 메탄올을 가한 뒤 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 이어서 결과로 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해하고, 물 (50 mL×2)로 세척하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 표제 화합물 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란 6k (2.32 g, 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 10
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란 6k (2.32 g, 2.69 mmol)를 12 mL 메탄올에 용해하고, 이어서 아세틸 클로라이드 (16 μL, 0.40 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 6m (1.22 g, 흐릿한 황색 그리이스)을 얻었다. 수율: 60.7%.
단계 11
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
옥살릴 클로라이드 (0.21 mL, 2.45 mmol)를 5 mL 디클로로메탄에 용해하고, -78℃로 냉각하였다. 디클로로메탄 중 디메틸 술폭시드 (0.24 mL, 3.26 mmol)의 5 mL 용액을 가한 뒤 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서 디클로로메탄 중 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 6m (1.22 g, 1.63 mmol)의 10 mL 용액을 가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 데우고, 트리에틸아민 (1.18 mL, 8.15 mmol)을 가한 뒤 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 10 mL 1 M 염산을 가한 뒤 분할하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (10 mL×2)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 6n (1.21 g, 황색 그리이스)을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 12
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 6n (1.21 g, 1.63 mmol)을 12 mL 1,4-디옥산에 용해하고, 이어서 2.65 mL 37% 포름알데히드 용액을 가하고, 4.89 mL 1 M 수산화나트륨을 적하하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 30 mL의 포화된 염화나트륨 용액을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL ×3)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 6p (1.27 g, 흐릿한 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 13
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 6p (1.27 g, 1.63 mmol)를 10 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 수소화붕소나트륨 (0.12 g, 3.26 mmol)을 배치 내에서 가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 30 mL의 에틸 아세테이트를 가한 후 분할하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (15 mL×2)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 E를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 6q (400 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 31.5%.
단계 14
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 6q (400 mg, 0.51 mmol)를 10 mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 트리플루오로아세트산(0.15 mL, 2.05 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 6r (290 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 76.1%.
단계 15
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 6r (150 mg, 0.20 mmol)을 10 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 o-디클로로벤젠(0.23 mL, 2 mmol) 및 팔라듐/탄소 (60 mg, 10%)를 가하였다. 혼합물을 H2로 4회 교환하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 E를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로-[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 6 (82 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 86.0%.
MS m/z (ESI): 477.1 [M+1]
실시예 7
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
단계 1
2,2,2-트리플루오로에틸 4-메틸벤젠술포네이트
2,2,2-트리플루오로에탄올 7a (7.2 mL, 100 mmol)를 300 mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 트리에틸아민 (28 mL, 200 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 데우고, 디클로로메탄 중 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (TsCl) (30 g, 150 mmol)의 용액을 적하한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 100 mL 물을 가한 뒤 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL×3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2,2,2-트리플루오로에틸 4-메틸벤젠술포네이트 7b (25 g, 무색 액체)를 얻었다. 수율: 98.4%.
단계 2
4-브로모-1-클로로-2-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]벤젠
4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]페놀 7c (14.5g, 48.7mmol, WO2009026537의 방법에 따라 제조됨)를 300 mL DMF에 용해하고, 이어서 탄산세슘(31.7 g, 97.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸-4-메틸벤젠술포네이트 7b (12.4 g, 48.7 mmol)를 가한 뒤, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 100 mL 물 및 50 mL 포화된 염화나트륨 용액을 가한 뒤 결과로 얻어진 잔류물을 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL ×3)로 추출하고, 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 조합하고 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-브로모-1-클로로-2-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]벤젠 7d (7.26 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 39.2%.
단계 3
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
4-브로모-1-클로로-2-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]벤젠 7d (6.15 g, 16.2 mmol)를 150 mL의 혼합된 용액 (THF 및 n-헥산, v:v=2:3)에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 n-헥산 (10 mL, 24.3 mmol) 중 nBuLi의 용액을 적하하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, n-헥산 중 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-(트리메틸실릴- 옥시메틸)테트라히드로피란-2-온 2f (8.32 g, 17.8 mmol)의 용액 (35 mL)을 적하하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 50 mL 메탄올 및 3.2 mL 메틸술폰산을 가하였다. 반응 혼합물을 데우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 30 mL 포화된 중탄산나트륨 용액 및 10 mL 물을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출하고, 및 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 7e (3.93 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 49.2%.
단계 4
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 7e (3.8 g, 7.71 mmol)를 100 mL DMF에 용해하고, 이어서 DMAP (188 mg, 1.54 mmol), TBSCl (1.39 g, 9.25 mmol) 및 피리딘 (50 mL)을 차례로 가하고, 반응 혼합물을 36시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 150 mL 물을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출하고, 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 7f (2.94 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 62.8%.
단계 5
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸- 디메틸-실란
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 7f (2.90 g, 4.78 mmol)를 70 mL DMF에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 60% NaH (955 mg, 23.9 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 데우고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 벤질 브로마이드 (3.0 mL, 23.9 mmol)를 가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 5 mL 메탄올 및 10 mL 물을 가하였다. 100 mL 물 및 30mL 포화된 염화나트륨 용액을 가한 뒤, 반응 혼합물을 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하고, 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란 7g (4.60 g, 흐릿한 황색 액체)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란 7g (4.19 g, 4.78 mmol)를 30 mL 메탄올에 용해하고, 이어서 아세틸 클로라이드 (51 μL, 0.72 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 7h (1.1 g, 백색 그리이스)를 얻었다. 수율: 30.1%.
단계 7
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
옥살릴 클로라이드 (0.16 mL, 1.87 mmol)를 5 mL 디클로로메탄에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 디클로로메탄 (3 mL) 중 디메틸 술폭시드 (0.2 mL, 2.88 mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 디클로로메탄 중 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일] 메탄올 7h (1.10 g, 1.44 mmol)의 10 mL 용액을 가하고, 40분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 데우고, 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.21 mmol)을 적하한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 5 mL 1 M 염산을 가한 뒤 반응 혼합물을 분할하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL×2)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 7i (1.06 g, 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 8
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 7i (1.06 g, 1.39 mmol)를 20 mL 1,4-디옥산에 용해하고, 이어서 2.3 mL 37% 포름알데히드 용액 및 4 mL 2.9 M 수산화나트륨을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 25시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 20 mL 물 및 10 mL 포화된 염화나트륨 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL ×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 7j (1.1 g, 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 9
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 7j (1.1 g, 1.39 mmol)를 30 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:2)에 용해하고, 이어서 배치 내에서 수소화붕소나트륨 (106 mg, 2.78 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 20 mL의 물에 이어 30 mL의 물을 가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL ×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 7k (100 mg, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 9.1%.
단계 10
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 7k (100 mg, 0.13 mmol)를 10 mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 0.1 mL 트리플루오로아세트산을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 7m (22 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 22.9%.
