KR101465308B1

KR101465308B1 - 글리코시드 유도체 및 그의 용도

Info

Publication number: KR101465308B1
Application number: KR1020127012873A
Authority: KR
Inventors: 그레고리 레이몬드 베버니츠; 마크 쥐. 보크; 둠발라 스리니바스 레디; 아툴 카쉬나쓰 하자레; 비노드 비야바하레; 샌디프 바우사헤브 보살레; 수레쉬 에크나쓰 쿠라데; 비데쉬 살룬케; 나딤 에스. 샤이크; 데브나쓰 부니야; 피. 벤카타 팔레; 릴리 펑; 제시카 량
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2009-10-20
Filing date: 2010-10-19
Publication date: 2014-11-28
Also published as: UY32958A; CO6531486A2; IL219309A0; AR078685A1; US20120178680A1; KR20120083484A; EA201200600A1; US8163704B2; GT201200117A; CA2777812A1; ES2564191T3; CN102656165A; US8466114B2; SI2491029T1; CR20120176A; HUE027531T2; HK1168099A1; TW201118104A; PE20121281A1; JP5384744B2

Abstract

본 발명은 나트륨 D-글루코스 공동-수송체 (SGLT)에 의해 매개되는 질환 및 상태, 예를 들어 당뇨병을 치료하는데 유용한, 하기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 질환 및 상태를 치료하는 방법, 및 그의 치료를 위한 조성물 등을 제공한다.
<화학식 I>

상기 식에서, 가변기는 상기 본원과 같이 정의된다.

Description

글리코시드 유도체 및 그의 용도 {GLYCOSIDE DERIVATIVES AND USES THEREOF}

당뇨병은 단일 질환 또는 상태와는 구별되는, 재발성 또는 지속성 고혈당증 (높은 혈당) 및 다른 징후를 특징으로 하는 대사 장애이다. 혈당 수준 이상은 심혈관 질환, 만성 신부전, 망막 손상, (여러 종류의) 신경 손상, 미세혈관 손상 및 비만을 비롯한 심각한 장기간의 합병증을 야기할 수 있다.

제1형 당뇨병 (인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM)으로서도 공지됨)은 인슐린 결핍으로 이어지는, 췌장의 랑게르한스섬의 인슐린-생성 β-세포 손실을 특징으로 한다. 제2형 당뇨병 (이전에, 성인-발병 당뇨병, 성숙기-발병 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM)으로서도 공지됨)은 간 글루코스 방출의 증가, 인슐린 분비의 결함, 및 인슐린 저항성 또는 인슐린 감수성의 감소 (인슐린에 대한 조직 반응성의 결함)의 조합으로 인한 것이다.

만성 고혈당증은 또한 β-세포로부터의 인슐린 분비의 감소, 인슐린 감수성의 감소를 특징으로 하는 글루코스 독성의 개시 또는 진행으로 이어질 수 있고; 결과적으로, 당뇨병은 자체-악화된다 [Diabetes Care, 1990, 13, 610].

혈당 수준의 만성 상승은 또한 혈관 손상으로 이어진다. 당뇨병에서, 결과적인 문제점은 "미세혈관 질환" (소혈관 손상으로 인한 것임) 및 "대혈관 질환" (동맥 손상으로 인한 것임)으로 분류된다. 미세혈관 질환의 예는 당뇨병성 망막병증, 신경병증 및 신병증을 포함하며, 대혈관 질환의 예는 관상 동맥 질환, 졸중, 말초 혈관 질환 및 당뇨병성 근괴사를 포함한다.

망막 뿐만 아니라 황반 부종 (황반 종창)에서 약화된 혈관의 성장을 특징으로 하는 당뇨병성 망막병증은 중증의 시력 상실 또는 실명을 야기할 수 있다. (미세혈관병증으로부터의) 망막 손상은 미국에서 비-중장년층 성인의 가장 흔한 실명 원인이 된다. 당뇨병성 신경병증은 하지에서의 신경 기능 손상을 특징으로 한다. 손상된 혈관과 합쳐지는 경우, 당뇨병성 신경병증은 당뇨병성 족부질환을 야기할 수 있다. 당뇨병성 신경병증의 다른 형태는 단신경염 또는 자율 신경병증으로서 나타날 수 있다. 당뇨병성 신병증은 결국 투석이 필요한 만성 신부전으로 이어질 수 있는 신장 손상을 특징으로 한다. 당뇨병은 전세계에서 성인 신부전의 가장 흔한 원인이다. 고혈당 식이 (즉, 식후 혈당을 높여주는 음식으로 구성된 식이)는 비만 진행에 기여하는 원인 인자 중 하나인 것으로 알려져 있다.

제2형 당뇨병은 상승된 혈당 수준에 대한 반응에서 인슐린 저항성 및/또는 부적절한 인슐린 분비를 특징으로 한다. 제2형 당뇨병을 위한 요법은 인슐린 감수성의 증가 (예컨대 TZD), 간 글루코스 활용 (예컨대 비구아니드), 인슐린 수준의 직접적 변경 (예컨대 인슐린, 인슐린 유사체 및 인슐린 분비촉진제), 인크레틴 호르몬 작용의 증가 (예컨대 엑세나티드 및 시타글립틴) 또는 식이로부터의 글루코스 흡수 억제 (예컨대 알파 글루코시다제 억제제)를 표적으로 한다 [Nature 2001, 414, 821-827].

글루코스는 세포 막을 가로질러 확산될 수 없으며, 수송 단백질을 필요로 한다. 글루코스의 상피 세포로의 운반은 Na+/K+-ATPase에 의해 생성되는 나트륨-구배에 의해 가동되는 2차 활성 공동수송 시스템인 나트륨-D-글루코스 공동-수송체 (SGLT)에 의해 매개된다. 상피 세포 내에 축적된 글루코스는 또한 촉진된 확산에 의해 GLUT 수송체를 통해 막을 가로질러 혈액 내로 운반된다 [Kidney International 2007, 72, S27-S35].

SGLT는 나트륨/글루코스 공동-수송체 패밀리 SLCA5에 속한다. 2가지 상이한 SGLT 이소형인 SGLT1 및 SGLT2는 인간에서 신세뇨관 글루코스 재흡수를 매개하는 것으로 확인되었다 [[Curr. Opinon in Investigational Drugs (2007): 8(4), 285-292] 및 여기에 인용된 참고문헌]. 이들 둘 다는 이들의 상이한 기질 친화성을 특징으로 한다. 이들 둘 다가 이들의 아미노산 서열에서 59% 상동성을 나타내지만, 이들은 기능상으로 상이하다. SGLT1은 글루코스 뿐만 아니라 갈락토스를 운반하고 신장 및 장 모두에서 발현되지만, SGLT2는 전적으로 신장 근위뇨세관의 S1 및 S2 절편에서만 발견된다. 결과적으로, 사구체에서 여과된 글루코스는 S1 및 S2 세뇨관 절편에서 상피 세포 내벽의 표면 상에 존재하는 저-친화성/고-수용성 시스템인 SGLT2에 의해 근위뇨세관 상피 세포 내로 재흡수된다. 더 적은 양의 글루코스가 근위뇨세관의 보다 원위 절편 상에 있는 고-친화성/저-수용성 시스템으로서의 SGLT1에 의해 회수된다. 건강한 인간에서, 신장 사구체에서 여과되는 혈장 글루코스 중 99% 초과가 재흡수되고, 결과적으로 여과된 총 글루코스 중 1% 미만이 소변으로 배설된다. 총 신장 글루코스 흡수 중 90%가 SGLT2에 의해 촉진되고; 나머지 10%가 아마도 SGLT1에 의해 매개되는 것으로 추정된다 [J. Parenter. Enteral Nutr. 2004, 28, 364-371].

SGLT2는 후보 나트륨 글루코스 공동-수송체로서 클로닝되었고, 그의 조직 분포, 기질 특이성 및 친화성은 신장 근위뇨세관에서 저-친화성 나트륨 글루코스 공동-수송체의 그것들과 매우 유사한 것으로 보고되었다. SGLT2 억제 작용 모드를 갖는 약물은 인슐린 분비를 보존하는 동안의 혈당 제어 모두에 대한 환자의 필요를 충족시키는, 당뇨병 및 그의 관련 질환을 위한 기존 약물 부류에 대한 신규하고 보완적인 접근법일 것이다. 또한, 과량의 글루코스 (그에 따른 과량의 열량) 손실을 유도하는 SGLT2 억제제는 비만 치료를 위한 추가적인 잠재력을 가질 수 있다.

사실상 소분자 SGLT2 억제제가 발견되었고, 이러한 분자의 항당뇨병성 치료 잠재력은 문헌에 보고되어 있다 [T-1095 (Diabetes, 1999, 48, 1794-1800), 다파글리플로진 (Diabetes, 2008, 57, 1723-1729)].

다양한 O-아릴 및 O-헤테로아릴 글리코시드는 특허 공보, 예컨대: WO 01/74834, WO 03/020737, US 04/0018998, WO 01/68660, WO 01/16147, WO 04/099230, WO 05/011592, US 06/0293252 및 WO 05/021566에서 SGLT-2 억제제로서 보고되어 있다.

다양한 글루코피라노실-치환된 방향족 및 헤테로방향족 화합물은 또한 특허 공보, 예컨대: WO 01/27128, WO 04/080990, US 06/0025349, WO 05/085265, WO 05/085237, WO 06/054629 및 WO 06/011502에서 SGLT-2 억제제로서 보고되어 있다.

SGLT1은 장에서 우세하게 발견되고, D-글루코스 및 D-갈락토스 흡수에서 주요 역할을 한다. 따라서, SGLT1 억제제는 신장 뿐만 아니라 장 둘 다에서 작용하여 열량 섭취 및 고혈당증을 감소시키는 잠재력을 갖는다.

WO2004/018491은 SGLT1 억제제인 피라졸 유도체를 개시한다.

일반적으로 당 모이어티가 피라노스의 C4, C5 또는 C6 위치에서 변형된 글루코피라노실-치환된 방향족 또는 헤테로방향족 화합물이 공개되어 있다 (US 06/0009400, US 06/0019948, US 06/0035841, US 06/0074031, US 08/0027014 및 WO 08/016132).

도 1은 방법 1에 의해 제조된 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 L-프롤린 공-결정의 시차 주사 열량측정법 온도기록도이다.
도 2는 방법 1에 의해 제조된 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 L-프롤린 공-결정에 대한 분말 X선 회절 패턴이다.
도 3은 방법 3에 의해 제조된 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 2:1 L-프롤린 공-결정의 시차 주사 열량측정법 온도기록도이다.
도 4는 방법 3에 의해 제조된 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 2:1 L-프롤린 공-결정을 위한 분말 X선 회절 패턴이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 나트륨 D-글루코스 공동-수송체 (SGLT)에 의해 매개되는 질환 및 상태, 예를 들어 당뇨병을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 질환 및 상태를 치료하는 방법, 및 그의 치료를 위한 화합물 및 조성물 등을 제공한다.

본 발명은 신규 글리코시드 유도체, 그의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 그의 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 나트륨-D-글루코스 공동-수송체 (SGLT)의 억제가 유익할 질환 및/또는 의학적 상태, 예컨대 당뇨병 (제I형 및 제II형 포함), 비만, 이상지혈증, 인슐린 저항성, 및 기타 대사 증후군 및/또는 당뇨병-관련 합병증, 예컨대 망막병증, 신병증, 신경병증, 허혈성 심장 질환, 동맥경화증, β-세포 기능장애의 예방, 관리, 치료, 진행 제어 또는 보조 치료에 유익하고, 비만을 위한 치료제 및/또는 예방제로서 유익한, 나트륨-D-글루코스 공동-수송체 (SGLT) 억제 효과를 갖는다.

본 발명자들은 SGLT를 억제하는데 유용한 화학식 I의 화합물을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 제1 측면에서, 하기 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

<화학식 I>

상기 식에서:

고리 A는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _-10아릴C₁ _- ₄알킬, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알콕시, -S(O)_pR³, -S(O)₂NR⁴R⁵, -OS(O)₂R³, -CH₂C(O)OR³, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₆ _- ₁₀아릴옥시, C₂ _- ₁₀헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀헤테로시클릴C₁ _-4알킬, C₁ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀헤테로아릴, C₁ _- ₁₀헤테로아릴옥시 및 C₁ _- ₁₀헤테로시클로옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴이고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, -S(O)_pR³, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵ 및 C₁ _- ₆알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

고리 A'는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클이고, 단 고리 A'는 1,3-디옥솔이 아니고;

Y_a는 결합이거나, 또는 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬렌이고;

V는 수소, 할로 또는 -OR^1b이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

R¹, R^1a, R^1b 및 R^1c는 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, -C(O)C_6- ₁₀아릴 및 -C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택되고;

R²는, 각 경우에, 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알콕시, -S(O)_pR³, -S(O)₂NR⁴R⁵, -OS(O)₂R³, -CH₂C(O)OR³, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₆ _- ₁₀아릴옥시, C₂ _-10헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀헤테로아릴, C₁ _-10헤테로아릴옥시 및 C₁ _- ₁₀헤테로시클로옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R²의 임의의 일부가 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴인 경우, 각 경우에, 이는 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R^2a는, 각 경우에, 독립적으로 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알콕시, -S(O)_pR³, -S(O)₂NR⁴R⁵, -OS(O)₂R³, -CH₂C(O)OR³, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₆ _- ₁₀아릴옥시, C₂ _-10헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀헤테로아릴, C₁ _-10헤테로아릴옥시 및 C₁ _- ₁₀헤테로시클로옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R^2a의 임의의 일부가 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴인 경우, 각 경우에, 이는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, -S(O)_pR³, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵ 및 C₁ _- ₆알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는

인접한 원자 상의 2개의 R^2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 융합된 C₃ _- ₇시클로알킬, C₆아릴, 3- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 융합된 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는

동일한 탄소 원자 상의 2개의 R^2a는 함께 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 스피로 3- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 스피로 C₃ _- ₇시클로알킬을 형성할 수 있고;

R³은, 각 경우에, 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1-4알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀헤테로아릴 및 C₂ _- ₁₀헤테로시클릴로부터 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

X는 [C(R⁶)(R⁷)]_t이고;

Y는 H, 할로, C₁ _- ₄알킬, OR^1c 또는 NR⁴R⁵이고;

t는 1, 2 또는 3이고;

R⁶ 및 R⁷은, 각 경우에, 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, OR^1e 및 NR⁴R⁵로부터 선택되거나;

또는 t가 1인 경우에, R⁶ 및 R⁷은 함께 옥소 기를 형성할 수 있거나,

또는 R⁶ 및 R⁷이 동일한 탄소 상에 존재하는 경우에 이들은 함께 C₃ _- ₇시클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;

R^1e는, 각 경우에, 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, -C(O)C_6- ₁₀아릴 및 -C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택되고;

R⁴ 및 R⁵는, 각 경우에, 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀헤테로아릴, C₁ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₁₀헤테로시클릴 및 C₂ _- ₁₀헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나; 또는

R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 1개 이상의 할로 또는 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I-a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I-a>

상기 식에서:

고리 A는 할로, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, 할로C_1-6알콕시, 5-원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴이고;

고리 A'는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고, 단 고리 A'는 1,3-디옥솔이 아니고;

Y_a는 결합이거나, 또는 할로, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬렌이고;

V는 수소, 할로 또는 -OR^1b이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

R²는, 각 경우에, 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₃ _-7시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알콕시, -S(O)_pR³, -S(O)₂NR⁴R⁵, -OS(O)₂R³, -CH₂C(O)OR³, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₆ _- ₁₀아릴옥시, C₂ _-10헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀헤테로아릴, C₁ _-10헤테로아릴옥시 및 C₁ _- ₁₀헤테로시클로옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R²는, 각 경우에, 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R^2a는, 각 경우에, 독립적으로 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알콕시, -S(O)_pR³, -S(O)₂NR⁴R⁵, -OS(O)₂R³, -CH₂C(O)OR³, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₆ _- ₁₀아릴옥시, C₂ _-10헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀헤테로아릴, C₁ _-10헤테로아릴옥시 및 C₁ _- ₁₀헤테로시클로옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R^2a는, 각 경우에, 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는

p는 0, 1 또는 2이고;

X는 [C(R⁶)(R⁷)]_t이고;

Y는 H, 할로, C₁ _- ₄알킬, OR^1c 또는 NR⁴R⁵이고;

t는 1, 2 또는 3이고;

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I-i의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I-i>

상기 식에서:

고리 A는 할로, 히드록시, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃알콕시, 할로C₁ _- ₃알콕시 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴이고;

고리 A'는 1개 이상의 O 또는 N 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고, 단 고리 A'는 1,3-디옥솔이 아니고;

Y_a는 결합이거나, 또는 할로, C₁ _- ₄알킬 및 할로C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _- ₃알킬렌이고;

V는 수소, 할로 또는 -OR^1b이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

R²는, 각 경우에, 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알콕시, -CH₂C(O)OR³, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₆ _- ₁₀아릴옥시, C₂ _- ₁₀헤테로시클릴, C₁ _- ₁₀헤테로아릴, C₁ _- ₁₀헤테로아릴옥시 및 C_1-10헤테로시클로옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R²는, 각 경우에, 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R^2a는, 각 경우에, 독립적으로 옥소, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴C_1- ₄알킬, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵ 및 CH₂C(O)OR³으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R^2a는, 각 경우에, 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는

인접한 원자 상의 2개의 R^2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 융합된 C₃ _- ₇시클로알킬, C₆아릴, 3- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5-원 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 융합된 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는

X는 [C(R⁶)(R⁷)]_t이고;

Y는 H, 할로, C₁ _- ₄알킬, OR^1c 또는 NR⁴R⁵이고;

t는 1, 2 또는 3이고;

R⁴ 및 R⁵는, 각 경우에, 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀헤테로아릴, C₁ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, C_2-10헤테로시클릴 및 C₂ _- ₁₀헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나; 또는

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I-ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I-ia>

상기 식에서:

Y_a는 결합이거나, 또는 할로, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _- ₃알킬렌이고;

V는 수소, 할로 또는 -OR^1b이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

인접한 원자 상의 2개의 R^2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 융합된 C₃ _- ₇시클로알킬, C₆아릴, 3- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5-원 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 융합된 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, 히드록시, C_1-4알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는

X는 [C(R⁶)(R⁷)]_t이고;

Y는 H, 할로, C₁ _- ₄알킬, OR^1c 또는 NR⁴R⁵이고;

t는 1, 2 또는 3이고;

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I-ii>

상기 식에서:

V는 OH이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

R¹ 및 R^1a는 각각 수소이고;

X는 [C(R⁶)(R⁷)]_t이고;

Y는 H 또는 OH이고;

t는 1이고;

R⁶ 및 R⁷은, 각 경우에, 독립적으로 수소 및 C₁ _- ₃알킬로부터 선택되거나;

또는 t가 1인 경우에, R⁶ 및 R⁷은 함께 옥소 기를 형성할 수 있고;

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I-iia 의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I-iia>

상기 식에서:

V는 OH이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

R¹ 및 R^1a는 각각 수소이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

X는 [C(R⁶)(R⁷)]_t이고;

