JP2013533291A5

JP2013533291A5 -

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Publication number: JP2013533291A5
Application number: JP2013523477A
Authority: JP
Filing date: 2011-06-30
Publication date: 2014-07-31
Anticipated expiration: 2031-06-30

Description

本発明の好ましい化合物としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：

またはこれらの薬学的に許容される塩、またはこれらの立体化学的な異性体。

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール

工程１
5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（３．４１ｇ，３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１４０ｍＬに溶解した。トリエチルアミン（１４．６ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１０分間撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸６ａ（８．２４ｇ，３５ｍｍｏｌ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（１０．６９ｇ，４２ｍｍｏｌ）を順次加えて、反応混合液を１６時間撹拌した。次いで、反応混合液に水１２０ｍＬを加えて酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Ｂを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド６ｂ（７．５０ｇ、淡黄色固体）を得た。収率７６．９％
MS m/z (ESI): 280.0 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.46-7.44 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)

Claims

式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体：

式中、環Aはアリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
R¹、R²、R³またはR⁴は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
または、R²およびR³はフェニルとともに、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれる環に縮合していてもよく、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
但し、環Aがフェニルで、R²、R³、R⁴が水素で、R¹が水素、C_1-4アルキル、F、Cl、シアノおよび−OR^１０から成る群から選ばれた場合、環Aは、C_1-4アルキル、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、−OR^１１、Fで置換されたC_1-２アルキル、−S(O)_２R^１１、C_３-６アルキルおよび１〜２個のN,OまたはSを持つC_５-６飽和ヘテロシクリルから選ばれる基で置換されることはできない；
R⁵およびR⁶は、それぞれ独立して、水素および重水素から成る群から選ばれ；
R⁷は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
R⁸またはR⁹は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
またはR⁸およびR⁹は、結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルは１以上のN,OまたはS(O)_mのヘテロ原子を含み、そして該ヘテロシクリルはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく；
R¹⁰はC_1-4アルキルであり；
R¹¹はC_1-4アルキル、

および

から成る群から選ばれ、そして
ｍは０，１または２である。
下記式（II）の構造を持つ化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体：

式中、環Aおよび R ¹ 〜R ⁶ は、請求項１における定義と同じである。
環Aがアリールであり、該アリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
R²、R³およびR⁴が、それぞれ独立して、水素であり；そしてR¹がハロゲンである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
環Aがフェニルであり、該フェニルはハロゲンおよび−OR⁷から成る群から選ばれる１〜５の基でさらに置換されていてもよく、
R⁷がアルキルであり、該アルキルは重水素、ハロゲン、アルコキシおよびシクロアルコキシから成る群から選ばれる１〜３の基でさらに置換されていてもよい、
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
環Aがヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR⁷、−S(O)_mR⁷、−C(O)R⁷、−C(O)OR⁷、−NR⁸R⁹および−C(O)NR⁸R⁹から成る群から選ばれる１以上の基でさらに置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
R²、R³およびR⁴が、それぞれ独立して、水素であり；そしてR¹がハロゲンである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
環Aが

またはチエニルである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
環Aがハロゲンおよび−OR⁷から成る群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい；ただし、環Aが−OR⁷（式中、R⁷はC_1-4アルキル）で置換されている場合、環Aは１以上のハロゲン原子で同時に置換されていなければならない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
R⁵またはR⁶が重水素原子である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
R⁷がアルキルであり、該アルキルは１以上の重水素原子でさらに置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
化合物が、

から成る群から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
製造法が、式（ＩＡ）の化合物を式（ＩＢ）の化合物に変換し、

さらに、式（ＩＢ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に脱保護する工程を含み；

式中、R¹〜R⁶および環Aは、請求項１における定義と同じであり；
XおよびYは、ヒドロキシルの保護基であり、好ましくはアルキルまたはベンジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体の治療上の有効量と薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患であって、該疾患を治療しまたは進行や発症を遅らせるための薬物の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項１４に記載の医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患の治療方法。
糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患であって、該疾患を治療しまたは進行や発症を遅らせるための薬物としての、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項１４に記載の医薬組成物の使用。