MS m/z (ESI): 778.3 [M+18]
단계 11
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-1- (히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 7m (20 mg, 0.03 mmol)을 10 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 o-디클로로벤젠(31 μL, 0.27 mmol) 및 팔라듐/탄소 (20 mg, 10%)를 차례로 가하였다. 혼합물을 H2로 3회 교환하고, 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 전개 용매 시스템 A를 갖는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 7 (9 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 69.2%.
MS m/z (ESI): 491.1 [M+1]
실시예 8
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸] 페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
단계 1
4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-플루오로-페놀
4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-1-에톡시-2-플루오로-벤젠 4e (31.7 g, 92.3 mmol)를 300 mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 아이스 배쓰에서 보론 트리브로마이드 (11.4 mL, 120 mmol)를 가하고, 이어서 반응 혼합물을 데우고, 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 300 mL 포화된 탄산나트륨 용액을 서서히 적하한 뒤 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL×4)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-플루오로-페놀 8a (28.1 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 96.7%.
단계 2
4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-플루오로-1-(트리듀테리오메톡시)벤젠
4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-플루오로-페놀 8a (10.0 g, 31.75 mmol)를 150 mL THF에 용해하고, 이어서 트리페닐포스핀 (16.6 g, 63.5 mmol) 및 아조디카르복시산 디이소프로필 에스테르 (12.6 mL, 63.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 3 mL CD3OD를 가한 뒤 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 석유 에테르로 재결정하고, 여과하고, 생성물로서 수집하였다. 생성물을 50 mL 메탄올에 재-용해하고, 2 mL 과산화수소를 가하였다. 1분 교반 후, 5 g 소듐 티오설페이트, 40 mL 물 및 50 mL 에틸 아세테이트를 가한 뒤 반응 혼합물을 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하고, 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-플루오로-1-(트리듀테리오메톡시) 벤젠 8b (8.2 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 77.4%.
단계 3
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-플루오로-1-(트리듀테리오메톡시)벤젠 8b (8.2 g, 24.6 mmol)를 150 mL의 혼합된 용액 (THF 및 n-헥산, v:v=2:3)에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 n-헥산 중 nBuLi (14.8 mL,36.9 mmol)의 용액을 적하하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반 후, n-헥산 중 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-(트리메틸실릴옥시메틸)테트라히드로피란-2-온 2f (12.6 g, 27.1 mmol)의 용액 (40 mL)을 적하하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 40 mL 메탄올 및 4.79 mL 메탄술폰산을 가하고, 반응 혼합물을 데우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 40 mL 포화된 중탄산나트륨 용액, 100 mL 에틸 아세테이트 및 100 mL 물을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL×4)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로피란-3,4,5-트리올 8c (8.2 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 83.6%.
단계 4
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 8c (9.2 g, 20.6 mmol)를 80 mL 피리딘에 용해하고, 이어서 4-디메틸아미노 피리딘 (502 mg, 4.11 mmol) 및 tert-부틸-디메틸-클로로-실란 (3.72 g, 24.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 80 mL 에틸 아세테이트 및 80 mL 물을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 D 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 8d (2.4 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 20.9%.
단계 5
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 8d (2.4 g, 4.29 mmol)를 70 mL DMF에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 60% NaH (857 mg, 21.4 mmol)를 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 데우고 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 벤질 브로마이드 (2.56 mL, 21.4 mmol)를 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 5 mL 메탄올 및 100 mL 물을 가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 표제 화합물 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란 8e (3.56 g, 황색 고체)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일] 메탄올
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란 8e (3.56, 4.29 mmol)를 30 mL 메탄올에 용해하고, 아세틸 클로라이드 (95.5 μL, 1.34 mmol)를 가한 뒤 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 30 mL 물을 가한 뒤 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 8f (2.2 g, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 73.3%.
단계 7
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
옥살릴 클로라이드 (0.34 mL, 3.93 mmol)를 5 mL 디클로로메탄에 용해하고, -78℃로 냉각하였다. 디클로로메탄 중 디메틸 술폭시드 (0.43 mL, 6.04 mmol)의 용액 (10 mL)을 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서 메틸렌 클로라이드 중 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4- (트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 8f (2.2 g, 3.02 mmol)의 15 mL 용액을 가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 그 후, 트리에틸아민 (2.1 mL, 15.1 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온까지 데우고 2.5시간 동안 교반하였다. 5 mL 1 M 염산 용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (15 mL×2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 8g (2.1 g, 황색 액체)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 8
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)-페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 8g (2.1 g, 2.94 mmol)를 50 mL 1,4-디옥산에 용해하고, 이어서 포름알데히드 용액 (5.4 mL, 72.2 mmol) 및 3.94 mL 3 M 수산화나트륨을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 20 mL의 물을 가한 뒤 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 8h (2.5 g, 황색 액체)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 9
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 8h (2.5 g, 3.36 mmol)를 30 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:2)에 용해하고, 이어서 수소화붕소나트륨 (269 mg, 6.72 mmol)을 배치 내에서 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 40 mL 물로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여, 표제 화합물 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 8i (350 mg, 황색 액체)를 얻었다. 수율: 15.9%.
단계 10
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 8i (350 mg, 0.47 mmol)를 20 mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 0.5 mL 트리플루오로아세트산을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 8j (200 mg, 무색 액체)를 얻었다. 수율: 59.7%.
MS m/z (ESI): 731.3 [M+18]
단계 11
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸] 페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 8j (190 mg, 0.27 mmol)를 30 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 o-디클로로벤젠 (391 mg, 2.66 mmol) 및 팔라듐/탄소 (20 mg, 10%)를 차례로 가하였다. 혼합물을 H2로 3회 교환하고, 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 F를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 8 (74 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 62.7%.
MS m/z (ESI): 461.1 [M+18]
실시예 9
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
단계 1
2-(4-플루오로페닐)티오펜
2-요오드티오펜 (1.05 g, 5 mmol)을 6 mL의 혼합된 용액 (디메틸 에테르 및 물, v:v=2:1)에 용해하고, 이어서 1-플루오로-4-메틸-벤젠 9a (700 mg, 5 mmol), 탄산칼륨 (1.38 g, 10 mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐 (173 mg, 0.15 mmol)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 30분 동안 마이크로파처리하였다. 그 후, 10 mL 물을 가한 뒤 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 C를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(4-플루오로페닐)티오펜 9b (767 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 86.1%.
단계 2
(5-브로모-2-클로로-페닐)-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메탄온
AlCl3 (1.5 g, 11 mmol)을 10 mL 메틸렌 클로라이드에 용해하고, -10℃로 냉각하고, 이어서 5-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드 2a (2.54 g, 10 mmol) 및 2-(4-플루오로페닐)티오펜 9b (1.78 g, 10 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 데우고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 소량의 물 및 20 mL 1 M 염산을 가한 뒤 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (5-브로모-2-클로로-페닐)-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메탄온 9c (1.5 g, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 37.9%.