Y는 H 또는 OH이고;

t는 1이고;

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I-iii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I-iii>

상기 식에서:

고리 A는 클로로, 플루오로, 히드록시, 메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 및 N-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 고리이고;

하기 화학식:

에 의해 나타내어지는 구조는

(상기 식에서, 각각의 질소 상의 수소는 R^2a로 임의로 치환될 수 있음)

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y_a는 CH₂이고;

V는 OH이고;

n은 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이고;

R¹ 및 R^1a는 각각 수소이고;

R²는 할로이고; 여기서 R²는, 각 경우에, 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R^2a는, 각 경우에, 독립적으로 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R^2a는, 각 경우에, 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는

동일한 탄소 원자 상의 2개의 R^2a는 함께 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 스피로 C₃ _- ₇시클로알킬을 형성할 수 있고;

X는 CH₂이고;

Y는 OH이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I-iiia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I-iiia>

상기 식에서:

고리 A는 클로로, 플루오로, 히드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 메틸술파닐, 메틸술포닐, 카르바모일, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐, 톨릴, 페녹시, 옥사졸릴옥시 및 N-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 고리이고;

하기 화학식:

에 의해 나타내어지는 구조는

(상기 식에서, 각각의 질소 상의 수소는 R^2a로 임의로 대체될 수 있고; R^a는, 각 경우에, 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, -S(O)_pR³, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵ 및 C₁ _- ₆알콕시로부터 선택되고; m은 0 또는 1 내지 4의 정수임)

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y_a는 CH₂이고;

V는 OH이고;

n은 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이고;

R¹ 및 R^1a는 각각 수소이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

X는 CH₂이고;

Y는 OH이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I-iv의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I-iv>

상기 식에서:

고리 A는 클로로, 플루오로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 고리이고; 여기서 Y_a는 테트라히드로피란 고리에 대해 메타에 위치하고 1개의 치환기는 테트라히드로피란 고리에 대해 파라에 위치하고;

하기 화학식:

에 의해 나타내어지는 구조는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y_a는 CH₂이고;

V는 OH이고;

n은 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이고;

R¹ 및 R^1a는 각각 수소이고;

R²는 할로이고;

R^2a는, 각 경우에, 독립적으로 비치환된 히드록시 및 비치환된 C₁ _- ₂알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 CH₂이고;

Y는 OH이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I-iva의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I-iva>

상기 식에서:

고리 A는 클로로, 플루오로, 히드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 메틸술파닐, 메틸술포닐, 카르바모일, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐, 톨릴, 페녹시, 옥사졸릴옥시 및 N-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 고리이고; 여기서 Y_a는 테트라히드로피란 고리에 대해 메타에 위치하고 1개의 치환기는 테트라히드로피란 고리에 대해 파라에 위치하고;

하기 화학식:

에 의해 나타내어지는 구조는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y_a는 CH₂이고;

V는 OH이고;

n은 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이고;

R¹ 및 R^1a는 각각 수소이고;

R²는 할로이고;

R^2a는, 각 경우에, 독립적으로 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알콕시, -S(O)_pR³, -S(O)₂NR⁴R⁵, -OS(O)₂R³, -CH₂C(O)OR³, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₆ _- ₁₀아릴옥시, C₂ _-10헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀헤테로아릴, C₁ _-10헤테로아릴옥시 및 C₁ _- ₁₀헤테로시클로옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R^2a는, 각 경우에, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, -S(O)_pR³, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵ 및 C₁ _- ₆알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

X는 CH₂이고;

Y는 OH이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 V>

상기 식에서:

고리 A는 할로, C₁ _- ₄알킬 및 C₃ _- ₇시클로알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐이고; 여기서 Y_a는 테트라히드로피란 고리에 대해 메타에 위치하고 1개의 치환기는 테트라히드로피란 고리에 대해 파라에 위치하고;

하기 화학식:

에 의해 나타내어지는 구조는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y_a는 CH₂이고;

n은 0이고;

q는 0이고;

V는 -OR^1b이고;

X는 CH₂이고;

Y는 OR^1c이고;

R¹, R^1a, R^1b 및 R^1c는 수소이다.

화학식 I, I-a, I-i, I-ia, I-ii, I-iia, I-iii, I-iiia, I-iv, I-iva 및 V의 화합물의 실시양태

일반사항

본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 개시된다. 각 실시양태에 명시된 특징을 다른 명시된 특징과 합하여 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 따라서, 다양한 특징의 조합은 본원에 내재적으로 개시된다.

테트라히드로피란 고리 및 그의 치환기

한 실시양태에서, V는 OR^1b이다. 추가 실시양태에서, V는 OH이다.

한 실시양태에서, R¹ 및 R^1a는 독립적으로 수소, C₁ _- ₃알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, -C(O)C_6-10아릴 및 -C(O)C_1- ₈알킬로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R¹은 H이다. 추가 실시양태에서, R^1a는 H이다. 추가 실시양태에서, R¹ 및 R^1a는 둘 다 H이다.

한 실시양태에서, t는 1 또는 2이다. 추가 실시양태에서, t는 1이다.

한 실시양태에서, X는 CH₂이다.

한 실시양태에서, Y는 H 또는 OR^1c이다. 추가 실시양태에서, Y는 H 또는 OH이다. 추가 실시양태에서, Y는 OH이다. 추가 실시양태에서, Y는 할로이다. 추가 실시양태에서, Y는 플루오로이다.

한 실시양태에서, 테트라히드로피란 고리는 구조:

의 피라노스 고리이다.

추가 실시양태에서, 피라노스 고리는 하기 입체화학:

을 갖는다.

한 실시양태에서, R^1b는 수소, C₁ _- ₃알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, -C(O)C_6- ₁₀아릴 및 -C(O)C_1-8알킬로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R^1b는 H이다.

한 실시양태에서, R^1c는 수소, C₁ _- ₃알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, -C(O)C_6- ₁₀아릴 및 -C(O)C_1-8알킬로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R^1c는 H이다.

한 실시양태에서, R⁶ 및 R⁷은, 각 경우에, 독립적으로 수소, C₁ _- ₃알킬, OR^1e 및 NR⁴R⁵로부터 선택되거나; 또는 t가 1인 경우에, R⁶ 및 R⁷은 함께 옥소 기를 형성할 수 있거나; 또는 R⁶ 및 R⁷이 동일한 탄소 상에 존재하는 경우에 이들은 함께 C₃ _- ₇시클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 추가 실시양태에서, R⁶ 및 R⁷은, 각 경우에, 독립적으로 수소 및 C₁ _- ₃알킬로부터 선택된다.

한 실시양태에서, R^1e는, 각 경우에, 독립적으로 수소, C₁ _- ₃알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _-4알킬, -C(O)C_6- ₁₀아릴 및 -C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R^1e는, 각 경우에, 독립적으로 수소 및 C₁ _- ₃알킬로부터 선택된다.

고리 A 및 그의 치환기

한 실시양태에서, 고리 A는 할로, 히드록시, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃알콕시, 할로C₁ _- ₃알콕시 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 고리 A는 할로, 히드록시, C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C_1-3알콕시, 할로C₁ _- ₃알콕시 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 고리 A는 클로로, 플루오로, 히드록시, 메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 및 N-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 고리 A는 클로로, 플루오로, 히드록시, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 및 N-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 고리 A는 클로로, 플루오로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 고리 A는 1개 이상의 클로로 치환기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 고리 A는 클로로, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 고리 A는 1개의 클로로로 치환된다. 추가 실시양태에서, 고리 A는 1개의 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, 고리 A는 1개의 이소프로필로 치환된다. 추가 실시양태에서, 고리 A는 1개의 시클로프로필로 치환된다.

한 실시양태에서, 고리 A는 임의로 치환된 나프틸이다.

한 실시양태에서, 고리 A는 임의로 치환된 페닐이다.

한 실시양태에서, Y_a는 테트라히드로피란 고리에 대해 메타에 위치한다.

한 실시양태에서, 고리 A는 1개의 치환기를 갖는다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, 고리 A는 할로, 히드록시, C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₃알콕시, 할로C₁ _- ₃알콕시 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 고리 A는 클로로, 플루오로, 히드록시, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 및 N-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 고리 A는 1개의 클로로로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 고리 A는 1개의 에틸로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 고리 A는 1개의 이소프로필로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 고리 A는 1개의 시클로프로필로 치환된다.

추가 실시양태에서, 고리 A는 비치환된다.

한 실시양태에서, 고리 A는 1개의 치환기를 갖는 페닐이고, Y_a는 테트라히드로피란 고리에 대해 메타에 위치하고 1개의 치환기는 테트라히드로피란 고리에 대해 파라에 위치한다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, 고리 A의 치환기는 할로, 히드록시, C_1-3알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₃알콕시, 할로C₁ _- ₃알콕시 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 고리 A의 치환기는 클로로, 플루오로, 히드록시, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 및 N-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 고리 A의 치환기는 클로로이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 고리 A의 치환기는 에틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 고리 A의 치환기는 이소프로필이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 고리 A의 치환기는 시클로프로필이다.

링커 Y_a

한 실시양태에서, Y_a는 결합 또는 C₁ _- ₃알킬렌이다.

한 실시양태에서, Y_a는 비치환된다.

한 실시양태에서, Y_a는 CH₂이다.

R² 치환기(들)

한 실시양태에서, R²는, 각 경우에, 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _-6알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알콕시, -CH₂C(O)OR³, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₆ _- ₁₀아릴옥시, C₂ _- ₁₀헤테로시클릴, C₁ _- ₁₀헤테로아릴, C₁ _- ₁₀헤테로아릴옥시 및 C₁ _- ₁₀헤테로시클로옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R²는, 각 경우에, 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₃알킬, C_3-7시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₃알콕시, C₃ _- ₇시클로알콕시, -CH₂C(O)OR³, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₆ _- ₁₀아릴옥시, C₂ _- ₆헤테로시클릴, C₅ _- ₇헤테로아릴, C₅ _- ₇헤테로아릴옥시 및 C_2-6헤테로시클로옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 추가 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 추가 실시양태에서, n은 0이다.

한 실시양태에서, R²는 할로이고 n은 1이다. 추가 실시양태에서, R²는 플루오로이고 n은 1이다.

고리 A' 및 그의 치환기

한 실시양태에서, 고리 A'는 1개 이상의 O 또는 N 헤테로원자를 함유한다. 추가 실시양태에서, 고리 A'는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 독립적으로 O 또는 N이다.

한 실시양태에서, 고리 A'는 1개 이상의 O, S 또는 N 헤테로원자를 함유한다. 추가 실시양태에서, 고리 A'는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 독립적으로 O, S 또는 N이다.

한 실시양태에서, 고리 A'는 모르폴린 고리, 피페리딘 고리, 피롤리딘 고리, 테트라히드로피란 고리, 테트라히드로푸란 고리 및 1,4-디옥산 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 고리 A'는 모르폴린 고리, 피페리딘 고리 및 1,4-디옥산 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 하기 화학식:

에 의해 나타내어지는 구조는

(상기 식에서, 각각의 질소 상의 수소는 R^2a로 임의로 대체될 수 있음)

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가 실시양태에서, 하기 화학식:

에 의해 나타내어지는 구조는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 하기 화학식:

에 의해 나타내어지는 구조는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가 실시양태에서, 하기 화학식:

에 의해 나타내어지는 구조는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, R^2a는, 각 경우에, 독립적으로 옥소, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C_3-7시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵ 및 CH₂C(O)OR³으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R^2a는, 각 경우에, 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는

동일한 탄소 원자 상의 2개의 R^2a는 함께 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 스피로 3- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 스피로 C₃ _- ₇시클로알킬을 형성할 수 있다.

추가 실시양태에서, R^2a는, 각 경우에, 독립적으로 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C_1- ₄알킬, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알콕시, -S(O)_pR³, -S(O)₂NR⁴R⁵, -OS(O)₂R³, -CH₂C(O)OR³, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₆ _- ₁₀아릴옥시, C₂ _- ₁₀헤테로시클릴, C₂ _- ₁₀헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₁₀헤테로아릴C_1- ₄알킬, C₁ _- ₁₀헤테로아릴, C₁ _- ₁₀헤테로아릴옥시 및 C₁ _- ₁₀헤테로시클로옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R^2a는, 각 경우에, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-6알킬, -S(O)_pR³, -C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵ 및 C₁ _- ₆알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는

추가 실시양태에서, R^2a는, 각 경우에, 독립적으로 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R^2a는, 각 경우에, 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는

동일한 탄소 원자 상의 2개의 R^2a는 함께 할로, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 스피로 C₃ _- ₇시클로알킬을 형성할 수 있다.

추가 실시양태에서, R^2a는, 각 경우에, 독립적으로 비치환된 히드록시 및 비치환된 C_1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, q는 0, 1 또는 2이다. 추가 실시양태에서, q는 0 또는 1이다. 추가 실시양태에서, q는 0이다.

기 R³, R⁴ 및 R⁵

한 실시양태에서, R³은, 각 경우에, 독립적으로 수소, C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₃알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₇헤테로아릴 및 C₂ _- ₈헤테로시클릴로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R³은, 각 경우에, 독립적으로 수소 및 C₁ _- ₃알킬로부터 선택된다.

한 실시양태에서, R⁴ 및 R⁵는, 각 경우에, 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₁₀헤테로아릴, C₁ _-10헤테로아릴C_1- ₄알킬, C₂ _- ₁₀헤테로시클릴 및 C₂ _- ₁₀헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬로부터 선택되거나; 또는 R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 1개 이상의 할로 또는 C₁ _- ₄알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 (5 내지 14원이고, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 가짐) 또는 헤테로시클릴 (이는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭 고리 또는 7 내지 12원 비시클릭 고리 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리임)을 형성할 수 있다.

추가 실시양태에서, R⁴ 및 R⁵는, 각 경우에, 독립적으로 수소, C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₃알킬, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₇헤테로아릴, C₁ _-7헤테로아릴C_1- ₃알킬, C₂ _- ₈헤테로시클릴 및 C₂ _- ₈헤테로시클릴C₁ _- ₃알킬로부터 선택되거나; 또는 R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 1개 이상의 할로 또는 C₁ _- ₃알킬로 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있다. 추가 실시양태에서, R⁴ 및 R⁵는, 각 경우에, 독립적으로 수소 및 C₁ _- ₃알킬로부터 선택된다.

추가 실시양태

한 실시양태에서, 모이어티

는 하기 구조 i 내지 xiv:

중 임의의 하나로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 모이어티

는 하기 구조 ii, vii 및 xv:

중 임의의 하나로부터 선택된다.

추가 실시양태에서, 모이어티

는 상기 구조 i, ii, vi, viii, ix 및 xi 내지 xiv 중 임의의 하나로부터 선택된다.

구체적인 화합물

본 발명의 또 다른 측면에서, 하기 화합물 1 내지 72로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:

1. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-메틸-3,4-디히드로-2H 벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

2. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

3. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-시클로프로필-3,4-디히드로-2H벤조[1,4]옥사진-7일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸테트라히드로피란3,4,5-트리올

4. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

5. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-클로로-3-[4-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸]-페닐}-6-히드록시메틸테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

6. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

7. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

8. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

9. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

10. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-시클로프로필메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

11. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

12. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 에틸 에스테르

13. 1-{6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일}-에타논

14. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-클로로-3-[1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸]-페닐}-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

15. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

16. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

17. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

18. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

19. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

20. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

21. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-크로만-6-일메틸-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

22. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

23. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-메틸-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

24. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-플루오로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

25. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-메톡시-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

26. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-메톡시-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

27. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-메톡시-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

28. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

29. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4,4-스피로-시클로프로필-크로만-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

30. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-2-에톡시-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

31. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-메톡시-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

32. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-크로만-6-일메틸-4-메톡시-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

33. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-크로만-6-일메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

34. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로멘-4-온

35. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만-4-온

36. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-히드록시-크로만-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

37. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[크로만-2,1'-시클로펜탄]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

38. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[크로만-2,1'-시클로펜탄]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

39. 6-[ [2-클로로-5-[ (2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일] 페닐]메틸]스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온

40. 6-(2-메톡시-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]

41. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-메톡시-3-(스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

42. 7-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

43. 7-[2-메톡시-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

44. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

45. [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-[(2,2-디메틸-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-6-일)메틸]페닐]테트라히드로피란-2-일]메틸 아세테이트

46. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

47. 6-(2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온

48. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-벤질스피로[3H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일)메틸]-4-클로로-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

49. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[3,4-디히드로-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

50. 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(2-시아노-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르

51. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르보니트릴

52. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산 메틸 에스테르

53. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산

54. 6-[2-브로모-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만

55. 6-[2-시클로프로필-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만

56. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-크로만-6-일메틸-4-시클로프로필-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

57. [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-브로모-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)페닐]테트라히드로피란-2-일]메틸 아세테이트

58. [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-브로모-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)페닐]테트라히드로피란-2-일]메틸 아세테이트

59. 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르

60. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

61. 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르

62. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

63. 4-벤질-6-[2-브로모-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진

64. 4-벤질-6-[2-시클로프로필-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진

65. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

66. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

67. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[2-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4'-메틸-비페닐-4-일]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

68. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

69. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

70. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

71. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

72. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

본 발명의 또 다른 측면에서, 화합물 1 내지 72 및 하기 화합물 73 내지 126으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:

73. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-크로만-6-일메틸-4-메틸-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

74. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-크로만-6-일메틸-4-히드록시-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

75. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-크로만-6-일메틸-4-에톡시-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

76. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-크로만-6-일메틸-4-피라졸-1-일-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

77. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-크로만-6-일메틸-2-히드록시-4-메틸-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

78. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-히드록시-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

79. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-에톡시-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

80. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-피라졸-1-일-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

81. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-2-히드록시-4-메틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

82. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-2-히드록시-4-메틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

83. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-[4-메틸-3-(스피로[크로만-4,1'-시클로프로판]-6-일메틸)페닐]테트라히드로피란-3,4,5-트리올

84. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-에톡시-3-(스피로[3,4-디히드로-1,4-벤족사진-2,1'-시클로펜탄]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

85. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[3,4-디히드로-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

86. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-메틸-3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

87. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만-2-카르복실산 아미드

88. {6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일}-아세트산

89. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(1-메틸-1,4-디히드로-크로메노[4,3-b]피롤-8-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

90. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(1,1a,2,7a-테트라히드로-7-옥사-시클로프로파[b]나프탈렌-4-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

91. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(8-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

92. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(8-플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

93. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온

94. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

95. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[시클로프로판-1,4'-아이소크로메인]-7'-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

96. (2R,3S,4S,5R,6S)-2-메틸-6-[4-메틸-3-(스피로[크로만-4,1'-시클로프로판]-6-일메틸)페닐]테트라히드로피란-3,4,5-트리올

97. (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[크로만-2,3'-피롤리딘]-6-일메틸)페닐]-6-메틸-테트라히드로피란-3,4,5-트리올

98. (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[3,4-디히드로-1,4-벤족사진-2,1'-시클로펜탄]-6-일메틸)페닐]-6-메틸-테트라히드로피란-3,4,5-트리올

99. (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(스피로[3,4-디히드로-1,4-벤족사진-2,1'-시클로펜탄]-6-일메틸)페닐]-6-(플루오로메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

100. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[3,4-디히드로-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일메틸)페닐]-6-(1-히드록시에틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

101. (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(2,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일메틸)페닐]-6-에틸-테트라히드로피란-3,4,5-트리올

102. (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(10H-페녹사진-2-일메틸)페닐]-6-메틸-테트라히드로피란-3,4,5-트리올

103. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

104. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(크로만-6-일메틸)-4-시클로부틸-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

105. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-에틸-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

106. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

107. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일메틸)-4-메톡시-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

108. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

109. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-4-에티닐-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

110. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-에틸-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

111. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-에틸-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

112. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일메틸)-4-메톡시-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

113. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

114. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(크로만-6-일메틸)-4-메틸술파닐-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

115. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(크로만-6-일메틸)-4-메틸술포닐-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

116. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

117. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일메틸)-4-디메틸아미노-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

118. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-아미노-3-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

119. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일메틸)-4-메톡시-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

120. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(1,1-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)메틸]-4-메톡시-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

121. 3-클로로-2-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일메틸)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]벤즈아미드

122. 2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일메틸)-4-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]벤조니트릴

123. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일메틸)-4-에티닐-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

124. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일메틸)-4-페녹시-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

125. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일메틸)-4-옥사졸-4-일옥시-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

126. (1R,2R,3S,4S,6R)-4-[3-(9a,10-디히드로-5aH-페노티아진-3-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3-트리올

바람직하게는, 화합물은 화합물 40, 39, 30, 16, 14, 1, 7, 15, 13, 27, 20, 8, 10, 21 또는 19, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

보다 바람직하게는, 화합물은 실시예 8 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

보다 바람직하게는, 화합물은 실시예 60 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

보다 바람직하게는, 화합물은 실시예 62 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

보다 바람직하게는, 화합물은 실시예 71 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

화학식 I, I-a, I-i, I-ia, I-ii, I-iia, I-iii, I-iiia, I-iv, I-iva 및 V의 화합물 및 그의 유도체

본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물" 등은 그의 제약상 허용되는 유도체, 및 그의 다형체, 이성질체 및 동위원소 표지된 변이체를 포함한다. 또한, 용어 "본 발명의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물" 등은 화학식 I, I-a, I-i, I-ia, I-ii, I-iia, I-iii, I-iiia, I-iv, I-iva 및 V의 화합물 및 본원에 개시된 그의 실시양태를 포함한다.