단계 3
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
(5-브로모-2-클로로-페닐)-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메탄온 9c (3.7 g, 10.4 mmol)를 40 mL THF에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 n-헥산 (5 mL, 12.5 mmol) 중 nBuLi의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF 중 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-(트리메틸실릴옥시메틸)테트라히드로피란-2-온 2f (4.85 g, 10.4 mmol)의 30 mL 용액을 가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올 중 0.6 M 메탄술폰산의 용액 (60 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 데우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 30 mL 포화된 탄산나트륨 용액을 가한 뒤 에틸 아세테이트 (40 mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 9d (1.8 g, 오렌지색 고체)를 얻었다. 수율: 36.7%.
단계 4
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 9d (1.8 g, 3.8 mmol)를 20 mL 피리딘에 용해하고, 이어서 4-디메틸아미노 피리딘 (93 mg, 0.76 mmol) 및 TBSCl (686 mg, 4.55 mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 30 mL 에틸 아세테이트에 용해하고, 30 mL 물을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[3-[[5-(4-flu- oro페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 9e (2.0 g, 오렌지색 고체)를 얻었다. 수율: 89.7%.
단계 5
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 9e (2.0 g, 3.4 mmol)를 20 mL DMF에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 60% NaH (680 mg, 17 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 30분 동안 교반하였다. 그 후, 벤질 브로마이드 (2.0 mL, 17 mmol)를 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 10 mL 메탄올을 가한 뒤 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 30 mL 에틸 아세테이트 및 30 mL 물을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란 9f (2.9 g, 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란 9f (2.9 g, 3.37 mmol)를 20 mL 메탄올에 용해하고, 이어서 아세틸 클로라이드 (38 μL, 0.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 30 mL 에틸 아세테이트 및 30 mL 물을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL×2)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 이어서 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 9g (1.9 g, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 76.0%.
단계 7
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
옥살릴 클로라이드 (0.27 mL, 3.12 mmol)를 8 mL 디클로로메탄에 용해하고, -78℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 디클로로메탄 중 디메틸 술폭시드 (0.36 mL, 5.04 mmol)의 4 mL 용액을 가하였다. 이어서 디클로로메탄 중 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 9g (1.8 g, 2.4 mmol)의 8 mL 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 트리에틸아민 (1.66 mL, 12 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온까지 데우고 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 12 mL 1 M 염산을 가한 뒤 반응 혼합물을 분할하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로-페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 9h (1.8 g, 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 8
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4- 메틸-페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 9h (1.53 g, 2.1 mmol)를 15 mL 1,4-디옥산에 용해하고, 이어서 3.4 mL 37% 포름알데히드 용액 및 6.3 mL 1 M 수산화나트륨을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 50 mL 포화된 염화나트륨 용액을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL ×3)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 9i (2.0 g, 흐릿한 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 9
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 9i (2.0 g, 2.1 mmol)를 30 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:20)에 용해하고, 이어서 수소화붕소나트륨 (238 mg, 6.3 mmol)을 배치 내에서 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B 및 E를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 9j (420 mg, 흐릿한 황색 고체)를 얻었다. 수율: 25.8%.
단계 10
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 9j (130 mg, 0.17 mmol)를 10 mL 메탄올에 용해하고, 이어서 에틸 아세테이트 중 2 M 염산 용액 (4 mL) 및 팔라듐/탄소 (260 mg, 20%)를 가하였다. 혼합물을 H2로 3회 교환하고, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸-페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 9 (11 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 13.8%.
MS m/z (ESI): 473.2 [M+1]
실시예 10
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
단계 1
4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-플루오로-1-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)벤젠
4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-플루오로-페놀 8a (6.0 g, 19.05 mmol)를 100 mL THF에 용해하고, 이어서 트리페닐포스핀 (9.98 g, 38.1 mmol) 및 아조디카르복시산 디이소프로필 에스테르 (7.7 mL, 38.1 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2.5 mL 에탄올-d6을 가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 석유 에테르로 재결정하고, 여과하고, 필터 케이크로서 수집하였다. 필터 케이크를 50 mL 메탄올에 용해하고, 2 mL의 과산화수소를 가하였다. 1분 동안 교반 후, 5 g 소듐 티오설페이트, 40 mL 물 및 50 mL 에틸 아세테이트를 가한 뒤 혼합물을 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하고, 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-플루오로-1-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)벤젠 10a (5.78 g, 무색 액체)를 얻었다. 수율: 86%.
단계 2
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-플루오로-1-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)벤젠 10a (5.78 g, 16.6 mmol)를 125 mL의 혼합된 용액 (THF 및 n-헥산, v:v=2:3)에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 n-헥산 중 nBuLi (8.53 g, 18.26 mmol)의 용액을 적하하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반 후, n-헥산 중 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-(트리메틸실릴옥시-메틸)테트라히드로피란-2-온 2f (12.6 g, 27.1 mmol)의 용액 (40 mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 40 mL 메탄올 및 4.79 mL 메탄술폰산을 가하고, 반응 혼합물을 데우고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 40 mL 포화된 중탄산나트륨 용액, 100 mL 에틸 아세테이트 및 100 mL 물을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL×4)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 10b (1.6 g, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 20.9%.
단계 3
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 10b (1.6 g, 3.47 mmol)를 40 mL 피리딘에 용해하고, 이어서 4-디메틸아미노 피리딘 (64 mg, 0.52 mmol) 및 TBSCl (0.57 g, 3.8 mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 50 mL 에틸 아세테이트 및 50 mL 물을 가한 뒤 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 10c (1.7 g, 황색 액체)를 얻었다. 수율: 85%.
단계 4
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일] 메톡시]tert-부틸-디메틸-실란
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 10c (1.7 g, 2.90 mmol)를 50 mL DMF에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 60% NaH (620 mg, 14.0 mmol)를 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 벤질 브로마이드 (1.90 mL, 14 mmol)를 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 5 mL 메탄올 및 100 mL 물을 가한 뒤 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란 10d (2.45 g, 황색 액체)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일] 메탄올
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란 10d (2.45 g, 2.90 mmol)를 30 mL 메탄올에 용해하고, 이어서 아세틸 클로라이드 (50 μL, 0.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 30 mL 물을 가하였다. 이어서 결과로 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 이어서 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 10e (1.2 g, 황색 액체)를 얻었다. 수율: 56.8%.
단계 6
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
옥살릴 클로라이드 (0.36 mL, 3.93 mmol)를 5 mL 디클로로메탄에 용해하고, -78℃로 냉각하였다. 디클로로메탄 중 디메틸 술폭시드 (0.35 mL, 4.92 mmol)의 10 mL 용액을 가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄 중 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 10e (1.2 g, 1.64 mmol)의 15 mL 용액을 가하고, 45분 동안 교반하였다. 이어서 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.2 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 데우고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 5 mL 1 M 염산을 가한 뒤 반응 혼합물을 디클로로메탄 (15 mL×2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 10f (1.2 g, 황색 액체)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 7
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 10f (1.2 g, 1.64 mmol)를 40 mL 1,4-디옥산에 용해하고, 이어서 포름알데히드 용액 (2.2mL, 7.54 mmol), 수산화칼륨 (0.27 g, 4.92 mmol) 및 벤질 알코올(177 mg, 1.64 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 20 mL 물을 가한 뒤 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL ×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 10g (0.64 g, 황색 액체)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 8
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 10g (640 mg, 0.83 mmol)를 20 mL 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 이어서 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 적하하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 D를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일] 메탄올 10h (300 mg, 흐릿한 황색 고체)를 얻었다. 수율: 41.0%.
MS m/z (ESI): 747.3 [M+18]
단계 9
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일] 메탄올 10h (300 mg, 0.41 mmol)를 30 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 1,2-디클로로벤젠 (600 mg, 4.10 mmol) 및 팔라듐/탄소 (30 mg, 10%)를 차례로 가하였다. 혼합물을 H2로 3회 교환하고, 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 F를 갖는 역상(reversed-phase) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[3-플루오로-4-(1,1,2,2,2-펜타듀테리오에톡시)페닐]메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 10 (134 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 70.0%.
MS m/z (ESI): 477.1 [M+18]
실시예 11
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸] 페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
단계 1
(5-브로모-2-클로로-페닐)-듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메탄올
(5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메탄온 4c (15.0 g, 41.96 mmol)를 120 mL THF에 용해하고, 이어서 AlCl3 (12.3 g, 92 mmol)을 가하고, 배치 내에서 소듐 보로듀테라이드(7.00 g, 167.2 mmol)를 가하고, 아이스 배쓰에서 150 mL 트리플루오로아세트산을 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 15 mL 아세톤으로 퀀치하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 150 mL 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화된 염화나트륨 용액 (50 mL×2)으로 세척하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (5-브로모-2-클로로-페닐)-듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메탄올 11a (15.6 g, 오렌지색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)-디듀테리오-메틸]-1-에톡시-2-플루오로-벤젠
(5-브로모-2-클로로-페닐)-듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메탄올 11a (6.4 g, 18.3 mmol)를 40 mL 트리플루오로아세트산에 용해하고, 이어서 소듐 보로듀테라이드 (1.6 g, 38 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 50 mL 포화된 중탄산나트륨 용액으로 퀀치하고, 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL×2)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)-디듀테리오-메틸]-1- 에톡시-2-플루오로-벤젠 11b (4.3g, 무색 그리이스)를 얻었다. 수율: 67.8%.
단계 3
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸] 페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
4-[(5-브로모-2-클로로-페닐)-디듀테리오-메틸]-1-에톡시-2-플루오로-벤젠 11b (5.00 g, 16.4 mmol)를 50 mL THF 및 75 mL n-헥산의 혼합된 용액에 용해하고 -78℃로 냉각하고, 이어서 nBuLi (9.00 mL, 21.6 mmol)를 적하하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반 후, n-헥산 중 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-(트리메틸실릴옥시메틸)테트라히드로피란-2-온 2f (7.4 g, 15.8 mmol)의 용액(30 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 3.5 mL 메탄술폰산 및 40 mL 메탄올을 가하고, 반응 혼합물을 데우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 100 mL 포화된 탄산나트륨 용액으로 퀀치하고, 감압 하에서 농축하였다. 50 mL 포화된 염화나트륨 용액을 가한 뒤 잔류물을 용해하고, 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 11c (2.4 g, 무색 액체)를 얻었다. 수율: 36.4%.
단계 4
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3- [디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 11c (2.4 g, 5.24 mmol)를 40 mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 DMAP (97 mg, 0.79 mmol), 이미다졸 (1.07 mg, 15.7mmol) 및 TBSCl (0.87 g, 5.76 mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 200 mL 에틸 아세테이트를 가한 뒤 반응 혼합물을 포화된 황산구리 용액 (50 mL×3)으로 세척하였다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 11d (2.87 g, 흐릿한 황색 고체)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 11d (2.87 g, 5.02 mmol)를 60 mL DMF에 용해하고, 이어서 60% NaH (1.00 g, 25.1 mmol)를 아이스 배쓰에서 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 데우고 40분 동안 교반하고, 벤질 브로마이드 (3.00 mL, 25.1 mmol)를 가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 20 mL 메탄올로 퀀치하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 200 mL 에틸 아세테이트 및 50 mL 물에 용해하고, 분할하였다. 수성 상을 50 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 50 mL 물 및 50 mL 포화된 염화나트륨 용액으로 차례로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸- 실란 11e (3.00 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 99.8%.
단계 6
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로- 페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란 11e (4.22 g, 5.02 mmol)를 30 mL 메탄올에 용해하고, 아세틸 클로라이드 (0.05 mL, 0.75 mmol)를 가한 뒤 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 11f (1.45 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 55.0%.
단계 7
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
옥살릴 클로라이드 (0.3 mL, 3.57 mmol)를 20 mL 디클로로메탄에 용해하고, -78℃로 냉각하였다. 디클로로메탄 중 디메틸 술폭시드 (0.39 mL, 5.48 mmol)의 10 mL 용액에 이어 메틸렌 클로라이드 중 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 11f (2 g, 2.74 mmol)의 15 mL 용액을 차례로 가하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 트리에틸아민(1.9 mL, 13.7 mmol)을 가한 뒤 혼합물을 실온까지 데우고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 mL 1 M 염산으로 퀀치하고, 분할하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 11g (2.00 g, 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 8
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 11g (2.00 g, 2.74 mmol)를 30 mL 1,4-디옥산에 용해하고, 이어서 4.1 mL 37% 포름알데히드 용액 및 수산화나트륨 용액 (330 mg, 2.74 mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 20 mL 포화된 염화나트륨 용액을 가한 뒤 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL×4)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 중탄산나트륨 (20 mL) 및 포화된 염화나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 11h (2.1 g, 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 9
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 11h (2.07g, 2.74 mmol)를 30 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=2:3)에 용해하고, 이어서 수소화붕소나트륨 (200 mg, 5.48 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 소량의 아세톤으로 퀀치하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 11i (0.20 g, 무색 그리이스)를 얻었다. 수율: 10%.