제약상 허용되는 유도체

용어 "제약상 허용되는 유도체"는 화학식 I의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.

제약상 허용되는 염

용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 산 및 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 포함한다.

염기성 기, 예를 들어 아미노 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 산과의 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산 (예를 들어 염산, 브로민화수소산 및 아이오딘화수소산), 황산, 질산 및 인산과의 부가염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 유기 산, 예컨대 유기 산의 지방족, 방향족, 카르복실산 및 술폰산 부류, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산; 지방족 히드록시산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산; 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산; 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로벤조산, 페닐아세트산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산; 방향족 히드록실산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산; 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산 또는 벤젠술폰산과의 부가염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물의 다른 제약상 허용되는 산 부가염은 글리콜산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 안트라닐산, 살리실산, 만델산, 엠본산 (파모산), 판토텐산, 스테아르산, 술파닐산, 알겐산 및 갈락투론산과의 부가염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

산성 기, 예를 들어 카르복실 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 염기와의 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기성 염은 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염) 및 아연 또는 알루미늄 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기성 염은 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대 에탄올아민 (예를 들어 디에탄올아민), 벤질아민, N-메틸-글루카민, 아미노산 (예를 들어 리신) 또는 피리딘과의 형성된 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 염이 또한 형성될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업계에서 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

제약상 허용되는 염을 검토하기 위해, 문헌 [Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조한다.

용매화물 & 수화물

본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예컨대 물 또는 C₁ _-6 알콜, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 포함한다. 용어 "수화물"은 용매가 물인 "용매화물"을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등을 비롯한 수화물 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 순수한 용매화물일 수 있는 반면, 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단지 외래의 물을 보유할 수 있거나, 또는 물과 몇몇 외래 용매의 혼합물일 수 있다.

무정형 & 결정질 형태

본 발명의 화합물은 무정형에서부터 결정질 형태에 이르는 고체 상태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 고체 형태는 본 발명 내에 포함된다.

공-결정질 형태

본 발명의 화합물은 공-결정으로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 공-결정질 형태는 본 발명 내에 포함된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 L-프롤린과의 공-결정으로서 존재한다.

의문점을 피하기 위해, 용어 "본 발명의 화합물의 L-프롤린 공-결정", 예컨대 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 L-프롤린 공-결정, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 L-프롤린 공-결정, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 L-프롤린 공-결정, 또는 (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 L-프롤린 공-결정은 염 형태를 비롯하여 L-프롤린과 본 발명의 화합물 사이의 회합의 모든 형태를 지칭한다. 특히, 이러한 용어는 (i) L-프롤린과 본 발명의 화합물 사이의 비-이온성 회합물 (즉, 어떠한 양성자 전달도 L-프롤린과 본 발명의 화합물 사이에 일어나지 않음); 또는 (ii) L-프롤린과 본 발명의 화합물 사이의 양성자 전달이 일어나는 이온성 상호작용으로 형성된 본 발명의 화합물의 L-프롤린 염 또는 (iii) 상기 (i) 및 (ii)의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 특정한 실시양태에서, L-프롤린 공-결정은 본 발명의 화합물과 L-프롤린 사이의 비-이온성 회합물 (즉, 어떠한 양성자 전달도 L-프롤린과 본 발명의 화합물 사이에 일어나지 않음)을 포함한다.

본 발명의 대안적 실시양태에서, L-프롤린 공-결정은 본 발명의 화합물의 L-프롤린 염이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 L-프롤린 공-결정의 결정질 형태를 제공한다. 한 측면에서, 결정질 형태는 비-이온성이다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 약 64℃, 약 104℃ 및/또는 약 157℃에서 시차 주사 열량측정법 흡열을 갖는다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 1:1의 L-프롤린 대 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 몰비를 갖는다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 약 19.3, 약 23.2, 약 17.0, 및/또는 약 5.7 도 2θ에서 분말 X선 회절 피크를 갖는다. 한 측면에서, 결정질 형태는 표 1A에 열거된 것과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 본 발명은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 L-프롤린 공-결정의 결정질 형태를 제공한다. 한 측면에서, 결정질 형태는 비-이온성이다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 약 151℃에서 시차 주사 열량측정법 흡열을 갖는다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 1:1의 L-프롤린 대 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 몰비를 갖는다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 약 16.7, 약 19.9, 약 17.6, 및/또는 약 21.9 도 2θ에서 분말 X선 회절 피크를 갖는다. 한 측면에서, 결정질 형태는 표 2A에 열거된 것과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 본 발명은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 L-프롤린 공-결정의 결정질 형태를 제공한다. 한 측면에서, 결정질 형태는 비-이온성이다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 약 136℃에서 시차 주사 열량측정법 흡열을 갖는다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 1:1의 L-프롤린 대 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 몰비를 갖는다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 약 17.3, 약 20.4, 약 18.0, 약 18.9, 및/또는 약 23.8 도 2θ에서 분말 X선 회절 피크를 갖는다. 한 측면에서, 결정질 형태는 표 3A에 열거된 것과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 피크를 갖는다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 도 2에 나타낸 분말 X선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 2:1의 L-프롤린 대 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 몰비를 갖는다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 약 176℃에서 시차 주사 열량측정법 흡열을 갖는다.

한 실시양태에서, 본 발명은 (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 L-프롤린 공-결정의 결정질 형태를 제공한다. 한 측면에서, 결정질 형태는 비-이온성이다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 약 156℃ 및/또는 약 158℃에서 시차 주사 열량측정법 흡열을 갖는다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 1:1의 L-프롤린 대 (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 몰비를 갖는다. 한 측면에서, 결정질 형태는 표 4에 열거된 것과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 본 발명은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 L-프롤린 공-결정의 결정질 형태를 제공한다. 한 측면에서, 결정질 형태는 2:1의 L-프롤린 대 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 몰비를 갖는다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 비-이온성이다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 약 176℃에서 시차 주사 열량측정법 흡열을 갖는다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 약 6.1, 9.1, 12.8, 15.2, 16.5, 17,8, 18.9, 20.9 및/또는 28.4에서 분말 X선 회절 피크를 갖는다. 또 다른 측면에서, 결정질 형태는 도 4에 나타낸 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.

L-프롤린 및 본 발명의 화합물의 결정질 형태에 대한 몰비를 규정하는 상기 단락에서, 어구 "약 1:1의 몰비"는 결정질 형태가 L-프롤린 1 mol에 대해 본 발명의 화합물 0.9 내지 1.1 mol을 갖는 것을 나타내는데 사용된다. 또한, 어구 "약 1:2의 몰비"는 결정질 형태가 L-프롤린 2 mol에 대해 본 발명의 화합물 0.9 내지 1.1 mol을 갖는 것을 나타내는데 사용된다.

본원에서, 본 발명이 본 발명의 화합물, 예컨대 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 또는 (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 L-프롤린 공-결정의 결정질 형태에 관한 것으로 언급되는 경우에, X선 분말 회절 데이터에 의해 측정된 바와 같은 결정화도는 편리하게는 약 60% 초과, 보다 편리하게는 약 80% 초과, 바람직하게는 약 90% 초과이다.

L-프롤린 및 본 발명의 화합물의 결정질 형태에 대한 X-선 분말 회절 피크를 정의하는 상기 단락에서, 용어 "약 ~에서"는 당업자에게 인식될 바와 같이, 피크의 정확한 위치가 기계에 따라서, 샘플에 따라서, 또는 이용된 측정 조건의 미세한 변화로 인해 조금 상이할 수 있기 때문에, 피크의 정확한 위치 (즉, 언급된 2-세타 각도 값)가 절대적인 값이라고 해석되어서는 안된다는 것을 나타내기 위해 사용된다. 또한 상기 단락에서, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 L-프롤린 공-결정의 결정질 형태, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 L-프롤린 공-결정, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 L-프롤린 공-결정, (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 L-프롤린 공-결정 및 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 2:1 L-프롤린 공-결정은 각각 표 1A, 2A, 3A, 4 및 5에 나타낸 가장 두드러진 피크 (2-세타 각도 값)와 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 갖고; 약 1:1의 몰비를 갖는 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 L-프롤린 공-결정은 도 2에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖고; 약 2:1의 몰비를 갖는 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 L-프롤린 공-결정은은 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다는 것이 언급된다. 본원의 문맥에서 용어 '실질적으로'의 사용은 또한 X-선 분말 회절 패턴의 2-세타 각도 값이 기계에 따라서, 샘플에 따라서, 또는 이용된 측정 조건의 미세한 변화로 인해 조금 상이할 수 있다는 것을 나타내기 위해 의도되었다는 것을 이해해야 하며, 따라서 표 또는 스펙트럼에 나타낸 피크 위치 또한 절대적인 값이라고 해석되어서는 안된다.

이와 관련하여, 측정 조건 (예컨대 사용된 장비, 샘플 제조 또는 기계)에 좌우되는 하나 이상의 측정 오차를 갖는 분말 X선 회절 패턴이 수득될 수 있다는 것은 당업계에 알려져 있다. 특히, X선 분말 회절 패턴에서 강도가 측정 조건 및 샘플 제조에 따라 변동될 수 있다는 것이 일반적으로 알려져 있다. 예를 들어, 분말 X선 회절의 당업자는 피크의 상대 강도가 예를 들어 30 마이크로미터 초과의 그레인 크기 및 비-단일 종횡비에 의해 영향을 받을 수 있으며, 이것이 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있다는 것을 인지할 것이다. 당업자는 또한 반사 위치가 회절계에서의 샘플 위치 및 회절계의 0 보정에서 정확한 높이에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 인지할 것이다. 샘플의 표면 평탄도가 또한 작은 영향을 미칠 수 있다. 따라서 당업자는 본원에 나타낸 회절 패턴 데이터가 절대적인 것으로서 해석되지 않는다는 것을 인지할 것이다 (추가적 정보를 위해 문헌 [Jenkins, R & Snyder, R. L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996] 참조). 따라서, 본 발명의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 L-프롤린 공-결정, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 L-프롤린 공-결정, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 L-프롤린 공-결정, (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 L-프롤린 공-결정 및 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 2:1 L-프롤린 공-결정의 결정질 형태가 각각 표 1A, 2A, 3A, 4 및 5에 나타낸 것과 동일한 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 제공하는 결정, 및 각각 표 1A, 2A, 3A, 4 및 5에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정으로 제한되지 않으며, 본 발명의 범주 내에 속한다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본 발명의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 L-프롤린 공-결정의 결정질 형태가 각각 도 2 또는 4에 나타낸 것과 동일한 피크를 갖는 X선 분말 회절 스펙트럼을 제공하는 결정, 및 도 2 또는 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 스펙트럼을 제공하는 결정으로 제한되지 않으며, 본 발명의 범주 내에 속한다는 것을 이해할 것이다. 분말 X선 회절의 당업자는 분말 X선 회절 스펙트럼의 실질적 동일성을 판단할 수 있다.

일반적으로, 분말 X선 회절도의 회절 각도의 측정 오차는 약 2θ = 0.5 도 이하 (또는, 보다 적합하게는, 약 2θ = 0.2 도 이하)이고, 이러한 도의 측정 오차는 피크 위치를 상기 기재 및 표 1, 1A., 2, 2A, 3, 3A, 4 및 4A 및 도 2 및 4에 나타낸 스펙트럼에 대해 관련시킬 때 고려되어야 한다. 따라서, 예를 들어 공-결정이 약 2θ = 17.3 도 (또는 상기 언급된 다른 각도 중 임의의 하나)에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 가지고 있다고 언급되는 경우에, 이는 2θ = 17.3 도 ± 0.5 도 또는 2θ = 17.3 도 ± 0.2 도에서 피크를 갖는 것으로 해석될 수 있다.

이성질체 형태

본 발명의 화합물은 하나 이상의 기하이성질체, 광학이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들로 한정되지는 않지만, 시스- 및 트랜스-형태, E- 및 Z-형태, R-, S- 및 메조-형태, 케토- 및 에놀-형태를 포함한다. 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명 내에 포함된다. 이성질체 형태는 이성질체의 혼합물 (예를 들어 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물), 뿐만 아니라 이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 형태일 수 있다.

따라서, 본 발명은

화학식 I의 화합물의 입체이성질체 혼합물;

화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체적으로 풍부한 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 이성질체; 또는

화학식 I의 화합물의 거울상이성질체적으로 풍부한 또는 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체

를 제공한다.

적절한 경우, 이성질체는 공지된 방법 (예를 들어, 크로마토그래피 기법 및 재결정화 기법)을 적용 또는 변형하여 그의 혼합물로부터 분리할 수 있다. 적절한 경우, 이성질체는 공지된 방법 (예를 들어, 비대칭 합성)을 적용 또는 변형하여 제조할 수 있다.

달리 나타내지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 그의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 광학 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술, 예컨대 키랄 칼럼을 사용하는 HPLC를 이용하여 분할될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.

"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어져 있으나, 상호교환될 수 없는 상이한 3차원적 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하며, 분자가 서로 포개어지지 않는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.

동위원소 표지

본 발명은 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 원자 질량 또는 질량수가 천연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자로 대체된, 화학식 I의 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예에는 수소의 동위원소, 예컨대 ²H 및 ³H, 탄소의 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C, 염소의 동위원소, 예컨대 ³⁶Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 ¹⁸F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 ¹²³I 및 ¹²⁵I, 질소의 동위원소, 예컨대 ¹³N 및 ¹⁵N, 산소의 동위원소, 예컨대 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O, 인의 동위원소, 예컨대 ³²P, 및 황의 동위원소, 예컨대 ³⁵S가 포함된다. 화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 도입한 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 도입의 용이성 및 신속한 검출 수단의 관점에서 방사성 동위원소 ³H 및 ¹⁴C가 이 목적에 특히 유용하다.

양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은 기질 수용체 점유율의 검사를 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.

화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

치료학적 정의

본원에 사용된 바와 같이, "치료"는 치유적 및 예방적 치료를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "환자"는 치료가 필요한 동물, 바람직하게는 포유동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.

본 발명의 화합물의 투여량은 화합물 또는 유도체가 질환 또는 상태의 치료를 위해 사용되는 경우에는 치료 유효량, 및 화합물 또는 유도체가 질환 또는 상태의 예방을 위해 사용되는 경우에는 예방 유효량이어야 한다.

본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 표적 질환 또는 상태를 치료 또는 개선하는데 필요한 화합물의 양을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "예방 유효량"은 표적 질환 또는 상태를 예방하는데 필요한 화합물의 양을 나타낸다. 정확한 투여량은 일반적으로 투여 시점에서의 환자 상태에 의존할 것이다. 투여량 결정시 고려될 수 있는 인자에는 환자에서 질환 상태의 중증도, 환자의 전반적 건강, 연령, 체중, 성별, 식이, 횟수, 투여 빈도 및 경로, 약물 조합물, 반응 감도 및 환자의 내성 또는 요법에 대한 반응이 포함된다. 정확한 양은 일반적인 실험에 의해 결정될 수 있지만, 궁극적으로 임상의의 판단하에 있다. 일반적으로, 유효 용량은 0.01 mg/kg/일 (환자의 체중에 대한 약물의 질량) 내지 1000 mg/kg/일, 예를 들어 1 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일 또는 1 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일일 것이다. 조성물은 환자에게 개별적으로 투여될 수 있거나, 또는 기타 작용제, 약물 또는 호르몬과 조합되어 투여될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "질환" 및 "상태"는 상호교환적으로 사용될 수 있거나, 또는 특정 병 또는 상태가 공지된 병원체를 갖지 않을 수 있어서 (따라서, 병인이 아직 밝혀지지 않음) 아직 질환으로서가 아니라 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로서 인지되며 어느 정도의 구체적인 일련의 증상이 임상의에 의해 확인되었다는 점에서 상이할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "장애"는 "상태"와 동의어이다.

질환 및 상태의 치료

화학식 I의 화합물은 SGLT의 억제제인 것으로 확인되었다. 본원에 사용된 바와 같이, SGLT의 억제는 SGLT2의 단독 억제, SGLT1의 단독 억제, 또는 SGLT1 및 SGLT2 모두의 억제를 의미한다.

본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.

추가로 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 화합물의 SGLT 억제 활성은 하기 개시되는 SGLT2 및 SGLT1 검정에 의해 증명될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 SGLT2 검정에서 <100 nM, 한 실시양태에서 <30 nM, 한 실시양태에서 <20 nM, 한 실시양태에서 <10 nM, 또 다른 실시양태에서 <5 nM 및 또 다른 실시양태에서 <1 nM, 및 또 다른 실시양태에서 <0.5 nM의 IC₅₀을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 SGLT1 검정에서 <10,000 nM, 한 실시양태에서 <1500 nM, 한 실시양태에서 <1000 nM, 한 실시양태에서 <700 nM, 또 다른 실시양태에서 <500 nM 및 또 다른 실시양태에서 <200 nM의 IC₅₀을 갖는다.