단계 10
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 11i (0.50 g, 6.60 mmol)를 2 mL 디클로로메탄에 용해하고, -10℃로 냉각하고, 1 mL 트리플루오로아세트산을 가하였다. 반응 혼합물을 데우고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 5 ml 포화된 중탄산나트륨으로 퀀치하고 분할하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 B를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 11j (300 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 62.6%.
MS m/z (ESI): 744.0 [M+18]
단계 11
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸] 페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 11j (300 mg, 0.41 mmol)를 10 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 o-디클로로벤젠 (600 mg, 0.41 mmol) 및 팔라듐/탄소 (30 mg, 10%)를 가하였다. 혼합물을 H2로 3회 교환하고, 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 소량의 에틸 아세테이트로 용출하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[디듀테리오-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 11 (143 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 76.0%.
MS m/z (ESI): 474.1 [M+18]
실시예 12
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-1- (히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
단계 1
2,2-디플루오로에톡시벤젠
N2 하에서, 60% NaH (10.2 g, 254.27 mmol) 및 40 mL DMF를 500mL 반응 플라스크에 가하고, 0℃로 냉각하였다. 2,2-디플루오로에탄올 12a (23 g, 280.3 mmol)를 40 mL DMF에 용해하고, 이어서 0℃에서 4시간 내에 상기 혼합물 내로 적하하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 데웠다. 30분 후, DMF (40 mL) 중 브로모벤젠 (39.92 g, 254.25 mmol)의 용액 및 CuBr (0.35 g, 2.43 mmol)을 차례로 가하고, 반응 혼합물을 데우고, 160℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 필터 케이크를 n-헥산으로 세척하였다. 5% 염산 (160 mL)을 여과물에 가하고, 결과로 얻어진 잔류물을 n-헥산 (160 mL×3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 2,2-디플루오로에톡시벤젠 12c (32.97 g, 황색 액체)를 얻었다. 수율: 82.0%.
단계 2
2-클로로-5-브로모-벤조일 클로라이드
Ar 보호 하에서, 5-브로모-2-클로로-벤조산 (35 g, 148.6 mmol)을 톨루엔 (230 ml)에 용해하고, 이어서 실온에서 DMF (0.5 mL)를 가하고, 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각했다. 티오닐 클로라이드 (44g, 372 mmol)를 적하한 후, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 5-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드 12n (35.5 g, 흐릿한 황색 그리이스)을 얻었다. 수율: 94.0%.
단계 3
(5-브로모-2-클로로-페닐)-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메탄온
Ar 보호 하에서, 5-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드 12n (37.7 g, 148.6 mmol)을 350 mL 디클로로메탄에 용해하고, 2,2-디플루오로에톡시벤젠 12c (25 g, 158.6 mmol)를 가하고, 용해를 위해 교반하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 AlCl3 (19.1 g,142.4 mmol)을 배치 내에서 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 300 mL 얼음 물에 붓고, 30분 동안 교반하고 분할하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 메탄올 (50 mL), 디클로로메탄 (100 mL) 및 물 (200 mL)을 가한 뒤 분할하였다. 유기 층을 포화된 NaCl 용액 (200 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (5-브로모-2-클로로-페닐)-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메탄온 12o (56 g, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 99.0%.
단계 4
4-브로모-1-클로로-2-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]벤젠
Ar 보호 하에서, (5-브로모-2-클로로-페닐)-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐] 메탄온 12o (55.7 g, 148.6 mmol)를 400 mL 아세토니트릴에 용해하고, 트리에틸 실란 (46.54 g, 401.22 mmol)을 가하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (57 g, 401.22 mmol)를 서서히 적하하고, 이어서 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, MTBE (200 mL)를 가하고, 300mL 포화된 중탄산나트륨 용액을 적하하고 분할하였다. 유기 추출물을 200 mL 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-브로모-1-클로로-2-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸] 벤젠 12p (20 g, 무색 그리이스)를 얻었다. 수율: 20.0%.
MS m/z (ESI): 362.0 [M+1]
단계 5
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
Ar 보호 하에서, 4-브로모-1-클로로-2-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]벤젠 12p (26.5 g, 73.3 mmol), MTBE (266 mL) 및 n-헥산 (133 mL)을 1L 반응 플라스크에 가하고, 균일하게 교반하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 30분 내에 2.4M nBuLi (52 mL,124.6 mmol)를 적하하였다. -78℃에서 50분 동안 교반한 후, MTBE 중 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-(트리메틸실릴옥시메틸)테트라히드로피란-2-온 2f (55 g, 117.3 mmol) 및 n-헥산 (60 mL:30 mL)의 혼합된 용액을 -78℃에서 20분 내에 가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 130 mL 메탄올을 가하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 데우고 메탄술폰산 (25 g, 256.55 mmol)을 가한 후 16시간 동안 교반하였다. 500 mL 포화된 중탄산나트륨을 반응 혼합물에 가하고, 1시간 동안 교반하고, 분할하였다. 수성 상을 MTBE (100 mL×2)로 추출하고 유기 추출물을 조합하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄:메탄올=100:1~10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 12e (5 g, 흐릿한 황색 고체)를 얻었다. 수율: 10%.
MS m/z (ESI): 492.46 [M+18]
단계 6
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 12e (4 g, 8.43 mmol)를 40 mL 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 DMAP (103 mg, 0.84 mmol), TBSCl (1.4 g, 9.27 mmol) 및 이미다졸 (1.72 g, 25.3 mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 40 mL 포화된 중탄산나트륨을 가하고, 반응 혼합물을 교반하고 분할하였다. 그 후, 유기 추출물을 0.1N 염산 (20 mL) 및 포화된 염화나트륨 용액 (40 mL)으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 12f (4.96 g, 흐릿한 황색 고체)를 얻었다. 수율: 100%.
단계 7
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란
60% NaH (1.9g, 47.21 mmol) 및 15 mL THF를 100 mL 반응 플라스크에 가하고, 0℃로 냉각하고, 이어서 THF (18 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-2-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 12f (4.96 g, 8.43 mmol)를 0℃에서 10분 내에 적하하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 N,N-디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 벤질 브로마이드 (7.21 g,42.15 mmol)의 용액을 적하하고, 반응 혼합물을 데우고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 200 mL 에틸 아세테이트, 포화된 중탄산나트륨 (70 mL) 및 물 (50 mL)을 가한 뒤, 반응 혼합물을 분할하였다. 유기 추출물을 0.01N 염산 (60 mL) 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란 12g (7.25 g, 흐릿한 황색 액체)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 8
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메톡시]tert-부틸-디메틸-실란 12g (4.10 g, 4.78 mmol)를 30 mL 메탄올에 용해하고, 이어서 아세틸 클로라이드 (51 μL, 0.72 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 12h (1.23 g, 백색 그리이스)를 얻었다. 수율: 34.6%.
단계 9
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
옥살릴 클로라이드 (0.18 mL, 2.16 mmol)를 5 mL 메틸렌 클로라이드에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 중 디메틸 술폭시드 (0.23 mL, 3.31 mmol)의 용액 (3 mL)을 적하하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 중 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 12h (1.23 g, 1.66 mmol)의 10 mL 용액을 적하하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.31 mmol)을 적하한 뒤 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 5 mL 1 M 염산을 가한 뒤 반응 혼합물을 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL×2)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로-에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 12i (1.10 g, 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 10
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 12i (1.10 g, 1.48 mmol)를 20 mL 1,4-디옥산에 용해하고, 이어서 2.5 mL 37% 포름알데히드 용액을 가하고, 4mL 2.9 M 수산화나트륨 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 25시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 20 mL 물 및 10 mL 포화된 염화나트륨 용액을 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 12j (1.09 g, 황색 그리이스)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 11
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-카르발데히드 12j (1.09 g, 1.42 mmol)를 30 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:2)에 용해하고, 이어서 수소화붕소나트륨 (108 mg, 2.83 mmol)을 배치 내에서 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 20 mL 물 및 30 mL 물을 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하고, 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질-옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 12k (293 mg, 황색 그리이스)를 얻었다. 수율: 27.0%.
단계 12
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리벤질옥시-6-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-테트라히드로피란-2-일]메탄올 12k (293 mg, 0.38 mmol)를 10 mL 디클로로메탄에 용해하고. 이어서 트리플루오로아세트산 (0.1 mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 12m (76 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 27.6%.
단계 13
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트리벤질옥시-5-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올 12m (76 mg, 0.10 mmol)을 10 mL의 혼합된 용액 (THF 및 MeOH, v:v=1:1)에 용해하고, 이어서 o-디클로로벤젠 (103 μL, 0.9 mmol) 및 팔라듐/탄소 (180 mg, 10%)를 가하였다. 혼합물을 H2로 3회 교환하고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]메틸]페닐]-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 12 (17 mg, 흐릿한 황색 고체)를 얻었다. 수율: 34.0%.
MS m/z (ESI): 490.24 [M+18]
테스트
실시예
SGLT1
및
SGLT2
활성 측정
하기 방법을 사용하여 SGLT1 및 SGLT2에 대한 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성을 측정할 수 있다. 실험 방법을 하기에 간단히 설명한다.
SGLT1 또는 SGLT2 즉각적 트랜스퍼 균주(세포 밀도 : 1-1.5x104)를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 시드하였고(기존의 문헌 "Diabetes, 57, 1723-1729, 2008"에 따라 준비됨, 여기서 SGLT1 및 SGLT2의 cDNA는 Origene으로부터 구입), 37℃에서 48시간 동안 5% CO2를 함유하는 습윤 환경에서 인큐베이션하였다. 이어서 96-웰 플레이트의 각각의 웰을 200 μL 나트륨-무 완충액으로 2회 세척하고, 상이한 농도의 테스트 화합물을 함유하는 90 μL 나트륨-함유 완충 용액을 가하고, 그 상응하는 농도를 갖는 테스트 화합물의 각각을 3개의 웰로 반복하였다. 화합물을 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하고, 이어서 96-웰 플레이트의 각각의 웰을 [14C] 메틸 α-D-글루코피라노시드 (10 μL, 전체 0.1 μCi)와 함께 37℃에서 추가 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 상청액을 제거하고; 세포 펠릿을 예비냉각한 무-나트륨 완충액으로 2회 세척하고 200 mM NaOH (100μL)에 용해하였다. 100 μL 신틸레이션 유체를 가하여 혼합하고, 액체 신틸레이션을 사용하여 14C 정량 검출하였다.
화합물의 IC50 값은 상이한 농도의 응집률로 계산될 수 있다.
결론 : 본 발명의 화합물은 SGLT2에 대한 높은 선택성 및 유의한 저해를 갖는다.
혈당강하 효과의 예비 평가
1. 목적
글루코스-로드 마우스의 혈중 글루코스 수준에서 테스트 화합물의 효과의 관찰. 투여 2시간 내 상이한 순간에서 마우스 꼬리 혈액 수집시 당 함량의 측정 및 분석. 생체 내 혈당강하 활성의 예비 평가.
2. 테스트된 화합물
실시예 1, 실시예 2 및 실시예 4의 화합물.
3. 실험 동물
24마리의 건강한 ICR 마우스(중량 20-24 g), 암컷 12마리, 수컷 12 마리, Shanghai Super B&K laboratory animal Corp.Ltd., 로부터 구입, 동물 생산 면허 번호 : SCXK (Shanghai) 2008-0016.
4. 약물 제조
일정 양의 화합물을 칭량하고, 물에 용해하고(순수 OWN), 0.1 mg/mL (안정화를 위해 5% DMSO)의 수용액으로 제형화했다.
5. 테스트 방법
5.1 투여량 세팅
투여량은 1 mg/kg, 블랭크 및 물 그룹(5% DMSO 함유)이었다.
5.2 투여 모드
투여 15분 후 Ig, 20% 글루코스 용액 (4g/kg, 0.8 mL 각각의 마우스)을 제공하였다.
5.3 혈중 글루코스의 측정
투여량을 투여하고, 혈중 글루코스 값을 구하였다(-15 분).
투여 15분 후 20% 글루코스 용액 (4g/kg, 0.8 mL 각각의 마우스)을 제공하고, 이어서 0, 15, 30, 45, 60, 120분에 Roche ACCU-CHEK을 사용하여 각 마우스의 혈중 글루코스 값을 구하고, 약물-시간 곡선 아래 영역(AUC)의 감소율을 계산하였다.
6. 테스트 결과:
결론 : 본 발명에 따른 화합물에 대해서 투여 15분 후, 혈중 글루코스는 유의하게 감소된다.