본 발명은 또한 당뇨병의 치료가 필요한 대상체에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 SGLT-2 및 SGLT-1의 억제와 관련된 질환 또는 상태의 예방적 및 치유적 치료제 둘 다로서 유용하다.

D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 질환 및 상태

본 발명은 나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 질환 및 상태는 다음을 포함한다: 대사 장애, 망막병증, 신병증, 당뇨병성 족부질환, 궤양, 대혈관병증, 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 대사 증후군 (예컨대 이상지혈증, 비만, 인슐린 저항성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증 및 응고항진), 다양한 기원의 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증 및 관련 질환, 고혈압, 만성 심부전, 부종, 고요산혈증, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 감소 (내당능 장애, IGT로서 또한 공지됨), 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애, 체중 감소, 체질량 지수 및 렙틴 관련 질환. 한 실시양태에서, 질환 및 상태는 대사 증후군 (예컨대 이상지혈증, 비만, 인슐린 저항성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증 및 응고항진), 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 감소 (내당능 장애, IGT로서 또한 공지됨), 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애, 체중 감소, 체질량 지수 및 렙틴 관련 질환을 포함한다. 한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 내당능 감소, 제II형 당뇨병 또는 비만이다.

화학식 I의 화합물은 또한 이뇨제 또는 항고혈압제로서의 용도를 위해서 및 급성 신부전의 예방 및 치료를 위해, 췌장 세포의 기능성을 개선 또는 복원시키고 췌장 베타 세포의 수 및 크기를 증가시키는 베타-세포 변성, 예컨대 췌장 베타 세포의 아폽토시스 또는 괴사를 방지하기에 적합할 수 있다.

추가 측면으로서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 제I형 당뇨병 및 제II형 당뇨병, 당뇨병 합병증으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 환자가 다음 중 적어도 하나를 나타내는 경우, 그 환자는 "비만"을 앓고 있는 것이다:

체질량 지수 (BMI), 즉 환자 체중 (kg)을 환자 키 (m)의 제곱으로 나눈 값이 30 이상;

절대적 허리 둘레가 남성의 경우 >102 cm 또는 여성의 경우 >88 cm;

허리/엉덩이 비가 남성의 경우 >0.9 또는 여성의 경우 >0.85; 또는

체지방률이 남성의 경우 >25% 또는 여성의 경우 >30%.

본원에 사용된 바와 같이, 환자가 당뇨병 진단에 대한 세계보건기구의 기준 (문헌 [Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006])을 충족하는 경우, 즉 환자가 다음 중 적어도 하나를 나타내는 경우, 그 환자는 "제II형 당뇨병"을 앓고 있는 것이다:

공복 혈장 혈당 ≥7.0 mmol/l (126 mg/dl); 또는

75 g 경구 당 부하의 섭취 2시간 후의 정맥 혈장 혈당 ≥11.1 mmol/l (200 mg/dl).

본원에 사용된 바와 같이, 환자가 IGT 진단에 대한 세계보건기구의 기준 (문헌 [Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006])을 충족하는 경우, 즉 환자가 다음의 둘 모두를 나타내는 경우, 그 환자는 "IGT"를 앓고 있는 것이다:

공복 혈장 혈당 <7.0 mmol/l (126 mg/dl); 및

75 g 경구 당 부하의 섭취 2시간 후의 정맥 혈장 혈당 ≥7.8 mmol/l 및 <11.1 mmol/l (200 mg/dl).

투여 & 제제

일반사항

제약 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 경장 또는 비경구 경로, 예컨대 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 기도 (에어로졸), 경구, 비내, 직장, 질 및 국소 (예컨대, 협측 및 설하) 투여에 의해 의약으로서 투여될 수 있다. 제안된 징후의 치료에 대해 가장 적절한 투여 형태 및 투여 경로를 선택하기 위해, 화학식 I의 화합물은 그의 생물제약 특성, 예컨대 용해도 및 용액 안정성 (pH에 따라), 투과성 등에 대해 평가되어야 한다.

본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합되거나 하나 이상의 다른 약물과 조합되어 (또는 그의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 회합된 제제로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 제제에 대해 기능적 (예를 들어 약물 방출 속도 제어) 및/또는 비-기능적 (예를 들어 가공 보조제 또는 희석제) 특성을 부여할 수 있는, 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 포함한다. 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 요인에 크게 좌우된다.

본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

전형적인 제약상 허용되는 부형제는 다음을 포함한다:

희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;

윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜;

결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈;

붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는

흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제.

제약상 허용되는 부형제에 대한 철저한 논의는 문헌 [Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2000, 20th edition (ISBN: 0683306472)]에서 확인가능하다.

따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

경구 투여

본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것, 및/또는 화합물이 구강으로부터 직접 혈류에 들어가는 협측, 설측 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.

경구 투여에 적합한 제제에는 고체 플러그, 고체 마이크로미립자, 반고체 및 액체 (예컨대, 다중 상 또는 분산계), 예컨대 정제; 다중- 또는 나노-미립자를 함유하는 연질 또는 경질 캡슐, 액체 (예를 들어 수용액), 에멀젼 또는 분말; 로젠지 (예컨대, 액체-충전); 츄잉제; 겔; 신속 분산 투여 형태; 필름; 질좌약; 스프레이 및 협측/점막부착성 패치가 포함된다.

경구 투여에 적합한 제제는 또한 즉시 방출 방식으로 또는 속도-유지 방식으로 화학식 I의 화합물을 전달하도록 고안될 수 있고, 여기서 방출 프로파일은 지연형, 펄스형, 제어형, 지속형, 또는 지연 지속형일 수 있거나, 또는 상기 화합물의 치료 효능을 최적화시키는 방식으로 변형될 수 있다. 속도 유지 방식으로 화합물을 전달하기 위한 수단은 당업계에 알려져 있고, 상기 화합물의 방출을 제어하기 위해 그와 함께 제제화될 수 있는 서방성 중합체를 포함한다.

속도 유지 중합체의 예에는 확산에 의해 또는 확산과 중합체 부식의 조합에 의해 상기 화합물을 방출시키는데 사용될 수 있는 분해성 또는 비-분해성 중합체가 포함된다. 속도 유지 중합체의 예에는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 크산탄 검, 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

액체 (예컨대, 다중 상 및 분산계) 제제에는 에멀젼, 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐 (예를 들어 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨)에서 충전제로서 제공될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일 및 하나 이상 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제제는 또한 고체의 재구성에 의해, 예를 들어 사쉐로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 신속-용해, 신속-분해 투여 형태, 예컨대 문헌 [Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11(6): 981-986]에 기재된 형태로 사용될 수 있다.

정제의 제제는 문헌 [H. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets 1980, vol. 1 (Marcel Dekker, New York)]에서 논의된다.

비경구 투여

본 발명의 화합물은 비경구로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 혈류 내로, 피하 조직 내로, 근육 내로, 또는 내부 기관 내로 직접적으로 투여될 수 있다. 투여에 적합한 수단에는 정맥내, 동맥내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액막내 및 피하가 포함된다. 투여에 적합한 장치에는 니들 (예컨대 현미침) 주사기, 니들 없는 주사기 및 주입 기술이 포함된다.

비경구 제제는 전형적으로 수성 또는 유성 용액이다. 용액이 수성인 경우, 부형제는 예컨대 당 (예컨대 글루코스, 만니톨, 소르비톨 등을 포함하나 이에 제한되지 않음) 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)일 수 있으나, 일부 적용을 위해, 그들은 보다 적합하게는 멸균 비-수성 용액으로서, 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균, 발열원 비함유 물 (WFI)과 함께 사용되는 건조 형태로서 제제화된다.

비경구 제제는 분해성 중합체, 예컨대 폴리에스테르 (즉, 폴리락트산, 폴리락티드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리카프로-락톤, 폴리히드록시부티레이트), 폴리오르토에스테르 및 폴리무수물로부터 유래된 임플란트를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 수술적 절제를 통해 피하 조직, 근육 조직 내로 또는 직접적으로 특정 기관 내로 투여될 수 있다.

예를 들어, 동결건조에 의한 멸균 조건 하에서의 비경구 제제의 제조는 당업자에게 널리 공지된 표준 제약 기술을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다.

비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 적절한 제제화 기술의 사용에 의해, 예컨대 공용매 및/또는 용해도-증진제, 예컨대 계면활성제, 미셀 구조 및 시클로덱스트린의 도입에 의해 증가될 수 있다.

흡입 & 비내 투여

본 발명의 화합물은 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태로 (단독으로 또는 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 혼합 성분 입자, 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 것으로서), 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않는, 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 (바람직하게는 미세 분무를 생산하기 위해 전기 유체 역학을 이용하는 분무기) 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서, 또는 점비액으로서 투여될 수 있다. 비내 사용을 위해, 분말은 생접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.

가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네불라이저는 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 성분의 분산, 가용화 또는 연장 방출에 적합한 대안적인 작용제, 용매로서의 추진제(들), 및 임의적인 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.

건조 분말 또는 현탁액 제제에서 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크로미터 미만)로 미분화된다. 이는 임의의 적절한 분쇄 방법, 예컨대 나선 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 이루어질 수 있다.

캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터, 및 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 카트리지는 본 발명의 화합물의 분말 믹스, 적합한 분말 염기, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 일수화물 형태일 수 있으며, 바람직하게는 후자이다. 다른 적합한 부형제에는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스가 포함된다.

흡입/비내 투여를 위한 제제는 예를 들어 PGLA를 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형, 지속형, 펄스형, 제어형, 표적형 및 프로그래밍형 방출을 포함한다.

경피 투여

경피 적용을 위한 적합한 제제는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유익한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 수용자 피부의 통과를 보조한다. 특징적으로, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 시간에 걸쳐 제어된 예정된 속도로 숙주의 피부로 화합물을 전달하는 속도 제어 배리어, 및 장치를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대의 형태를 갖는다.

조합 요법

본 발명의 화학식 I의 화합물은 요법에 사용하기 위해 또 다른 약리 활성 화합물, 또는 2종 이상의 다른 약리 활성 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상기 열거된 장애의 치료를 위한 하나 이상의 작용제와 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.

이러한 조합에 적합한 치료제는, 예를 들어, 항당뇨병제, 예컨대 메트포르민, 술포닐우레아 (예를 들어 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드), 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온 (예를 들어 로시글리타존, 피오글리타존), PPAR-감마-효능제 (예를 들어 Gl 262570) 및 길항제, PPAR-감마/알파 조절제 (예를 들어 KRP 297), 알파-글리코시다제 억제제 (예를 들어 아카르보스, 보글리보스), DPPIV 억제제 (예를 들어 LAF237, MK-431), 알파2-길항제, 인슐린 및 인슐린 유사체, GLP-1 및 GLP-1 유사체 (예를 들어 엑센딘-4) 또는 아밀린을 포함한다. 이 목록은 또한 단백질 티로신포스파타제 1의 억제제, 간에서의 탈조절된 글루코스 생산에 영향을 미치는 물질, 예컨대, 예를 들어 글루코스-6-포스파타제, 또는 프룩토스-1,6-비스포스파타제, 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 및 포스포에놀 피루베이트 카르복시키나제의 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 또는 피루베이트 데히드로키나제, 지질 저하제, 예컨대, 예를 들어 HMG-CoA-리덕타제 억제제 (예를 들어 심바스타틴, 아토르바스타틴), 피브레이트 (예를 들어 베자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 그의 유도체, PPAR-알파 효능제, PPAR-Δ 효능제, ACAT 억제제 (예를 들어 아바시미브) 또는 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대, 예를 들어 에제티미브, 담즙산-결합 물질, 예컨대, 예를 들어 콜레스티라민, 회장 담즙산 수송의 억제제, HDL-상승 화합물, 예컨대 CETP 억제제 또는 ABC1 조절제, 또는 비만을 치료하기 위한 활성 물질, 예컨대 시부트라민 또는 테트라히드로리포스타틴, 덱스펜플루라민, 악소킨, 칸나비노이드 수용체의 길항제, MCH-1 수용체 길항제, MC4 수용체 효능제, NPY5 또는 NPY2 길항제 또는 β3-효능제, 예컨대 SB-418790 또는 AD-9677, 및 5HT2c 수용체의 효능제를 포함한다.

더욱이, 고혈압, 만성 심부전 또는 아테롬성동맥경화증에 영향을 미치는 약물, 예컨대 A-II 길항제 또는 ACE 억제제, ECE 억제제, 이뇨제, β-차단제, Ca-길항제, 중추 작용성 항고혈압제, 알파-2-아드레날린성 수용체의 길항제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 혈전구 응집 억제제 등 또는 그의 조합물과의 조합이 적합하다. 안지오텐신 II 수용체 길항제의 예는 칸데사르탄 실렉세틸, 칼륨 로사르탄, 에프로사르탄 메실레이트, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, 올메사르탄, 메독소밀, 타소사르탄, KT-3-671, GA-01 13, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 등이다. 안지오텐신 II 수용체 길항제는 바람직하게는, 종종 이뇨제, 예컨대 히드로클로로티아지드와 조합되어 고혈압 및 당뇨병 합병증의 치료 또는 예방에 사용된다.

요산 합성 억제제 또는 요산배설촉진제와의 조합물은 통풍의 치료 또는 예방에 적합하다.

GABA-수용체 길항제, Na-채널 차단제, 토피라마트, 단백질-키나제 C 억제제, 고등 당화 최종 생성물 억제제 또는 알도스 리덕타제 억제제와의 조합물이 당뇨병 합병증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

이러한 조합물은 요법에서 상승작용적 활성을 비롯한 유의한 이점을 제공할 수 있다.

따라서, 본 발명은 다음을 제공한다:

나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 대상체에서의 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I에 따른 화합물과 조합하여 투여되는 인슐린, 인슐린 유도체 또는 모방체; 인슐린 분비촉진제; 인슐린분비자극 술포닐우레아 수용체 리간드; PPAR 리간드; 인슐린 감작제; 비구아니드; 알파-글루코시다제 억제제; GLP-1, GLP-1 유사체 또는 모방체; DPPIV 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR 또는 LXR 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제의 용도;

나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 대상체에서의 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 인슐린, 인슐린 유도체 또는 모방체; 인슐린 분비촉진제; 인슐린분비자극 술포닐우레아 수용체 리간드; PPAR 리간드; 인슐린 감작제; 비구아니드; 알파-글루코시다제 억제제; GLP-1, GLP-1 유사체 또는 모방체; DPPIV 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR 또는 LXR 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제와 조합하여 투여되는 화학식 I에 따른 화합물에 따른 화합물의 용도, 및

나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 대상체에서의 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 인슐린, 인슐린 유도체 또는 모방체; 인슐린 분비촉진제; 인슐린분비자극 술포닐우레아 수용체 리간드; PPAR 리간드; 인슐린 감작제; 비구아니드; 알파-글루코시다제 억제제; GLP-1, GLP-1 유사체 또는 모방체; DPPIV 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR 또는 LXR 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제와 조합되는 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도 (여기서, 질환 또는 상태는 본원에 기재된 바와 같음).

본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료 유효량의 인슐린, 인슐린 유도체 또는 모방체; 인슐린 분비촉진제; 인슐린분비자극 술포닐우레아 수용체 리간드; PPAR 리간드; 인슐린 감작제; 비구아니드; 알파-글루코시다제 억제제; GLP-1, GLP-1 유사체 또는 모방체; DPPIV 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR 또는 LXR 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 또는 아스피린과 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 화학식 I의 화합물, 및 인슐린, 인슐린 유도체 또는 모방체; 인슐린 분비촉진제; 인슐린분비자극 술포닐우레아 수용체 리간드; PPAR 리간드; 인슐린 감작제; 비구아니드; 알파-글루코시다제 억제제; GLP-1, GLP-1 유사체 또는 모방체; DPPIV 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR 또는 LXR 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 포함하는 생성물을 제공한다.

화학적 정의

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

"알킬렌"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알킬렌기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 포함한다. 알킬렌은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼 기에 대한 알킬렌의 부착 지점은 쇄 내에 있는 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다.

"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도일 수 있다.

용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 1가 탄화수소를 지칭한다. 용어 "C₂-C₆알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 1가 탄화수소를 지칭한다.

용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가 탄화수소를 지칭한다. 용어 "C₂-C₆-알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 1가 탄화수소를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 알콕시기는 약 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.

필요수의 탄소 원자를 함유한 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 기는 비분지형 또는 분지형일 수 있다. 필요수의 탄소는 C₁ _-6, C₁ _-4 등으로 나타낼 수 있다.

용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.

용어 "아릴"은 또한 아릴 고리가 하나 이상의 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 지칭하고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리에 있다. 비제한적인 예는 2,3-디히드로-1H-인덴, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐을 포함한다.

용어 "아릴알킬"은 분지형 또는 비분지형일 수 있는 알킬 기를 통해 또 다른 모이어티에 연결된 아릴 기를 지칭한다. 아릴알킬 기의 예는 벤질, 2-페닐-에틸, 2-(나프트-2-일)-부탄-1-일 등을 포함한다.

용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통하여 또 다른 모이어티에 연결된 아릴 기를 지칭하며, 예컨대 페녹시이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클릴"은 임의로 치환된, 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭하며, 예를 들어, 이는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭, 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 고리계이고, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자 (여기서, N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있음)를 함유한다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합되거나 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 디히드로푸라닐, [1,3]디옥솔란, 1,4-디옥산, 1,4-디티안, 피페라지닐, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피롤리딘, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티아닐, 옥사티아닐, 티오모르폴리닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사피닐, 옥사제피닐 및 디아제피닐을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 9개 또는 3 내지 7개의 탄소 원자의 포화 또는 부분 불포화 (그러나 방향족은 아님) 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지징하며, 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 또는 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸 또는 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸을 포함한다.

용어 "헤테로시클로옥시"는 산소 원자를 통하여 또 다른 모이어티에 연결된 헤테로시클릴을 지칭하며, 예를 들어 피페라진-2-일옥시이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 모노시클릭- 또는 비시클릭- 또는 폴리시클릭-방향족 고리계를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5 내지 10원, 또는 5 내지 7원 고리계이다. 모노시클릭 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다조일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다. 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 인돌릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈아미다졸릴 및 퀴놀리닐을 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 지칭하고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예는 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 및 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘을 포함한다.

헤테로아릴 기는 모노-, 비-, 트리- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭일 수 있다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 분지형 또는 비분지형일 수 있는 알킬 기를 통해 또 다른 모이어티에 연결된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴알킬 기의 예는 2-(피리딘-3-일)-에틸, 3-(퀴놀린-7-일)-부탄-1-일 등을 포함한다.

용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자를 통하여 또 다른 모이어티에 연결된 헤테로아릴 기를 지칭하며, 예컨대 피리딘-3-일옥시이다.

"헤테로아릴" 및 "헤테로시클릴"은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐, 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함한다.

달리 명확하게 나타내지 않는 한, 기들의 조합이 하나의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬로서 본원에 언급된 경우, 마지막에 언급된 기는 상기 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.

본원에 사용된 바와 같은 "아미노" 기는 -NH₂를 지칭한다. 용어 "N-(알킬)아미노"는 1개의 수소가 알킬 기에 의해 대체된 아미노 기를 지칭한다. 예를 들어, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노는 수소 중 1개가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로 대체된 아미노 기를 지칭한다. 용어 "N,N-디-(알킬)아미노"는 2개의 수소가 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 기에 의해 대체된 아미노 기를 지칭한다. 예를 들어, N,N-디-(C₁ _- ₆알킬)아미노는 2개의 수소가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 기로 대체된 아미노 기를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 "카르바모일" 기는 -C(O)NH₂를 지칭한다. 용어 "N-(알킬)-카르바모일"은 1개의 수소가 알킬 기에 의해 치환된 카르바모일 기를 지칭한다. 예를 들어, N-(C₁ _- ₆알킬)-카르바모일은 수소 중 1개가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로 대체된 카르바모일 기를 지칭한다. 용어 "N,N-디-(알킬)-카르바모일"은 2개의 수소가 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 기에 의해 대체된 카르바모일 기를 지칭한다. 예를 들어, N,N-디-(C₁ _- ₆알킬)-카르바모일은 2개의 수소가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 기로 대체된 카르바모일 기를 지칭한다.

용어 "알카노일"은 화학식 -C(O)-R (여기서 R은 알킬 기임)을 갖는 기를 지칭한다. 예를 들어, C₁ _- ₆알카노일은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 기를 지칭하며, 예컨대 아세틸, 이소프로필-카르보닐 등이다.

일반사항

용어 "포함하는"은 "비롯한" 뿐만 아니라 "이루어진"을 포함하고, 예를 들어 X를 "포함하는" 조성물은 전적으로 X로 이루어질 수 있거나, 또는 추가의 어떤 것, 예를 들어 X + Y를 포함할 수 있다.

단어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않으며, 예를 들어 Y가 "실질적으로 없는" 조성물에는 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우에, 단어 "실질적으로"는 본 발명의 정의에서 생략될 수 있다.

수치 값 x에 관련된 용어 "약"은 예를 들어 x ± 10%를 의미한다.

적절한 경우에, 명세서에서 단수형으로 사용되는 용어는 복수형도 포함하며, 그 반대의 경우를 또한 포함할 것이다.

기가 치환되거나, 임의로 치환될 수 있다는 것이 명확하게 언급되지 않는 한, 기는 치환되지 않는 것으로 이해된다.

"임의적" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 상황의 사건이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있으며, 상기 기재가 그러한 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 상기 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있으며, 상기 기재가 치환된 아릴 라디칼, 및 치환되지 않은 아릴 라디칼을 모두 포함함을 의미한다.

합성

본원의 범주 내에서, 문맥에서 달리 나타나지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 쉽게 제거가능한 기를 "보호기"라 지칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 그들 자체, 및 그의 절단 반응은 예를 들어 표준 참고 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973]에 기재되어 있다.

하나 이상의 염-형성기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제를 사용한다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득하였다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.

염은 통상의 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고, 금속 및 암모늄 염은 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.

본 발명에 따라 수득할 수 있는 이성질체의 혼합물은 공지된 방식 그 자체로 개별 이성질체로 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체는 예를 들어, 다상 용매 혼합물 사이로의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어, 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.

중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 방법 등에 의해 후처리 및/또는 정제될 수 있다.

하기 기재는 일반적으로 본원에서 상기 및 하기에 언급한 모든 공정에 적용된다.

상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 그 자체로 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 특성에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에, 감소된 온도, 정상 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃ 포함)의 온도 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우 압력 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.

반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에서 기재한 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.

선택될 수 있는 임의의 특정 반응에 적합한 용매에는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액이 포함된다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 얻어질 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.

본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득될 수 있는 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다.

본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지되어 있는 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4^th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])으로 생성할 수 있다.

전형적으로, 화학식 I, I-i, I-ii, I-iii, I-iv, IA, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh 및 IIi의 화합물은 하기 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있다.

제조 방법

본 발명은, 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 아래 개략화된 반응식은 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 일반적 경로를 보여준다. 아래 반응식에서에서 기재된 반응에서, 존재하는 임의의 반응성 기, 예컨대 히드록실, 아미노, 카르보닐 또는 이미노 기는 종래 보호기, 예컨대 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 벤질, 아세탈, 케탈 등에 의해 반응 동안 보호받을 수 있으며, 보호기는 반응 후에 다시 절단된다.

반응식 1:

화학식 II의 화합물 (여기서 Lg는 할로겐과 같은 이탈기이고 다른 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)은 알킬 리튬 또는 Mg와 반응하여 화학식 III의 화합물 (여기서 M은 Li 또는 Mg-할로겐으로부터 선택되고 다른 모든 부호는 상기에 본원에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물 (여기서 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)과 반응할 수 있다. 생성된 중간체는 트리에틸실란 BF₃-에테레이트와 같은 시약을 사용하여 탈히드록실화 / 탈알콕실화되어 화학식 I의 화합물 (여기서 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.

반응식 2:

화학식 III의 화합물 (여기서 M은 Li 또는 Mg-할로겐으로부터 선택되고 다른 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 V의 화합물 (여기서 Lg는 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플루오로메탄술포닐과 같은 이탈기이고 다른 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)과 반응하여 화학식 I의 화합물 (여기서 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.

반응식 3:

화학식 VI의 화합물 (여기서 Lg는 할로겐과 같은 이탈기이고 다른 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)은 알킬 리튬 또는 Mg와 반응하여 화학식 VII의 화합물 (여기서 M은 Li 또는 Mg-할라이드로부터 선택되고 다른 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIII의 화합물 (여기서 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)과 반응할 수 있다. 생성된 중간체는 트리에틸실란 BF₃-에테레이트 또는 Pd-C와 같은 시약을 사용하여 수소 분위기의 존재 하에 탈히드록실화되어 화학식 I의 화합물 (여기서 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.

반응식 4:

화학식 IX의 화합물 (여기서 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 X의 산 또는 그의 상응하는 산 클로라이드 (여기서 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)와 반응할 수 있다. 반응을 루이스 산의 존재 하에 중간체 케톤을 트리에틸실란 BF₃-에테레이트로 처리함으로써 수행하여 화학식 I의 화합물 (여기서 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.

반응식 5:

화학식 XI의 화합물 (여기서 R¹¹은 수소, 알킬, 아실, 트리플루오로메탄술포닐로부터 선택되고 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)은 OR¹¹을 사용하여 고리화되어 화학식 I의 화합물 (여기서 고리 A'는 1개 이상의 'O' 원자를 갖고 다른 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)을 수득할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 화학식 I의 기타 화합물로부터 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.

반응식 6:

화학식 XII의 화합물 (여기서 Lg는 할로겐 또는 트리플레이트와 같은 이탈기이고 다른 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)은 스즈끼 커플링 조건 또는 부흐발트 커플링 조건 하에 전환되어 화학식 I의 화합물 (여기서 고리 A는 1개 이상의 치환기를 갖고 다른 모든 부호는 상기 본원에 규정된 바와 같음)을 수득할 수 있다. 고리 A'는 반응식 5에 나타난 바와 같이 OR¹¹으로부터 스즈끼 커플링 반응 전 또는 후에 형성될 수 있다.

중간체 (II):

화학식 IIa의 화합물 (여기서 Lg는 할로겐과 같은 이탈기이고 나머지 가변기는 상기 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 IIb의 화합물 (여기서 M은 리튬 또는 마그네슘 할라이드로부터 선택되고 다른 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)과 반응할 수 있다. 생성된 중간체는 트리에틸실란 BF₃-에테레이트와 같은 시약을 사용하거나 또는 수소화 조건 하에 탈히드록실화 / 탈알콕실화되어 화학식 II의 화합물 (여기서 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.

화학식 IIc의 화합물 (여기서 Lg는 할로겐과 같은 이탈기이고, Z는 OH, NH₂ 또는 SH로부터 선택되고, 나머지 가변기는 상기 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 IId의 화합물 (여기서 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)과 반응하여 중간체 (II) (여기서 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)를 제공할 수 있다. 반응은 염기의 존재 하에 수행할 수 있다.

화학식 IIe의 화합물 (여기서 Lg는 할로겐과 같은 이탈기이고 나머지 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 IIf의 화합물 (Z는 OH, NH₂ 또는 SH로부터 선택되고 다른 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)과 반응하여 중간체 (II) (여기서 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)를 제공할 수 있다. 반응은 염기의 존재 하에 수행할 수 있다.

화학식 IIg의 카르복실산 또는 상응하는 산 할라이드 (여기서 Lg는 할로겐과 같은 이탈기이고 고리 A는 상기 본원에 정의된 바와 같음)는 화학식 IIh의 화합물 (여기서 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)과 반응하여 중간체 (II) (여기서 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)를 제공할 수 있다. 반응은 루이스 산의 존재 하에 트리에틸실란 BF₃-에테레이트와 같은 시약을 사용하여 또는 수소화 조건 하에 중간체 케톤을 환원시킴으로써 수행할 수 있다.

중간체 (VIII) 및 (X)

화학식 VIIIa의 화합물 (여기서 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 VIIIb의 화합물 (여기서 M은 리튬 또는 마그네슘 할라이드로부터 선택됨)과 반응하여 화학식 VIIIc의 중간체를 제공할 수 있으며, 이는 트리에틸실란 BF₃-에테레이트 또는 Pd-C와 같은 시약을 사용하여 수소 분위기의 존재 하에 탈히드록실화 / 탈알콕실화되어 화학식 VIIId의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 VIIId의 화합물은 산화되어 화학식 VIII의 알데히드를 제공할 수 있으며, 이는 추가로 산화되어 화학식 X의 산을 제공할 수 있다. 산화는 문헌에 공지된 과정으로 수행할 수 있다.

화학식 VIIIa의 화합물 (여기서 모든 부호는 상기 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 VIIIe의 케탈 (여기서 M은 리튬 또는 마그네슘 할라이드로부터 선택됨)과 반응하여 화학식 VIIIf의 화합물을 제공할 수 있으며, 이는 트리에틸실란 BF₃-에테레이트 또는 Pd-C와 같은 시약을 사용하여 수소 분위기의 존재 하에 탈히드록실화 / 탈알콕실화되어 화학식 VIIIg의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 VIIIg의 화합물은 탈보호되어 화학식 VIII의 알데히드를 제공할 수 있으며, 이는 산화되어 화학식 X의 산을 제공할 수 있다. 산화는 문헌에 공지된 과정으로 수행할 수 있다.

상기 및 본원의 다른 부분에서 상술된 방법이 오직 본 발명을 예시할 목적을 위한 것이며 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨을 이해할 것이다. 또한, 당업자에게 공지된 비슷하거나 유사한 시약 및/또는 조건을 사용하는 방법을 이용하여 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.

수득된 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 혼합물은 구성성분의 물리-화학적 차이에 근거하여 공지된 방식으로, 예를 들어 크로마토그래피, 증류, 분별 결정화에 의해, 또는 상황에 따라 적절하거나 가능한 경우 염의 형성에 의해 순수한 최종 생성물 또는 중간체로 분리될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하도록 의도되고, 이에 대해 제한으로서 해석되지 않는다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발은 감압 하에 수행한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석, 융점 (m.p.) 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS 및 NMR에 의해 확인한다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다.

중간체

중간체 1

단계 I. DMF (10 mL) 중 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (2.5 g, 16.77 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (2.81 g, 25.16 mmol)를 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 메틸 아이오다이드 (3.54 g, 25.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 x 2 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL)로 세척하고, 증발시켜 조 생성물 2.2 g을 수득하였다.

단계 II. THF (5 mL) 중 4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (2.18 g, 13.37 mmol)의 교반 용액에 실온에서 보란-테트라히드로푸란 착체 (4.02 g, 46.8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 x 2 mL)로 추출하고, 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 용매를 증발시켜 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 2.0 g을 수득하였다.

중간체 2

단계 I. 0℃에서 THF 중 교반 현탁액 LiAlH₄ (7.6 g, 201 mmol)에 THF 30 mL 중 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (15 g, 100 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 과량의 LiAlH₄를 EtOAc에 이어서 수성 NH₄Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 잔류물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트 (200 mL X 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 용매 증발시켜 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (12 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.

단계 II: DMF (20 mL) 중 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (4.0 g, 29.6 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (10.22 g, 74.0 mmol)을 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 아이오도-에탄 (3.5 mL, 44.4 mmol)을 첨가하고, 60℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (2.7 g)을 수득하였다.

중간체 3

단계 I. DMF (20 mL) 중 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (5 g, 37.0 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (6.22 g, 55.55 mmol)를 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 브로모-시클로프로판 (4.44 mL, 55.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 x 2 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL)로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (4.42 g)을 수득하였다.

중간체 4

단계 I. 0℃에서 DCM (92 mL) 중 2-아미노페놀 (10 g, 9.2 mmol)의 교반 용액에 2-브로모이소부티릴 브로마이드 (11.4 mL, 9.17 mmol)에 이어서 트리에틸 아민 (12.7 mL, 9.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 100 mL로 희석한 다음, 물 100 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전증발기로 농축시켜 2-브로모-N-(2-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온아미드 (21.8 g) 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.

단계 II. 25℃에서 DMF (85 mL) 중 2-브로모-N-(2-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온아미드 (21.8 g, 84.4 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (23.32 g, 168.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 500 mL로 희석한 다음, 물 (100 mL x3), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (12.64 g)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8.5 g의 순수한 화합물을 수득하였다.

단계 III. 0℃에서 THF (80 mL) 중 LAH (3.01 g, 79.10 mmol)의 교반 용액에 2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (7.00 g, 39.5 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 포화 황산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 이것을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (100 mL X 2)으로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (6.09 g)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다.

단계 IV. 0℃에서 DCM (75 mL) 중 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (6 g, 36.8 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (6.2 mL, 44.2 mmol)에 이어서 트리에틸 아민 (6.2 mL, 44.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석한 다음, 물 (100 mL x 2), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (9.46 g)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 8.7 g을 수득하였다.

중간체 5

디메틸포름아미드 (25 mL) 중 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 (3.00 g, 12.1 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (3.3 g, 24.1 mmol), 아이오딘화나트륨 (0.905 g, 6.0 mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드 (2.5 mL, 18.1 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 가열하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(2 X 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 (2.5 g)을 수득하였다.

실시예

실시예 1: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-메틸-3,4-디히드로-2H 벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

단계 I. 디클로로메탄 (30 mL) 중 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (2.00 g, 13.4 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (20 mL) 중 5-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드 (4.07 g, 16.1 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 AlCl₃ (2.14 g, 16.1 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 분쇄된 얼음 상에 부어 켄칭하고, 디클로로메탄 (30 x 2 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 수성 NaHCO₃ (20 mL), H₂O (20 mL)로 세척하여 조 생성물 3.0 g을 수득하였다.

단계 II. 1,2-디클로로에탄/MeCN (12 mL)의 1:2 혼합물 중 조 생성물 (0.9 g, 2.45 mmol)에 20℃에서 Et₃SiH (0.83 mL, 5.16 mmol) 및 BF₃.OEt₂ (0.37 mL, 3.19 mmol)를 동시에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 수성 NaHCO₃ (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고; 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 X 20 mL)으로 추출하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-(5-브로모-2-클로로-벤질)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (0.375 g)을 수득하였다.

단계 III: THF-톨루엔 (1:2 혼합물 5 mL) 중 7-(5-브로모-2-클로로-벤질)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (0.37 g, 1.06 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi의 1.6 M 용액 (0.68 mL, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, -78℃에서 톨루엔 (5 mL) 중 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 (0.49 g, 1.06 mmol)의 교반 용액으로 옮겼다. 4 시간 동안 교반한 후, 메탄올 중 0.6 N 메탄술폰산 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO₃ 용액 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 X 10 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (0.178 g)을 수득하였다.

단계 IV: 아세토니트릴-디클로로메탄 혼합물 (1:1 혼합물, 6 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (0.17 g, 0.37 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 삼플루오린화붕소 디에틸에테레이트 착체 (0.09 mL, 0.75 mmol), 및 트리에틸실란 (0.24 mL, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 NaHCO₃ (4 mL)로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고; 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 X 20 mL)으로 추출하고, 염수 (3 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-메틸-3,4-디히드로-H벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (40 mg)을 수득하였다.

다음의 실시예를 실시예 1에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.

실시예 4: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

단계 I. 디클로로메탄 (45 mL) 중 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (6.5 g, 28.1 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디클로로메탄 (35 mL) 및 AlCl₃ (5.61 g, 42.2 mmol) 중 5-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드 (8.54 g, 33.7 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 분쇄된 얼음 상에 부어 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 수성 NaHCO₃(30 mL), H₂O (20 mL)로 세척하고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[6-(5-브로모-2-클로로-벤조일)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 (10.0 g)을 수득하였다.

단계 II. 1:2의 1,2-디클로로에탄/MeCN (12 mL) 중 1-[6-(5-브로모-2-클로로-벤조일)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 (1.0 g, 2.23 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 Et₃SiH (0.755 mL, 4.68 mmol) 및 BF₃.OEt₂ (0.34 mL, 2.90 mmol)를 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 가열하고, 수성 NaHCO₃ (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고; 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 X 20 mL)으로 추출하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[6-(5-브로모-2-클로로-벤질)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 (0.60 g)을 수득하였다.

단계 III: 에탄올 (40 mL) 중 1-[6-(5-브로모-2-클로로-벤질)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 (8.6 g, 19.8 mmol)의 교반 용액에 NaBH₄를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 과량의 NaBH₄를 수성 HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켜 6-(5-브로모-2-클로로-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (6.1 g)을 수득하였다.

단계 IV: DMF (35 mL) 중 6-(5-브로모-2-클로로-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (8.0 g, 23.66 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (6.53 g, 36.0 mmol), 벤질 브로마이드 (4.33 mL, 35.50 mmol)를 첨가하고, 50℃로 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-벤질-6-(5-브로모-2-클로로-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (7.0 g)을 수득하였다.

단계 V: THF-톨루엔 (1:2 혼합물 40 mL) 중 4-벤질-6-(5-브로모-2-클로로-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (7.0 g, 16.3 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi의 1.6 M 용액 (10.46 mL, 16.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, -78℃에서 톨루엔 (25 mL) 중 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 (7.62 g, 16.35 mmol)의 교반 용액으로 옮겼다. 4 시간 동안 교반한 후, 메탄올 중 0.6 N 메탄술폰산 (50 mL)을 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (25 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 X 25 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (5.0 g)을 수득하였다.

단계 VI: 아세토니트릴-디클로로메탄 혼합물 (1:1 혼합물, 40 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (5.0 g, 9.24 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 삼플루오린화붕소 디에틸에테레이트 착체 (2.34 mL, 18.48 mmol) 및 트리에틸실란 (5.95 mL, 36.9 mmol)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (15 mL)으로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고; 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 X 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (3.5 g)을 수득하였다.

다음의 실시예를 실시예 4에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.

실시예 7-8:

단계 I. 0℃에서 THF (70 mL) 중 교반 현탁액 LiAlH₄ (7.6 g, 201 mmol)에 THF 30 mL 중 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (15 g, 100 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 과량의 LiAlH₄를 에틸 아세테이트 (30 mL)에 이어서 수성 NH₄Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 벤족사진 (12 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.

단계 II. 디클로로메탄 (25 mL) 중 벤족사진 (4.5 g, 33.3 mmol)의 빙냉 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (6.95 mL, 49.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 수성 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (6.5 g)을 수득하였다.

단계 III: 디클로로메탄 (35 mL) 중 2-브로모-5-클로로벤조산 (8 g, 34.0 mmol)의 교반 용액에 DMF (1 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (3.54 mL, 37.4 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켜 2-브로모-5-클로로-벤조일 클로라이드 (8.5 g)를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.

디클로로메탄 (35 mL) 중 5-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드의 빙냉 용액에 디클로로메탄 (45 mL) 중 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (6.5 g, 28.1 mmol)에 이어서 AlCl₃ (5.61 g, 42.2 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 분쇄된 얼음 상에 부어 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수성 NaHCO₃ (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 뜨거운 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 1-[6-(5-브로모-2-클로로-벤조일)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 (10.0 g)을 수득하였다.

단계 IV. 1,2-디클로로에탄:MeCN 1:2 (180 mL) 중 1-[6-(5-브로모-2-클로로-벤조일)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 (36 g, 80.35 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 BF₃.OEt₂ (13.2 mL, 104 mmol) 및 Et₃SiH (26.9 mL, 168.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 수성 NaHCO₃ (~200 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[6-(5-브로모-2-클로로-벤질)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 (30 g)을 수득하였다.

단계 V: 에탄올 (40 mL) 중 1-[6-(5-브로모-2-클로로-벤질)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 (8.6 g, 19.8 mmol)의 교반 용액에 NaBH₄(1.5 g, 39.0 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 과량의 NaBH₄를 수성 NH₄Cl을 첨가하여 켄칭하고, 에탄올을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(5-브로모-2-클로로-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (6.1 g)을 수득하였다.

단계 VI: DMF (35 mL) 중 6-(5-브로모-2-클로로-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (8.0 g, 23.66 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (6.53 g, 47.3 mmol), 및 벤질 브로마이드 (4.33 mL, 35.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 8 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 빙냉수 (50 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과하고, 여과물을 조 생성물로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-벤질-6-(5-브로모-2-클로로-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (7.0 g)을 수득하였다.

단계 VII: THF-톨루엔 1:2 (40 mL) 중 4-벤질-6-(5-브로모-2-클로로-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (7.0 g, 16.3 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi의 1.6 M 용액 (10.46 mL, 16.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, -78℃에서 톨루엔 (25 mL) 중 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 (7.62 g, 16.35 mmol)의 교반 용액으로 옮겼다. 1 시간 동안 교반한 후, 메탄올 중 0.6 N 메탄술폰산 (70 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (~25 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (5.0 g)을 수득하였다.

실시예 7: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

단계 VIII: 아세토니트릴-디클로로메탄 혼합물 1:1 (40 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (5.0 g, 9.24 mmol)의 교반 용액에 -5℃에서 삼플루오린화붕소 디에틸에테레이트 착체 (2.34 mL, 18.48 mmol), 및 트리에틸실란 (5.95 mL, 36.9 mmol)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (15 mL)으로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 X 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 정제용 HPLC로 정제하여 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (3.5 g)을 수득하였다.

실시예 8: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

단계 IX: 메탄올 (15 mL) 중 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (2.4 g, 4.68 mmol)의 용액에 목탄 상 10% 팔라듐 (240 mg) 및 0.05 mL의 진한 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 2 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 층 (이는 메탄올로 세척됨)을 통해 여과하였다. 생성된 여과물을 잔류물로 농축시키고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (1.6 g)을 수득하였다.

실시예 9: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

DMF (2 mL) 중 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (0.1 g, 0.23 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (0.065 g, 0.47 mmol), 에틸 아이오다이드 (0.028 mL, 0.35 mmol)를 첨가하고, 용액을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 X 5 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (20 mg)을 수득하였다.

다음의 실시예를 실시예 9에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.

실시예 14: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-클로로-3-[1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸]-페닐}-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

단계 I: THF (30 mL) 중 6-브로모-1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 (2.5 g, 7.5 mmol)의 냉각된 용액에 -78℃에서 1.6 M n-부틸 헥산 중 리튬 (4.7 mL, 7.5 mmol)을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 이것을 -78℃에서 THF (30 mL) 중 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드 (1.73 g, 7.9 mmol)의 교반 용액으로 옮겼다. 30 분 동안 교반한 후, 반응을 염화암모늄의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-브로모-2-클로로-페닐)-[1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-메탄올 (2.31 g)을 수득하였다.

단계 II: 디클로로메탄 (50 mL) 중 (5-브로모-2-클로로-페닐)-[1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-메탄올 (2.2 g, 4.7 mmol)의 빙냉 용액에 Et₃SiH (3.7 mL, 23.3 mmol)에 이어서 BF₃.OEt₂(1.5 mL, 11.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO₃의 첨가에 의해 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고; 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 X 50 mL)으로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(5-브로모-2-클로로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 (1.48 g)을 수득하였다.

단계 III: THF-톨루엔 (1:2 혼합물 15 mL) 중 6-(5-브로모-2-클로로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 (700 mg, 1.5 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi의 1.6 M 용액 (1.0 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, -78℃에서 톨루엔 (10 mL) 중 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 (715 mg, 1.5 mmol)의 교반 용액으로 옮겼다. 40 분 동안 교반한 후, 메탄올 중 0.6 N 메탄술폰산 (30 mL)을 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO₃(10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-{4-클로로-3-[1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸]-페닐}-6-히드록시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (330 mg)을 수득하였다.

단계 IV: 아세토니트릴-디클로로메탄 혼합물 (1:1 혼합물, 14 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-{4-클로로-3-[1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸]-페닐}-6-히드록시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (325 mg, 0.6 mmol)의 교반 용액에 -20℃에서 트리에틸실란 (0.4 mL, 2.2 mmol) 및 삼플루오린화붕소 디에틸에테레이트 착체 (0.15 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 포화 NaHCO₃ 용액 (8 mL)으로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고; 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-클로로-3-[1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸]-페닐}-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (160 mg)을 수득하였다.

실시예 15: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

메탄올 (5 mL) 중 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-클로로-3-[1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸]-페닐}-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (135 mg, 0.25 mmol)의 용액에 목탄 상 10% 팔라듐 (60 mg), 0.05 mL의 진한 HCl을 첨가하고, 수소 풍선 압력 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (74 mg)을 수득하였다.

다음의 실시예를 실시예 14 또는 15에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.

실시예 34-35:

단계 I: 문헌 [J. Med. Chem. 2008, 51(5),1145-49]에 기재된 절차를 사용하여 제조된 1,2-디클로로에탄 (130 mL) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (13.00 g, 22.56 mmol)의 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 후속적으로, AlCl₃ (9.03 g, 67.68 mmol)을 온도가 4℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 30 분에 걸쳐 적가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 얼음 상에 부어 켄칭하고, 생성된 현탁액을 물 (100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (100 x 2 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물(50 mL), 염수 (50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물 (12 g)을 수득하였다.

단계 II: 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[3-(3-아세틸-4-히드록시-벤질)-4-클로로-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸에스테르 (12.00 g, 20.32 mmol)에 N,N-디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈 (3.0 mL, 22.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물 (8.12 g)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 반응에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.

실시예 34: 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로멘-4-온

단계 III: 클로로포름 (80 mL) 중 (E)-1-{5-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-2-히드록시-페닐}-3-디메틸아미노-프로페논 (8.00 g, 16.77 mmol)에 진한 HCl (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응물을 물 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물 (4.0 g)을 수득하였다.

실시예 35: 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만-4-온

단계 IV: 에틸 아세테이트 (2.5 mL) 중 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로멘-4-온 (0.10 g, 0.2315 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (20 mg, 20 % w/w)에 이어서 메탄올 (2.5 mL)을 첨가하였다. 수소 분위기 하에 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (41 mg)을 수득하였다.

실시예 36: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-히드록시-크로만-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

메탄올 (3 mL) 중 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만-4-온 (0.1 g, 0.23 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.017 g, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-히드록시-크로만-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC (수율 = 30 mg)에 의해 정제하였다.

실시예 37: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[크로만-2,1'-시클로펜탄]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

단계 I: 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[3-(3-아세틸-4-히드록시-벤질)-4-클로로-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸에스테르 (0.1 g, 0.17 mmol)에 시클로펜타논 (0.015 mL, 0.17 mmol)에 이어서 피롤리딘 (0.056 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물 (0.1 g)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.

단계 II: THF:MeOH (3:2, 5 mL) 중 단계 1에서 수득한 조 생성물의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 수산화리튬 (0.02 g, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물 (3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.

실시예 38: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[크로만-2,1'-시클로펜탄]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

아세토니트릴/1,2-디클로로에탄 (1:1 혼합물, 2 mL) 중 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-2,2-스피로시클로펜틸-크로만-4-온 (0.125 g, 0.26 mmol)에 0℃에서 트리에틸실란 (0.15 mL, 1 mmol)에 이어서 삼플루오린화붕소 디에틸에테레이트 (0.06 mL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 60℃로 2 시간 동안 가열하고, 포화 NaHCO₃ (5 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (수율 = 5 mg)을 수득하였다.

다음의 실시예를 실시예 38에 대해 기재된 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.

실시예 40-41:

단계 I: 톨루엔 (50 mL) 중 5-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 (5.0 g, 23.25 mmol)의 교반 용액에 에틸렌 글리콜 (2.6 mL, 46.5 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.45 g, 2.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 공비혼합하고, 포화 NaHCO₃ (50 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-[1,3]디옥솔란 (3.75 g)을 수득하였다.

단계 II: THF (20 mL) 중 단계 I에서 제조한 화합물 (3.50 g, 13.51 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-부틸 리튬 (8.5 mL, 13.51 mmol)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (20 mL) 중 테트라-OBn-글루카라놀락톤 (7.25 g, 13.51 mmol)을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 상기 제조된 리튬 염을 -78℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 X 70 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-4-메톡시-페닐)-테트라히드로-피란-2-올 (4.8 g)을 수득하였다.

단계 III: THF (20 mL) 중 단계 II에서 제조한 화합물 (4.80 g, 6.68 mmol)의 교반 용액에 6N HCl (10 mL)을 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 NH₄Cl (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메톡시-5-((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-히드록시-테트라히드로-피란-2-일)-벤즈알데히드 (3.2 g)를 수득하였다.

단계 IV: -78℃에서 THF (3 mL) 중 6-브로모스피로[크로만-2,1'-시클로부탄] (0.563 g, 2.23 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (1.45 mL, 2.23 mmol)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (3 mL) 중 단계 III에서 수득한 화합물 (0.3 g, 0.45 mmol)을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 상기 제조한 리튬 염을 -78℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [2-메톡시-5-[(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리벤질옥시-6-(벤질옥시메틸)-2-히드록시테트라히드로피란-2-일]페닐]-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-6-일-메타논 (0.250 g)을 수득하였다.

실시예 40: 6-(2-메톡시-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]

단계 V: -30℃에서 DCE (2 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중 단계 IV에서 수득한 화합물 (0.250 g, 0.29 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (0.28 g, 1.03 mmol)에 이어서 삼플루오린화붕소.디에틸에테레이트 (0.13 g, 1.76 mmol)를 첨가하고, -30℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃ (20 mL)로 켄칭하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고; 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 X 20 mL)으로 추출하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (수율 = 0.21 g)을 수득하였다.

실시예 41: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-메톡시-3-(스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

단계 VI: 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 (0.21 g, 0.25 mmol)의 교반 용액에 C 상 팔라듐 10 % w/w (50 mg)에 이어서 한 방울의 진한 HCl을 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (22 mg)에 의해 정제하였다.

다음의 실시예를 실시예 40-41에 대해 기재된 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.

실시예 45-46:

단계 I: 디클로로메탄 (40 mL) 중 문헌 [J. Med. Chem. 2008, 51(5), 1145-49]에 기재된 절차를 사용하여 제조된 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (4.0 g, 6.93 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 BBr₃의 1 몰 용액 (34.6 mL, 34.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, -30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 포화 NaHCO₃ (20 mL)로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(4-히드록시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (2.9 g)를 수득하였다.

단계 II: 디클로로에탄 (20 mL) 중 단계 I에서 제조한 화합물 (2 g, 3.64 mmol)의 교반 용액에 0-5℃에서 TBAB (117 mg, 0.364 mmol), 6% 수성 질산 (20 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 농축시켜 조 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(4-히드록시-3-니트로-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르를 수득하였으며, 이를 추가로 칼럼 크로마토그래피 (1.5 g)에 의해 정제하였다.

단계 III: 무수 아세토니트릴 (10 mL) 중 단계 II에서 제조한 화합물 (0.70 g, 1.178 mmol)의 교반 용액에 무수 Cs₂CO₃(1.5 g, 4.71 mmol) 및 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (0.6 mL, 5.89 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 추가량의 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (0.6 mL, 5.89 mmol)를 실온에서 첨가하고, 가열을 15 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 무수 아세토니트릴로 세척하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이는 아세테이트의 부분 가수분해로부터 생성된 다양한 양의 생성물을 함유하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 아세트산 무수물, 피리딘 및 DMAP를 사용하여 다시 아세틸화하였다. 반응물을 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 추출하고, 희석된 HCl, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-{4-[2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리아세톡시-6-아세톡시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-2-니트로-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (515 mg)를 수득하였다.

실시예 45: [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-[(2,2-디메틸-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-6-일)메틸]페닐]테트라히드로피란-2-일]메틸 아세테이트

단계 IV: 빙초산 (8 mL) 중 단계 III에서 제조한 화합물 (515 mg, 0.73 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (400 mg, 7.1 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (15 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-[(2,2-디메틸-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-6-일)메틸]페닐]테트라히드로피란-2-일]메틸 아세테이트 (365 mg)를 수득하였다.

실시예 46: 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

단계 V: 메탄올 (6 mL) 중 단계 IV에서 제조한 화합물 (141 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 NaOMe (70 mg, 1.29 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.

다음의 실시예를 실시예 45-46에 대해 기재된 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.

실시예 48-49:

단계 I. THF (50 mL) 중 에틸-1-히드록시시클로프로판 카르복실레이트 (2.93 g, 20.5 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 981 mg, 24.5 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 15-크라운-5 (0.2 mL)에 이어서 4-브로모-2-니트로-플루오르페놀 (4.5 g, 20.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 메탄올 (1.5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모-2-니트로-페녹시)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (3.51 g)를 수득하였다.

단계 II. 빙초산 (40 mL) 중 1-(4-브로모-2-니트로-페녹시)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (3.5 g, 10.6 mmol)의 교반 용액에 실온에서 철 분말 (5.9 g, 106.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모스피로[4H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-3-온 (2.51 g)을 수득하였다.

단계 III. THF (20 mL) 중 6-브로모스피로[4H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-3-온 (2.6 g, 10.2 mmol)의 교반 용액에 THF 중 보란-테트라히드로푸란 착체의 1M 용액 (51.0 mL, 51.2 mmol)을 첨가하였다. 6 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 첨가하여 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모스피로[3,4-디히드로-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판] (2.3 g)을 수득하였다.

단계 IV. DMF (20 mL) 중 6-브로모스피로[3,4-디히드로-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판] (3.11 g, 12.9 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (3.6 g, 26.0 mmol) 및 벤질 브로마이드 (1.61 mL, 13.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-벤질-6-브로모-스피로[3H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판] (1.13 g)을 수득하였다.

단계 V. THF (10 mL) 중 4-벤질-6-브로모-스피로[3H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판] (1.12 g, 3.4 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi의 1.6 M 용액 (2.12 mL, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, -78℃에서 THF (10 mL) 중 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드 (745 mg, 3.4 mmol)의 교반 용액으로 옮겼다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-벤질스피로[3H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일)-(5-브로모-2-클로로-페닐)메탄올 (790 mg)을 수득하였다.

단계 VI. 트리플루오로아세트산 (4 mL) 중 (4-벤질스피로[3H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일)-(5-브로모-2-클로로-페닐)메탄올 (780 mg, 1.7 mmol)의 빙냉 용액에 트리에틸실란 (1.32 mL, 8.3 mmol)에 이어서 트리플산 (0.15 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15 분 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 녹이고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-벤질-6-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]스피로[3H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판] (715 mg)을 수득하였다.

단계 VII. THF-톨루엔 (1:2 혼합물 20 mL) 중 4-벤질-6-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]스피로[3H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판] (710 mg, 1.6 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi의 1.6 M 용액 (1.6 mL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, -78℃에서 톨루엔 (15 mL) 중 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 (730 mg, 1.6 mmol)의 교반 용액으로 옮겼다. 40 분 동안 교반한 후, 메탄올 중 0.6 N 메탄술폰산 (7 mL)을 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(8 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R,4S,5S,6R)-2-[3-[(4-벤질스피로[3H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일)메틸]-4-클로로-페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 (350 mg)을 수득하였다.

실시예 48: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-벤질스피로[3H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일)메틸]-4-클로로-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

단계 VIII. 아세토니트릴-디클로로메탄 (6 mL, 1:1 혼합물) 중 (3R,4S,5S,6R)-2-[3-[(4-벤질스피로[3H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일)메틸]-4-클로로-페닐]-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 (340 mg, 0.6 mmol)의 교반 용액에 -5℃에서 트리에틸실란 (0.4 mL, 2.4 mmol) 및 삼플루오린화붕소 디에틸에테레이트 착체 (0.15 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-벤질스피로[3H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일)메틸]-4-클로로-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올 (300 mg)을 수득하였다.

실시예 49: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[3,4-디히드로-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올

단계 IX. 메탄올 (3 mL) 중 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-벤질스피로[3H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일)메틸]-4-클로로-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올 (300 mg)의 용액에 에틸 아세테이트 (0.5 mL), 목탄 상 10% 팔라듐 (40 mg), 및 0.3 mL 진한 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선 압력 하에 2 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 층을 통해 여과하였으며, 이를 메탄올로 세척하고, 생성된 여과물을 잔류물로 농축시키고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[3,4-디히드로-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올 (56 mg)을 수득하였다.

실시예 50-51:

단계 I. 디클로로메탄 (30 mL) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (3.0 g, 5.2 mmol, 문헌 [J. Med. Chem. 2008, 51(5),1145-49]에 기재된 절차를 사용하여 제조됨)의 교반 용액에 -78℃에서 삼브로민화붕소 용액 (DCM 중 1.0 M, 26.0 mL, 26.0 mmol)을 첨가하였다. -15℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 X 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(4-히드록시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (2.1 g)를 수득하였다.

단계 II. 에틸렌디클로라이드 (55 mL) 중 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(4-히드록시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (5.4 g)의 교반 용액에 6% HNO₃ (22.2 mL) 및 테트라-부틸 암모늄 브로마이드 (324 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 15 분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 혼합물을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(4-히드록시-3-니트로-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (4.2 g)를 수득하였다.

단계 III. 빙초산 (15 mL) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(4-히드록시-3-니트로-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (1.71 g, 2.9 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (3.22 g, 57.7 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 용액을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 잔류물로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[3-(3-아미노-4-히드록시-벤질)-4-클로로-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (1.3 g)를 수득하였다.

실시예 50: 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(2-시아노-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르

단계 IV. 아세토니트릴 (15 mL) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[3-(3-아미노-4-히드록시-벤질)-4-클로로-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (1.8 g, 3.2 mmol)의 교반 용액에 2-클로로아크릴로니트릴 (0.35 mL, 4.5 mmol) 및 탄산칼륨 (882 mg, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류한 후, 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(2-시아노-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (440 mg)를 수득하였다.

실시예 51: 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르보니트릴

단계 V. THF: 메탄올: 물 (2:1:1 혼합물, 4 mL) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(2-시아노-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (430 mg)의 교반 용액에 수산화리튬 (20 mg)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중 50% 메탄올에 녹인 다음, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르보니트릴 (35 mg)을 수득하였다.

실시예 52-53:

실시예 52: 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산 메틸 에스테르

단계 I. 메탄올 (2 mL) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(2-시아노-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (180 mg)의 교반 용액에 나트륨 메톡시드 (20 mg)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 생성된 조 물질을 추가의 전환을 위해 녹였다 (195 mg).

실시예 53: 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산

단계 II. THF: 메탄올: 물 (1:1:1 혼합물, 1.5 mL) 중 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (190 mg)의 교반 용액에 수산화리튬 (17 mg)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중 50% 메탄올에 녹였다. 용액을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 잔류물로 농축시키고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산 (23 mg)을 수득하였다.

실시예 54-56:

단계 I. DCM (5 mL) 중 2-브로모-5-아이오도벤조산 (1.0 g, 3.06 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DMF (0.2 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (0.44 mL, 4.59 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 DCM (4 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각된 크로만 (488 mg, 3.67 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물에 염화알루미늄 (488 mg, 3.67 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 분쇄된 얼음에 부어 켄칭하였다. 이것을 디클로로메탄 (50 mL X 2)으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 합하고, 물 (20 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL X 2), 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-브로모-5-아이오도-페닐)-크로만-6-일-메타논 (1.2 g)을 수득하였다.

단계 II. 아세토니트릴: 디클로로메탄 (2:1 혼합물, 9 mL) 중 (2-브로모-5-아이오도-페닐)-크로만-6-일-메타논 (2.0 g, 4.51 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸실란 (2.52 mL, 15.78 mmol) 및 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 착체 (1.11 mL, 9.02 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응을 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(2-브로모-5-아이오도-벤질)-크로만 (1.5 g)을 수득하였다.

단계 III. 건조 THF (6 mL) 중 6-(2-브로모-5-아이오도-벤질)-크로만 (1.0 g, 2.33 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 1.45 mL, 2.33 mmol)를 첨가하였다. 45 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 THF (6 mL) 중 2,3,4,6-테트라키스-O-(벤질)-D-글루코피라논 (1.66 g, 2.56 mmol)의 냉각된 용액으로 옮겼다. 1 시간 동안 교반한 후, 메탄올 (6 mL) 중 메탄 술폰산 (0.3 mL)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에 이르도록 하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL X 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-[2-브로모-5-((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만 (900 mg)을 수득하였다.

실시예 54: 6-[2-브로모-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만

단계 IV. 아세토니트릴: 디클로로메탄 (1:1 혼합물, 6 mL) 중 6-[2-브로모-5-((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만 (900 mg, 1.05 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸실란 (0.34 mL, 2.1 mmol) 및 삼플루오린화붕소 디에틸에테레이트 착체 (0.19 mL, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고; 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[2-브로모-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만 (600 mg)을 수득하였다.

실시예 55: 6-[2-시클로프로필-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만

단계 V. 톨루엔 (1.6 mL) 중 6-[2-브로모-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만 (300 mg, 0.363 mmol)의 교반 용액에 트리시클로헥실포스핀 (10 mg), 인산칼륨 (346 mg, 1.63 mmol), 물 (81 μl), 시클로프로필보론산 (93 mg, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 탈기한 다음, 아세트산팔라듐 (II) (4 mg)을 첨가하였다. 100℃에서 밤새 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 추가의 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하고, 여과물의 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL)에 이어서 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-[2-시클로프로필-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만 (250 mg)을 수득하였다.

실시예 56: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-크로만-6-일메틸-4-시클로프로필-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

단계 VI. THF (5 mL) 중 6-[2-시클로프로필-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만 (650 mg)의 교반 용액에 활성화된 10% 팔라듐 목탄 (건조) (100 mg), 메탄올 (5 mL) 및 진한 HCl (0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (주머니 압력) 하에 밤새 교반한 다음, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-크로만-6-일메틸-4-시클로프로필-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (63 mg)을 수득하였다.

실시예 57-58:

단계 I: 디클로로메탄 (200 mL) 중 2-브로모-5-아이오도벤조산 (25.0 g, 76.48 mmol)의 교반 용액에 옥살릴클로라이드 (10.3 mL, 114.74 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 DMF (0.9 mL)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켜 2-브로모-5-아이오도-벤조일 클로라이드 (26.4 g)를 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계 즉시에 사용하였다.

단계 II: 디클로로메탄 (250 mL) 중 2-브로모-5-아이오도-벤조일 클로라이드 (26.4 g, 76.56 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 벤조(1,4)-디옥산 (10.41 g, 76.26 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, AlCl₃ (40.78 g, 305.47 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL X 2)으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 합하고, 물 (200 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL X 2), 및 염수 (200 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 고체 생성물을 헥산으로 연화처리하고, 연화처리된 생성물을 진공 하에 건조시켜 (2-브로모-5-아이오도-페닐)-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (30 g)을 수득하였다.

단계 III: 트리플루오로아세트산 (100 mL) 중 (2-브로모-5-아이오도-페닐)-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (30.0 g, 67.4 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리에틸실란 (86.2 mL, 539.3 mmol)에 이어서 트리플산 (6.0 mL, 67.42 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 25 분 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL X 2), 물 (200 mL), 및 염수 (200 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(2-브로모-5-아이오도-벤질)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신 (26.5 g)을 수득하였다.

단계 IV: THF:톨루엔 2:1 (300 mL) 중 6-(2-브로모-5-아이오도-벤질)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신 (26.5 g, 61.47 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi의 1.6 M 용액 (42.3 mL, 67.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, -78℃에서 톨루엔 (100 mL) 중 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 (28.69 g, 61.47 mmol)의 교반 용액으로 옮겼다. 1 시간 동안 교반한 후, 메탄올 중 0.6 N 메탄술폰산 (265 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO₃ 용액 (~75 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (250 mL X 3)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R,4S,5S,6R)-2-[4-브로모-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (28.4 g)을 수득하였다.

실시예 57: [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-브로모-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)페닐]테트라히드로피란-2-일]메틸 아세테이트

단계 V: 아세토니트릴-디클로로메탄 1:1 (250 mL) 중 (3R,4S,5S,6R)-2-[4-브로모-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (28.4 g, 57.1 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 트리에틸실란 (36.5 mL, 228.4 mmol) 및 삼플루오린화붕소 디에틸에테레이트 착체 (14.1 mL, 114.2 mmol)를 첨가하였다. 10℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (~100 mL)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 X 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (3R,4R,5S,6R)-2-[4-브로모-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (28.4 g)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.

실시예 58: [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-브로모-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)페닐]테트라히드로피란-2-일]메틸 아세테이트

단계 V: 디클로로메탄 (300 mL) 중 (3R,4R,5S,6R)-2-[4-브로모-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (28.4 g, 60.81 mmol)의 교반 용액에 실온에서 피리딘 (40 mL, 486.5 mmol), 아세트산 무수물 (50 mL, 486.5 mmol) 및 DMAP (740 mg, 6.08 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ml)에 녹이고, 1N HCl (200 mL X 2)에 이어서 염수 (200 ml)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 65℃에서 에탄올 (320 mL) 중에 용해시키고, 교반하면서 실온으로 냉각되도록 하였다. 형성된 담황색 고체를 여과하고, 차가운 에탄올 (150 mL)에 이어서 헥산 (200 mL)으로 세척하여 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-브로모-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 분말 (22.5 g, 순도 98%)을 수득하였다.

실시예 59-60:

실시예 59: 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르

단계 I: 톨루엔 (100 mL) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-브로모-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (10.0 g, 15.74 mmol)의 교반 용액에 트리시클로헥실포스핀 (1.76 g, 6.29 mmol), 물 (15 mL) 중 제3 인산칼륨 (13.3 g, 62.9 mmol)의 용액, 및 시클로프로필보론산 (4.06 g, 47.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 탈기한 다음, 아세트산팔라듐 (II) (529 mg, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 여과물의 유기 층을 분리하고, 물 (100 mL)에 이어서 염수 (100 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (7.25 g, 순도 98%)를 수득하고, 이것을 무수 에탄올에 의해 재결정화하여 백색 고체 (5.25 g, 순도>99%)를 수득하였다.

실시예 60: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

단계 II: 메탄올:THF:물 3:2:1 (120 mL) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (10.5 g, 17.61 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (813 mg, 19.37 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 녹이고, 염수 (75 mL), 5% 수성 KHSO₄ 10 mL를 함유하는 염수 (75 mL), 및 다시 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (7.25 g)을 수득하였다.

실시예 61-62:

실시예 61: 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르

단계 I: 톨루엔 (200 mL) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-브로모-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (10.0 g, 15.74 mmol)의 교반 용액에 트리시클로헥실포스핀 (1.76 g, 6.29 mmol), 물 (15 mL) 중 제3 인산칼륨 (13.3 g, 62.9 mmol)의 용액, 및 에틸보론산 (3.4 g, 47.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 탈기한 다음, 아세트산팔라듐 (II) (529 mg, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 밤새 환류한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 200 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (5.4 g)를 수득하였다.

실시예 62: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

단계 II: 메탄올:THF:물 3:2:1 (170 mL) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (9.3 g, 15.9 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (764 mg, 19.1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 녹이고, 염수 (75 mL), 5% 수성 KHSO₄ 5 mL를 함유하는 염수 (75 mL), 및 다시 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (6.5 g)을 수득하였다.

실시예 63-65:

단계 I. 디클로로메탄 (70 mL) 중 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (9.2 g, 39.77 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (30 mL) 중 5-아이오도-2-브로모벤조일 클로라이드 (13.7 g, 39.77 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 AlCl₃ (13.3 g, 99.41 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 분쇄된 얼음 상에 부어 켄칭하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (100 x 2 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 수성 중탄산나트륨 (20 mL) 및 물 (20 ml)로 세척한 다음, 농축시켜 6-(2-브로모-5-아이오도-벤조일)-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (16.1 g)을 수득하였다.

단계 II. 1,2-디클로로에탄/MeCN (1:2 혼합물, 60 mL) 중 6-(2-브로모-5-아이오도-벤조일)-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (16.0 g, 29.252 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 트리에틸실란 (9.9 mL, 62.43 mmol) 및 삼플루오린화붕소 디에틸에테레이트 착체 (4.9 mL, 38.51 mmol)를 동시에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 50℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 수성 중탄산나트륨 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[6-(2-브로모-5-아이오도-벤질)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 (12.1 g)을 수득하였다.

단계 III. 메탄올 (100 mL) 및 THF (20 mL) 중 1-[6-(2-브로모-5-아이오도-벤질)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 (12.0 g, 22.81 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (1.73 g, 45.62 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 과량의 수소화붕소나트륨을 1N HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 및 염수로 세척한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(2-브로모-5-아이오도-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (9.45 g)을 수득하였다.

단계 IV. DMF (50 mL) 중 6-(2-브로모-5-아이오도-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (9.4 g, 21.86 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (6.04 g, 43.71 mmol), 벤질 브로마이드 (3.2 mL, 26.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합한 다음, 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-벤질-6-(2-브로모-5-아이오도-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (10.5 g)을 수득하였다.

단계 V. THF (20 mL) 중 4-벤질-6-(2-브로모-5-아이오도-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (2.0 g, 3.85 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-부틸 리튬 (2.4 mL, 3.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이것을 -78℃에서 THF (18 mL) 중 2,3,4,6-테트라키스-O-(벤질)-D-글루코피라논 (2.07 g, 3.85 mmol)의 용액으로 옮겼다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (3R,4S,5R,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-브로모-페닐]-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-올 (1.62 g)을 수득하였다.

실시예 63: 4-벤질-6-[2-브로모-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진

단계 VI. 아세토니트릴-디클로로메탄 혼합물 (3:1 혼합물, 7 mL) 중 (3R,4S,5R,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-브로모-페닐]-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-올 (1.60 g, 1.72 mmol)의 교반 용액에 -30℃에서 트리에틸실란 (0.82 mL, 5.15 mmol)에 이어서 삼플루오린화붕소 디에틸에테레이트 착체 (0.42 mL, 3.43 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 중탄산나트륨 (4 mL)으로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 X 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 잔류물로 농축시켰으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-벤질-6-[2-브로모-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (1.10 g)을 수득하였다.

실시예 64: 4-벤질-6-[2-시클로프로필-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진

단계 VII. 톨루엔: 물 (10:1 혼합물, 10 mL) 중 4-벤질-6-[2-브로모-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (0.35 g, 0.38 mmol)의 교반 용액에 시클로프로필보론산 (49.2 mg, 0.5731 mmol) 트리시클로헥실포스핀 (26.7 mg, 0.0955 mmol), 및 인산칼륨 (0.28 g, 1.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 탈기한 다음, 아세트산팔라듐 (II) (8.5 mg, 0.03821 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 밤새 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 25 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-벤질-6-[2-시클로프로필-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (317 mg)을 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 특성화 없이 사용하였다.

실시예 65: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

단계 VIII. THF (4.7 mL) 중 4-벤질-6-[2-시클로프로필-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (0.42 g, 0.4783 mmol)의 용액에 목탄 상 10% 팔라듐 (80 mg), 0.1 mL 진한 HCl에 이어서 메탄올 (4.7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (34 mg)을 수득하였다.

다음의 실시예를 실시예 63-65에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.

실시예 68-69:

단계 I: 건조 THF (20 mL) 중 2-브로모이소프로필 벤젠 (2.0 g, 10.0 mmol)의 용액에, nBuLi (헥산 중 1.6 M), (6.9 mL,11.05 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. DMF (0.9 g, 12.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 0℃에서 15 분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-이소프로필 벤즈알데히드 (1.4g)를 수득하였다.

단계 II: DCM (10 mL) 중 2-이소프로필 벤즈알데히드 (1.5 g, 10.13 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM (10 ml) 중 AlCl₃ (2.6g, 20.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물에 Br₂의 묽은 용액 (0.67 mL, 20 mL DCM 중 13.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 6 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 염기성화시키고, DCM (30 X 2 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 조 생성물을 용매의 증발에 의해 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 1% EtOAc를 사용하여 정제하여 5-브로모-2-이소프로필벤즈알데히드 (800 mg)를 수득하였다.

단계 III: THF (20 mL) 중 4-벤질-6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (1.5 g, 4.93 mmol)의 용액에 -78℃에서 1.6 M n-부틸 헥산 중 리튬 (3.0 mL, 74.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반한 다음, -78℃에서 THF (15 mL) 중 5-브로모-2-이소프로필벤즈알데히드 (1.12 g, 4.93 mmol)의 교반 용액으로 옮겼다. 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 염화암모늄의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 중성 알루미나 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-(5-브로모-2-이소프로필-페닐)-메탄올 (1.3 g)을 수득하였다.

단계 IV: 디클로로메탄 (25 mL) 중 (4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-(5-브로모-2-이소프로필-페닐)-메탄올 (1.3 g, 2.87 mmol)의 빙냉 용액에 Et₃SiH (4.8 mL, 5.70 mmol)에 이어서 BF₃.OEt₂(0.74 mL, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 수성 NaHCO₃을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-벤질-6-(5-브로모-2-이소프로필-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (1.0 g)을 수득하였다.

단계 V: THF-톨루엔 (1:2 혼합물 15 mL) 중 4-벤질-6-(5-브로모-2-이소프로필-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (1.0g, 2.29 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi의 1.6 M 용액 (1.40 mL, 1.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, -78℃에서 톨루엔 (10 mL) 중 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 (1.0g, 2.29 mmol)의 교반 용액으로 옮겼다. 40 분 동안 교반한 후, 메탄올 중 0.6 N 메탄술폰산 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 NaHCO₃(10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R,4S,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (600 mg)을 수득하였다.

실시예 68: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

단계 VI: 아세토니트릴-디클로로에탄 혼합물 (1:1 혼합물, 10 mL) 중 (3R,4S,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (600 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 -20℃에서 트리에틸실란 (0.7 mL, 4.4 mmol) 및 삼플루오린화붕소 디에틸에테레이트 착체 (0.27 mL, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 포화 NaHCO₃용액 (8 mL)으로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고; 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (520 mg)을 수득하였다.

실시예 69: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

단계 VII: 메탄올 (5 mL) 중 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (520 mg, 1.0 mmol)의 용액에 목탄 상 10% 팔라듐 (150 mg), 0.05 mL의 진한 HCl을 첨가하고, 혼합물을 수소 풍선 압력 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 생성된 여과물을 잔류물로 농축시키고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (70 mg)을 수득하였다.

실시예 70-71:

단계 I: 건조 THF (20 mL) 중 2-브로모이소프로필 벤젠 (2.0 g, 10.0 mmol)의 용액에, nBuLi (헥산 중 1.6 M) (6.9 mL,11.05 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. DMF (0.9 g, 12.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가의 30 분 동안 교반한 다음, 0℃에서 15 분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 2-이소프로필 벤즈알데히드 (1.4 g)를 수득하였다.

단계 II: 트리플루오로아세트산 (50 ml) 및 2-이소프로필벤즈알데히드 (2.0 g, 13.5 mmol)의 용액에 진한 황산 (98%) (10 ml)을 실온에서 첨가하고, 이어서 N-브로모숙신아미드 (NBS, 3.6 g 20.2 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-2-이소프로필벤즈알데히드 (1.80 g)를 수득하였다.

단계 I: DMF (50 mL) 중 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (7.0 g, 33.0 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (13.6 g, 99.0 mmol), 및 벤질 브로마이드 (4.33 mL, 36.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 12 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (150 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 (7.1 g)을 수득하였다.

단계 II: THF (20 mL) 중 1-벤질-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 (2.50 g, 8.27 mmol)의 용액에 -78℃에서 1.6 M n-부틸 헥산 중 리튬 (5.14 mL, 8.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반한 다음, -78℃에서 THF (15 mL) 중 5-브로모-2-이소프로필벤즈알데히드 (1.87 g, 8.27 mmol)의 교반 용액으로 옮겼다. 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 염화암모늄의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 중성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-(5-브로모-2-이소프로필-페닐)-메탄올 (2.64 g)을 수득하였다.

단계 III: TFA (7.0 mL) 중 (1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-(5-브로모-2-이소프로필-페닐)-메탄올 (2.61 g, 5.79 mmol)의 용액에, Et₃SiH (4.63 mL, 28.95 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리플산 (1.0 mL, 11.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 포화 수성 NaHCO₃(15 mL)을 첨가하여 중화시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 X 30 mL)으로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 중성 알루미나 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-벤질-7-(5-브로모-2-이소프로필-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린(1.80g)을 수득하였다.

단계 IV: THF-톨루엔 1:2 (15 mL) 중 1-벤질-7-(5-브로모-2-이소프로필-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 (1.50g, 3.45 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi의 1.6 M 용액 (2.16 mL, 3.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 교반한 다음, -78℃에서 톨루엔 (10 mL) 중 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 (1.60g, 3.45 mmol)의 교반 용액으로 옮겼다. 45 분 동안 교반한 후, 메탄올 중 0.6 N 메탄술폰산 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO₃(10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-(1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (1.27 g)을 수득하였다.

실시예 70: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

단계 V: 아세토니트릴-디클로로에탄 1:1 (20 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-(1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-2-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (1.20 g, 2.19 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리에틸실란 (1.39 mL, 8.76 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 -50 내지 -60℃로 냉각시키고, 삼플루오린화붕소 디에틸에테레이트 착체 (0.55 mL, 4.38 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 교반하고, -30℃ 미만에서 2 시간 동안, -20℃에서 1 시간 동안, 이어서 0℃ 미만에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO₃용액 (20 mL)으로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (1.0 g)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

실시예 71: (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

단계-VI: 메탄올 (20 mL) 중 용액 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (1.0 g, 1.0 mmol)에 목탄 상 10% 건조 팔라듐 (200 mg) 및 진한 HCl (0.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 수소 풍선 압력 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 이를 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (320 mg)을 수득하였다.

다음의 실시예를 실시예 70-71에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.

하기 실시예의 목록은 또한, 이들로 제한됨 없이, 상기 본원에 기재된 일반적 합성에 따라 합성될 수 있다.

나트륨-의존성 글루코스 공동-수송체 SGLT, SGLT1 및 SGLT2에 대한 화학식 I의 화합물의 억제 효과는 하기 시험 절차를 이용하여 증명할 수 있다.

SGLT-2 활성을 억제하는 물질의 능력은, CHO-K1 세포주 (ATCC 번호 CCL 6 1) 또는 별법으로 HEK293 세포주 (ATCC 번호 CRL-1573)를 인간 나트륨 글루코스 공동-수송체 2 (진뱅크(Genbank) 등록 번호 NM_003041) (CHO-hSGLT2 또는 HEK-hSGLT2)의 코딩 서열에 대한 cDNA를 함유하는 발현 벡터 pZeoSV (인비트로겐, EMBL 등록 번호 L36849)로 안정적으로 형질감염시키는 시험 설정에서 증명할 수 있다. 이러한 세포주는 나트륨-의존성 방식으로 14 C-표지된 알파-메틸-글루코피라노시드 (14 C-AMG, 아머샴(Amersham))를 세포 내로 운반한다.

SGLT-2 검정은 다음과 같이 수행된다: CHO-hSGLT2 세포를 10% 소 태아 혈청 및 250 μg/mL 제오신 (인비트로겐)을 함유한 햄 F12 배지(Ham's F12 Medium, 바이오휘테커(BioWhittaker)) 중에서 배양하고, HEK293-hSGLT2 세포를 10% 소 태아 혈청 및 250 μg/mL 제오신 (인비트로겐)을 함유한 DMEM 배지 중에서 배양하였다. 세포를 PBS로 2회 세척하고, 후속적으로 트립신/EDTA로 처리하여 배양 플라스크로부터 탈착시켰다. 세포 배양 배지를 첨가한 후에, 세포를 원심분리하고, 배양 배지 중에 재현탁시키고, 카시(Casy) 세포 카운터에서 카운팅하였다. 이어서, 웰 당 40,000개의 세포를 폴리-D-리신으로 코팅된 백색 96-웰 플레이트 내에 시딩하고, 밤새 37℃, 5% CO₂에서 인큐베이션하였다. 세포를 검정 완충제 (행크스 균형 염 용액(Hanks Balanced Salt Solution), 137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 2.8 mM CaCl₂, 1.2 mM MgSO₄ 및 10 mM HEPES (pH 7.4), 50 μg/mL 겐타마이신) 250 μl로 2회 세척하였다. 이어서, 250 μl의 검정 완충제 및 5 μl의 시험 화합물을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 인큐베이터에서 추가 15 분 동안 인큐베이션하였다. 10% DMSO 5 μl를 음성 대조군으로서 사용하였다. 14 C-AMG (0.05 μCi) 5 μl를 각 웰에 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 37℃, 5% CO₂에서 2 시간 인큐베이션 후에, 세포를 PBS 250 μl로 다시 세척하고 (200C), 이어서 0.1 N NaOH 25 μl를 첨가함으로써 (37℃에서 5 분) 용해시켰다. 마이크로신트(MicroScint)20 (팩커드(Packard)) 200 μl를 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 추가 20 분 동안 인큐베이션을 지속하였다. 이러한 인큐베이션 후에, 흡수된 14 C-AMG의 방사활성을 14 C 섬광 프로그램을 이용하여 탑카운트(Topcount, 팩커드)에서 측정하였다.

인간 SGLT1에 대한 선택성을 결정하기 위해, hSGLT2 cDNA 대신에 hSGLTI (진뱅크 등록 번호 NM000343)에 대한 cDNA가 CHO-K1 또는 HEK293 세포에서 발현되도록 하는 유사한 시험을 설정하였다.

본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 1000 nM 미만, 특히 100 nM 미만, 가장 바람직하게는 10 nM 미만의 EC₅₀ 값을 가질 수 있다. 상기 실시예의 표제 화합물을 상기 기재된 검정에서 평가하였으며, 그 결과를 표 1에 수집하였다.

<표 1>

본 발명의 화합물이 SGLT의 억제제로서 유용하고 따라서 SGLT에 의해 매개되는 질환 및 상태, 예컨대 본원에 개시된 대사 장애의 치료에 유용하다는 것을 알 수 있다.

본 발명의 화합물의 공-결정

방법 1: L-프롤린과 본 발명의 화합물의 1:1 공-결정

프롤린 공-결정을 실시예 8, 60, 62 및 71로부터 하기 방법에 의해 제조하였다. 하기 주어진 절차는 실시예 73-76에 대한 공-결정 약 543 mg의 제조에 관한 것이다.

실시예 8, 60, 62 또는 71 (약 4.28 mg) 및 L-프롤린 (1.15 g)을 25 ml 둥근 바닥 플라스크에서 에탄올 10 ml 중 1:1 몰비로 녹이고, 90℃에서 1 시간 동안 환류하였다. 이어서, 에탄올을 진공 하에 (회전 진공 증발기를 사용함) 제거하여 끈적거리는 페이스트를 수득하였다. 이 끈적거리는 페이스트를 헥산 20 ml 중 실온에서 5 시간 동안 (실시예 60 및 62에 대해), 실시예 8에 대해 밤새, 실시예 71에 대해 2 일 동안 교반하였다. 이어서 헥산을 따라내어 자유 유동성 고체를 수득하였다. 이 방법에 의해 제조된 공-결정에 대한 특성화 데이터를 실시예 73-76에 나타내었다.

실시예 73-76에 대한 분말 X선 회절 패턴을 다음 조건을 이용하여 측정하였다:

스캐닝 축: 고니오(Gonio)

시작 위치 (˚2Th.): 2.5167

끝 위치 (˚2Th.): 49.9707

스텝 크기 (˚2Th.): 0.0330

스캔 스텝 시간 (sec): 10.1600

스캔 유형: 연속식

PSD 모드: 스캐닝

PSD 길이 (˚2Th.): 2.12

오프셋 (˚2Th.): 0.0000

발산 슬릿 유형: 자동식

조사 길이 (mm): 10.00

시료 길이 (mm): 10.00

측정 온도 (℃): 25.00

애노드 재료: Cu

K-알파1 (Å): 1.54060

K-알파2 (Å): 1.54443

K-베타 (Å): 1.39225

K-A2/K-A1 비: 0.50000

발생기 설정: 40 mA, 45 kV

고니오미터 반경 (mm): 240.00

Dist. 포커스-Diverg. 슬릿 (mm): 100.00

입사 빔 모노크로메이터: 아니오

스피닝: 예

실시예 73: 프롤린과 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 공-결정

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (실시예 8)은 처음에 완전히 무정형이었으나, 프롤린과 결정질 복합체를 형성하였다. 이것은 분말 X선 회절 (PXRD) 분석에 의해 확인되었다. 상기 방법에 의해 제조된 공-결정 형태의 실시예 8 및 L-프롤린의 화학량론은 NMR 분광분석법 & HPLC에 의해 1:1인 것을 발견하였다. 방법 1에 의해 제조된 실시예 8 및 프롤린의 공-결정에 대한 특성화 데이터를 표 1에 나타내었다. 실시예 8 및 프롤린의 공-결정에 대한 가장 두드러진 분말 X선 회절 피크의 상대 강도를 표 1A에 나타내었다.

<표 1>

<표 1A>

실시예 74: 프롤린과 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 공-결정

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (실시예 60)은 처음에 완전히 무정형이었으나, 프롤린과 결정질 복합체를 형성하였다. 이것은 분말 X선 회절 (PXRD) 분석에 의해 확인되었다. 방법 1에 의해 제조된 공-결정 형태의 실시예 60 및 L-프롤린의 화학량론은 NMR 분광분석법 & HPLC에 의해 1:1인 것을 발견하였다. 상기 방법에 의해 제조된 실시예 60 및 프롤린의 공-결정에 대한 특성화 데이터를 표 2에 나타내었다. 실시예 60 및 프롤린의 공-결정에 대한 가장 두드러진 분말 X선 회절 피크의 상대 강도를 표 2A에 나타내었다.

<표 2>

<표 2A>

실시예 75: 프롤린과 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 공-결정

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (실시예 62)은 처음에 완전히 무정형이었으나, 프롤린과 결정질 복합체를 형성하였다. 이것은 분말 X선 회절 (PXRD) 분석에 의해 확인되었다. 방법 1에 의해 제조된 공-결정 형태의 실시예 62 및 L-프롤린의 화학량론은 NMR 분광분석법 & HPLC에 의해 1:1인 것을 발견하였다. 방법 1에 의해 제조된 실시예 62 및 프롤린의 공-결정에 대한 특성화 데이터를 표 3에 나타내었다. 실시예 62 및 프롤린의 공-결정에 대한 가장 두드러진 분말 X선 회절 피크의 상대 강도를 표 3A에 나타내었다.

<표 3>

<표 3A>

실시예 76: 프롤린과 (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 공-결정

(2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (실시예 71)은 처음에 완전히 무정형이었으나, 프롤린과 결정질 복합체를 형성하였다. 이것은 분말 X선 회절 (PXRD) 분석에 의해 확인되었다. 방법 1에 의해 제조된 공-결정 형태의 실시예 71 및 L-프롤린의 화학량론은 NMR 분광분석법 & HPLC에 의해 1:1인 것을 발견하였다. 방법 1에 의해 제조된 실시예 71 및 프롤린의 공-결정에 대한 특성화 데이터를 표 4에 나타내었다.

<표 4>

실시예 77: 프롤린과 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 1:1 공-결정

방법 2: L-프롤린과 실시예 62의 1:1 공-결정

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (실시예 62, 1500 mg, 3.6 mmol), L-프롤린 (415 mg, 3.6 mmol) 및 에탄올 (23 mL)을 질소 퍼징, 자기 교반 막대, 온도계 포켓 & 염화칼슘 가드 튜브가 장치된 50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 25 내지 30℃에서 교반하고, 이어서 환류로 가열하였다. 30 분 동안 환류하여 투명한 용액이 관찰되었으며, 이어서 25 내지 30℃로 천천히 냉각시켜 침전을 유발하였다. 혼합물을 25 내지 30℃에서 유지하면서 디-이소프로필 에테르 (DIPE, 23 mL)를 첨가하고, 동일한 온도에서 추가 1 내지 2 시간 동안 지속적으로 교반하였다. 침전물을 진공을 사용하여 (질소 분위기) 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 에탄올-DIPE 혼합물 (1:1 v/v, 10 ml)로 이어서 DIPE (23 mL)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 65 내지 70℃에서 5 내지 6 시간 동안 건조시켰다. 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 융점 136℃ (ΔH 53 J/g)를 관찰하였으며, 도 1에 나타내었다. 분말 X선 회절 (PXRD) 스펙트럼을 도 2에 나타내었다.

실시예 78: 프롤린과 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올의 2:1 공-결정

방법 3: 실시예 62과 L-프롤린의 1:2 공-결정

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (실시예 62, 1 kg)을 15L의 에탄올에 교반하면서 첨가하였으며, 이때 혼합물은 20 내지 25℃에서 유지하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 L-프롤린 (537 gm)을 첨가하였으며, 이때 혼합물은 20 내지 25℃로 유지하였다. 혼합물을 30 분 동안 이 온도에 교반하고, 이어서 환류로 가열하고, 30 분 동안 환류하였다. 혼합물을 25 내지 30℃로 천천히 냉각시키고, 이어서 1 시간 동안 교반하였다. 온도를 25 내지 30℃로 유지하면서 DIPE (15 L)을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 생성물을 DIPE (5 L)로 세척하였다. 생성물을 65 내지 70℃에서 공기 건조하여 1.22 kg (79%)의 실시예 62:L-프롤린의 1:2 공-결정을 수득하였다. 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 융점 176℃ (ΔH 85 J/g)를 관찰하였으며, 도 3에 나타내었다. 분말 X선 회절 (PXRD) 스펙트럼을 도 4에 나타내었다. 실시예 62 및 프롤린의 1:2 공-결정에 대한 가장 두드러진 분말 X선 회절 피크의 상대 강도를 표 5에 나타내었다.

<표 5>

본 발명은 단지 예로서 기재되어 있을 뿐, 본 발명의 범주 및 취지 내에서 변형이 가해질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims

하기 화합물 1 내지 72:
1. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
2. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
3. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸테트라히드로피란-3,4,5-트리올
4. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
5. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-클로로-3-[4-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸]-페닐}-6-히드록시메틸테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
6. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
7. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
8. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
9. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
10. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-시클로프로필메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
11. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
12. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 에틸 에스테르
13. 1-{6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일}-에타논
14. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-클로로-3-[1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸]-페닐}-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
15. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
16. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
17. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
18. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일메틸)-4-클로로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
19. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
20. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
21. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-크로만-6-일메틸-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
22. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
23. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-메틸-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
24. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-플루오로-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
25. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-메톡시-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
26. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-메톡시-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
27. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-메톡시-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
28. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
29. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4,4-스피로-시클로프로필-크로만-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
30. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-2-에톡시-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
31. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-메톡시-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
32. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-크로만-6-일메틸-4-메톡시-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
33. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-크로만-6-일메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
34. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로멘-4-온
35. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만-4-온
36. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-히드록시-크로만-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
37. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[크로만-2,1'-시클로펜탄]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올
38. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[크로만-2,1'-시클로펜탄]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올
39. 6-[[2-클로로-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]페닐]메틸]스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온
40. 6-(2-메톡시-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]
41. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-메톡시-3-(스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올
42. 7-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
43. 7-[2-메톡시-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
44. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올
45. [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-[(2,2-디메틸-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-6-일)메틸]페닐]테트라히드로피란-2-일]메틸 아세테이트
46. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
47. 6-(2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
48. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-벤질스피로[3H-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일)메틸]-4-클로로-페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올
49. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(스피로[3,4-디히드로-1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일메틸)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3,4,5-트리올
50. 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-클로로-3-(2-시아노-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르
51. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르보니트릴
52. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산 메틸 에스테르
53. 6-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산
54. 6-[2-브로모-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만
55. 6-[2-시클로프로필-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-크로만
56. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-크로만-6-일메틸-4-시클로프로필-페닐)-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
57. [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-브로모-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)페닐]테트라히드로피란-2-일]메틸 아세테이트
58. [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-브로모-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)페닐]테트라히드로피란-2-일]메틸 아세테이트
59. 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르
60. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
61. 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르
62. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
63. 4-벤질-6-[2-브로모-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진
64. 4-벤질-6-[2-시클로프로필-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진
65. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-시클로프로필-3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
66. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
67. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[2-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4'-메틸-비페닐-4-일]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
68. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
69. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
70. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-4-이소프로필-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
71. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
72. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-히드록시메틸-6-[4-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일메틸)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 대사 장애, 망막병증, 신병증, 당뇨병성 족부질환, 궤양, 대혈관병증, 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 이상지혈증, 비만, 인슐린 저항성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증, 응고항진, 다양한 기원의 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 만성 심부전, 부종, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 장애, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애, 체중 감소, 체질량 지수 및 렙틴 관련 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포유동물에서 나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
제2항에 있어서, 당뇨병을 치료하기 위한 제약 조성물.
제2항에 있어서, 당뇨병, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 장애, 이상지혈증, 비만, 고혈압, 미세알부민혈증, 및 당뇨병성 합병증으로부터 선택되는 포유동물에서 나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제5항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 대사 장애, 망막병증, 신병증, 당뇨병성 족부질환, 궤양, 대혈관병증, 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 이상지혈증, 비만, 인슐린 저항성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증, 응고항진, 다양한 기원의 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 만성 심부전, 부종, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 장애, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애, 체중 감소, 체질량 지수 및 렙틴 관련 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포유동물에서 나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
제6항에 있어서, 당뇨병을 치료하기 위한 제약 조성물.
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제8항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 대사 장애, 망막병증, 신병증, 당뇨병성 족부질환, 궤양, 대혈관병증, 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 이상지혈증, 비만, 인슐린 저항성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증, 응고항진, 다양한 기원의 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 만성 심부전, 부종, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 장애, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애, 체중 감소, 체질량 지수 및 렙틴 관련 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포유동물에서 나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
제9항에 있어서, 당뇨병을 치료하기 위한 제약 조성물.
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제11항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 대사 장애, 망막병증, 신병증, 당뇨병성 족부질환, 궤양, 대혈관병증, 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 이상지혈증, 비만, 인슐린 저항성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증, 응고항진, 다양한 기원의 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 만성 심부전, 부종, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 장애, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애, 체중 감소, 체질량 지수 및 렙틴 관련 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포유동물에서 나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
제12항에 있어서, 당뇨병을 치료하기 위한 제약 조성물.
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제14항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 대사 장애, 망막병증, 신병증, 당뇨병성 족부질환, 궤양, 대혈관병증, 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 이상지혈증, 비만, 인슐린 저항성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증, 응고항진, 다양한 기원의 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 만성 심부전, 부종, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 장애, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애, 체중 감소, 체질량 지수 및 렙틴 관련 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포유동물에서 나트륨 D-글루코스 공동-수송체에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
제15항에 있어서, 당뇨병을 치료하기 위한 제약 조성물.
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