Claims (18)
- 식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체로서:
여기서 :
고리 A는 페닐,및 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 상기 페닐은 1 내지 5개의 할로겐 및 -OR7에 의해 동시에 추가로 치환되고, R7은 C1-6 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 듀테륨, 할로겐, C1-6 알콕시 및 C3-10 사이클로알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고; 또는, 상기 페닐이 -OR7에 의해서만 치환되는 경우, 여기서 R7은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐 및 C3-10 사이클로알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 추가로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 듀테륨 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R1, R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-6 알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
R5 또는 R6은 각각 독립적으로 수소 및 듀테륨으로 구성된 그룹에서 선택되는 것인,
식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체. - 청구항 1에 있어서, 하기 식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하고,
여기서 고리 A, R1 - R6은 청구항 1에 정의된 바와 같은 것인, 식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체. - 청구항 1에 있어서,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고;
R1은 할로겐인 것인, 식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체. - 청구항 1에 있어서,
고리 A는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 할로겐 및 -OR7로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 5개의 그룹에 의해 동시에 추가로 치환되고;
R7은 C1-6 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 듀테륨, 할로겐, C1-6 알콕시 및 C3-10 사이클로알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 5개의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환된 것인, 식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체. - 청구항 1에 있어서,
고리 A는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 듀테륨 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환된 것인, 식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체. - 청구항 1에 있어서,
고리 A는또는 티에닐인 것인, 식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 청구항 4에 있어서,
R7은 C1-4 알킬인 것인, 식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체. - 청구항 1에 있어서,
R5 또는 R6은 듀테륨 원자인 것인, 식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체. - 청구항 4에 있어서,
R7은 C1-6 알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 하나 이상의 듀테륨 원자에 의해 임의로 추가로 치환된 것인, 식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체. - 청구항 1에 있어서,
상기 화합물은 하기로 구성된 그룹에서 선택된 것인, 식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
- 청구항 1에 기재된 식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
상기 방법은:
식 (IA)의 화합물을 식 (IB)의 화합물로 전환하는 단계;
식 (IB)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 추가로 탈보호하는 단계;
를 포함하고,
여기서:
R1-R6 및 고리 A는 청구항 1에 정의된 바와 같고;
X 및 Y는 히드록실 보호기인 것인, 식 (I)의 화합물의 제조 방법. - 청구항 11에 있어서,
상기 X 및 Y는 각각 독립적으로 알킬 또는 벤질인 것인, 식 (I)의 화합물의 제조 방법. - 치료적 유효량의, 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 기재된 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 질환의 진행 또는 개시를 늦추거나 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 질환은 당뇨병, 망막병증, 신경병증, 신장병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 상승된 수준의 지방산 또는 글리세롤, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, 증후군 X, 당뇨병 합병증, 죽상동맥경화증 및 고혈압으로 구성된 그룹에서 선택된 것인, 약제학적 조성물.
- 청구항 13에 있어서,
나트륨-의존성 글루코스 수송체 저해제인, 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010249618.3 | 2010-08-10 | ||
| CN201010249618 | 2010-08-10 | ||
| CN2010105896065A CN102372722A (zh) | 2010-08-10 | 2010-12-06 | C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN201010589606.5 | 2010-12-06 | ||
| PCT/CN2011/076680 WO2012019496A1 (zh) | 2010-08-10 | 2011-06-30 | C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20130095741A KR20130095741A (ko) | 2013-08-28 |
| KR101862891B1 true KR101862891B1 (ko) | 2018-05-30 |
Family
ID=45567352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020137005058A KR101862891B1 (ko) | 2010-08-10 | 2011-06-30 | C-아릴 글루코시드 유도체, 그 제조 방법 및 약제학적 용도 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8609622B2 (ko) |
| EP (1) | EP2604612B1 (ko) |
| JP (1) | JP5984808B2 (ko) |
| KR (1) | KR101862891B1 (ko) |
| CN (2) | CN102372722A (ko) |
| BR (1) | BR112013002125A2 (ko) |
| CA (1) | CA2807034C (ko) |
| ES (1) | ES2581728T3 (ko) |
| HK (1) | HK1167395A1 (ko) |
| MX (1) | MX2013001098A (ko) |
| RU (1) | RU2606501C2 (ko) |
| WO (1) | WO2012019496A1 (ko) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012146075A1 (zh) * | 2011-04-25 | 2012-11-01 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 一种钠依赖性葡萄糖转运蛋白抑制剂及其制备方法和用途 |
| EP2755722B1 (en) | 2011-09-13 | 2017-05-24 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sglt inhibitors |
| CN102627535A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-08-08 | 天津药物研究院 | 含1,1-二苯基环丙基结构的化合物的制备方法 |
| CN103450214B (zh) * | 2012-05-29 | 2016-04-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| ES2740299T3 (es) * | 2013-03-14 | 2020-02-05 | Msd Int Gmbh | Métodos para preparar inhibidores de SGLT2 |
| CN104151306A (zh) * | 2013-05-13 | 2014-11-19 | 北京新天宇科技开发有限公司 | 一种坎格列净的新的制备方法 |
| WO2014187365A1 (zh) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | 四川海思科制药有限公司 | 氧杂双环衍生物、制备方法及其应用 |
| WO2014206349A1 (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 四川海思科制药有限公司 | 氧杂-硫杂-双环[3.2.1]辛烷衍生物、制备方法及其用途 |
| JP6353054B2 (ja) * | 2013-09-09 | 2018-07-04 | ヤンジェン セラピューティクス カンパニー リミテッド | Ｃ−アリールグルコシド誘導体、その製造方法およびその医薬適用 |
| WO2015043473A1 (en) * | 2013-09-25 | 2015-04-02 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine |
| EP2895490B1 (en) * | 2013-09-27 | 2016-10-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine |
| US9884839B2 (en) * | 2014-01-03 | 2018-02-06 | Elexopharm Gmbh | Inhibitors of 17Beta-hydroxysteroid dehydrogenases type 1 and type 2 |
| EP3145934B1 (en) | 2014-05-19 | 2020-11-11 | Pfizer Inc | Substituted-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3-diol compounds as targeting agents of asgpr |
| CN104031098A (zh) * | 2014-06-21 | 2014-09-10 | 李友香 | 降糖药物 |
| CN104017031A (zh) * | 2014-06-21 | 2014-09-03 | 李友香 | 降血糖药物和组合物 |
| CN105294785A (zh) * | 2014-07-02 | 2016-02-03 | 上海阳帆医药科技有限公司 | C-苯并五元杂芳环类芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途 |
| US20160002275A1 (en) * | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation and purification of canagliflozin |
| CN104119324B (zh) * | 2014-07-23 | 2016-03-30 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种卡格列净的制备方法 |
| CN105461762B (zh) * | 2014-09-27 | 2018-12-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用 |
| EP3202772B1 (en) * | 2014-09-30 | 2020-10-28 | Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. | Crystal of a complex of l-proline/sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor |
| WO2016088081A1 (en) * | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Processes for the preparation of ertugliflozin |
| WO2016189463A1 (en) * | 2015-05-25 | 2016-12-01 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Ertugliflozin co-crystals and process for their preparation |
| HUE051212T2 (hu) * | 2016-01-04 | 2021-03-01 | Jeil Pharmaceutical Co Ltd | Kondenzált fenilgyûrût tartalmazó C-glükozid származék vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, eljárás annak elõállítására és azt tartalmazó gyógyászati kompozíció |
| CN106955273B (zh) * | 2016-01-11 | 2020-10-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种含有钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的药物组合物 |
| CN107686496B (zh) * | 2016-08-05 | 2021-01-19 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法 |
| CN106674245B (zh) * | 2017-01-10 | 2019-07-26 | 北京中海康医药科技发展有限公司 | 吡喃葡萄糖基衍生物的制备及医药上的应用 |
| CN109549939A (zh) * | 2017-09-26 | 2019-04-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Sglt2抑制剂和dpp-4抑制剂联合在制备治疗糖尿病的药物中的用途 |
| CN109806397A (zh) * | 2017-11-20 | 2019-05-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Sglt2抑制剂与arb联合在制备治疗高血压等疾病的药物中的用途 |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| CN113004349A (zh) * | 2019-12-19 | 2021-06-22 | 上海研健新药研发有限公司 | 一种SGLTs抑制剂的制备方法及其关键中间体 |
| CN113330017B (zh) * | 2019-12-19 | 2023-01-31 | 上海研健新药研发有限公司 | 一种SGLTs抑制剂的纯化方法及其应用 |
| EP4114365A1 (en) | 2020-03-05 | 2023-01-11 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor |
| WO2021245253A1 (en) | 2020-06-05 | 2021-12-09 | Krka, D.D., Novo Mesto | Preparation of highly pure amorphous dapagliflozin |
| CN114195748B (zh) * | 2020-09-17 | 2023-11-14 | 上海森辉医药有限公司 | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法 |
| CN112375087A (zh) * | 2020-11-27 | 2021-02-19 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种脯氨酸恒格列净的合成方法 |
| CN113880701A (zh) * | 2021-10-10 | 2022-01-04 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法 |
| CN116785268A (zh) * | 2022-03-14 | 2023-09-22 | 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 | 一种sglt-2抑制剂的药物组合物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010023594A1 (en) * | 2008-08-28 | 2010-03-04 | Pfizer Inc. | Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
| JP2004536047A (ja) * | 2001-04-11 | 2004-12-02 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 糖尿病処置用ｃ−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法 |
| TWI254635B (en) | 2002-08-05 | 2006-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Azulene derivative and salt thereof |
| PL1980560T3 (pl) * | 2003-03-14 | 2011-11-30 | Astellas Pharma Inc | Pochodne C-glikozydowe do leczenia cukrzycy |
| AR045173A1 (es) | 2003-08-01 | 2005-10-19 | Tanabe Seiyaku Co | Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio |
| CA2664095A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| RU2497526C2 (ru) | 2007-08-23 | 2013-11-10 | Теракос, Инк. | Производные бензилбензола и способы их применения |
| MX2011000637A (es) * | 2008-07-15 | 2011-05-02 | Theracos Inc | Derivados deuretados de bencilbenceno y metodos de uso. |
| SG193168A1 (en) | 2008-08-22 | 2013-09-30 | Theracos Inc | Processes for the preparation of sglt2 inhibitors |
| US20100167988A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-07-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Ethoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2 |
| WO2010074219A1 (ja) * | 2008-12-26 | 2010-07-01 | アステラス製薬株式会社 | ベンゾチオフェン化合物 |
| ME02016B (me) * | 2009-11-02 | 2015-05-20 | Pfizer | Derivati dioksabiciklo[3.2.1]oktan-2,3,4-triola |
| JP2014517032A (ja) * | 2011-06-13 | 2014-07-17 | パナセア バイオテック リミテッド | 新規のｓｇｌｔ阻害剤 |
-
2010
- 2010-12-06 CN CN2010105896065A patent/CN102372722A/zh active Pending
-
2011
- 2011-06-30 CA CA2807034A patent/CA2807034C/en active Active
- 2011-06-30 KR KR1020137005058A patent/KR101862891B1/ko active IP Right Grant
- 2011-06-30 US US13/813,045 patent/US8609622B2/en active Active
- 2011-06-30 JP JP2013523477A patent/JP5984808B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-30 EP EP11816055.5A patent/EP2604612B1/en active Active
- 2011-06-30 RU RU2013107748A patent/RU2606501C2/ru active
- 2011-06-30 CN CN201180003767.4A patent/CN102482290B/zh active Active
- 2011-06-30 WO PCT/CN2011/076680 patent/WO2012019496A1/zh active Application Filing
- 2011-06-30 MX MX2013001098A patent/MX2013001098A/es unknown
- 2011-06-30 BR BR112013002125A patent/BR112013002125A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-06-30 ES ES11816055.5T patent/ES2581728T3/es active Active
-
2012
- 2012-08-17 HK HK12108091.7A patent/HK1167395A1/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010023594A1 (en) * | 2008-08-28 | 2010-03-04 | Pfizer Inc. | Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Organic Letters 12(13):2940-2943(2010.06.08.) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20130095741A (ko) | 2013-08-28 |
| MX2013001098A (es) | 2013-06-05 |
| US8609622B2 (en) | 2013-12-17 |
| RU2606501C2 (ru) | 2017-01-10 |
| CN102482290A (zh) | 2012-05-30 |
| CN102372722A (zh) | 2012-03-14 |
| CA2807034A1 (en) | 2012-02-16 |
| BR112013002125A2 (pt) | 2016-05-24 |
| EP2604612B1 (en) | 2016-04-20 |
| RU2013107748A (ru) | 2014-09-20 |
| US20130130997A1 (en) | 2013-05-23 |
| HK1167395A1 (en) | 2012-11-30 |
| JP2013533291A (ja) | 2013-08-22 |
| EP2604612A1 (en) | 2013-06-19 |
| WO2012019496A1 (zh) | 2012-02-16 |
| ES2581728T3 (es) | 2016-09-07 |
| CA2807034C (en) | 2019-05-07 |
| CN102482290B (zh) | 2014-01-15 |
| JP5984808B2 (ja) | 2016-09-06 |
| EP2604612A4 (en) | 2013-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101862891B1 (ko) | C-아릴 글루코시드 유도체, 그 제조 방법 및 약제학적 용도 | |
| EP3056507B1 (en) | C-aryl glucoside derivative, preparation method for same, and medical applications thereof | |
| KR101719758B1 (ko) | 씨 글루코사이드 유도체 | |
| EP2697218A1 (en) | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 | |
| EP2968258B1 (en) | Dual sglt1/sglt2 inhibitors | |
| JP6667008B2 (ja) | 融合フェニル環が含まれたｃ−グルコシド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、およびそれを含む薬学的組成物 | |
| WO2019215633A1 (en) | 5,5-difluoro- and 5-fluoro-5-methyl-c-glycoside derivatives useful as dual sglt1 / sglt2 modulators | |
| US11014917B2 (en) | 5-fluoro-c-(aryl or heterocyclyl)-glycoside derivatives useful as dual SGLT1 / SGLT2 modulators | |
| TWI510491B (zh) | Ｃ－芳基葡萄糖苷衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |