KR20080000665A - 디펩티딜 펩티다아제-ⅳ 억제제 - Google Patents

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팀 푸에르슈타인
프랑크 리히터
위르겐 보어
미하엘 에써스
베르트 놀테
마티아스 슈나이더
마티아스 호흐귀르텔
프릿츠-프리더 프릭켈
어써 타베라스
크리스토프 스티네크
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알란토스 파마슈티컬즈 홀딩, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 일반적으로 피롤리딘 및 티아졸리딘 DPP-Ⅳ 억제 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물의 제조를 위한 합성 방법, 그러한 화합물을 사용하여 DPP-IV를 억제하는 방법, 및 DPP-IV 매개 질병, 특히, 제 2형 당뇨병의 치료를 위한 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
디펩티딜 펩티다아제, 피롤리딘, 티아졸리딘, 억제제, 제 2형 당뇨병

Description

디펩티딜 펩티다아제-Ⅳ 억제제{DIPEPTIDYL PEPTIDASE-Ⅳ INHIBITORS}
발명의 분야
본 발명은 디펩티딜 펩티다아제-IV(DPP-IV)의 피롤리딘 및 티아졸리딘-기초한 억제제, 및 그러한 시클릭 아미도 및 시클릭 우레이도 피롤리딘 및 티아졸리딘 억제제를 사용하여 DPP-IV를 억제함으로써 손상된 글루코스 내성 뿐만 아니라 당뇨병, 특히, 제 2형 당뇨병, 및 손상된 글루코스 항상성 및 당뇨병과 연관된 합병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
당뇨병은 몇 가지 원인 인자 중 하나 이상의 발생으로부터 유발되며, 특징적으로 혈장 글루코스의 수준에서의 비정상적 상승(고혈당증)이 나타난다. 지속적인 또는 비조절된 고혈당증은 조기 사망확율을 증가시킨다. 비정상 글루코스 항상성은 일반적으로 지질, 리포단백질 및 아포리포단백질 대사에서의 변화와 연관되거나, 그 밖의 대사성 및 혈류역학성 질환에 기인된다.
제 2형 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)을 앓고 있는 환자는 특히 관상동맥성 심장 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 고혈압, 신장병, 신경병 및 망막병을 포함한 거대혈관 및 미세혈관 합병증이 발병할 위험이 높다. 글루코스 항상성, 지질 대사 및 고혈압의 치료학적 조절은 제 2형 당뇨병의 임상적 관리 및 치료에서 중요하다.
제 2형 당뇨병을 치료하기 위한 현재의 이용 가능한 치료법이 효과적이기는 하나 제한이 있는 것으로 인식되고 있다. 췌장 베타-세포를 자극하여 더 많은 인슐린을 분비하게 하는 설포닐우레아(예, 톨부타미드, 글리피지드, 등)을 기초로 하는 화합물은 고용량에서도 비효능적 또는 비효과적이게 하는 억제제 내성 조직의 발생에 의해서 제한된다. 한편, 바이구아니드 화합물은 인슐린 민감성을 증가시켜 고혈당증을 소정 범위까지 교정시킨다. 그러나, 임상적으로 사용된 바이구아니드, 예컨대, 펜포르민 및 메트포르민은 부작용, 예컨대, 락트산증, 구토, 및 설사를 유도할 수 있다.
보다 최근의 글리타존형 화합물(즉, 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온)은 실질적으로 근육, 간 및 지방조직에서 인슐린 민감성을 증가시켜서 저혈당증의 발생 없이 상승된 혈장 글루코스 수준을 부분적으로 또는 완전히 교정시킨다. 현재 사용되는 글리타존은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(peroxisome proliferator activated receptor, PPAR)의 작용제(agonists)이며, 이는 이들의 증진된 인슐린 민감화에 대한 영향에 기인한다. 그러나, 심각한 부작용(예, 간 독성)이 일부의 글리타존, 예를 들어, 트로글리타존에 의해 발생하는 것으로 공지되어 있다. 디펩티딜 펩티다아제-IV("DPP-IV", "DPP-4" 또는 "DP-IV") 효소의 억제제인 화합물이 또한 당뇨병, 특히, 제 2형 당뇨병의 치료에 유용할지도 모르는 약물로서 연구 중에 있다. 참조예: 국제공개특허공보(WO) 제 97/40832호, 국제공개특허공보 제 98/19998호, 및 미국 특허번호 제 5,939,560호.
DPP-IV는 순환하는 T-림프구상에 위치할 뿐만 아니라 다양한 조직(장, 간, 폐, 신장)에 위치하는 막 결합된 비전형적 세린 아미노디펩티다아제이다(효소는 CD-26으로 공지되어 있다). 상기 DPP-IV는 생체내 특정의 내생성 펩티드(GLP-1(7-36), 글루카곤)의 대사성 분해를 유발시킬 수 있으며, 시험관내에서 그 밖의 다양한 펩티드(GHRH, NPY, GLP-2, VIP)에 대한 단백질 분해 활성을 지닌다는 것이 입증된 바 있다.
제 2형 당뇨병의 치료에서의 DPP-IV 억제제의 유용성은 생체내에서의 DPP-IV가 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 및 위장관운동 억제 펩티드(gastric inhibitory peptide: GIP)를 용이하게 불활성화시킨다는 사실에 근거한다. GLP-1(7-36)은 소장내의 프로글루카곤의 번역후 과정에 의해서 유도된 29개 아미노산으로 구성된 펩티드이다. GLP-1(7-36)은 인슐린 분비 자극, 글루카곤 분비억제, 포만 촉진, 및 위 배출 지연을 포함한 생체내 다수의 작용을 한다. 이의 생리학적 프로필을 기초로 하면, GLP-1(7-36)의 작용은 제 2형 당뇨병을 예방 및 치료, 및 비만을 효능적으로 예방 및 치료하는데 유용할 것으로 예상된다. 이러한 예상을 지지하는 것으로서, 당뇨병 환자에 대한 GLP-1(7-36)의 외래 투여(연속 주입)가 이들 환자 군에서 효능을 나타내는 것으로 입증된 바 있다. GLP-1(7-36)은 생체내에서 신속하게 분해되며, 짧은 생체내 반감기를 지니는 것으로 밝혀졌다(약 1.5분의 t1/2). 유전적으로 육종된 DPP-IV KO 마우스에 대한 연구 및 선택적 DPP-IV 억제제에 의한 생체내/시험관내 연구에 근거하면, DPP-IV는 GLP-1(7-36)의 생체내 일차 분해 효소인 것으로 밝혀졌다. GLP-1(7-36)은 DPP-IV에 의해서 효율적으로 GLP-1(9-36)으로 분해되며, 이는 GLP-1(7-36)에 대한 생리학적 길항제로서 작용하는 것으로 여겨진다. 따라서, 생체내 DPP-IV의 억제는 GLP-1(7-36)의 내생성 수준을 강화시키고, 이의 길항제인 GLP-1(9-36)의 형성을 완화시켜야 하며, 당뇨병 증상을 경감시키는 역할을 하여야 한다.
GLP-1 및 GIP는 음식의 소화시에 생성되며 인슐린의 생성을 자극하는 인크레틴이다. DPP-IV의 억제는 인크레틴의 불활성화를 감소시키고, 이어서, 인슐린의 췌장 생성을 자극하는데 있어서의 이들의 효용성을 증가시키는 결과를 가져온다. 따라서, DPP-IV 억제는 혈청 인슐린의 수준을 증가시킨다. 인크레틴은 음식의 소화에 의해서만 생성되므로, DPP-IV 억제는 인슐린이 불필요한 경우에는 인슐린 수준을 증가시키지 아니하여 혈당의 과도한 저하(저혈당)를 방지할 것으로 기대된다. 따라서, DPP-IV의 억제는 저혈당의 위험을 증가시키지 않으면서 인슐린 수준을 증가시킴으로써, 이로 인하여 현재 사용되는 인슐린 촉진제와 관련된 유해한 부작용을 감소시킬 것으로 기대된다. DPP-IV 억제제가 당뇨병이 아닌 질환의 치료제로서 광범위하게 연구되지는 않았지만, 이들은 그 밖의 잠재적 치료 용도를 지닐 것으로 예상된다.
발명의 요약
본 발명은 디펩티딜 펩티다아제-IV(DPP-IV)의 일종의 피롤리딘-기초한 억제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 종류의 피롤리딘 및 티아졸리딘 DPP-IV 억제화합물("DPP-IV 억제제")를 제공한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 모든 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염 및 모든 다형체를 포함한다:
A-B-D (I)
상기 화학식에서,
A는
Figure 112007083265375-PCT00001
`
Figure 112007083265375-PCT00002
이고;
B는
Figure 112007083265375-PCT00003
이며;
D는
Figure 112007083265375-PCT00004
이고;
E 및 G는 독립적으로 6-원 아릴, 또는 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 헤테로아릴이고;
E는 하나 이상의 R1기로 치환될 수 있고;
G는 하나 이상의 R2기로 치환될 수 있고;
X 및 Y는 이가(divalent)이고 각각 독립적으로 결합(bond), CR4R5, 0, NR4, S, S=O, S(=O)2, C(=O), (C=O)N(R4), S(O)2N(R4), C=N-OR4, -C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5) C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)NR4-, -C(R4R5)O-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(O)2R4; 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(0)t(C0-C6)-알킬-C(0)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬- C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이며, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
R3는 부존재하거나 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0- C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이며, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
Ra는 수소, CN, NO2, 알킬, 할로알킬, S(O)tNR4R5, S(O)tR4, C(O)OR4, C(O)R4, 또는 C(O)NR4R5이고; R4, R5, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노알킬이거나, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 모두가 치환되거나 치환되지 않으며, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 탄소원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 고리를 형성하고, O, S 또는 NR50으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않으며, 상기 3-원 내지 8-원 고리는 치환되거나 치환되지 않으며;
R50는 각각 R20, CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(0)t(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알 킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두가 치환되거나 치환되지 않으며;
R9은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R10은 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-알킬-C(0)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-S02R4, 수소, B(OH)2, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =O이고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =O이며;
R13c 및 R14c는 각각 독립적으로 R5이고;
Qa는 CH 또는 N이고;
U는 -C(O)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)p, NR50, S(=0)2, C(=0), (C=O)N(R4), N(R4)(C=O), S(=O)2N(R4), N(R4)S(=O)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)pNR50-, N(R50)C(R4R5)p-, -0-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고, 이들 모두는 치환되거나 치환되지 않으며;
W는 -CH2-, -S-, -CHF- 또는 -CF2-이고;
Z는 C 또는 N이며;
m은 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이며;
p는 0 내지 6이고;
q는 0 내지 6이며;
t는 O, 1, 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양상은 다음 화학식의 화합물
Figure 112007083265375-PCT00005
을 제조하는 방법으로서,
(a) 프롤린아미드를 푸마릴클로라이드와 커플링시켜 하기 화학식의 화합물
Figure 112007083265375-PCT00006
을 생성시키고,
(b) 단계 (a)로부터의 화합물의 카르복스아미드를 시아노로 탈수시켜 하기 화학식의 화합물
Figure 112007083265375-PCT00007
을 제공하고,
(c) C=C 결합을 산화제에 의해서 분해시키는데, (1) 메탄올의 존재하에 존재 하에 분해시키고 그 다음에 환원제를 반응 혼합물에 첨가하거나, (2) 분해 생성물을 환원제와 반응시키고 이어서 메탄올을 분해 생성물 혼합물에 첨가함을 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가적인 양상은 하기 화학식의 화합물
Figure 112007083265375-PCT00008
을 제조하는 방법으로서,
(a) 하기 화학식의 화합물
Figure 112007083265375-PCT00009
을 푸마릴 클로라이드와 커플링시켜 하기 화학식의 화합물
Figure 112007083265375-PCT00010
을 생성시키고,
(b) 단계 (a)로부터의 화합물 중의 카르복스아미드를 탈수시켜 하기 화학식의 화합물
Figure 112007083265375-PCT00011
을 생성시키고,
(c) C=C 결합을 산화제에 의해서 분해시키는데, (1) 메탄올의 존재하에 분해시키고 그 다음에 환원제를 반응 혼합물에 첨가하거나, (2) 분해 생성물을 환원제와 반응시키고 이어서 메탄올을 분해 생성물 혼합물에 첨가함을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
A-B-D (I)
상기 화학식에서,
A는
Figure 112007083265375-PCT00012
이고,
B는
Figure 112007083265375-PCT00013
이며,
D는
Figure 112007083265375-PCT00014
이고,
E 및 G는 독립적으로 6-원 아릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 및 5 내지 6-원 포화 또는 부분 포화 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며;
E는 하나 이상의 R1기로 치환될 수 있고;
G는 하나 이상의 R2기로 치환될 수 있으며;
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-S02R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
R3는 부존재하거나 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
Ra는 수소, CN, NO2, 알킬, 할로알킬, S(O)tNR4R5, S(O)tR4, C(O)OR4, C(O)R4, 또는 C(O)NR4R5이고;
R4, R5, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노알킬이거나, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소원자와 함께 탄소원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 고리를 형성하고, O, S, 또는 NR50로부터 선택된 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않으며, 상기 3-원 내지 8-원 고리는 치환되거나 치환되지 않으며;
R50는 R20, CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(0)t-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
R9은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R10은 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(0)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, B(OH)2, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =0이고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =0이며;
R13c 및 R14c는 각각 독립적으로 R5이고;
Qa는 CH 또는 N이며;
U는 -C(O)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)p, NR50, S(=O)2, C(=O), (C=O)N(R4), N(R4)(C=O), S(=O)2N(R4), N(R4)S(=O)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)pNR50-, N(R50)C(R4R5)p-, -0-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고, 이들 모두는 치환되거나 치환되지 않으며;
W는 -CH2-, -S-, -CHF- 또는 -CF2-이고;
Z는 C 또는 N이며;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이며;
p는 O 내지 6이고;
q는 O 내지 6이며;
t는 0, 1, 또는 2이고;
여기서, (1) E 및 G가 모두 페닐인 경우, R1 또는 R2 중 하나 이상이 존재하 며, 상기 R1 또는 R2는 CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, (C5-20)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며; OR4가 알콕시인 경우, OR4는 (C5-20) 알콕시이거나; (2) E 및 G가 모두 페닐이고 B가 (b)인 경우, R7 및 R8은 수 소, 히드록시, 히드록시메틸, 및 페닐로부터 선택되지 않거나; (3) E 및 G가 모두 페닐이고 B가 (b) 또는 (f)인 경우, R9은 C1-6 알킬이다.
본 발명의 또 다른 양상은 하기 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
A-B-D (I)
상기 화학식에서,
A는
Figure 112007083265375-PCT00015
이고,
B는
Figure 112007083265375-PCT00016
Figure 112007083265375-PCT00017
이며,
D는
Figure 112007083265375-PCT00018
이고,
E, G 및 M은 3개의 고리 시스템을 포함하며, 여기서 M은 E 및 G 각각과 2 개의 탄소원자를 공유하며;
E, G 및 M은 각각 독립적으로 5 내지 7원 포화 또는 부분 포화 카르보시클릭 고리, 5 내지 7원 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리, 5 내지 6원 방향족 고리 및 5 내지 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고;
E는 하나 이상의 R1기로 치환될 수 있으며;
G는 하나 이상의 R2기로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬- NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬- C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알 킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
R3는 부존재하거나 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
Ra는 수소, CN, NO2, 알킬, 할로알킬, S(O)tNR4R5, S(O)tR4, C(O)OR4, C(O)R4, 또는 C(O)NR4R5이고;
R4, R5, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노알킬이거나, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소원자와 함께 탄소원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 고리를 형성하고, O, S, 또는 NR50로부터 선택된 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않으며, 상기 3-원 내지 8-원 고리는 치환되거나 치환되지 않으며;
R50는 R20, CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(0)t-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
R9은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R10은 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬- C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(0)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, B(OH)2, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알 킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =0이고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =0이며;
R13c 및 R14c는 각각 독립적으로 R5이고;
Qa는 CH 또는 N이며;
U는 -C(O)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)p, NR50, S(=O)2, C(=O), (C=O)N(R4), N(R4)(C=O), S(=O)2N(R4), N(R4)S(=O)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)pNR50-, N(R50)C(R4R5)p-, -0-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고, 이들 모두는 치환되거나 치환되지 않으며;
W는 -CH2-, -S-, -CHF- 또는 -CF2-이고;
Z는 C 또는 N이며;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이며;
p는 O 내지 6이고;
q는 O 내지 6이며;
t는 0, 1, 또는 2이고;
여기서, (1) E 및 G가 모두 페닐인 경우, R1 또는 R2 중 하나 이상이 존재하며, 상기 R1 또는 R2는 CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, (C5-20)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며; OR4가 알콕시인 경우, OR4는 (C5-20) 알콕시이거나; (2) E 및 G가 모두 페닐이고 B가 (b)인 경우, R7 및 R8은 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 및 페닐로부터 선택되지 않거나; (3) E 및 G가 모두 페닐이고 B가 (b) 또는 (f)인 경우, R9는 C1-6 알킬이다.
광학적으로 활성인 하나 이상의 탄소를 지니는 본 발명의 화합물은 라세미체 및 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 각각의 부분입체이성질체, 거울상이성질체 혼합물 및 단일 거울상이성질체, 토토머, 회전장애이성질체(atropisomers), 및 회전이성질체로서 존재하며, 이들 모든 이성질체형이 본 발명에 포함된다. 올레핀성 이중결합을 함유하는 본원에 기술된 화합물은 E 및 Z 기하이성질체 둘 모두를 포함한다. 또한, 모든 염형태, 다형체, 수화물 및 용매화물이 본 발명에 포함된다. 상기된 화합물 모두는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명은 또한 DPP-IV 효소를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가적으로 디펩티딜 펩티다아제-IV 효소가 관련되어 있는 질환, 예컨대, 당뇨병, 특히, 제 2형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 DPP-IV 억제 화합물을 얻는 방법 및 이들 화합물을 단독으로 포함하거나 DPP-IV 효소 매개성 질환, 특히 제 2형 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 하나 이상의 추가적인 치료제를 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
정의
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬" 또는 "알크"는 임의로 치환된 직쇄 및 분지쇄 포화된 탄화수소기이며, 바람직하게는 노르말 체인(normal chain)에 1 내지 10개의 탄소를 지니는 탄화수소기, 가장 바람직하게 는 저급 알킬기를 의미한다. 예시적인 그러한 치환되지 않은 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 및 도데실 등을 포함한다. 예시적인 치환체는 이에만 한정되는 것은 아니지만 하기 기중 하나 이상을 포함할 수 있다: 할로, 알콕시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 아릴(예, 벤질기가 형성되도록 하기 위한), 시클로알킬, 시클로알케닐, 히드록시 또는 보호된 히드록시, 카르복실(--COOH), 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐, 카바모일(NH2-CO--), 치환된 카바모일((R4)(R5)N--CO--, 여기서, R4 또는 R5는 하기 정의된 바와 같으며, 단, R4 또는 R5 중 하나 이상은 수소가 아니다), 아미노, 헤테로시클로, 모노- 또는 알킬아미노, 또는 티올(--SH).
본원에 사용된 용어 "저급 알크(alk)" 또는 "저급 알킬"은 정상 사슬(normal chain)에 1 내지 4 개의 탄소 원자를 지니는 알킬에 대해서 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 기를 나타낸다.
용어 "알콕시"는 산소 연결(--O--)을 통해서 결합된 상기된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 체인에 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중결합을 함유하는 임의로 치환된 직쇄 및 분지쇄 탄화수소기, 바람직하게는 노말 체인에 2 내지 10개의 탄소를 지니는 그러한 탄화수소기를 의미한다. 예시되는 치환되지 않은 그러한 기는 에테닐, 프로페닐, 이 소부테닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 및 데세닐, 등을 포함한다. 예시적인 치환체는 이에만 한정되는 것은 아니지만 하기 기중 하나 이상을 포함할 수 있다: 할로, 알콕시, 알킬티오, 알킬, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 히드록시 또는 보호된 히드록시, 카르복실(--COOH), 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐, 카바모일(NH2--CO--), 치환된 카바모일[(R4)(R5)N--CO--, 여기서, R4 또는 R5는 하기 정의된 바와 같으며, 단, R4 또는 R5 중 하나 이상은 수소가 아니다], 아미노, 헤테로시클로, 모노- 또는 디알킬아미노, 또는 티올(--SH).
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 체인에 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중결합을 함유하는 임의로 치환된 직쇄 및 분지쇄 탄화수소기, 바람직하게는 정상 사슬에 2 내지 10개의 탄소를 지니는 그러한 탄화수소기이다. 예시적인 치환되지 않은 그러한 기는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵테닐, 옥티닐, 노니닐, 및 데시닐 등을 포함한다. 예시적인 치환체는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 하기 기중 하나 이상을 포함할 수 있다: 할로, 알콕시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 히드록시 또는 보호된 히드록시, 카르복실(--COOH), 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐, 카바모일(NH2--CO--), 치환된 카바모일[(R4)(R5)N--CO--, 여기서, R4 또는 R5는 하기 정의된 바와 같으며, 단, R4 또는 R5중 하나 이상은 수소가 아니다], 아미노, 헤테로시클로, 모노- 또는 디알킬아미노, 또는 티올(--SH).
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 브릿지된 고리 시스템을 포함하는 임의로 치환된 직쇄 시클릭 탄화수소 고리 시스템, 바람직하게는 1 내지 3개의 고리 및 고리당 3 내지 9개의 탄소를 함유하는 그러한 고리 시스템을 의미한다. 예시적인 치환되지 않은 그러한 기는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 및 아다만틸을 포함한다. 예시적인 치환체는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 상기된 하나 이상의 알킬기 또는 알킬 치환체로서 상기된 하나 이상의 기를 포함한다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "아르(ar)" 또는 "아릴"은 임의로 치환된 호모시클릭 방향족, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 및 6 내지 12개의 고리 탄소를 함유하는 그러한 방향족을 의미한다. 예시적인 치환되지 않은 그러한 기는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 페닐, 바이페닐, 및 나프틸을 포함한다. 예시적인 치환체는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 하나 이상의 니트로기, 상기된 알킬기 또는 알킬 치환체로서 상기된 기을 포함한다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 시스템"은 본원에 기초한 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, 또는 헤테로아릴기를 의미하고, 이는 탄소원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 상기된 헤테로시클릭 고리 중 어떠한 고리가 하나 이상의 헤테로고리, 아릴 또는 시클로알킬기에 융합되는 어떠한 바이시클릭 또는 트리시클릭기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성시키는 어떠한 헤테로원자 또는 탄소원자에서 자체의 펜던트기에 결합될 수 있다. 본원에 기초한 헤테로시클릭 고리는 탄소원자 또는 질소원자 상에서 치환될 수 있다.
헤테로사이클의 예는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, lH-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐(phenarsazinyl), 페나지닐, 페노티아지 닐, 페녹사티이닐, 펜녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐(pteridinyl), 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누크리디닐(quinuclidinyl), 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 크산테닐을 포함한다.
"헤테로시클레닐"은 약 3 내지 약 10개의 원자, 바람직하게는 약 4 내지 약 8개의 원자의 비-방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 탄화수소 고리 시스템으로서, 고리 시스템중의 탄소원자 중 하나 이상이 탄소가 아닌 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황 원자이며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 함유하는 비-방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 고리 시스템의 고리의 고리 크기는 5 내지 6개의 고리원자를 포함할 수 있다. 헤테로시클레닐 앞의 접두어로 아자, 옥사 또는 티아의 표시는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 각각 존재함을 의미한다. 헤테로시클레닐은 본원에 정의된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있 다. 헤테로시클레닐의 질소 또는 황 원자는 또한 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "헤테로시클레닐"은 예시적이며 비제한적인 방식으로 문헌[Paquette, Leo A. ; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 제 1, 3, 4, 6, 7, 및 9장; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 제 13, 14, 16, 19, 및 28 권(Volumn); 및 "J. Am. Chem. Soc.", 82:5566(1960)]에 개시된 것들을 포함하며, 상기 문헌의 모든 내용은 본원에 참조로 통합된다. 예시적인 모노시클릭 아자헤테로시클레닐기는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 1,2,3,4-테트라히드로히드로피리딘, 1,2-디히드로피리딜, 1,4-디히드로피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 및 2-피라졸리닐 등을 포함한다. 예시적인 옥사헤테로시클레닐기는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 3,4-디히드로-2H-피란, 디히드로푸라닐, 및 플루오로디히드로푸라닐을 포함한다. 예시적인 다중시클릭 옥사헤테로시클레닐기는 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵테닐이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은 약 3 내지 약 10의 탄소원자, 바람직하게는 4 내지 8개의 탄소원자의 비-방향족 포화된 모노시클릭 또는 다중시클릭 고리 시스템으로서, 고리 시스템 중의 탄소원자 중 하나 이상이 탄소가 아닌 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 비-방향족 포화된 모노시클릭 또는 다중시클릭 고리 시스템을 의미한다. 고리 시스템의 고리의 고리 크기는 5 내 지 6개의 고리원자를 포함할 수 있다. 헤테로시클릴 앞의 접두어로 아자, 옥사 또는 티아의 표시는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 각각 존재함을 의미한다. 헤테로시클릴은 본원에 정의된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 또한 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 예시적이며 비제한적인 방식으로 문헌[Paquette, Leo A. ; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 제 1, 3, 4, 6, 7, 및 9장; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 제 13, 14, 16, 19, 및 28 권; 및 "J. Am. Chem. Soc.", 82:5566(1960)]에 기재된 헤테로시클릴을 포함한다. 예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 고리는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 및 테트라히드로티오피라닐, 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 약 5 내지 약 10개의 원자의 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 고리 시스템로서, 고리 시스템 중의 원자 중 하나 이상이 탄소가 아닌 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 고리 시스템을 의미한다. 고리 시스템의 고리의 고리 크기는 5 내지 6개의 고리원자를 포함한다. "헤테로아릴"은 또한 본원에 정의된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해서 치환될 수 있다. 헤테로아릴 앞의 접두어로 아자, 옥사 또는 티아의 표시는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 각각 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 예시적이며 비제한적인 방식으로 문헌[Paquette, Leo A. ; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 제 1, 3, 4, 6, 7, 및 9장; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 제 13, 14, 16, 19, 및 28권; 및 "J. Am. Chem. Soc.", 82:5566(1960)]에 기재된 헤테로아릴을 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴기는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 피라지닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 티에노피리딜, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 벤조아자인돌, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤즈티아졸릴, 디옥솔릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 모르폴리노, 옥사디아졸릴, 옥사지닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디 아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 티아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 5-티옥소-1,2,4-디아졸릴, 티오모르폴리노, 티오페닐, 티오피라닐, 트리아졸릴 및 트리아졸로닐을 포함한다.
용어 "아미노"는 라디칼 -NH2이고, 수소원자 중 하나 또는 둘 모두는 임의로 치환된 탄화수소기로 치환될 수 있다. 예시적인 아미노기는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, n-부틸아미노, 3차-부틸아미노, 메틸프로필아미노 및 에틸디메틸아미노를 포함한다.
용어 "시클로알킬알킬"은 상기된 시클로알킬이 상기 정의된 알킬을 통해서 결합되는 시클로알킬-알킬기를 의미한다. 시클로알킬알킬기는 저급 알킬 잔기를 함유할 수 있다. 예시적인 시클로알킬알킬기는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필에틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실프로필, 시클로프로필프로필, 시클로펜틸프로필, 및 시클로헥실프로필을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 상기 정의된 알킬을 통해서 결합된 상기된 아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 상기 정의된 알킬을 통해서 결합된 상기 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로시클릴알킬" 또는 "헤테로시클로알킬알킬"은 상기 정의된 알킬을 통해서 결합된 상기 헤테로시클릴기를 의미한다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용된 용어 "할로겐", "할로", 또는 "할(hal)"은 염소, 브롬, 불소, 및 요오드를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 상기 정의된 알킬을 통해서 결합된 상기 할로기를 의미한다. 플루오로알킬이 예시적인 기이다.
용어 "아미노알킬"은 상기 정의된 알킬을 통해서 결합된 상기 아미노기를 의미한다.
문장 "하나 이상의 고리가 부분 포화 바이시클릭 융합된 고리 시스템"은 고리중 하나 이상이 비-방향족인 8- 내지 13-원 융합된 바이시클릭 고리기를 의미한다. 고리기는 탄소원자 및 임의로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌다. 예시적인 예는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로퀴놀릴 및 벤조시클로헵틸을 포함한다.
문장 "하나 이상의 고리가 부분적으로 포화되는 트리시클릭 융합된 고리 시스템"은 고리중 하나 이상이 비-방향족인 9- 내지 18-원 융합된 트리시클릭 고리기를 의미한다. 고리기는 탄소원자 및 임의로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7개의 헤테로원자를 지닌다. 예시적인 예는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 플루오렌, 10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 및 2,2a,7,7a-테트라히드로-1H-시클로부타[a]인덴을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 모체 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 형성함으로써 변경되는 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 염기성 잔기, 예컨대, 아민의 무기 또는 유기산 염; 및 산성 잔기, 예컨대, 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모체 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 그러한 통상의 비독성 염은 무기산, 예컨대, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 및 질산 등으로부터 유도된 염; 및 유기산, 예컨대, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산(pamoic acid), 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해서 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모체 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유기 용매는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질을 포함한다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445]에 기술되어 있으며, 본원에서는 이러한 문헌을 참조로 통합한다.
표현 "약제학적으로 허용되는"은 온당한 의학적 판단 범위내에서 합리적인 이익/위험 비로 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 그 밖의 문제 또는 합병증이 없으면서 사람 및 동물의 조직과 접촉되어 사용되기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 용량형을 의미한다.
"치환된"은 "치환된"을 사용하는 표현에서 지시된 원자 상의 하나 이상의 수소가 지시된 기(들) 중에서 선택된 기에 의해서 치환되는데, 상기 지시된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않음을 조건으로 치환되며, 그러한 치환이 결과적으로 안정한 화합물을 생성시킨다는 것을 나타내기 위해 의도된 것이다. 치환체가 케토(즉, =O)기인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다.
본 발명의 화합물의 잔기가 비치환되는 것으로 정의되지 않는 한, 화합물의 잔기는 치환될 수 있다. 상기 제공된 어떠한 치환체에 추가로, 본 발명의 화합물의 잔기는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 하기된 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
C1-C4 알킬;
C2-C4 알케닐;
C2-C4 알키닐;
CF3;
할로;
OH;
0-(C1-C4 알킬);
OCH2F;
OCHF2;
OCF3;
COCF3;
OC(O)-(C1-C4 알킬);
OC(O)NH-(C1-C4 알킬);
OC(O)N(C1-C4 알킬)2;
OC(S)NH-(C1-C4 알킬);
OC(S)N(C1-C4 알킬)2;
ONO2;
SH;
S-(C1-C4 알킬);
S(O)-(C1-C4 알킬);
S(O)2-(C1-C4 알킬);
SC(O)-(C1-C4 알킬);
SC(O)O-(C1-C4 알킬);
NH2;
N(H)-(C1-C4 알킬);
N(C1-C4 알킬)2;
N(H)C(O)-(C1-C4 알킬);
N(CH3)C(O)-(C1-C4 알킬);
N(H)C(O)-CF3;
N(CH3)C(O)-CF3;
N(H)C(S)-(C1-C4 알킬);
N(CH3)C(S)-(C1-C4 알킬);
N(H)S(O)2-(C1-C4 알킬);
N(H)C(O)NH2;
N(H)C(O)NH-(C1-C4 알킬);
N(CH3)C(O)NH-(C1-C4 알킬);
N(H)C(O)N(C1-C4 알킬)2;
N(CH3)C(O)N(C1-C4 알킬)2;
N(H)S(O)2NH2);
N(H)S(O)2NH-(C1-C4 알킬);
N(CH3)S(O)2NH-(C1-C4 알킬);
N(H)S(O)2N(C1-C4 알킬)2;
N(CH3)S(O)2N(C1-C4 알킬)2;
N(H)C(O)O-(C1-C4 알킬);
N(CH3)C(O)O-(C1-C4 알킬);
N(H)S(O)2O-(C1-C4 알킬);
N(CH3)S(O)2O-(C1-C4 알킬);
N(CH3)C(S)NH-(C1-C4 알킬);
N(CH3)C(S)N(C1-C4 알킬)2;
N(CH3)C(S)O-(C1-C4 알킬);
N(H)C(S)NH2;
NO2;
CO2H;
CO2-(C1-C4 알킬);
C(O)N(H)OH;
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)O-(C1-C4 알킬);
C(O)N(H)-(C1-C4 알킬);
C(O)N(C1-C4 알킬)2;
C(S)N(H)-(C1-C4 알킬);
C(S)N(C1-C4 알킬)2;
C(NH)N(H)-(C1-C4 알킬);
C(NH)N(C1-C4 알킬)2;
C(NCH3)N(H)-(C1-C4 알킬);
C(NCH3)N(C1-C4 알킬)2;
C(O)-(C1-C4 알킬);
C(NH)-(C1-C4 알킬);
C(NCH3)-(C1-C4 알킬);
C(NOH)-(C1-C4 알킬);
C(NOCH3)-(C1-C4 알킬);
CN;
CHO;
CH2OH;
CH2O-(C1-C4 알킬);
CH2NH2;
CH2N(H)-(C1-C4 알킬);
CH2N(C1-C4 알킬)2;
아릴;
헤테로아릴;
시클로알킬; 및
헤테로시클릴.
용어 "분해" 또는 "분해하는"은 복합 분자를 둘 이상의 개별적인 분자로 분리함을 의미한다. "분해 생성물"은 분해에 의해서 생성되는 분리된 분자이다.
용어 "대사체"는 대사과정으로부터 생성되는 조성물의 나타낸다. 본 발명의 화합물에 대한 대사 결과의 예는 -OH의 부가, 가수분해, 및 분해를 포함한다.
용어 "다형체"는 본 발명의 화합물의 다양한 결정 구조물을 나타낸다. 이러한 다형체는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 결정형 다형체(및 무정형 물질), 모든 결정 격자형, 및 모든 염을 포함한다. 본 발명의 화합물의 염은 결정상일 수 있으며, 하나 이상의 다형체로서 존재할 수 있다. 각각의 다형체는 또 다른 발명의 특징을 형성한다. 염의 무수 형태뿐만 아니라 수화물도 또한 본 발명에 의해서 포함된다.
용어 "Teoc"은 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐이다.
용어 "Et"는 에틸 (-CH2CH3) 또는 에틸렌 (-CH2CH2-)이다.
용어 "Me"는 메틸 (-CH3) 또는 메틸렌 (-CH2-)이다.
용어 "Boc"는 3차-부틸옥시카르보닐이다.
용어 "PhCH2"는 벤질이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 트리시클릭 잔기"는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 벤조시클로헵타피리딜, 벤조디아제피닐, 및 벤조자피닐(benzozapinyl)을 포함함을 의미한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, DPP-IV 억제 화합물은 DPP-IV 효소에 의해서 매개된 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 사용된다.
또 다른 양상으로, 본 발명의 DPP-IV 억제 화합물은 또 다른 질환 개선 약(disease modifying drug)과 함께 사용된다. 다른 질환 개선 약의 예는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, (a) 다른 디펩티딜 펩티다아제 IV(DPP-IV) 억제제, 예컨 대, 빌다글립틴(Vildagliptin, Novartis), 시타글립틴(Sitagliptin, Merck&Co.), 삭사글립틴(Saxagliptin, BMS); (b) (i) PPARγ 작용제, 예컨대, 글리타존(예를 들어, 트로글리타존(troglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 에다글리타존(edaglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone) 등), 및 PPARα/γ 이중 작용제, 예컨대, 무라글리타자르(muraglitazar, BMS) 및 테사글리타자르(tesaglitazar, AstraZeneca)를 포함하는 그 밖의 PPAR 리간드, 및 PPARα 작용제, 예컨대, 페노피브르산 유도체(겜피브로질(gemfibrozil), 클로피브레이트(clofibrate), 페노피브레이트(fenofibrate) 및 벤자피브레이트(bezafibrate)), (ii) 바이구아니드, 예컨대, 메트포르민 및 펜포르민, 및 (iii) 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제를 포함하는 인슐린 감작화제; (c) 인슐린 또는 인슐린 의태체; (d) 인크레틴 및 인크레틴 의태체, 예컨대, (i) 아밀린 파마슈티칼스(Amylin Pharmaceuticals)로부터의 엑세나타이드(Exenatide), (ii) 아밀린 및 아밀린 의태체, 예컨대, 심린®(Sy㎖in®)로서 구입 가능한 프람린타이드 아세테이트(pra㎖intide acetate), (iii) GLP-1, GLP-1 의태체, 및 GLP-1 수용체 작용제, (iv) GIP, GIP 의태체 및 GIP 수용체 작용제; (e) 설포닐우레아 및 그 밖의 인슐린 분비촉진제, 예컨대, 톨부타미드(tolbutamide), 글리부라이드(glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리메피라이드(glimepiride), 메글리티니드(meglitinide), 및 레파글리니드(repaglinide); (f) α-글리코시다제 억제제(예컨대, 아카르보스(acarbose) 및 미글리톨); (g) 글루카곤 수용체 길항제; (h) PACAP, PACAP 의태체, 및 PACAP 수용체 작용제; (i) 콜레 스테롤 저하제, 예컨대, (i) HMG-CoA 환원효소 억제제(로바스타틴, 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 이타바스타틴(itavastatin), 및 로수바스타틴(rosuvastatin), 및 그 밖의 스타틴), (ii) 격리제, 예컨대, 콜레스티라민(cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol) 및 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체, (iii) 니코티닐 알코올, 니코틴산, 또는 이의 염, (iv) PPARα 작용제, 예컨대, 페노피브린산 유도체[겜피브로실(gemfibrozil), 클로피브레이트(clofibrate), 페노피즈레이트(fenofibrate) 및 벤자피브레이트(bezafibrate)], (v) PPARα/γ 이중 작용제, 예컨대, 무라글리타자르(muraglitazar, BMS) 및 테사글리타자르(tesaglitazar, AstraZeneca)), (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대, 베타-시토스테롤 및 이제티마이브(ezetimibe), (vii) 아실 CoA: 콜레스테롤 아실트랜스페라제 억제제, 예컨대, 아바시마이브(avasimibe), 및 (viii) 항산화제, 예컨대, 프로부콜(probucol); (j) PPARδ 작용제, 예컨대, GSK로부터의 GW-501516; (k) 항-비만 화합물, 예컨대, 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 펜테민(phentemine), 시부트라민(sibutramine), 올리스타트(orlistat), 뉴로펩티드 Y1 또는 Y5 길항제, MTP 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 리폭시게나제 억제제, ACAT 억제제, 뉴로펩티드 카나비노이드 CB-1 수용체 길항제(Neuropeptide Cannabinoid CB-1 receptor antagonist), CB-1 수용체 역 작용제 및 길항제, 지방산 산화억제제, 식욕억제제 (1) 아드레날린성 수용체 작용제, 멜라노코르틴 수용체 작용제, 특히, 멜라노코르 틴-4 수용체 작용제, 그렐린 길항제, 및 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제; (m) 회장 담즙산 수송 억제제; (n) 염증성 상태에 사용하기 위한 작용제, 예컨대, 아스피린, 비스테로이드성 소염약, 글루코코르티코이드, 아잘피딘, 및 선택성 시클로옥시게나제-2 억제제; (o) 항고혈압제, 예컨대, ACE 억제제(에날라프릴(enalapril), 리시노프릴(lisinopril), 캡토프릴(captopril), 퀴나프릴(quinapril), 포시노프롤(fosinoprol), 라미프릴(ramipril), 스피라프릴(spirapril), 탄돌라프릴(tandolapril)), 안지오텐산-II (AT-1) 수용체 차단제 (로사르탄(losartan), 칸데사르탄(candesartan), 이르베사르탄(irbesartan), 발사르탄(valsartan), 텔미사르탄(telmisartan), 에프로사르탄(eprosartan)), 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제; 및 (p) 글루코키나아제 활성화제(GKAs); (q) 신경퇴행성 장애, 인식장애의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 사용될 수 있는 작용제, 또는 소염약과 같은 기억력 개선 약물, 항산화제, 신경보호제, 글루타메이트 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 부티릴콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 도파민 작용제 또는 길항제, 감마 및 베타 세크레타제의 억제제, 아밀로이드 응집의 억제제, 아밀로이드 베타 펩티드, 아밀로이드 베타 펩티드에 대한 항체, 아세틸콜린에스테라제의 억제제, 글루코키나아제 활성화제, GABA, NMDA, 카나비노이드, AMPA, 카이네이트(kainate), 포스포디에스테라제(PDE), PKA, PKC, CREB 또는 뇌기능증진계(nootropic systems)를 조절하는 것에 관한 작용제; (r) 골수 생성의 감소, 감염성 질환, 호르몬 의존성 질환, 염증성 질환, HIV, 알레르기, 백혈구감소증 및 류머티스를 치료 및 예방하기 위한 백혈구 성장 촉진제; (s) SGLT2 억제제; (t) 글리코겐 포스포릴라제 억제제; (u) aP2 억제제; (v) 아미노펩티다아제 N 억제제; (w) 네프릴리신 억제제 및/또는 ACE 억제제 또는 이중 NEP/ACE 억제제와 같은 바소펩티다아제 억제제; (x) 성장 호르몬 수준을 증가시키고, 성장지연/난장이증 또는 대사성 장애 또는 손상 질환, 또는 치료를 필요로 하는 상처, 또는 수술로부터 회복중인 포유동물 환자를 치료하기 위한 성장 호르몬 분비촉진제; (y) 5-HT 3 또는 5-HT 4 수용체 조절제[테가세로드(tegaserod), 시사프라이드(cisapride), 노르-시사프라이드(nor-cisapride), 렌자프라이드(renzapride), 자코프라이드(zacopride), 모사프라이드(mosapride), 프루칼로프라이드(prucalopride), 부스피론(buspirone), 노르시사프라이드(norcisapride), 실란세트론(cilansetron), 라모세트론(ramosetron), 아자세트론(azasetron), 온단세트론(ondansetron), 등] (Za) 알도오스 환원효소 억제제(aldose reductase inhibitors); (Zb) 소르비톨 탈수소효소 억제제(sorbitol dehydrogenase inhibitors); (Zc) AGE 억제제; (Zd) 에리스로포이에틴 작용제, 예컨대, EPO, EPO 의태체, 및 EPO 수용체 작용제를 포함한다.
추가 양상에서, 본 발명의 DPP-IV 억제 화합물은 DPP-IV 효소에 의해서 매개된 질환 또는 증상을 치료하는데 사용된다. DPP-IV 효소에 의해서 매개된 질환 또는 증상의 예는, 이에만 한정되는 것은 아니지만, 제 II형(제 2형) 당뇨병 및 이와 관련된 질환, 예컨대, 고혈당증, 낮은 글루코스 내성, 인슐린 내성, 비만, 지질 질환, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 죽상동맥경화증 및 이의 30가지 후유증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 크론병과 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환, 그 밖의 염증성 병태(conditions), 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질환, 망막병증, 신장병증, 신경병증, 백내장, 녹내장, 사구체 경화증, 족부 궤양(foot ulcerations), 및 궤양성 대장염, 변화된 소화관 운동성, X 증후군, 난소 고안드로겐혈증, 다낭성 난소 증후군, 월경전증후군, 인슐린 내성이 요인인 그 밖의 질환을 포함한다. 대사 증후군으로도 공지된 X 증후군에서, 비만은 인슐린 내성, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압 및 증가된 심혈관 위험, 성장 호르몬 결핍, 호중성백혈구감소증, 신경질환, 종양 침습 및 전이, 양성 전립선 비대증, 치은염, 골다공증, 노쇠, 장 손상, 양성 전립선 비대증(BPH), 및 정자 운동성/남성 피임을 촉진하는 것으로 여겨지고 있다.
추가 양상에서, 본 발명의 DPP-IV 억제 화합물은 (i) 심혈관 질환 또는 손상, 예를 들어, 심장 비대, 심근 경색 후의 심장 리모델링, 폐울혈, 확장성 심근증 또는 비후성 심근증에서의 심장 섬유증, 심근증, 예컨대, 확장성 심근증 또는 비후성 심근증, 혈관사이세포성 비대증(mesanglial hypertrophy), 또는 당뇨병성 심근증, 좌심실 또는 우심실 비대, 부정맥, 심장 리듬장애, 실신, 협심증, 심장 우회 재관류, 간헐성 파행증, 심장확장 및/또는 심장수축 기능장애, 당뇨병성 근육병증, 울혈성 심부전증에서의 뇌졸중 예방, 동맥 및/또는 거대혈관에서의 비대성 중막비후, 장간막 혈관 비대(mesenteric vasculature hypertrophy) 또는 동맥경화증, 바람직하게는, 당뇨병의 고혈압을 앓고 있는 포유동물 환자에서의 동맥경화증; (ii) 신문맥 절제술 후의 신장 과여과, 만성 신장질환에서의 단백뇨, 고혈압 후유증으로의 신장 동맥병증, 신장 경화증, 고혈압성 신경화증 또는 혈관사이세포성 비대증과 같은 신장 질환; (iii) 특발성 확장 심근병증 및/또는 관상동맥 허혈성 질환에 부차적인 심부전과 같은 초기 심장 또는 초기 심혈관 질환 또는 손상, 신장 질환 또는 손상, 심부전증 또는 심부전증 관련된 질환의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 유용한다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 DPP-IV 억제 화합물은 신경퇴행성 질환, 인지장애의 예방, 발병의 지연, 진행의 지연 또는 치료에, 및 기억력(단기 및 장기 둘 모두) 및 학습력의 개선에 유용하며, 여기서, (i) 신경퇴행성 질환은 치매, 노인성 치매, 정신분열병, 경도인지장애, 알츠하이머 관련된 치매, 헌팅톤무도병, 지연운동이상증, 운동과다증, 조증, 파킨슨병, 스틸-리차드 증후군(Steel-Richard syndrome), 다운 증후군, 중증근육무력증, 신경 및 뇌 손상, 혈관 아밀로이드증, 아밀로이드증을 수반한 뇌출혈 I, 뇌염, 프리드리히 운동실조(Friedrich ataxia), 급성혼돈 장애, 아폽토시스 세포괴사를 수반한 급성혼돈 장애, 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 녹내장 및 알츠하이머 질환이며; (ii) 인지장애는 정신분열증과 연관된 인지결핍, 연령증가에 따른(age-induced) 기억력 손상, 정신병 연관된 인지결핍, 당뇨병 연관된 인지손상, 뇌졸중 후 인지결핍, 저산소증 연관된 기억력 결함 및 노인성 치매와 연관된 인지 및 주의력 결핍, 주의력 결핍장애, 경도인지손상과 연관된 기억력 문제, 혈관성 치매와 연관된 손상된 인지기능, 뇌종양과 연관된 인지 문제, 픽병(Pick's disease), 자폐증으로 인한 인지결핍, 전기충격요법후 인지결핍, 외상성 뇌손상과 연관된 인지결핍, 기억상실장애, 섬망(delirium), 비타민 결핍, 치매, 파킨슨 질환과 연관된 인지기능 손상, 주의력 결핍 장애가 있으며; (iii) 기억력 손상의 예방은 알츠하이머 질환, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeld-Jakob disease), 픽병, 헌팅턴병, AIDS, 뇌손상, 뇌 동맥류, 간질, 뇌졸중, 독성물질 노출, 어린이 정신발육지체, 헌팅턴병의 결과로서의 기억력 손상의 예방이고; (iv) 학습력의 개선은 교육적 및 재활의학(rehabilitation) 환경(contexts)에서의 학습속도 및 능력의 개선이다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 DPP-IV 억제 화합물은 암에 걸린 대상자 또는 암에 걸릴 위험이 있는 대상자에서의 면역 반응을 자극하기에 유용하며, 그러한 암은 담도(binary tract)암, 방광암, 비뇨기관(urinary system)암, 골암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 융모막암종, 중추신경계의 암, 대장암 및 직장암, 연결조직암, 소화기계통의 암, 식도암, 위암(gastric cancer), 위암(stomach cancer), 후두암, 간암, 췌장암, 직장결장암, 신장암을 포함하는 기저세포암종; 비뇨기계통의 암; 눈, 머리 및 목, 구강, 피부, 전립선의 암; 담도, 고환, 갑상선의 암; 상피내 신생물, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병; 및 기관지계통의 암, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암의 그 밖의 암; 림프종, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종; 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 망막모세포종, 섬유육종(뼈 또는 결합조직 육종), 횡문근육종; 및 신생물 질환, 비만세포 종양, 비만세포 암종, 예컨대, 지방육종을 포함한 그 밖의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 양상에서, 본 발명의 DPP-IV 억제 화합물은 만성 염증성 질환, 예컨대, 자가면역질환, 예를 들어, 류머티스 관절염, 전신 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 건선, 알레르기 또는 천신의 치료 또는 예방에 유용하다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 DPP-IV 억제 화합물은 통증, 신경병성 통증, 류머티스 통증, 골관절염 통증, 수술중인 포유동물 환자에서의 마취 후유증, 진행된 암에서의 만성 통증, 무반응설사의 치료(treatment of refractory diarrhea), 담석에 의해서 초래된 담도 통증의 치료에 유용할 수 있다.
추가 양상에서, 본 발명의 DPP-IV 억제 화합물은 이자의 섬/이자(islet/pancreas) 이식이 진행중인 포유동물 환자의 치료에, 이식에서의 이식거부 또는 동종이식거부의 방지 또는 지연에, 제 1형 당뇨병 환자의 치료에서 췌장 베타 세포의 수 및 크기를 증가시킴으로써 췌장의 기능을 개선시키는데, 및 일반적으로 췌장 베타 세포의 수 및 크기를 증가시킴으로써 췌장의 기능을 개선시키는데 유용하다.
또한, 본 발명의 DPP-IV 억제 화합물은 여드름, 피부 질환(예, 색소침착 질환 또는 건선), 피부경화증, 진균증; 불안, 불안 신경증, 주요우울장애(major depression disorder), 약물 남용, 알코올 중독, 불면증, 만성 피로, 수면무호흡; 신경성 식욕부진; 간질; 편두통; 뇌척수염; 골관절염, 골다공증, 칼시토닌-유도된 골다공증; 남성 및 여성 성기능부전, 불임; 제 1형 당뇨병; 면역억제, HIV 감염증; 조혈, 빈혈을 앓고 있는 포유동물 환자의 치료 및 체중감소에 유용하다.
추가 양상에서, 본 발명의 DPP-IV 억제 화합물은 (i) 대장균(Escherichia coli), 스태필로코커스(Staphylococcus), 스트렙토코커스(Streptoococcus), 슈도모나스(Pseudomonas), 클로스트리디움 디피실리(Clostridium difficile) 감염, 레지 오넬라(Legionella), 뉴모코쿠스(Pneumococcus), 헤모필루스(Haemophilus), 클렙시엘라(Klebsiella), 엔테로박터(Enterobacter), 시트로박터(Citrobacter), 나이세리아(Neisseria), 시겔라(Shigella), 살모넬라(Salmonella), 리스테리아(Listeria), 파스튜렐라(Pasteurella), 스트렙토바실러스(Streptobacillus), 스피릴룸(Spirillum), 트레포네마(Treponema), 액티노마이세스(Actinomyces), 보렐리아(Borrelia), 코리네박테리움(Corynebacterium), 노카르디아(Nocardia), 가드넬라(Gardnerella), 캄필로박터(Campylobacter), 스피로헤타(Spirochaeta), 프로테우스(Proteus), 박테로이데스(Bacteroides), 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 및 탄저균 감염에 의한 박테리아 감염증; (ii) 결핵균 및 나균에 의한 미코박테리움 감염; (iii) HIV, 헤르페스 심플렉스 바이러스 1(Herpes simplex virus 1), 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 사이토메갈로바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 사람 파필로마 바이러스(human papilloma virus), 엡스타인 바르 바이러스(Epstein Barr virus), 로타바이러스(rotavirus), 아데노바이러스, 인플루엔자 A 바이러스(influenza A virus), 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus), 바리셀라-조스터 바이러스(varicella-zoster virus), 천연두바이러스(small pox), 원숭이천연두 바이러스(monkey pox) 및 SARS에 의한 바이러스 감염증; (iv) 칸디다증(candidiasis), 백선증(ringworm), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 블라스토마이세스증(blastomycosis), 파라콕시디오이데스진균증(paracoccidioidomycosis), 크립토콕쿠스증(cryptococcosis), 아스페르길루스증(aspergillosis), 색소진균증(chromomycosis), 진균종 감염 증(mycetoma infections), 슈달레세리아증(pseudallescheriasis), 어루러기 감염증(Tinea versicolor infection)으로 인한 진균 감염증; (v) 아메바증, 크루즈 파동편모충 (Trypanosoma cruzi), 간질증(Fascioliasis), 리슈만편모충증(Leishmaniasis), 열원충(Plasmodium), 회선사상충증(Onchocerciasis), 폐흡충증(Paragonimiasis), 트리파노소마 브루세이증(Trypanosoma brucei), 뉴우모시스티스 카리니 폐렴(Pneumocystis), 질편모충증(Trichomonas vaginalis), 촌충증(Taenia), 하이메놀렙시스증(Hymenolepis), 에키노코쿠스증(Echinococcus), 주혈흡충증(Schistosomiasis), 신경낭충증(neurocysticercosis), 아메리카구충증(Necator americanus) 및 편충증(Trichuris trichuria)으로 인한 기생충 감염증의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 유용하다.
본 발명으로부터의 화합물의 경구, 설하, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 눈(안구), 폐(에어로졸 흡입) 또는 비내 투여에 적합하지만, 어떠한 주어진 경우에서의 가장 적합한 경로는 치료되는 상태의 특성 및 중증도 및 활성 성분의 특성에 좌우될 것이다. 본 발명으로부터의 화합물은 용이하게는 단위용량형으로 존재하며, 제약 분야에서 공지된 방법중 어떠한 방법에 의해서 제조된다.
본 발명의 DPP-IV 억제 화합물은 도식 1 내지 14에 나타낸 일반적인 방법에 의해서 합성된다.
일반적인 도식
본 발명의 트리시클릭 형성 블럭을 제조하는 일반적인 합성 도식
도식 1
Figure 112007083265375-PCT00019
시판되는 브로모톨루엔 유도체를 n-부틸리튬으로 처리하고 가열한 다음, 적당한 용매 중의 드라이-아이스로 처리하여 목적 화합물을 수득하였다. 대안적으로, 그러한 산은 그리냐드 반응(Grignard reaction) 다음 적당한 용매 중의 드라이-아이스로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화합물의 에스테르화 다음 NBS 브롬화 및 이어지는 적합한 용매 중의 포스포늄 염으로의 전환 및 가열은 목적 화합물을 생성시킨다. 포스포늄 염과 적당한 용매 중 적합한 알데히드와의 위티그 반응(Wittig reaction) 및 가열에 바로 뒤이어, 에스테르 잔기의 비누화 및 이에 후속된 촉매 수소화는 목적 화합물을 생성시킨다. 설폴란 중의 폴리인산에 의한 화 합물의 고리화 및 가열 이후에 뒤따른 정제는 목적 화합물을 생성시킨다. R1 = COOMe인 경우, 폴리인산 단계로부터의 트리시클릭 생성물은 알코올 중의 티오닐클로라이드로 처리되었다. 적당한 용매 중의 금속 하이드라이드에 의한 케톤의 환원 이후에 뒤따른 정제는 화합물을 생성시킨다. 적당한 용매 중의 티오닐클로라이드에 의한 알코올의 처리는 최종 목적 화합물을 생성시킨다. R1 = R2 = COOMe인 화합물을 얻기 위해서, R1 = COOH 및 R2 = Br인 폴리인산 단계로부터의 트리시클릭 생성물은 적합한 용매 중의 CuCN으로 처리된 다음, 산에 대한 니트릴의 비누화반응으로 처리되었다. 알코올중의 티오닐클로라이드를 사용한 에스테르 형성 및 적당한 용매 중의 금속 하이드라이드에 의한 케톤의 환원 이후에 뒤따른 정제는 화합물을 생성시킨다. 적당한 용매 중의 티노일 클로라이드에 의한 알코올의 처리는 최종 목적 화합물을 생성시킨다.
본 발명의 트리시클릭 형성 블럭의 제조를 위한 대안적인 합성 도식
도식 2
Figure 112007083265375-PCT00020
시판되는 브로모톨루엔 유도체를 그리냐드 반응으로 마그네슘으로 처리한 다음, 적당한 용매 중의 드라이-아이스로 처리하면 목적 산이 생성된다. 이러한 산은 이어서 저온의 적당한 용매 중의 sec-부틸리튬으로 처리된다. 이러한 음이온을 저온에서 적당한 용매 중의 시판되는 벤질클로라이드 용액에 첨가하여 목적 화합물을 수득한다. 설폴란중의 폴리인산에 의한 화합물의 고리화 및 가열은 목적 화합물을 생성시킨다. R1 = R2 = COOMe인 화합물을 얻기 위해서, R1 = R2 = Cl인 폴리인산 단계로부터의 트리시클릭 생성물을 적당한 용매 중의 KCN, Pd-촉매, 적합한 리간드 및 적합한 염기로 처리하여 디시아노 화합물을 얻고, 적합한 용매 중의 염기로 처리하여 이산(diacid)로 전환시켰다. 알코올 중의 티오닐클로라이드를 사용한 에스테르 형성 및 적당한 용매 중의 금속 하이드라이드에 의한 케톤의 환원에 이은 정제는 화합물을 생성시킨다. 적합한 용매 중의 티오닐클로라이드에 의한 알코올 의 처리는 최종 목적 화합물을 생성시킨다.
본 발명의 알데히드 형성 블럭의 제조를 위한 일반적인 합성 도식
도식 3
Figure 112007083265375-PCT00021
시판되는 프롤린아미드를 적당한 용매 중의 푸마릴클로라이드로 처리하여 목적 화합물을 생성시킨다. 이러한 화합물은 이어서 디메틸포름아미드중의 옥살릴클로라이드로 처리된 다음 정제되어 목적 화합물을 생성시킨다. 또한, 프롤린아미드의 푸마릴클로라이드와의 커플링 생성물이 적합한 용매 중의 트리플루오로아세트산 무수물로 처리되어 목적 화합물을 생성시킬 수 있다. 적합한 용매 중의 -78℃에서의 이들 화합물의 오존 분해 이후에 뒤따른 환원성 후처리는 최종 목적 화합물을 알데히드와 이의 메틸 헤미아세탈의 혼합물로서 생성시킨다.
상기된 바와 동일한 방법으로 WO01/68603에 따라서 제조된 2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 아미드의 처리는 피롤리딘 잔기의 4,5-위치에서 시클로프로필 잔기를 함유하는 최종 목적 화합물을 생성시킨다.
R3 = H인 본 발명의 트리시클릭 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 도식
도식 4
Figure 112007083265375-PCT00022
상기된 바와 같이 적합한 용매 중의 아미노 유도체와의 치환된 또는 치환되지 않은 트리시클릭 클로라이드의 반응 이후에 뒤따른 정제는 최종 목적 생성물을 생성시킨다. 치환된 또는 치환되지 않은 트리시클릭 클로라이드는 적당한 용매중에서 과량의 적합한 아민으로 처리된 다음 정제되어 목적 생성물을 생성시킨다. 반응 생성물이 Boc와 같은 추가의 아미노 보호기를 함유하는 경우, 이들은 산처리에 의해서 분해되어 목적 생성물을 생성시킨다. 적합한 브로모 유도체에 의한 적합한 용매 중의 친핵성 치환 반응을 위한 이들 아민의 사용이후에 뒤따른 정제는 최종 목적 생성물을 생성시킨다. 또한, 아민은 환원성 아민화를 통한 적합한 알데히드(D-CHO)로 처리된 다음 정제되어 최종 생성물을 생성시킨다.
Z = N인 본 발명의 트리시클릭 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 도식
도식 5
Figure 112007083265375-PCT00023
이중 벤질 위치에서 질소를 함유하는 치환된 또는 치환되지 않은 트리사이클은 브로모아세틸브로미드로 처리되고 가열되어 목적 화합물을 생성시킨다. 이들 화합물을 적합한 용매 중의 나트륨 아지드 또는 나트륨 시아니드로 처리하고 가열한 다음 정제하면 목적 아지도 또는 시아노 화합물이 생성된다. 적합한 용매 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의한 촉매 수소화 또는 환원은 목적 아민 화합물을 생성시킨다. 적합한 브로모 유도체에 의한 적합한 용매 중의 친핵성 치환 반응을 위한 이들 아민의 사용 이후에 뒤따른 정제는 최종 목적 생성물을 생성시킨다.
R3에서 H 또는 OH를 지니거나 치환체가 없는 본 발명의 트리시클릭 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 도식
도식 6
Figure 112007083265375-PCT00024
Y = C(R4)=C(R5)인 치환된 또는 치환되지 않은 트리시클릭 케톤은 상승된 온도에서 말론산으로 처리된 다음 정제되어 목적 생성물을 생성시킨다. 이들 화합물은 이소부틸클로로포르메이트 및 암모니아의 처리에 의해서 상응하는 아미드로 전환된다. 아미드는 이어서 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의한 환원에 의해서 Y = C(R4)=C(R5)인 목적하는 아민 생성물로 전환되거나, 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의한 환원에 이어서 적합한 촉매에 의한 촉매 수소화에 의해서 Y = C(R4R5)=C(R4R5)인 목적하는 아민 생성물로 전환된다. 상기된 적합한 브로모 유도체에 의한 적합 한 용매 중의 친핵성 치환 반응을 위한 이들 아민의 사용 이후에 뒤따른 정제는 최종 목적 생성물을 생성시킨다.
리포멧스키즈 반응(Reformatskij reaction)에서의 트리시클릭 케톤의 처리이후에 뒤따른 정제는 목적 생성물을 생성시킨다. 적합한 용매 중의 LiAlH4에 의한 환원 이후에 뒤따른 정제는 R3 = OH인 알코올 생성물을 생성시킨다. 적합한 용매 중의 설포닐클로라이드에 의한 히드록실기중 하나의 알킬화 다음 NaN3에 의한 처리이후에 뒤따른 정제는 목적 화합물을 생성시킨다. 적합한 용매 중의 촉매에 의한 아지드 반응 생성물의 환원이후에 뒤따른 정제는 목적 아민 화합물을 생성시킨다. 상기된 적합한 브로모 유도체에 의한 적합한 용매 중의 친핵성 치환 반응을 위한 이들 아민의 사용이후에 뒤따른 정제는 최종 목적 생성물을 생성시킨다.
적합한 용매 중의 산에 의한 R3 = OH인 아민의 처리는 목적하는 불포화 아민 생성물을 생성시킨다. 상기된 적합한 브로모 유도체에 의한 적합한 용매 중의 친핵성 치환 반응을 위한 이들 아민의 사용 이후에 뒤따른 정제는 최종 목적 생성물을 생성시킨다.
R3 = 니트릴, 아미드, 테트라졸릴 또는 N-알킬-테트라졸릴인 본 발명의 트리시클릭 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 도식(7 내지 9):
도식 7
Figure 112007083265375-PCT00025
치환된 또는 치환되지 않은 수베릴클로라이드는 적합한 용매 중에서 약간 과량의 AgCN으로 처리되고 가열된 후에 정제되어 목적 생성물을 생성시킨다. 니트릴 함유 화합물은 이어서 적합한 용매 중의 나트륨 하이드라이드로 처리되고 가열된다. 이러한 혼합물은 이어서 실온에서 적합한 디브로모알칸으로 처리되고 가열되어 중간 생성물를 생성시키고, 이는 적당한 용매 중의 나트륨 아지드 또는 칼륨 프탈이미드로 처리되고 가열된 후에 정제되어 목적 화합물을 생성시킨다. 실온에서의 나트륨 하이드라이드의 첨가 후의 적당한 용매 중의 적합한 설프아미데이트에 의한 혼합물의 처리 후의 수 시간 동안의 가열 및 후속된 정제는 목적 Teoc-보호된 화합물을 생성시킨다.
적합한 용매 중에서 약간 과량의 산의 존재하의 화합물의 촉매 수소화는 유리 아민 화합물을 생성시킨다. 환원성 아민화 및 후속된 정제를 통한 적합한 알데히드(CHO-D)에 의한 이들 아민의 커플링은 R3 = CN인 최종 목적 화합물을 생성시킨다.
도식 8
Figure 112007083265375-PCT00026
적합한 용매 중에서 약간 과량의 산의 존재하에 R3 = CN 및 R' = N3인 화합물을 촉매 수소화는 유리 아민 화합물을 생성시킨다. 황산에 의한 수소화 생성물의 처리 후의 정제는 목적 생성물을 생성시킨다. R1 = R2 ≠ COOH인 경우에, 아민 은 적당한 용매 중의 적합한 알데히드(D-CHO)와 반응하여 R3 = CONH2 및 R1 = R2 ≠ COOH, CONR4R5, COOMe인 최종 목적 화합물을 생성시킨다. R1 = COOH인 경우에, 아민은 적합한 용매 중의 Boc2O로 처리되어 Boc-보호된 아민을 생성시킨다. 이들 화합물은 이어서 에틸클로로포르메이트로 처리된 다음 아민으로 처리된 후에 정제되어 목적 화합물을 생성시킨다. 화합물은 이어서 산으로 처리된 다음, 적당한 용매 중의 적합한 알데히드(D-CHO)와의 반응 이후에 뒤따른 정제에 의해서 R3 = CONH2 및 R1 = CONR4R5인 최종 목적 화합물을 생성시킨다.
R3 = CN 및 R' = N-프탈로일인 화합물은 적당한 용매 중의 과량의 트리메틸실릴 아지드 및 Bu2SnO로 처리되고 가열되어 R3 = 테트라졸릴 및 R' = N-프탈로일인 목적 화합물을 생성시킨다. R1 = R2 ≠ COOH인 경우, 화합물은 상승된 온도에서 및 적당한 용매중에서 하이드라진 하이드레이트로 처리되어 R3 = 테트라조일인 목적 아민을 생성시킨다. 적당한 용매 중의 적합한 알데히드(D-CHO)과의 이들 아민의 반응 후의 정제는 R3 = 테트라조일 및 R1 = R2 ≠ COOH, CONR4R5, COOMe인 최종 목적 화합물을 생성시킨다. R1 = COOMe의 경우에, 화합물은 적합한 용매 중의 적절한 아민으로 처리되어 유리 아민 화합물을 생성시킨다. Boc2O에 의한 아민의 보호이후에 뒤따른 정제는 Boc-보호된 화합물을 생성시킨다. 에스테르 잔기의 비누화는 목적 NH-Boc-보호된 카르복실산 유도체를 생성시킨다. 산 유도체는 이어서 에틸클로로포르메이트로 처리된 다음 아민으로 처리된 후에 산 처리에 의해서 목적 생성물을 생성시킨다. 적당한 용매 중의 적합한 알데히드(D-CHO)과의 이들 아민의 반응 이후에 뒤따른 정제는 R3 = 테트라조일 및 R1 = CONR4R5 인 최종 목적 화합물을 생성시킨다.
도식 9
Figure 112007083265375-PCT00027
R3 = CN 및 R1= R2 = COOMe 또는 R1 = R2 = Hal인 NH Teoc-보호된 화합물은 상승된 온도에서 적당한 용매 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 과향의 염기로 처리된 후에 정제되어 R3 = CONH2인 목적 화합물을 생성시킨다. 동일한 NH Teoc 보호된 화합물은 또한 적합한 용매 중의 나트륨 아지드 및 암모늄 클로라이드와 반응한 후에 정제되어 R3 = 테트라조일인 목적 화합물을 생성시킨다. 적합한 용매 중의 메틸요오디드 및 염기와의 R3 = 테트라조일인 화합물의 추가의 반응이후에 뒤따른 정제는 R3 = N-Me-테트라조일인 목적 화합물의 형성을 유도한다. R3 = 테트라조일, N-Me-테트라조일 및 R1 = R2 = COOMe, Hal인 화합물의 경우에, Teoc 보호기는 산에 의한 처리에 의해서 제거되어 목적 아민 화합물을 생성시킨다. 적당한 용매 중의 적합한 알데히드(D-CHO)와의 이들 아민의 반응이후에 뒤따른 정제는 R3 = 테트라조일, N-Me-테트라조일 및 R1 = R2 = COOMe, Hal인 최종 목적 화합물을 생성시킨다. R3 = 테트라조일, N-Me-테트라조일 및 R1 = R2 = COOMe인 화합물의 경우에, 에스테르 잔기는 적당한 용매 중의 염기에 의한 처리에 의해서 제거된 후에 정제되어 목적 디카르목실산 유도체를 생성시킨다. 에틸클로로포르메이트에 의한 이들 화합물의 처리이후에 뒤따른 아민에 의한 처리 후의 정제는 R3 = 테트라조일, N-Me- 테트라조일 및 R1 = R2 = CONR4R5인 목적 아민 화합물을 생성시킨다. 산에 의한 Teoc 보호기의 분해는 상응하는 아민 화합물을 생성시킨다. 적당한 용매 중의 적합한 알데히드(D-CHO)와의 이들 아민의 반응 이후에 뒤따른 정제는 R3 = 테트라조일, N-Me-테트라조일 및 R1 = R2 = CONR4R5인 최종 목적 화합물을 생성시킨다. 정제한 후에 R3 = 테트라조일, N-Me-테트라조일 및 R1 = R2 = COOH인 최종 목적 화합물을 얻기 위해서, 아미드 형성 단계 2 및 3은 생략된다.
R3 = 헤테로아릴 (예, 옥사디아졸론 또는 트리플루오로옥사디아졸)인 본 발명의 트리시클릭 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 도식
도식 10
Figure 112007083265375-PCT00028
R3 = CN 및 R1= R2 = COOMe인 NH Teoc-보호된 화합물을 상승된 온도에서 히드록실아민 히드로클로라이드 및 염기로 처리한 다음 적당한 용매 중의 디에틸카르보네이트로 처리한 후에 정제하여 R3 = 옥사디아졸론인 목적 화합물을 수득하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 및 염기가 상기 도식의 단계 2에 적합한 용매 중에 사용되는 경우에, R3 = CF3-옥사디아졸인 목적 화합물이 정제 후에 수득된다. R3 = 옥사디아졸론 및 R3 = CF3-옥사디아졸인 화합물을 이어서 염기로 처리하여 디카르복실산 유도체를 수득한다. 이들 산을 에틸클로로포르메이트로 처리한 다음, 아민으로 처리하고 이어서 정제하여 R3 = 옥사디아졸론, CF3-옥사디아졸 및 R1 = R2 = CONR4R5인 목적 NH-Teoc 보호된 화합물을 수득한다. 산으로 Teoc 보호기를 분해시키면 상응하는 아민 화합물이 생성된다. 적당한 용매 중의 적합한 알데히드(D-CHO)와 이들 아민의 반응 이후에 뒤따른 정제는 R3 = 옥사디아졸론, CF3-옥사디아졸 및 R1 = R2 = CONR4R5인 최종 목적 화합물을 생성시킨다.
R3 = 테트라졸 및 Y = CONR4인 본 발명의 트리시클릭 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 도식
도식 11
Figure 112007083265375-PCT00029
안트라퀴논 유도체를 적당한 용매 중의 나트륨 아지드 및 황산으로 처리하여 목적 화합물을 생성시킨다. 이들 화합물을 이어서 적합한 용매 중의 알킬 할라이드 및 염기로 처리하고 이어서 정제하여 목적 화합물을 수득한다. 적합한 용매 중의 토실메틸 이소시아니트 및 염기와의 이들 화합물은 반응 다음, 디브로모에탄 및 칼륨 프탈이미드에 의한 처리 이후에 뒤따른 정제는 R3 = CN 및 R' = N-프탈로일인 목적 화합물을 생성시킨다. 적합한 용매 중의 트리메틸실릴-아지드 및 디부틸틴 옥사이드와의 이들 화합물의 반응은 R3 = 테트라조일 및 R' = N-프탈로일인 화합물 을 생성시킨다. 하이드라진 하이드레이트에 의한 보호기의 분해는 목적 아민을 생성시키며, 이는 적당한 용매 중의 적합한 알데히드(D-CHO)와 반응하여 R3 = 테트라조일인 최종 목적 화합물을 생성시킨다. R3 = 테트라조일 및 R4 = H인 최종 목적 화합물은 상기 도식에서 알킬 할라이드에 의한 알킬화 단계를 생략함으로써 수득할 수 있다.
R14a,b = (=0)인 본 발명의 브릿지된 피페라지논을 지닌 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 도식
도식 12
Figure 112007083265375-PCT00030
시판되는 히드록실-프롤린 유도체를 염기로 처리하고 적당한 용매 중의 알릴브로미드로 알킬화시킨 다음 정제하여 알릴-보호된 아미노산을 수득한다. 이러한 화합물을 이어서 -30℃에서 적당한 용매 중의 적절한 염기, 트리플산 무수물 및 이어지는 적절하게 보호된 디아미노산으로 처리한 다음 정제하여 목적 화합물을 수득한다. 적당한 용매 중의 팔라듐(0)으로 에스테르 잔기를 분해시킨 후에, 화합물을 적당한 용매 중의 EDCI 및 염기로 처리한 후에 정제하여 목적 화합물을 수득한다. 적합한 염기에 의한 처리에 의해서 Fmoc 보호기를 분해시키면, 목적 생성물이 생성된다. 유리아민을 이어서 적합한 폴리머 지지된 염기의 존재하에 설포닐 클로라이드, 산 클로라이드 또는 이소시아네이트로 처리한 후에 정제하여 목적 화합물을 생성시킨다. 적합한 용매 중의 산으로 Boc-보호기를 제거한 후에 정제하면 최종 목적 화합물이 생성된다.
상기 아미노산 유도체의 거울상이성질체로 시작하고 상기된 바와 같은 일반적인 과정을 통해서 진행시키면, 거울상이성질체 피페라지논 유도체가 제조될 수 있다.
R13a,b = (=0)인 본 발명의 브릿지된 피페라지논을 지닌 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 도식
도식 13
Figure 112007083265375-PCT00031
시판되는 아미노산의 Fmoc기를 Et2NH로 제거한 후에, 일차 아민을 적당한 용매 중에서 알데히드 또는 케톤으로 환원성 아민화 반응으로 처리하여 목적 생성물 을 수득한다. 대안적으로는, 시판되는 N-Boc-보호된 히드록시 아미노산 에스테르를 트리플루오로아세트산 무수물로 처리할 수 있다. 시판되는 아민에 의한 트리플레이트의 친핵성 치환반응이후에 뒤따른 염기에 의한 에스테르 잔기의 비누화 및 정제는 목적 생성물을 생성시킨다. 이들 화합물을 적합한 용매 중의 EDCI 및 염기로 처리한 후에 정제하여 시클릭 아미드를 생성시킨다. 이들 화합물을 Boc-보호기를 제거함으로써 목적 생성물로 전환시킨다. 이들 화합물을 이어서 염기의 존재하에서 세린 유도체로부터 유도된 시클릭 설파미데이트와 적합한 용매 중에서 반응시킨다. 적합한 염기로 반응 생성물의 에스테르를 비누화시킨 다음 정제하면 목적 산 화합물이 생성된다. 적절한 염기 및 적합한 아민 유도체의 존재하에서 EDCI로 유리 산을 추가로 처리한 다음, Boc-보호기를 산성 제거하고 정제하면 목적 화합물이 생성된다.
아미노산의 거울상이성질체 및 상기 아민 유도체로 시작하며, 상기된 바와 같은 일반적인 과정을 통해서 진행시키면, 거울상이성질체 피페라지논 유도체가 제조될 수 있다.
R13a,b 및 R14a,b = H인 본 발명의 브릿지된 피페라진을 지닌 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 도식
도식 14
Figure 112007083265375-PCT00032
시판되는 브릿지된 피페라진 유도체를 적당한 용매 중의 시판되는 아지리딘 에스테르로 처리한 후에 정제하여 목적 화합물을 생성시킨다. Boc-보호기의 산성 제거 후에, 목적 생성물을 염기의 존재하에서 산 클로라이드 또는 설폰산 클로라이드와 반응시킨 다음, 정제하여 목적 생성물을 수득한다. 염기성 비누화 후에, 유리 산을 적절한 염기 및 적합한 아민 유도체의 존재하에 EDCI로 처리한 후에 정제하여 목적 화합물을 생성시킨다. Cbz-보호기를 이어서 TMSI로 처리하여 제거하고 후속하여 정제하여 최종 목적 화합물을 수득한다.
아민의 거울상이성질체 및 상기 아지리딘 유도체로 시작하고, 상기된 바와 같은 일반적인 과정을 통해서 진행하면, 거울상이성질체 피페라진 유도체가 제조될 수 있다.
일반적인 도식에 의해서 도시되고 있는 바와 같이, "B"의 구조체 각각은 그 좌측에서 "A" 구조체에 결합하고 그 우측에서 "D" 구조체에 결합하는데, 그 각각을 이하 도시하고 있다. 화합물 A-B-D는 하기 구조체를 포함하는 "A"를 선택한다:
Figure 112007083265375-PCT00033
A는 바람직하게는
Figure 112007083265375-PCT00034
이다.
"B" 구조체는
Figure 112007083265375-PCT00035
로부터 선택된다. 바람직하게는, B는 구조체 (a), (b), (c) 및 (d)중 하나이다. 더욱 바람직하게는, B는 구조체 (b)이다.
"D" 구조체는
Figure 112007083265375-PCT00036
중에서 선택된다.
치환체는 다음과 같은 치환체로부터 선택된다:
E, G 및 M은 3개의 고리 시스템을 나타내며, 여기서, M은 E 및 G 각각과 두 개의 탄소원자를 공유하며;
E 및 G는 각각 6-원 아릴, 5-원 헤테로아릴; 6-원 헤테로아릴; 5-7-원 포화된 또는 부분 포화 카르보시클릭 고리; 5 내지 7원 포화된 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는 E 및 G는 치환된 페닐이고; M은 5-7-원 포화된 또는 부분 포화 카르복실릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 5-6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이다.
E는 하나 이상의 R1기로 치환될 수 있으며;
G는 하나 이상의 R2기로 치환될 수 있으며;
X 및 Y는 이가이고 각각 독립적으로 결합, CR4R5, 0, NR4, S, S=O, S(=0)2, C(=0), (C=O)N(R4), S(O)2N(R4), C=N-OR4, -C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)NR4-, -C(R4R5)O-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4; 또는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이며, 이들 모두는 치환되거나 비치환되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(0)t(C0-C6)-알킬-C(0)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이며, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬 모두는 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는, R1 및 R2는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CONR4R5, -CO2H, -CN 또는 -SO2NR4R5R2로서 정의될 수 있다.
R3는 부존재하거나 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이며, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는 R3은 부재하거나, -H, -OH, -CO2H, -CN, -CONR4NR5, R5, 아릴, NH(C=O)R4, NH(SO2)R4, 헤테로아 릴 -SO3H, -PO3H2, -CONR4R5, R5, 아릴, NH(C=O)R4, 또는 NH(SO2)R4이고, 더욱 바람직하게는, R3은 -CONR4R5 또는 테트라졸릴이다.
Ra는 수소, CN, NO2, 알킬, 할로알킬, S(O)tNR4R5, S(O)tR4, C(O)OR4, C(O)R4, 또는 C(O)NR4R5이고;
R4, R5, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 모두가 치환되거나 비치환되거나, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 탄소원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 고리를 형성하고, O, S 또는 NR50으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않으며, 3-원 내지 8-원 고리는 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는 R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H 또는 알킬이다.
R50은 각각 R20, CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(0)t(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두가 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는 R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 알킬이다.
R9는 H 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 H이다.
R10은 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-알킬-C(0)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-S02R4, 수소, B(OH)2, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는 R10은 CN이다.
R11 및 R12는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =O이고;
R14a 및 R14b은 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =O이며;
R13c 및 R14c은 각각 독립적으로 R5이고;
Qa는 CH 또는 N이고;
Qb는 CH 또는 N이고;
U은 -C(O)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)p, NR50, S(=0)2, C(=0), (C=O)N(R4), N(R4)(C=O), S(=O)2N(R4), N(R4)S(=O)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)pNR50-, N(R50)C(R4R5)p-, -0-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이다. 바람직하게는 U는 CH2이다.
W는 -CH2-, -S-, -CHF- 또는 -CF2-이고;
Z는 C 또는 N이며;
m은 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이며;
p는 0 내지 6이고;
q는 0 내지 6이며;
t는 O, 1, 또는 2이다.
실시예
하나 이상의 광학적 활성 탄소를 지니는 본 발명의 화합물은 라세미체 및 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 각각의 부분입체이성질체, 거울상이성질체 혼합물 및 단일의 거울상이성질체, 토토머, 회전장애이성질체(atropisomer) 및 회전이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다. 올레핀 이중결합을 함유하는 본 발명에 기재된 화합물은 E 및 Z형 기하이성질체 둘 모두를 포함한다. 또한 본 발명은 모든 염 형태, 다형체, 수화물 및 용매화물을 포함한다. 상기된 화합물 모두는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 DPP-IV 억제 화합물의 DPP-IV 억제 활성은 본 기술분야에 공지된 어떠한 적합한 검정을 이용하여 측정될 수 있다. DPP-IV 억제 활성을 측정하는 시험관내 검정 표준이 개시되어 있다.
본 발명의 DPP-IV 억제 화합물의 합성 및 이들의 생물학적 활성 검정이 하기 실시예에 기술되어 있으며, 이는 본 발명을 어떠한 방법으로든 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 및 방법
모든 시약 및 용매는 판매 공급원으로부터 얻었으며, 추가의 정제 없이 사용하였다. 양성자(1H) 스펙트럼은 중수소화된 용매 중의 25MHz NMR 분광계상에서 기 록하였다. 크로마토그래피는 로쓰(Roth) 실리카겔(Si 60, 0.06-0.2mm) 및 특정의 실시예에서 지시하고 있는 적합한 유기 용매를 사용하여 수행하였다. 플래시 크로마토그래피의 경우에, 로쓰 실리카겔(Si60, 0.04-0.063mm)를 사용하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 UV 검출과 함께 실리카겔 플레이트상에서 수행되었다. 제조 박층 크로마토그래피(Prep-TLC)는 0.5mm 또는 1mm 실리카겔 플레이트(Merck Si 60, F254) 및 특정의 실시예에서 지시된 용매로 수행되었다.
제조예 1
Figure 112007083265375-PCT00037
시판되는 프롤린아미드(5g)를 WO 98/19998에 기재된 바와 같이 먼저 CH2Cl2 중의 브롬아세틸브로미드(4.2㎖)로 처리하고, 이어서 CH2Cl2 중의 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 표제 화합물(7.85 g; 83%)을 수득하였다.
1HNMR δ(CDCl3) 2.05-2.40(m, 4H), 3.51-3.70(m, 2H), 3.80-3.85(m, 2H), 4.70-4.86(m, 1H).
제조예 2
Figure 112007083265375-PCT00038
단계 A
시판되는 L-프롤린아미드(25g)를 CH2Cl2(1200㎖)에 용해시키고 트리에틸아민(30㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.9 g)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 푸마릴 클로라이드(11.7㎖)로 처리하였다. 어두운 색의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 스터링하고, 0℃로 냉각시켰다. TFAA(77㎖)를 스터링하에 적가하고 용액을 6시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 2일 동안 스터링하였다. 얼음(500g)을 첨가한 다음 NaHCO3 포화용액 (600㎖)을 주의해서 첨가하였다. 가스 발생이 정지된 후에, 유기상을 분리하고 NaHCO3 포화용액 (350㎖), H2O(350㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(28.6 g; 98%)을 수득하였다.
1HNMR δ(CDCl3) 2.12-2.30(m, 8H), 3.58-3.69(m, 2H), 3.73-3.89(m, 2 H), 4.72-4.83(m, 2H), 7.26(s, 2H).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(9.6g)을 CHCl3 (90 ㎖) 및 MeOH (90 ㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. -78℃에서 서서히 흐르는 오존(O2 실린더로부터 기원)을 혼합물을 통해 3시간 동안 통과시켰다. 혼합물을 N2로 세정하고, 디메틸설피드(6㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 스터링하고, 실온이 되게 하고 농축시켰다. 잔류물을 실시카(CH2Cl2/MeOH, 100:0 → 92:8)상의 크로마토그래피로 정제하여 약 1:9의 비로 알데히드와 메톡시 헤미아세탈의 혼합물로서 표제 화합물(8.9 g; 69 %)을 수득하였다.
1HNMR δ(D2O) 2.10-2.38(m, 4H), 3.32(s, 3H), 3.60-3.84(m, 2H), 4.72-4.81(m, 1H), 5.5(s, 9/10H), 7.9(s, 1/10 H).
제조예 3
Figure 112007083265375-PCT00039
단계 A
시판되는 2-시아노-3-메틸 피리딘(25g)을 t-부탄올(50㎖)에 용해시키고, 80℃에서 스터링하였다. 진한 황산(25㎖)를 45분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 산 의 완전한 첨가 후에, 80℃에서 1 시간 동안 계속 스터링하였다. 반응물을 물(50㎖) 및 톨루엔(125㎖)으로 희석시켰다. pH를 25% 수성 암모니아(110㎖)를 사용하여 10으로 조정하였다. 분리된 유기상을 진공하에서 농축시켜 목적 생성물(27g, 90%)을 수득하였다.
1HNMR δ(CDCl3) 1.4(s, 9H), 2.7(s, 3H), 7.2-7.3(m, 1H), 7.6(m, 1H), 8.1(s br, 1H), 8.4(m, 1H).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(12g)을 THF(15㎖)에 용해시키고 -64℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산중의 1.6M, 77㎖)을 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 나트륨 브로미드(0.6g)를 첨가한 후에, -64℃에서 30분 동안 계속 스터링하였다. m-글로로벤질클로라이드(11g)을 첨가하면서 온도는 -55℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 -64℃에서 2 시간 동안 스터링하고 -10℃에서 추가로 2 시간 동안 스터링하였다. 후속하여, 반응물을 물(100㎖)로 켄칭시키고 농축시켰다. 수성상을 클로로포름(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4를 이용하여 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물(22 g; 82 %)을 수득하였다.
1HNMR δ(CDCl3) 1.4(s, 9H), 2.9-3.0(m, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 7.0-7.4(m, 6H), 8.0(s br, 1H), 8.4(m, 1H).
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(21.5g)을 포스포러스 옥시클로라이드(80㎖)에 용해시키고 5 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 농축시키고 50% 수성 NaOH로 중화시켰다. 고형물을 분리하고, 고온의 이소프로판올로 세척하여 표제 화합물(10.4 g; 63 %)을 수득하였다.
1HNMR δ(CDCl3) 2.9-3.0(m, 2H), 3.0-3.2(m, 2H), 7.0-7.3(m, 4H), 7.3-7.4(m, 1H), 7.4-7.5(m, 1H), 8.5-8.6(m, 1H).
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물(10g)을 트리플루오로설폰산(80㎖)에 용해시키고, 60℃에서 1 시간 동안 스터링하였다. 실온에서 6N 수성 HCl(80㎖)을 적가하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류시키고, 후속하여 얼음에 부었다. 50% 수성 NaOH로 중화시킨 후에, 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 이소프로판올/물(3.1)로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 물 및 클로로포름으로 세척하여 추가의 표제 화합물(9.4 g; 94 %)을 수득하였다.
1HNMR δ(MeOD-d4) 3.3-3.4(m, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 7.5(m, 2H), 8.1-8.2(m, 2H), 8.7(d, 1H), 8.9(d, 1H).
단계 E
상기 단계 D의 표제 화합물(700mg)을 MeOH(10 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(95 mg)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 스터링하였다. 반응물을 1N HCl로 산성화시키고, 후속하여 1N NaOH를 사용하여 pH 12가 되게 하였다. 혼합물을 물(100㎖)에 쏟아 붓고 CHCl3(100 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(705 mg; 100 %)을 수득하였다.
1HNMR δ(MeOD-d4) 3.0-3.4(m, 4H), 6.1(s, 1H), 7.1-7.3(m, 3H), 7.5-7.6(m, 2H), 8.3:8.4(m, 1H).
단계 F
상기 단계 E의 표제 화합물(370mg)을 톨루엔(5㎖)에 용해시키고, -15℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(286mg)을 서서히 첨가하고, 반응물을 실온이 되게 하고 밤새 반응시켰다. 용액을 트리에틸아민으로 중화시키고 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
제조예 4
Figure 112007083265375-PCT00040
단계 A
제조예 3 단계 E로부터의 표제 화합물(285mg)을 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C (100mg) 및 암모늄 포미에이트(ammonium formiate, 916mg)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 후속하여, 반응물을 물(20㎖)로 처리하고, 클로로포름(50㎖)로 2회 추출하였다. 취합한 유기상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(200 mg; 82 %)을 수득하였다.
1HNMR δ(MeOD-d4) 2.9-3.1(m, 2H), 3.3-3.6(m, 2H), 6.3 (s, 1H), 7.0-7.3(m, 4H), 7.4(m, 1H), 7.8 (m, 1 H), 8.3(m, 1 H)
단계 B
상기 단계 A의 표제 화합물(200mg)을 톨루엔(5㎖)중에 용해시키고 -15℃로 냉각시켰다. 티로닐 클로라이드(235mg)을 서서히 첨가하고, 반응물을 실온이 되게 하여 밤새 반응시켰다. 용액을 트리에틸아민으로 중화시키고 직접적으로 사용하였다.
제조예 5
Figure 112007083265375-PCT00041
시판되는 에틸렌디아민(30㎖)의 냉각된 용액(12℃)에 시판되는 디벤조수베릴클로라이드(3.3g)을 5 분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 스 터링하고 이어서 K2CO3(5.8 g)를 첨가하였다. 실온에서 추가의 30분 후에, 혼합물을 여과하고, 염을 5㎖ 에틸렌디아민으로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 80㎖ EtOAc, 20 ㎖ H2O 및 5 ㎖ NH4OH-용액(25%) 중에 용해시켰다. 유기 상을 분리하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(3.4 g; 93 %; MH+ = 253)을 수득하였다.
제조예 6 내지 9
제조예 6 내지 9로부터의 표제 화합물을 제조예 5에 기재된 과정을 따르면서 하기 표에 기재된 바와 같은 클로라이드 및 아민을 사용하여 제조하였다. 클로라이드가 10분 후에도 아민에 용해되지 않는 경우에는, 깨끗한 용액이 얻어질 때까지 CH3CN 또는 THF를 첨가하였다.
Figure 112007083265375-PCT00042
제조예 10
Figure 112007083265375-PCT00043
단계 A
시판되는 디벤조수베릴클로라이드(300mg) 및 4-N-Boc-아미노-피페리딘(290mg)을 CH3CN(10㎖) 중에 현탁시켰다. 10분 후, K2CO3 (545mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 스터링하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(30㎖) 및 H2O(15㎖)로 희석하고, 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(46Omg; 89%; MH+ = 393).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(460mg)을 디옥산(20㎖) 중의 4M HCl 용액에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 스터링시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(335mg; 97%; MH+ = 293).
제조예 11-12
제조예 11 및 12의 표제 화합물을 하기 표에 기재된 클로라이드 및 아민을 사용하여 제조예 10에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007083265375-PCT00044
Figure 112007083265375-PCT00045
제조예 13
Figure 112007083265375-PCT00046
단계 A
질소 하에서 CH3CN(60㎖) 중의 AgCN(4.7g)의 현탁액에 CH3CN(60㎖) 및 벤젠(10㎖) 중의 시판되는 디벤조수베릴클로라이드(6g)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하고, 실온에서 냉각시키고, 여과하였다. 형성된 염을 20㎖의 CH3CN로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리 카(EtOAc/시클로헥산, 1:9) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5g; 87%; MNa+ = 242).
단계 B
Et2O(20㎖) 중의 LiAlH4(360mg)의 현탁액을 Et2O(20㎖) 중의 AlCl3(950mg)의 용액으로 서서히 처리하였다. 이 혼합물을 10분 동안 실온에서 스터링한 후, 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(1.03g)을 5분 이내로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 스터링한 후, 8시간 동안 환류시켰다. H2O(20㎖) 및 25% NH4OH(6㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 여과하고, 염을 H2O(20㎖) 및 Et2O(10㎖)로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(157mg; 15%; MH+ = 224).
제조예 14
Figure 112007083265375-PCT00047
단계 A
톨루엔(25㎖) 중의 시판되는 이미노디벤질(5g)의 용액에 시판되는 브로모아세틸브로마이드(4.35㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 30분 동안 환류 하에 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제(crude) 생성물의 일부(800mg)를 DMA(6 ㎖)에 용해시키고, NaN3(815mg)로 처리하였다. 이 혼합물을 60-70℃에서 밤새 가열하고, EtOAc(30㎖) 및 H2O(10㎖)로 희석하였다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산(1:9)(2㎖)으로 처리하고, 2분 동안 초음파 처리하고, 용매를 시린지로 제거하였다. 잔류물을 건조시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(483mg; 69%; MH+ = 279).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(483mg)을 MeOH(25㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(100mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 수소 처리하고, 여과시키고, 촉매를 MeOH(10㎖)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(415mg; 95%; MH+ = 253).
단계 C
THF(6㎖) 중의 LiAlH4(242mg)의 현탁액에 THF(6㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 표제 화합물의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류시키면서 2시간 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O(0.3㎖)로 켄칭시키고, 15% NH4OH-용액(0.3㎖) 및 H2O(0.8㎖)로 희석하였다. 실온에서 34분 동안 스터링하고, 여과하고, 염을 THF(8㎖)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 상의 크로 마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(79mg; 26%; MH+ = 239).
제조예 15
Figure 112007083265375-PCT00048
단계 A
시판되는 디벤조수베레놀(1.5g)과 말론산(830mg)의 혼합물을 160-170℃에서 2시간 동안 가열하였다. H2O(5㎖)과 0.1M HCl(5㎖)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (100㎖) 및 H2O (10㎖)로 희석하고, 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 98:2 -> CH2Cl2/아세톤, 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(775mg; 43%; MNa+ = 273).
단계 B
THF(20㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(775mg)과 트리에틸아민(0.59㎖)의 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 이소부틸클로로포르메이트로 처리하였다. 1시간 동안 -40℃에서 스터링한 후, 혼합물을 여과시키고, 염을 THF (5㎖)로 세척하였다. 이후, 여액을 1시간 30분 동안 25% NH4OH(15㎖)로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(60㎖)로 희석하고, 유기 상을 분리시키고, MgSO4 를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3(1.5㎖)로 처리하고, 용매를 시린지로 제거하고, 잔류물을 건조시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(677mg; 88%; MH+ = 250).
단계 C
THF(15㎖) 중의 LiAlH4 (513mg) 현탁액에 THF(25㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 표제 화합물(677mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O(0.65㎖)로 켄칭시키고, 4M NaOH-용액(2.5㎖)으로 희석하였다. 혼합물을 45분 동안 실온에서 스터링하고, 여과하고, 염을 THF (15㎖)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 9:1)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(560mg; 88%; MH+ = 236).
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물(350mg)을 MeOH (15㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C (300mg) 및 1M HCl (1.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 수소화시키고, 여과시키고, 촉매를 MeOH(10㎖)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(30㎖) 및 포화된 NaHCO3(10㎖)에 용해시켰다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 취합한 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(232mg; 66%; MH+ = 238).
제조예 16
Figure 112007083265375-PCT00049
단계 A
제조예 14의 단계 A로부터의 중간 생성물(1g)을 DMA(6㎖)에 용해시키고, NaCN(368mg)로 처리하였다. 혼합물을 60-70℃에서 밤새 가열하고, EtOAc(50㎖) 및 H2O(15㎖)로 희석하였다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(282mg; 34%; MH+ = 263).
단계 B
THF(6㎖) 중의 LiAlH4(123mg)의 현탁액에 THF(6㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(282mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키고, H2O(0.2㎖) 및 4M NaOH(0.8㎖)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 스터링하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 95:5 -> CH2Cl2/MeOH, 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(32mg; 12%; MH+ = 253).
제조예 17
Figure 112007083265375-PCT00050
단계 A
Et2O(7㎖) 중의 마그네슘(701mg)의 현탁액에 에틸브로마이드(2.15㎖)를 서서히 첨가하였다. 그리그나드 시약(Grignard reagent)의 형성 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, Et2O(5㎖) 중의 디에틸아민(3㎖) 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 5℃로 냉각시키고, Et2O(15㎖) 중의 시판되는 디벤조수베론(3g) 및 3차-부틸아세테이트(1.95㎖)의 혼합물로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 과량의 NH4Cl을 함유한 얼음물에 쏟아 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하고, 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산, 1:9)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.5g; 75%; MNa+ = 347).
단계 B
THF(12㎖) 중의 LiAlH4(346mg)의 현탁액에 THF(12㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(2g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 4M NaOH(4.5㎖)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 스터링하고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(100㎖), H2O(10㎖) 및 포화된 NH4Cl(10㎖)에 용해시켰다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카상의 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산, 3:7)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(937mg; 60%; MNa+ = 277).
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(937mg)을 벤젠(1.5㎖) 및 피리딘(1.5㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 벤젠(1.5㎖) 중의 p-토실클로라이드의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 스터링하고, EtOAc(40㎖)로 희석하고, 0.1M HCl(10㎖), 포화된 NaHCO3(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 중간 생성물을 DMA(9㎖)에 용해시키고, NaN3(1.2g)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 70℃로 가열하고, DMA를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(50㎖), 포화된 NaHCO3(10㎖) 및 염수(10㎖)에 용해시켰다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산, 1:4)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(704mg; 68%; MNa+ = 302).
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물(200mg)을 MeOH(8㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(40mg)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 30분에 걸쳐 수소화시키고, 여과하고, 촉매를 MeOH(10㎖)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(175mg; 96%; MH+ = 254).
단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물(75mg)을 EtOH(1㎖)에 용해시키고, 디옥산(1㎖) 중의 4M HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 스터링하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20㎖) 및 포화된 NaHCO3(5㎖)에 용해시켰다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(67mg; 96%; M+ - NH3= 219).
제조예 18
Figure 112007083265375-PCT00051
단계 A
상기 제조예 13의 단계 A로부터의 표제 화합물(1.1g)을 THF(5㎖)에 용해시키고, THF(5㎖) 중의 NaH(132mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키면서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, THF(1㎖) 중의 1,2-디브로모에탄(0.9㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키면서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 염을 THF(5㎖)로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 DMA(12㎖)에 용해시키고, NaN3(1.6g)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 60-70℃로 가열하고, DMA을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(40㎖) 및 H2O(10㎖)에 용해시키고, 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 의 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산, 1:9)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(1.14g; 78%; MH+ = 289).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(510mg)을 MeOH(20㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(150mg) 및 2M HCl(0.9㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 30분에 걸쳐 수소화시키고, 여과하고, 촉매를 MeOH(10㎖)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 95:5 에서 CH2Cl2/MeOH, 4:1)로 정제하여 표제 화합물과 시클릭 아미딘의 혼합물을 수득하였다(450mg; 96%; MH+ = 263).
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(350mg)을 2㎖의 57% H2SO4로 처리하였다. 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(10㎖)로 희석하였다. 혼합물을 10% NaOH를 첨가함으로써, 알칼리성(pH ~ 11)으로 만들고, EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피[CH2Cl2/MeOH, 9:1 에서 CH2Cl2/MeOH(7M NH3), 9:1]로 정제하여 표제 화합물과 시클릭 아미딘의 혼합물을 수득하였다(223mg; 60%; MH+ = 281).
제조예 19
Figure 112007083265375-PCT00052
단계 A
시판되는 (S)-2-아미노프로판-l-올(2.Og)을 CH2Cl2(20㎖)에 용해시키고, Boc2O(6.4g)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 스터링한 후, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(4.7g, 99%).
1H-NMR δ(CDCl3): 1.10(s, 3H), 1.50(s, 9H), 2.40(s, 1H), 3.45-3.70(m, 2H), 3.75-3.80(m, 1H), 4.80(s, 1H).
단계 B
이미다졸(4.1g)을 CH2Cl2(50㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(10㎖) 중에 용해된 티오닐 클로라이드(1.3㎖)를 적가하고, 형성된 현탁액을 실온에 도달할 때까지 가온하였다. 실온에서 1시간에 걸쳐 계속해서 스터링한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(50㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(1.8g)의 용액을 1시간 동안 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에 도달할 때까지 가온하고, 밤새 스터링하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 보조제를 CH2Cl2로 잘 세척하였다. 유기 상을 CH2Cl2로 희석하고, 물 및 염수로 세척하 고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 약 100㎖의 부피로 농축시켰다.
물(100㎖) 중의 NaIO4(4.3g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Ru(IV)O2 수화물(150mg)을 첨가하고, 흑색 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 스터링하였다. 이후, 실온에 도달할 때까지 가온하고, 밤새 스터링하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 CH2Cl2로 추출하였다. 취합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 여액을 활성 목탄(2g)으로 30분 동안 처리하여 미량의 루테늄을 제거하였다. 혼합물을 다시 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.5g, 63%).
1H-NMR δ(CDCl3): 1.45(s, 3H), 1.49(s, 9H), 4.14(dd, 1H), 4.29-4.42(m, 1H), 4.61(dd, 1H).
제조예 20
제조예 20로부터의 표제 화합물을 하기 표에 기재된 아미노알코올을 사용하여 제조예 19에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007083265375-PCT00053
제조예 21
Figure 112007083265375-PCT00054
단계 A
물(200㎖) 중의 시판되는 2-(S)-아미노 프로판올(17.4g)의 스터링된 용액에 디옥산(200㎖) 중의 트리에틸아민(32㎖)의 용액을 첨가하였다. 이 용액에, 시판되는 l-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘-2,5-디온(60g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 스터링한 후, 물(200㎖)로 희석하고, 1N HCl로 산성화시키고, Et2O(2 x 500㎖)로 추출하였다. 취합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(44.2g; 87%).
1H-NMR δ(CDCl3): 0.02(s, 9H), 0.90-1.05(m, 2H), 1.20(d, 3H), 2.80(br s, 1H), 3.40-3.80(m, 3H), 4.10-4.20(m, 2H), 4.85(s, 1H).
단계 B
이미다졸(96g)을 CH2Cl2(1200㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(30.8㎖)를 CH2Cl2(600㎖)로 희석하고, 적가하였다. 형성된 현탁액을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 1시간 동안 지속적으로 스터링한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1200㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(44.2g)을 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 스터 링하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 보조제를 CH2Cl2로 잘 세척하였다. 유기 상을 물(2 x 700㎖)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 약 1000㎖의 용적으로 농축시켰다.
물(1000㎖) 중의 NaIO4(100g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. RuO2 x H2O(1g)을 첨가하고, 흑색 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 스터링하였다. 이후, 실온으로 가온시키고, 밤새 스터링하였다. 상을 분리시키고, 유기 상을 과립화된 목탄(~ 20g)으로 처리하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 스터링하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(50.7g, 89%).
1H-NMR δ(CDCl3): 0.02(s, 9H), 1.00-1.15(m, 2H), 1.50(d, 3H), 4.15(dd, 1H), 4.35-4,45(m, 3H), 4.65(dd, 1H).
제조예 22-23
제조예 21에 기술된 것과 동일한 절차를 따르되, 하기 표에 기재된 아미노알코올을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007083265375-PCT00055
제조예 24-46
제조예 21에 기술된 것과 동일한 절차를 따르되, 하기 표에 기재된 아미노알코올을 사용하면, 목적하는 생성물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00056
Figure 112007083265375-PCT00057
Figure 112007083265375-PCT00058
Figure 112007083265375-PCT00059
제조예 47
Figure 112007083265375-PCT00060
단계 A
THF(10㎖) 중의 NaH(132mg)의 현탁액을 THF(20㎖) 중의 제조예 13의 단계 A(1.1g)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(10㎖) 중의 제조예 19(1.2g)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 60℃에서 4시간 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시켰다. 용매의 제거 및 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1:4)에 의해 표제 화합물을 수득하였다(1.7g, 90%, MH+ = 377).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(1.5g)을 57% H2SO4에 용해시키고, 용액을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 버리고, pH가 8을 초과할 때까지 50% KOH 수용액을 수성 상에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(600mg, 53%).
1H-NMR δ(CDCl3): 0.95(d, 3H), 1.82(s, 2H), 2.37-2.58(m, 2H), 2.82-2.92(m, 1H), 3.18(s, 4H), 5.60(s, 2H), 7.08-7.24(m, 6H), 7.40-7.48(m, 2H).
제조예 48
표제 화합물을 하기 표에 기재된 바와 같이 제조예 20으로부터의 설파미데이트를 사용하여 제조예 47에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007083265375-PCT00061
제조예 49
Figure 112007083265375-PCT00062
단계 A
시판되는 2,5-디브로모톨루엔(8.28㎖)을 헥산(90㎖)에 용해시키고, 헥산(160㎖) 중의 1.6M 부틸리튬의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 20시간 동안 60℃에서 가열시키고, 실온으로 냉각시키고, Et2O(750㎖) 중의 드라이 아이스 혼합물에 부었다. 혼합물을 실온에 도달할 때까지 가온하고, 여과하고, 침전물을 90㎖ Et2O로 세척하였다. 침전물을 140㎖의 빙초산을 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(10g; 92%).
1H-NMR δ(DMSO-d6) 2.58(s, 3H), 7.80-7.90(m, 3H)
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(13g)을 MeOH(300㎖)에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드(15.7㎖)로 서서히 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 가열하자 맑은 용액이 되었다. 용매를 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(13.3g; 88%; MH+ = 209).
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(13.3g)을 CCU(500㎖)에 용해시키고, 시판되는 N-브로모석신이미드(10.7g)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 시판되는 AIBN(327mg)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 100W 백열 전구로 자극시키고, 100-105℃에서 2시간 30분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과시키고, 침전물을 50㎖ CCl4로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 CH3CN(180㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 트리페닐포스핀(16g)으로 처리하고, 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 ~100㎖로 농축시키고, Et2O(500㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 방치하고, 여과하고, 침전물을 Et2O(30㎖)로 세척하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다(20g; 57%).
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물(20g)을 CH3CN(160㎖)에 현탁시키고, 시판되는 4-플루오로벤즈알데히드(5.4㎖)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 시판되는 DBN(10㎖)로 처리하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 그 절반의 부피로 농축시키고, H2O(150㎖)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(2 x 150㎖)로 추출하고, 유기 상을 5% HCl(2 x 75㎖)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 H2O(240㎖) 및 MeOH(20㎖)에 현탁시키고, KOH(20g)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온에 도달될 때까지 냉각시키고, CH2Cl2(3 x 75㎖)로 세척하였다. 수성 상을 농축된 HCl을 첨가함으로써 산성화시키고(pH ~ 1), 여과시키고, 침전물을 H2O(20㎖)로 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다. 잔류물을 MeOH(900㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(1.5g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 수소화시키고, 여과시키고, 촉매를 MeOH(50㎖)로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(8.6g; 82%; MH+ = 289).
단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물(1.44g)을 설폰란(9㎖)에 현탁시키고, 다가인산(30g)으로 처리하였다. 혼합물을 N2 하에 170-175℃에서 3시간 동안 가열하고, 얼음물(150㎖)에 쏟아 부었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 스터링하고, EtOAc(2 x 150㎖)로 추출하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물 을 MeOH(20㎖)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(1㎖)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키면서 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O(100㎖)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카(CH2Cl2) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(960mg; 67%; MH+ = 285).
단계 F
상기 단계 E로부터의 표제 화합물(1420mg)을 CHCl3(20㎖) 및 MeOH(20㎖)에 용해시키고, NaBH4(230mg)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 스터링하고, 얼음물(150㎖)에 쏟아 부었다. 혼합물을 EtOAc(2 x 150㎖)로 추출하고, 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(1420mg; 99%, M+ + Na = 309).
단계 G
상기 단계 F로부터의 표제 화합물(1420mg)을 THF(20㎖)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(0.91㎖)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 스터링하고, 가열없이 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN(17㎖)에 용해시키고, AgCN(785mg)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 30분 동안 가열하고, 여과시키고, 염을 CH3CN(40㎖)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카(CH2Cl2) 상의 크 로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1160mg; 79%; MH+ = 296).
단계 H
상기 단계 G로부터의 표제 화합물(1327mg)을 가스가 제거된 THF(15㎖)에 용해시키고, 가스가 제거된 THF(5㎖) 중의 NaH(119mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 15분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이후, 혼합물을 THF(1㎖) 중의 1,2-디브로모에탄(0.81㎖)으로 처리하고, 혼합물을 90℃에서 4시간 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에 도달될 때까지 냉각시키고, 100㎖ EtOAc, 10㎖ 염수 및 10㎖ 포화된 NH4Cl로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMA(10㎖)에 용해시키고, NaN3(720mg)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하고, EtOAc(100㎖) 및 염수(15㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, 0.1㎖ HCl(15㎖) 및 염수(15㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카(EtOAc/시클로헥산, 1:4) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(931mg; 57%; MH+ = 365).
단계 I
상기 단계 H로부터의 표제 화합물(1050mg)을 MeOH(40㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 농축된 HCl(0.25㎖) 및 10% Pd/C(250mg)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 수소화시키고, 여과시키고, 촉매를 MeOH(20㎖)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 상기 표제 화합물과 시클릭 아미딘의 혼합물을 9:1 비로 수득하였다(950mg; 97%; MH+ = 339).
단계 J
상기 단계 I로부터의 표제 화합물(950mg)을 57% H2SO4(5㎖)로 처리하고, N2 하에 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, H2O(80㎖)로 희석시키고, 50% NaOH를 첨가함으로써 알칼리성으로 만들었다(pH ~ 10). 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 세척하고, 수성 상을 디옥산(40㎖)으로 희석시켰다. 혼합물을 과량의 Boc2O로 처리하고, pH를 pH ~ 10.0으로 유지시키면서 실온에서 16시간 동안 스터링하였다. 혼합물을 1M HCl을 첨가함으로써 pH ~4로 산성화시키고, EtOAc(2 x 150㎖)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 시클릭 아미딘 부산물을 용리시키는 실리카(CH2Cl2/MeOH, 9:1) 상에서의 크로마토그래피, 이후 CH2Cl2/MeOH(4:1)로 용리되는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(282mg, 23%; MNa+ = 465).
단계 K
상기 단계 J로부터의 표제 화합물(135mg)을 THF(6㎖) 및 트리에틸아민(0.056㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트(0.031㎖)로 처리하였다. 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 스터링하고, 4㎖ THF로 희석시 키고, 0℃에서 33% 암모니아 수용액(10㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 스터링한 후, 실온에서 1시간 동안 스터링하였다. 혼합물을 EtOAc(80㎖)로 희석시키고, 염수(25㎖), 포화된 NH4Cl(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카(CH2Cl2/MeOH, 9:1) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(97mg, 72%, MNa+ = 464).
단계 L
상기 단계 K로부터의 표제 화합물(94mg)을 디옥산(2.5㎖) 중의 4M HCl 용액으로 처리하고, 플라스크를 30분 동안 흔들어 주었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5㎖ H2O에 용해시켰다. 혼합물을 밀렉스(Millex) VV(0.1μM) 필터 유닛을 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(65.8mg, 82%, MH+ = 342).
제조예 50
Figure 112007083265375-PCT00063
단계 A
상기 제조예 13의 단계 A로부터의 표제 화합물(3.3g)을 THF(5㎖)에 용해시키고, THF(10㎖) 중의 NaH(540mg)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1,2-디브로모에탄(4㎖)으로 처리하였다. 반응물을 6O℃에서 밤새 스터링하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(4.8g; 98%)
1H NMR δ CDCl3 2.9-3.2(m, 6H), 3.2-3.4(m, 2H), 7.1-7.3(m, 6H), 7.9-8.0(m, 2H)
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(1.5g) 및 칼륨 프탈이미드(13.8g)를 DMF(20㎖)에 현탁시키고, 100℃에서 밤새 스터링하였다. 침전물을 제거하고, 반응 물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산)하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(1.4g; 78%).
1H NMR δ CDCl3 2.8-2.9(m, 2H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.4-3.6(m, 2H), 3.6-3.8(m, 2H), 7.1-7.3(m, 6H), 7.6-7.7(m, 2H), 7.7-7.8(m, 2H), 7.9-8.0(m, 2H)
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(1.40g)을 톨루엔(30㎖)에 용해시키고, 디부틸틴 옥사이드(446mg) 및 트리메틸실릴아지드(2.3㎖)로 처리하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 디부틸틴 옥사이드(200mg) 및 트리메틸실릴아지드(2.3㎖)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 24시간 동안 지속시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 50℃에서 1시간 동안 EtOAc(30㎖) 및 1N HCl(30㎖)로 처리하였다. 상을 분리시키고, 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(600mg, 39%, MH+ = 436).
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물(200mg)을 에탄올(5㎖)에 용해시키고, 실온에서 히드라진 수화물(100mg)로 처리하였다. 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온에서 1시간 동안 스터링하였다. 반응물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3로 처리하고, 다시 여과시켰다. 여액을 농축시켜 상기 표제 화 합물을 수득하였다(60mg, 43%, MH+ = 306).
제조예 51
Figure 112007083265375-PCT00064
단계 A
시판되는 2-브로모-4-플루오로톨루엔(5g)을 디에틸 에테르(K)㎖)로 희석시켰다. 형성된 용액의 약 1/3을 Et2O(25㎖)로 덧칠된 마그네슘 터닝(turnings)(761mg)에 첨가하였다. 반응이 개시된 후, 남아 있는 2-브로모-4-플루오로톨루엔 용액을 적가하였다. 반응을 환류 하에 2시간 동안 유지하였다. 그리그나드 시약을 Et2O(750㎖) 중의 분쇄된 드라이 아이스의 혼합물에 부었다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 용매를 제거하고, 형성된 잔류물을 EtOAc(100㎖)로 처리하고, 1N HCl 수용액(100㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(2.3g; 56%).
1H-NMR δ CDCl3 2.5(s, 3H), 7.0-7.2(m, 2H), 7.7(m, 1H)
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(2.3g)을 THF(50㎖)에 용해시켰다. 메틸 요오다이드(0.95㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.2㎖)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 스터링하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(2.3g; 90%).
1H-NMR δ CDCl3 2.6(s, 3H), 3.9(s, 3H), 7.0-7.2(m, 2H), 7.6-7.7(m, 1H)
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(8.9g) 및 시판되는 N-브로모석신이미드(14g)를 CCl4(500㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 80℃로 가열하고, AIBN(270mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100W 백열전구를 사용하여 조사(irradiation)하고, 3.5시간 동안 100-105℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 CH3CN(150㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 트리페닐포스핀(14g)으로 처리하고, 3시간 동안 환류시키면서 가열한 후, 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN(160㎖)에 현탁시키고, 시판되는 3-플루오로벤즈알데히드(6.5g) 및 DBN(13㎖)로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 반응물을 절반 용적으로 농축시키고, H2O(150㎖)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3x 150㎖)로 추출하고, 유기 상을 분리시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1:1 H20/Me0H-혼합물(100㎖)에 현탁시키고, KOH(30g)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 스터링하고, 실온으로 냉각시키고, CHCl3(3 x 100㎖)로 세척하였다. 수성 상에 농축된 HCl을 첨가함으로써 산성화시키고(pH ~ 1), EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 설폴란(20㎖)에 현탁시키고, 다가인산(25g)으로 처리하였다. 혼합물을 N2하에 200℃에서 2시간 동안 가열하고, 얼음물(150㎖)에 쏟아 붓고, 밤새 실온에서 스터링하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O에 용해시키고, H2O로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.0g; 31%; MH+ = 245).
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물(5.4g)을 CHCl3(5㎖) 및 MeOH(30㎖) 에 용해시키고, NaBH4(1.4g)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 스터링하고, 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3(50㎖)에 현탁시키고, HCl 수용액(50㎖; pH = 1)으로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 농축시킨 후, 톨루엔에 재현탁시키고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(50㎖)에 용해시켰다. SOCl2(3.94㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 스터링하였다. 용매를 제거하고, 잔류 물질을 톨루엔에 현탁시키고, 농축시키고, 잔류물을 CH3CN(50㎖)에 용해시키고, AgCN(2.96g)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열시킨 후, 6O℃에서 밤새 스터링하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.4g; 78%).
1H-NMR δ(CDCl3): 3.1-3.2(m, 4H), 5.3(s, 1H), 6.7-6.9(m, 3H), 7.0-7.2(m, 2H), 7.4(m, 1H)
단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물(1.5g)을 THF(5㎖)에 용해시키고, 실온에서 THF(10㎖) 중의 NaH(212mg)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 1,2-디브로모에탄(2.3㎖)로 처리하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 스터링하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.1g; 99%).
1H-NMR δ(CDCl3): 2.8-3.0(m, 4H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.2-3.4(m, 2H), 6.8-7.2(m, 4H), 7.6(m, 1H), 7.8-7.9(m, 1H)
단계 F
상기 단계 E로부터의 표제 화합물(2.1g) 및 칼륨 프탈이미드(5.4g)를 DMF(30㎖)에 현탁시키고, 60℃에서 밤새 스터링하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CHCl3에 용해시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(1.91g; 76%)
1H NMR δ(CDCl3): 2.8-3.2(m, 4H), 3.4-3.6(m, 2H), 3.7-3.9(m, 2H), 6.8-7.0(m, 3H), 7.1-7.2(m, 1H), 7.7-8.0(m, 6H)
단계 G
상기 단계 F로부터의 표제 화합물(1.90g)을 톨루엔(20㎖)에 용해시키고, 디부틸틴 옥사이드(553mg) 및 트리메틸실릴아지드(3.7㎖)로 처리하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 4일 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl(20㎖)으로 켄칭시키고, 50℃에서 1시간 동안 스터링하였다. 상을 분리시키고, 수성 상을 톨루엔으로 추출하고, 취합한 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(600mg, 33%, MH+ = 472).
단계 H
상기 단계 G로부터의 표제 화합물(300mg)을 에탄올(5㎖)에 용해시키고, 히드라진 수화물(127mg)로 처리하였다. 용액을 80℃에서 2시간 동안 스터링하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 스터링하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1N HCl(20㎖) 및 CHCl3(10㎖)로 처리하였다. 수성 상을 분리시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(240mg, 100% MH+ = 342).
제조예 52
Figure 112007083265375-PCT00065
단계 A
N-메틸피롤리돈(130㎖) 중의 시판되는 2,4-디클로로톨루엔(24.6g) 및 건조된 시안화구리(I)(50g)를 환류시키면서(200-216℃) 4일 동안 가열하였다. 고온(110℃)인, 혼합물을 33% NH4OH 수용액(390㎖) 및 톨루엔(100㎖)을 함유하는 플라스크에 붓고, 스터링하여 덩어리를 파괴시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, Et2O(100 ㎖)을 첨가하고, 천을 통해 여과시켰다. 침전물을 (2 x 100㎖ Et2O/CHCl3 1:1)로 세척하였다. 진한색 여액을 분별 깔때기에 붓고, 추가의 Et2O(100)의 보조 하에 상을 분리시켰다. 수성 상을 Et2O/CHCl3 1 :1(2 x 100㎖)로 추출하였다. 취합한 유기 상을 10% NH4OH 용액(4 x 110㎖, 염기성 상이 더 이상 푸른색을 띄지 않을 때까지), H2O(100㎖), 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 NaOH(24.8g)와 혼합하고, H2O 몇 방울과 함께 디에틸렌 글리콜(275㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 215 - 220℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 H2O(220㎖)로 희석시키고, 10% HCl 수용액을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 현탁액을 여과시키고, 침전물을 0.1N HCl(50㎖)로 세척하였다. 고형물을 빙초산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다(18.4g, 78%; MH+ = 181).
단계 B
제조예 49의 단계 B에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(22.lg)을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(30.0g, 100%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.65(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.92(s, 3H), 7.32(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 8.56(d, 1H).
단계 C
제조예 49의 단계 C에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 상기 단계 B로부터의 표제 화합물(30.0g)을 반응시켰다. 인용된 제조예와의 차이점은 최종 혼합물을 주말에 걸쳐 방치시켜 침전물을 형성시켰다는 것이다. 여과 후, 미정제 표제 화합물을 수득하였다(38.0g, 100%; [M-Br]+ = 469).
단계 D
제조예 49의 단계 D에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 상기 단계 C로부터의 표제 화합물(38.0g)을 반응시켰다. 인용된 제조예와의 차이점은, 수소화가 2일 동안 수행되었다는 것이다(29.2g, 77%; MH+ = 289).
단계 E
제조예 49의 단계 E에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 상기 단계 D로부터의 표제 화합물(4.32g)을 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(1.77g, 41%; MH+ = 285).
단계 F
제조예 49의 단계 F에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 상기 단계 E로부터의 표제 화합물(2.39g)을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.45g, 100%; MNa+ = 309).
단계 G
제조예 49의 단계 G에 기술된 것과 동일한 절차에 따라, 상기 단계 F로부터 의 표제 화합물(3.07g)을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.17g, 69%; MH+ = 296).
단계 H
상기 단계 G로부터의 표제 화합물(2.17g)을 THF(30㎖)에 용해시키고, THF (9㎖) 중의 NaH(250mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 15분 동안 가열시키고, 실온으로 냉각시켰다. 이후, 혼합물을 THF(3.7㎖) 중의 1,2-디브로모에탄(1.6㎖)로 처리하고, 혼합물을 90℃에서 4시간 30분 동안 가열하였다. 혼합물의 온도가 실온이 될 때까지 냉각시키고, 200㎖ EtOAc, 20㎖ 염수 및 20㎖ 포화된 NH4Cl로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4 를 사용하여 건조시키고, 잔류물을 실리카(CH2Cl2) 상의 크로마토그래피로 정제하여 브로모에틸 중간 생성물(1.42g, 50%; [MNH4]+ = 419) 및 출발 물질(636mg, 24%)을 수득하였다. 브로모에틸 화합물(1.42g)을 무수 DMF(18㎖)에 용해시키고, 칼륨 프탈이미드(1.96g)로 처리하였다. 현탁액을 80℃에서 밤새 스터링하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc(50㎖), H2O(50㎖) 및 염수(50㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/Me0H)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(1525mg; 92%; MH+ = 469).
단계 I
상기 단계 H로부터의 표제 화합물(1475mg)을 무수 톨루엔(25㎖)에 용해시키고, 디부틸틴 옥사이드(784mg) 및 트리메틸실릴아지드(8.3㎖)로 처리하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3일 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH(10㎖)에 용해시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(100㎖)과 10% NaHCO3(100㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc(2 x 70㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1216mg, 75%, MH+ = 512).
단계 J
상기 단계 I로부터의 표제 화합물(1216mg)을 무수 MeOH(14㎖) 및 Et3N(0.66㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, N,N'-디메틸아미노-프로필아민(0.71㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 25시간 동안 스터링하고, 이어서, 증발시키고, 톨루엔(10㎖)을 첨가하고, 다시 증발시키고, HV에서 건조시켰다. 잔류물을 디옥산(8㎖) 및 H2O(8㎖)에 용해시켰다. 약간 탁한 용액에 Boc2O(2.6g) 및 Et3N(1.2㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 스터링하였다. 용매가 증발된 후, H2O(20㎖)를 첨가하고, 용액을 1M HCl을 첨가함으로써 pH ~4로 산성화시키고, 수용액을 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 취합한 유기 상을 염수(15㎖)로 세척하 고, 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/Me0H)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(567mg, 50%, MNa+ = 504).
제조예 53
Figure 112007083265375-PCT00066
단계 A
상기 제조예 52로부터의 표제 화합물(215mg)을 THF(4㎖)에 용해시키고, 33% NH4OH 용액(40㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 폐쇄된 용기에서 80℃로 밤새 스터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 증발 건조시켰다. 아미드(MNa+ = 489)과 유리 산(MNa+ = 490)의 혼합물로 이루어진 미정제 생성물을 무수 THF(8.5㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.28㎖)을 첨가하였다. 이어서 형성된 침전물을 무수 CH3CN (6㎖)을 첨가시킴으로써 용해시켰다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 에틸클로로포르메이트(0.17㎖)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -25℃에서 1시간 동안 스터링하고, 0℃로 가온시켰다. 0℃에서 7M NH3/MeOH-용액(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 1시간 동안 실온에서 스터링하였다. 혼합물을 농축 시키고, 잔류물을 H2O(14㎖) 및 THF(3㎖)에 용해시켰다. pH를 0.1N HCl을 첨가함으로써 pH ~ 4.0로 조정하고, 염수(10㎖)을 첨가한 후, 수성 상을 10% THF(4 x 33㎖)을 함유하는 EtOAc 및 10% THF(1 x 25㎖)을 함유하는 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (15㎖)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(241mg; 100%, MNa+ = 489).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(240mg)을 CH2Cl2/MeOH 4:1(5㎖)에 현탁/용해시키고, 디옥산(7㎖) 중의 4M HCl 용액을 첨가한 후, 맑은 용액이 수득되었다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 스터링시키고, 농축시켰다. 잔류물을 10% THF(25㎖)을 함유하는 EtOAc와 0.01N HCl(25㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 H2O(25㎖) 및 0.01N HCl(25㎖)로 추출하였다. 취합한 수성 상을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(162mg, 90%, MH+ = 367).
제조예 54
Figure 112007083265375-PCT00067
단계 A
상기 제조예 49의 단계 C로부터의 표제 화합물(47.6g)을 CH3CN(350㎖)에 현탁시키고, 시판되는 3-브로모벤즈알데히드(13.9㎖)를 첨가하였다. DBN(24㎖)의 첨가 후, 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수거하여 트랜스-올레핀(7.5g)을 수득하였다. 모액을 절반 용적으로 농축시키고, H2O(300㎖)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(2x 300㎖)로 추출하고, 유기 상을 5% HCl(2 x 80㎖)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 이 잔류물에 상기로부터의 트랜스 올레핀을 첨가하고, 혼합물을 H2O(500㎖), MeOH(60 ㎖) 및 디옥산(60㎖)에 현탁시켰다. KOH(47g)의 첨가 후, 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 세척하였다. 수성 상을 농축된 HCl을 첨가함으로써 산성(pH ~ 1)으로 만들고, 여과시키고, 침전물을 H2O(150㎖)로 세척하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 시스/트랜스-올레핀의 혼합물로서 수득하였다(26.5g; 88%; MH+ = 347).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(6g)을 MeOH (450㎖) 및 EtOAc (150㎖)에 용해시켰다. 10% HCl (5㎖) 및 MeOH (10㎖) 중의 5% Pt/C (2.5g)의 현탁액을 첨가한 후, 혼합물을 6시간 동안 수소 처리하였다. 혼합물을 여과시키고, 촉매를 MeOH(60㎖)로 세척하고, 여액을 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(5.5g, 91%).
1H NMR δ(DMSO-d6) δ 2.81-2.90(m, 2H), 3.13-3.27(m, 2H), 7.23-7.32(m, 2 H), 7.39-7.45(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.85-7.95(m, 3H)
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(4g)을 설폰란(9㎖)에 현탁시키고, 다가인산(30g)으로 처리하였다. 혼합물을 N2 하에 175-180℃에서 2시간 30분 동안 가열하고, 얼음물(250㎖)에 부었다. 혼합물을 실온에서 밤새 스터링하고, 침전물을 여과에 의해 수거하여 미정제 표제 화합물을 수득하였다(3.56g; 94%; MH+ = 331).
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물(3.5g)을 N-메틸피롤리돈(25㎖)에 용해시키고, CuCN(900mg)을 첨가하였다. 혼합물을 200℃에서 8시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(200㎖) 및 1M HCl(50㎖)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하고, 취합한 유기 상을 H2O(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디옥산(50㎖)에 용해시키고, 농축된 HCl(50㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(75㎖)에 현탁시키고, SOCl2(1.5㎖)로 처리하고, 환류 하에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 그 절반 용적으로 농축시키고, Et2O(300㎖)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3(80㎖) 및 염수(80㎖)로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카(EtOAc/헥산, 1 :4) 상의 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(1040mg; 27%; MH+ = 325).
단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물(1040mg)을 CHCl3(15㎖) 및 MeOH(15㎖)에 용해시키고, NaBH4(150mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 스터링하고, 얼음물(80㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 98:2 -> CH2Cl2/아세톤, 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(817mg, 78%, MNa+ = 349).
단계 F
상기 단계 E로부터의 표제 화합물(817mg)을 THF(10㎖)에 용해시키고, SOCl2(0.46㎖)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 스터링하여, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN(10㎖) 및 벤젠(5㎖)에 용해시키고, CH3CN(10㎖) 중의 AgCN(406mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하고, 여과시키고, 염을 CH3CN(10㎖)로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(572mg, 68%, MH+ = 336).
단계 G
상기 단계 F로부터의 표제 화합물(676mg)을 THF(20㎖) 및 DMF(5㎖)에 현탁시키고, N2 분위기 하에서 NaH(106mg)로 처리하였다. 혼합물을 약 95℃에서 75분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, THF(3㎖) 중의 1,2-디브로모에탄(0.7㎖)의 용액으로 처리하였다. 이후, 혼합물을 95℃에서 10시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 NH4Cl(15㎖) 및 EtOAc(100㎖)로 처리하였다. 유기 상을 분리시키 고, 염수(15㎖)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMA(8㎖)에 용해시키고, 칼륨 프탈이미드(554mg)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하여 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc(50㎖) 및 H2O(15㎖)에 용해시켰다. 유기 상을 분리시키고, 염수(15㎖)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(740mg, 72%, MNH4 + = 526).
단계 H
상기 단계 G로부터의 표제 화합물(600mg)을 톨루엔(5㎖)에 현탁시키고, 디부틸틴 옥사이드(138mg) 및 트리메틸실릴아지드(1.45㎖)로 처리하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 90-95℃에서 3일 동안 가열하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(10㎖)에 현탁시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(30㎖) 물(10㎖)에 용해시켰다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 95:5)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(415mg, 68%, MH+ = 552).
단계 I
상기 단계 H로부터의 표제 화합물(415mg)을 MeOH(6㎖) 및 트리에틸아민(0.23㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-디메틸아미노프로필아민(0.23 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 스터링하고, 밤새 실온에서 스터링하였다. 혼합물을 농축시키고, MeOH(10㎖)에 용해시키고, 다시 농축시키고, HV 하에서 건조시켰다. 잔류물을 디옥산(5㎖) 및 H2O(5㎖)에 용해시키고, pH를 1M KOH를 첨가함으로써 pH = 8-9로 조정하였다. 이후, 혼합물을 Boc2O(870mg)로 처리하고, 밤새 스터링하였다. 혼합물을 1M HCl을 첨가함으로써 pH = 4로 조정하고, EtOAc(150㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(2 x 75㎖)로 추출하였다. 취합한 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 95 :5 -> 4: 1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(227mg, 58%, MH+ = 522).
단계 J
상기 단계 I로부터의 표제 화합물(227mg)을 디옥산(10㎖)에 용해시키고, 1M KOH(3.75㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 스터링하고, 1M HCl을 첨가함으로써 pH를 pH = 4로 조정하였다. 혼합물을 10% THF을 함유하는 EtOAc(2 x 150㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(177mg, 82%; MH+ = 494).
제조예 55
Figure 112007083265375-PCT00068
제조예 54에 기술된 것과 동일한 절차를 따르되, 단계 A에서 3-플루오로벤즈알데히드를 사용하고, 단계 D를 생략하면, 목적하는 화합물이 수득될 것이다.
제조예 56
Figure 112007083265375-PCT00069
단계 A
상기 제조예 54로부터의 표제 화합물(177mg)을 THF(6㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.2㎖)을 첨가하였다. 침전물을 CH3CN(3㎖)을 첨가함으로써 용해/현탁시켰다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 에틸클로로포르메이트(0.1㎖)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -25℃에서 스터링하고, 0℃로 가온시켰다. 0℃에서, 7M NH3/MeOH-용액(7㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 스터링하고, 1시간 동안 실온에서 스터링하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 H2O(10㎖) 및 THF(2㎖)에 용해시켰다. 100mM HCl을 첨가함으로써 pH를 pH ~ 4.0로 조정하고, 수성 상을 10% THF을 함유하는 EtOAc(4 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4를 사 용하여 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(110mg; 62%, MNa+ = 514).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(103mg)을 THF(2㎖)에 용해시키고, 디옥산(5㎖) 중의 4M HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 스터링시키고, 농축시켰다. 잔류물을 H2O(20㎖)에 용해시키고, EtOAc(2 x 8㎖)로 세척하였다. 수성 상을 농축시키고, 잔류물을 50mM HCl(6㎖)에 용해시키고, 밀렉스 VV(0.1μM) 필터 유닛으로 여과시켰다. 여액을 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(90mg, 94%, MH+ = 392).
제조예 57
Figure 112007083265375-PCT00070
제조예 56에 기술된 것과 동일한 절차를 따르되, 제조예 55로부터의 표제 화합물을 사용하면, 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
제조예 58
Figure 112007083265375-PCT00071
단계 A
THF(10㎖) 중의 NaH(66mg)의 현탁액을, THF (20㎖) 중의 제조예 13으로부터 표제 화합물 (0.57g)의 용액에 첨가하고, 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(10㎖) 중의 제조예 21(0.74g)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 65℃에서 5시간 동안 스터링한 후, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시켰다. 용매 제거 및 컬럼 크로마토그래피(EtO Ac/헥산, 1:4)에 의해 표제 화합물을 수득하였다(630mg, 58%, MH+ = 421).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(632mg)을 DMF(10㎖)에 용해시키고, NaN3(1.2g) 및 NH4Cl(963mg)로 처리하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 110℃로 3일 동안 가열하여 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/Me0H, 9:1)에 의해 표제 화합물을 수득하였다(350mg, 51%, MH+ = 464).
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(350mg)을 THF(10㎖)에 용해시키고, TBAFㆍ3H2O로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 스터링하여, 용매를 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH(4:1)를 사용하는 분취용 TLC에 의해 상기 표제 화합물을 수득하였다(121mg, 50%, MH+ = 320).
제조예 59
Figure 112007083265375-PCT00072
단계 A
시판되는 2-브로모-5-클로르-톨루엔(123g)을 Et2O(70㎖)로 희석시키고, 이 용액의 10%를 Et2O(250㎖) 중의 Mg(15.2g)와 요오드(3개의 결정)의 혼합물에 첨가하였다. 그리그나드 반응이 개시된 후, 잔류 출발 물질을 환류가 온화하게 유지되는 속도로 첨가하였다. 출발 물질의 첨가가 완료된 후, 혼합물을 45분 동안 60℃ 오일욕(oil-bath) 온도로 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O(1800㎖) 중의 드라이 아이스의 혼합물에 부었다. 혼합물의 온도가 실온에 도달될 때까지 2시간의 기간에 걸쳐 가온하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(1200㎖)로 용해시키고, 3N HCl(3 x 1000㎖)로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(94.3g, 92%).
1H NMR δ(DMSO-d6) 2.51(s, 3H), 7.33(dd, 1H), 9 7.39(d, 1H), 7.81(d, 1H), 12.9(br-s, 1H)
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(47g)을 THF(500㎖)에 용해시키고, 혼합물을 -60℃로 냉각시켰다. -60℃에서, 헥산 중의 1.3M 2차-BuLi 용액(455㎖)을 서서히 첨가하여 내부 온도를 -30℃ 미만으로 유지시켰다. 2차-BuLi 용액을 절반 이상 첨가한 후, 침전물이 용해되기 시작하였다. 2차-BuLi를 완전히 첨가한 후, 진한 적색 용액을 -50℃에서 1시간 동안 스터링하였다. 이후, THF (150㎖) 중의 시판되는 3-클로로-벤질브로마이드(62.3g)의 냉각된(-40℃) 용액에 캐뉼라를 통해 상기 음이온 용액을 전달하였다. 음이온은 첨가 동안에 -40℃를 유지하는 속도로 첨가하였다. 음이온의 첨가 후, 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 스터링하고, 3시간의 기간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 2M NaOH(1000㎖)을 첨가함으로써 켄칭시키고, THF를 진공 하에서 제거하였다. 잔류하는 용액을 시클로헥산(2 x 500㎖)으로 추출하고, 수성 상을 농축된 HCl을 첨가함으로써 pH =1로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 400㎖)로 추출하고, 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(71g, 87%).
1H NMR δ(아세톤-d6) 2.83-2.91(m, 2H), 3.22-3.31(m, 2H), 7.13-7.40(m, 6 H), 7.98(d, 1H).
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(71g)을 설폰란(250㎖)에 현탁시키고, PPA(700g)을 첨가하였다. 혼합물을 기계식 스터링기로 스터링하고, 170℃의 오일욕 온도로 9시간 동안 가열하였다. 이후, 고온의 혼합물(~ 120 ℃)을 분쇄된 얼음(4000g) 상에 붓고, 밤새 스터링하였다. 침전물을 30분 동안 침강시키고, 수성 상을 따라내었다. 잔류물을 Et2O(1500㎖)에 용해시키고, 1M NaOH(2 x 500㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(50g, 75%).
1H NMR δ(CDCl3) 3.16(s, 4 H), 7.23(d, 2 H), 7.32(dd, 2 H), 8.0(d, 2H)
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물(25g)을 톨루엔(160㎖)에 용해시키고, KCN(11.7g), 디피페리디노메탄(7.26㎖), 설폴란(2㎖) 및 1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄(6g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 스트림 하에서 초음파 처리에 의해 가스를 제거한 후, 아세트산팔라듐(II)(1.6g)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 160℃ 오일욕 온도에서 18시간 동안 밀봉된 유리 반응 용기에서 가열하였다. 혼합물의 온도를 실온까지 냉각시키고, CH2Cl2(800㎖)로 희석시키고, H2O(300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(90㎖)로 희석시키고, 초음파처리하였다. 이후, 현탁액을 시클로헥산(400㎖)으로 처리하고, 30분 동안 방치시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(18g, 77%, MH+ = 259).
단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물(18g)을 EtOH(75㎖) 및 H2O(20㎖)에 현탁시키고, KOH(19.3g)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃의 오일욕 온도에서 12시간 동안 가열하여, 농축시키고, 잔류물을 H2O(500㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 농축된 HCl을 첨가함으로써 pH = 1로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(19.5g, 95%, MH+ = 297).
단계 F
상기 단계 E로부터의 표제 화합물(19.5g)을 MeOH(600㎖)에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드(29㎖)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 90℃ 오일욕 온도에서 3시간 동안 가열하고, 고온 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(800 1)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3(200㎖)로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(18.8g, 88%, MH+ = 325).
단계 G
상기 단계 F로부터의 표제 화합물(18:8g)을 CHCl3(250㎖) 및 MeOH(250㎖)에 용해시켰다. 이후, 혼합물을 NaBH4(2.47g)로 조금씩 처리하였다. 환원제가 완전히 첨가된 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 스터링하였다. 혼합물을 얼음물(800㎖)에 붓고, 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2 내지 CH2Cl2/아세톤, 98:2 에서 CH2Cl2/아세톤, 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(11.9g, 63%, MNa+ = 349).
단계 H
상기 단계 G로부터의 표제 화합물(11.9g)을 THF(150㎖)에 용해시키고, 혼합 물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서, 티오닐 클로라이드(6.5㎖)을 첨가하고, 혼합물의 온도가 실온에 도달될 때까지 밤새 가온시켰다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR δ(CDCl3) 2.93-3.05(m, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.90(s, 6H), 6.10(s, 1H), 7.40(d, 2H), 7.78-7.86(m, 4H).
단계 I
상기 단계 H로부터의 표제 화합물을 CH3CN(300㎖) 및 벤젠(95㎖)에 용해시켰다. AgCN(5.9g)을 첨가한 후, 혼합물을 95℃의 오일욕 온도로 2시간 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 고온으로 여과시키고, 염을 CH2Cl2(100㎖)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(11.3g, 92%, MH+ = 336).
제조예 60
Figure 112007083265375-PCT00073
단계 A
상기 제조예 59의 단계 C로부터의 표제 화합물(9.5g)을 0℃에서 CHCl3(100㎖) 및 MeOH(60㎖)에 용해시켰다. 이후, 혼합물을 NaBH4(1.64g)로 조금씩 처리하였다. 환원제가 완전히 첨가된 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 스터링하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 그 절반 부피로 농축시키고, EtOAc(2 x 150㎖)로 추출하였다. 취합한 유기층을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다(9g, 90%, MNa+ = 301).
단계 B
상기 단계 A로부터의 미정제 표제 화합물 9g)을 THF 100㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서, 티오닐 클로라이드(7.1㎖)을 첨가하고, 혼합물의 온도가 실온에 도달될 때까지 밤새 가온하였다. 이후, 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(9.2g).
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(9.2g)을 CH3CN(180㎖) 및 벤젠(60㎖)에 용해시켰다. 고형 AgCN(5.2g)을 첨가한 후, 혼합물을 90℃의 오일욕 온도로 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 고온 중에 셀라이트를 통해 여과시키고, 염을 CH2Cl2(200㎖)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 상기 미정제 표제 화합물을 수득하였다(8.66g, 93%, MH+ = 288).
제조예 61
Figure 112007083265375-PCT00074
단계 A
상기 제조예 59로부터의 표제 화합물(3.8g)을 THF(50㎖) 및 DMF(35㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 NaH(408mg)로 처리하고, 혼합물을 ~95℃의 오일욕 온도로 90분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 상기 제조예 21로부터의 표제 화합물(4.78g)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 90-95℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 NH4Cl(75㎖) 및 염수(90㎖)로 켄칭시켰다. 유기 상을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 취합한 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5g, 82%, MH+ = 537).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(5g)을 DMA(90㎖)에 용해시키고, NaN3(5.9g) 및 NH4Cl(4.8g)로 처리하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 100-105℃에서 50시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(600㎖) 및 H2O(200㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 1M HCl을 첨가함으로써 pH = 4로 산성화시키고, 유기 상을 분리시켰다. 수성 상을 EtOAc(2 x 80㎖)로 추출하고, 취합한 유기 추출물을 100mM HCl(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 9:1 -> 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4g, 74%, MH+ = 580).
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(4g)을 디옥산(153㎖)에 용해시켰다. 1M KOH(42.5㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 밤새 실온에서 스터링하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 43㎖ 1M HCl을 첨가하였다. 침전물을 EtOAc(100㎖) 및 H2O(100㎖)에 용해시키고, 유기 상을 분리시켰다. 수성 상을 EtOAc(100㎖)로 추출하고, 유기 상을 취합하였다. 이후, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(3.9g, 정량적, MH+ = 552).
제조예 62-64
제조예 61에 기술된 것과 동일한 절차를 따르되, 하기 표에 기재된 제조예로부터의 화합물 및 설파미데이트를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007083265375-PCT00075
제조예 65
제조예 61에 기술된 절차에 따라 제조예 59로부터의 표제 화합물을 처리하되, 하기 표에 기재된 설파미데이트를 사용할 경우, 표제 화합물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00076
제조예 66
Figure 112007083265375-PCT00077
단계 A
상기 제조예 61의 단계 A로부터의 표제 화합물(1000mg)을 MeOH(10㎖)에 현탁시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드(517mg) 및 MeOH(1.4㎖) 중의 5.5M 나트륨 메톡사이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 가압 용기에서 110℃로 12시간 동안 가열한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 1:3 -> 1:1)에 의해 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(210mg, 20%, MH+ = 570).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(180mg)을 MeOH(10㎖)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(233mg) 및 디에틸 카르보네이트(1130mg)를 첨가하였다. 혼합물을 가압 용기에서 110℃로 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카(CHCl3) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(110mg, 58%, M+ - 27 = 568).
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(110mg)을 THF(25㎖)에 용해시키고, 1M KOH(6㎖)로 처리하였다. 밤새 실온에서 스터링한 후, 1M HCl(2.8㎖)을 첨가하고, 용매를 제거하여 미정제 표제 화합물을 수득하였다(105mg, 정량적, M+ - 27 = 540).
제조예 67
Figure 112007083265375-PCT00078
단계 A
히드록실아민 히드로클로라이드(401mg)를 무수 MeOH(14㎖)에 현탁시키고, MeOH(0.946㎖) 중의 5.5㎖ 나트륨 메톡사이드 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 스터링하고, 상기 제조예 61의 단계 A로부터의 표제 화합물(1400mg)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 밀폐된 용기에서 100℃로 밤새 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 불완전한 전환으로 인해, 히드록실아민 히드로클로라이드(401mg) 및 MeOH(0.946㎖) 중의 5.5㎖ 나트륨 메톡사이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 다시 100℃로 2O시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 염을 여과시키고, EtOAc(15㎖) 및 CHCl3(15㎖)로 세척하였다. 취합한 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 8:2 -> 6:4)로 정제 하여 상기 제조예 66의 단계 A로부터의 표제 화합물(300mg, 20%, MH+ = 570) 및 표제 화합물을 수득하였다(1130g, 74%, MNa+ = 577).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(1380g)을 THF(30㎖)에 용해시키고, 1M KOH(9㎖)로 처리하였다. 밤새 실온에서 스터링한 후, 1M KOH(9㎖)을 첨가하고, 22시간 동안 지속적으로 스터링하였다. 반응 혼합물을 4M HCl을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시키고, EtOAc/THF 10/1(4 x 40㎖)로 추출하고, 취합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(1220mg, 정량적, M+ - 27 = 499, MNa+ = 549).
제조예 68
Figure 112007083265375-PCT00079
단계 A
제조예 66의 단계 A로부터의 N-히드록시아미딘 생성물(300mg)을 무수 디클로 로메탄(5㎖)에 용해시키고, 용액을 O℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(147㎕) 및 트리플루오로아세트산 무수물(103㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 스터링하였다. 불완전한 전환으로 인해, 트리에틸아민 (221㎕) 및 트리플루오로아세트산 무수물(155㎕)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3일 동안 지속적으로 스터링하였다. 디클로로메탄 (9㎖) 및 물(10㎖)을 스터링된 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, 분리된 유기 상을 염수(5㎖)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 8:2 -> 7:3)로 정제하여 표제 화합물 A(267mg, 68%, MNa+ = 766) 및 B(36mg, 10%, MNa+ = 670)를 수득하였다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물 A(267mg; MNa+ = 766) 및 B(36mg, MNa+ = 670)을 디옥산(11㎖)에 용해시키고, 물(11㎖)을 첨가하였다. 형성된 현탁액을 1M NaOH(3.6㎖)로 처리하였다. 밤새 실온에서 스터링한 후, 반응 혼합물을 1M HCl를 사용하여 pH 2-3로 산성화시키고, EtOAc(4 x 40㎖)로 추출하고, 취합한 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(282mg, 정량적, MNa+ = 642).
제조예 69
Figure 112007083265375-PCT00080
단계 A
무수 DMF(10㎖) 중의 상기 제조예 61 단계 A의 표제 화합물(500mg)에 K2CO3(123mg)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 메틸 요오다이드(75 ㎕)를 스터링된 혼합물에 적가하였다. 10분 후, 혼합물을 실온이 되게 하고, 밤새 스터링하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 산성화되고 포화된 NaCl 수용액(pH 2-3)으로 희석시키고, 스터링된 EtOAc(150㎖)에 첨가하였다. 분리된 유기 상을 염수(2 x 25㎖)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 8:2 -> 7:3)로 정제하여 표제 화합물: 1-Me-테트라졸(170mg, 33%, MH+ = 580) 및 2-Me-테트라졸(163mg, 32%, MH+ = 580)을 수득하였다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(170mg의 1-Me-테트라졸 및 163mg의 2-Me- 테트라졸)을 개별적으로 디옥산(5.5㎖)에 용해시키고, 각각 1M KOH(1.5㎖)로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 스터링한 후, 반응 혼합물을 그 용적의 1/3로 농축시키고, pH를 1M HCl을 사용하여 3으로 조정하였다. 형성된 수성 현탁액을 EtOAc(3 x 25㎖)로 추출하고, 취합한 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물: 1-Me-테트라졸(171mg, 정량적, M+ - 27 = 524) 및 2-Me-테트라졸(172mg, 정량적, M+ - 27 = 524)을 수득하였다.
제조예 70
Figure 112007083265375-PCT00081
단계 A
상기 제조예 61로부터의 표제 화합물(2g)을 THF(75㎖) 및 CH3CN(75㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(4㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 에틸클로로포르메이트(2.3㎖)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -25℃에서 1시간 동안 스터링하고, 여과시키고, 염을 35㎖ THF로 세척하였다. 여액을 냉각조(-20℃)에 넣고, 33%-NH4OH 용액(30㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 스터링하고, 실온에서 15분 동안 스터링하였다. LC-MS가 전환이 완전하지 않은 것으로 나타냈기 때문에, 혼합물을 농축시켰다. 반응을 동일한 반응 조건을 사용하여 반 복하였다. 두번째 수행 후, LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 미정제 표제 화합물을 반응으로부터의 염과 함께 수득하였다(MNa+ = 572).
단계 B
상기 단계 A로부터의 미정제 표제 화합물을 CHCl3(25㎖)에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 TFA(25㎖)을 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 지속적으로 스터링하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 H2O(15㎖)에 용해시켰다. 10% NaOH를 첨가함으로써 pH를 pH = 7.0으로 조정하고, 중성 용액을 RP-칼럼(Merck; 실리카겔 60 RP-18, 40-63 μM)에 로딩시켰다. 칼럼을 H2O로 염을 제거하고, CH3CN/H2O(1:1)로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.3g, 88%, MH+ = 406).
제조예 71-87
제조예 70에 기술된 절차의 변형된 절차에 따라 제조예로부터의 화합물을 하기 표에 기재된 아민으로 처리하여, 표제 화합물을 HCl-염으로서 수득하였다.
변형:
- 단계 A. 상기 단계 A로부터의 미정제 혼합물을 H2O에 용해시키고, pH를 1M HCl을 첨가함으로써 pH = 4.0으로 조정하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거 하였다.
- 단계 B. Teoc 보호기를 제거한 후 잔류물을 1M HCl로 희석시키고, 수성 상을 EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 농축시켜 표제 화합물을 HCl-염으로서 수득하였다.
Figure 112007083265375-PCT00082
Figure 112007083265375-PCT00083
Figure 112007083265375-PCT00084
Figure 112007083265375-PCT00085
제조예 88
Figure 112007083265375-PCT00086
단계 A
시판되는 안트라퀴논(8.0g)을 CHCl3(100㎖)에 현탁시키고, 농축된 H2SO4(20㎖)을 첨가하였다. 형성된 이염기성 시스템을 신속하게 스터링하고, NaN3(3.1g)을 실온에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 스터링하고, 또 다른 3시간 동안 30-40℃ (수조)에서 스터링하였다. 얼음물(80㎖)를 첨가한 후, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(8.40g; 97%; MH+ = 224).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(8.0g)을 N2 하에 10℃에서 DMSO(140㎖)에 용해시켰다. KOtBu(5.7g)을 첨가한 후, 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 스터링하였다. CH3I(4.2㎖)의 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 스터링하였다. 1M HCl(130㎖) 및 EtOAc(100㎖)의 첨가 후, 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 취합한 유기 상을 H2O(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.88g; 61%; MH+ = 238).
단계 C
토실메틸 이소시아니드를 N2 하에 10℃에서 DMSO(10㎖)에 용해시키고, KOtBu(1.36g)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 스터링하고, MeOH(0.173㎖)을 첨가하였다. 상기 단계 B로부터의 표제 화합물(0.8g)을 즉시 혼합물에 첨가하였다. 10분 후, 디브로모에탄(1.51㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 지속적으로 스터 링하였다. 혼합물을 EtOAc(10㎖)로 희석하고, 포화된 NH4Cl(30㎖)를 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 취합한 유기 상을 H2O(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF(40㎖)에 용해시키고, 칼륨 프탈이미드(3.13g)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 중에 현탁시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(612mg; 43%; MH+ = 422).
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물(0.6g)을 N2 하에 톨루엔(30㎖)에 용해시키고, 디부틸틴 옥사이드(1.68g) 및 트리메틸실릴아지드(8.9㎖)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 75℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(40㎖) 및 1M HCl(40㎖)에 현탁시키고, 2시간 동안 실온에서 스터링하였다. MeOH(10㎖)를 첨가하고, 유기 상을 분리시켰다. 수성 상을 EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하고, 취합한 유기 상을 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(565mg; 84%; MH+ = 465).
단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물(0.22g)을 EtOH(7㎖) 및 CHCl3(3㎖)에 용해시키고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 히드라진 일수화물(0.108g)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 스터링하였다. 혼합물의 온도가 실온에 도달될 때까지 1시간 이내에 걸쳐 가온하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고, CHCl3(20㎖) 및 1M HCl(10㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 분리시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(85mg; 48%; MH+ = 335).
제조예 89
Figure 112007083265375-PCT00087
단계 A
메틸렌 클로라이드(90㎖) 중의 시판되는 L-피로글루탐산 에틸에스테르(15.7g)의 용액에 실온에서 연속해서 디-3차-부틸디카르보네이트(24g) 및 촉매량의 DMAP(120mg)을 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 스터링한 후, 반응 혼합물을 포화된 염수로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(16,3g, 63%, MNa+ = 280).
단계 B
톨루엔(100㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(16.3g)의 용액을 -78℃으로 냉각시키고, 트리에틸보로하이드라이드(THF 중의 67㎖의 1.0M 용액)를 90분에 걸쳐 적가하였다. 3시간 후, 2,6 루티딘(43㎖)을 적가한 후, DMAP(20mg)를 적가하였다. 이 혼합물에 TFAA(11㎖)를 첨가하고, 반응물을 2시간의 기간에 걸쳐 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 유기 물질을 3N HCl, 물, 중탄산염 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(10.9g, 72%, MNa+ = 264).
단계 C
1,2 디클로로에탄(75㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 표제 화합물(3.5g)의 용액을 -15℃로 냉각시키고, Et2Zn(THF 중의 25㎖의 1.0M 용액)을 적가하였다. 이 혼합물에 ClCH2I(4.5㎖)를 30분에 걸쳐 적가하였다. -15℃에서 18시간 동안 스터링한 후, 혼합물을 포화된 중탄산염 수용액으로 켄칭시키고, 용매를 증발시키고, 반응물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하였다.
유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 4: 1)로 정제하여 부분입체이성질적으로 순수한 표제 화합물을 수득하였다(1.5g, 41%, MNa+ = 278).
단계 D
MeOH(40㎖) 및 THF(20㎖)중의 상기 단계 C로부터의 표제 화합물(1.4g)을 1N LiOH(10㎖)로 처리하고, 밤새 실온에서 스터링하였다. 2N HCl을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 4.5로 산성화시키고, 실온에서 15분 동안 스터링하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.2g, 96%, MNa+ = 250).
단계 E
THF(20㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 표제 화합물(1.2g)의 용액에 -15℃에서 4-메틸모르폴린(710 ㎕)을 첨가한 후, 이소부틸 클로로포르메이트(780 ㎕)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 이후 30분 동안 스터링하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키 고, 디옥산 중의 NH3 용액(25㎖, 디옥산 중의 0.5M)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 스터링하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 스터링하였다. 10% 시트르산 수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 4.5로 산성화시키고, 에테르(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc 1:10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.0g, 84%, MNa+ = 248).
단계 F
메틸렌 클로라이드(5㎖) 중의 상기 단계 E로부터의 표제 화합물(0.9g)의 스터링된 용액에 0℃에서 연속해서 TFA(5㎖)를 첨가하였다. 0℃에서 12시간 동안 스터링한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.9g, 100%, MH+ = 127).
단계 G
상기 단계 F로부터의 표제 화합물(450mg)을 CH2Cl2(12㎖) 및 트리에틸아민(0.4㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DMAP(25mg)을 첨가한 후, 푸마릴클로라이드(0.099㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 스터링하고, 밤새 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 농축시켜 미정제 표제 화합물을 수득하였다(MH+ = 333).
단계 H
DMF (4㎖)의 냉각된(0℃) 용액에 옥살릴클로라이드(0.32㎖)를 조심스럽게 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 스터링하였다. 이후, 피리딘(0.6㎖)을 첨가한 후, DMF(2㎖) 및 CH2Cl2(4㎖) 중의 단계 G로부터의 미정제 표제 화합물의 용액을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 스터링하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(50㎖)과 염수(25㎖)사이에서 분배시켰다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(2 x 25㎖)로 추출하였다. 취합한 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2Me0H, 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(250mg, 92%, MH+ = 297).
단계 I
상기 단계 H로부터의 표제 화합물(328mg)을 CHCl3 (3㎖) 및 MeOH (3㎖)에 용해시켰다. 이후, 혼합물을 제조예 2의 단계 C에 따라 오존으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다[350mg, 80%, MH+ = 165 (알데히드); MH+ = 219(헤미아세탈)].
제조예 90
Figure 112007083265375-PCT00088
단계 A
에탄올(10㎖) 중의 수산화칼륨(1.2g)의 스터링된 용액에 실온에서 연속해서 시판되는 비스(3차-부틸디카르보닐)아민(4.5g)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 스터링한 후, 반응 혼합물을 에테르로 켄칭시키고, 침전물을 여과하고, 에테르(3x10㎖)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(3.4g)
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(95mg)을 CHCl3(2.25㎖)에 용해시키고, 1,3-디메톡시벤젠(0.18㎖)을 첨가하였다. 이후, 혼합물에 TFA(0.75㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 스터링하였다. 혼합물을 농축시키고, CH3CN (3㎖)에 용해시키고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 100mM HCl(3㎖) 및 EtOAc(3㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 분리시키고, EtOAc(2㎖)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN(1.5㎖)에 현탁시키고, 1분 동안 초음파처리하고, CH3CN을 시린지에 의해 제거하였다. 이후, 잔류물을 HV에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(42mg, 84%, MH+ = 154).
제조예 91
Figure 112007083265375-PCT00089
단계 A
메탄올(25㎖) 중의 시판되는 Boc-Fmoc-보호된 아미노산(1.05g)의 용액에 디에틸 아민(1.5㎖)을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 스터링한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(50㎖) 및 Et2O(50㎖)에 용해시켰다. 유기 상을 물(3 x 50㎖)로 추출하고, 취합한 수성 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B
15㎖의 메탄올 중의 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(530mg) 및 3-플루오로벤즈알데히드(245 ㎕)의 용액에 NaBH3CN(150mg)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 25℃에서 스터링하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(50㎖)에 용해시켰다. 유기층을 물(3 x 50㎖)로 추출하고, 취합한 수성 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 C
DMF(20㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 표제 화합물(760mg)의 스터링 용액에 HOBt(470mg)를 첨가한 후, EDCI(670mg) 및 DMAP(30mg)를 첨가하였다. N-메틸 모르폴린(440 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 밤새 지속적으로 스터링하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석시킨 후, 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(430mg, 3 단계에 대해 60%, MH+ = 321).
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (760mg)을 EtOAc (6㎖)에 용해시키고, 디옥산(6㎖) 중의 4M HCl 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 NaHCO3으로 분쇄하여 pH 7.5로 만들고, 실온에서 15분 동안 스터링하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(420mg, 80%, MH+ = 221).
단계 E
THF(5㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 표제 화합물(85mg)의 용액에 트리에틸아민(80㎕)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 스터링하였다. 이후, WO 03/037327에 따라 제조된 설파미데이트(240mg)를 한번에 -15℃에서 첨가하고, 혼합 물을 2일 동안 주위 온도에서 스터링하였다. 1㎖ NH4HCO3 용액(5㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 스터링하였다. 이후, 과량의 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하고, 추가의 15분 동안 지속적으로 스터링하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc과 물 사이에서 분배시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(135mg, 79%, MH+ = 422).
단계 F
MeOH(2.5㎖) 및 THF(5㎖) 중의 상기 단계 E로부터의 표제 화합물(135mg)의 용액을 1N LiOH(1.5㎖)로 처리하고, 밤새 실온에서 스터링하였다. 2N HCl을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 4.5로 산성화시키고, 실온에서 15분 동안 스터링하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(125mg, 96%, MH+ = 408).
제조예 92
Figure 112007083265375-PCT00090
단계 A
CH2Cl2(20㎖) 중의 시판되는 N-Boc-트랜스-4-히드록실-L-프롤릴 에스테르(2.93g)의 용액을 -30℃로 냉각시키고, DIEA(4.8㎖)로 처리하였다. 트리플산 무수물(2.2㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 -30℃에서 60분 동안 스터링한 후, CH2Cl2 (20㎖) 중의 시판되는 아민으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(20㎖)로 희석시키고, 0.5M Na2CO3(2 x 50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 남기고, 이를 실리카 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.22g, 75%, MH+ = 367).
단계 B
MeOH(24㎖) 및 THF(12㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(700mg)의 용액을 1N LiOH(6㎖)로 처리하고, 밤새 실온에서 스터링하였다. 1N HCl을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 4.5로 산성화시키고, 실온에서 15분 동안 스터링하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(665mg, 95%, MH+ = 353).
단계 C
DMF(15㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 표제 화합물(665mg)의 스터링 용액에 HOBt(390mg)를 첨가한 후, EDCI(560mg) 및 DMAP(30mg)를 첨가하였다. N-메틸 모르폴린(420 ㎕)를 첨가하고, 밤새 실온에서 지속적으로 스터링하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석시킨 후, 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 를 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(556mg, 87%, MH+ = 353).
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물(760mg)을 EtOAc(4㎖)에 용해시키고, 디옥산(4㎖) 중의 4M HCl 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 분쇄하여 pH 7.5로 만들고, 실온에서 15분 동안 스터링하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 잔류물을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(300mg, 77%, MH+ = 235).
단계 E
THF(5㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 표제 화합물(290mg)의 용액에 트리에틸 아민(280㎕)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 스터링하였다. 이후, WO 03/037327에 따라 제조된 설파미데이트(590mg)를 -15℃에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 주위 온도에서 스터링하였다. 1M NH4HCO3 용액(5㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 스터링하였다. 이후, 과량의 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하고, 추가의 15분 동안 계속해서 스터링하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc과 물 사이에서 분배시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(163mg, 30%, MH+ = 436).
단계 F
MeOH(2.5㎖) 및 THF(5㎖) 중의 상기 단계 E로부터의 표제 화합물(163mg)의 용액을 1N LiOH(1.5㎖)로 처리하고, 밤새 실온에서 스터링하였다. 반응 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH 4.5로 산성화시키고, 실온에서 15분 동안 스터링하였다. 이 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(140mg, 96%, MH+ = 422).
제조예 93
Figure 112007083265375-PCT00091
단계 A
DMF(3㎖) 중의 상기 제조예 91로부터의 표제 화합물(25mg)의 용액에 HOBt(15mg)를 첨가한 후, EDCI(20mg) 및 DMAP(3mg)를 첨가하였다. 시판되는 (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드(15mg)를 첨가하고, 한 시간 후에 N-메틸 모르폴린(20 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 스터링하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(17mg, 59%, MH+ = 486).
단계 B
DMF(5㎖) 중의 제조예 91로부터의 표제 화합물(125mg)의 스터링 용액에 HOBt(46mg)을 첨가한 후, 이어서 EDCI(65mg) 및 DMAP(5mg)를 첨가하였다. 1시간 후, 시판되는 L-프롤린 아미드(68mg) 및 N-메틸 모르폴린(100㎕)을 첨가하고, 실온에서 밤새 스터링시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 4:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(137mg; 88%; MH+ = 504).
단계 C
피리딘(7㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 표제 화합물(137mg)의 용액에 이미다졸(41mg)을 첨가하였다. -30℃에서 POCl3(102㎕)을 상기 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온에 도달하게 하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 1N HCl 및 Et2O로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카상에서의 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/아세톤, 4:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(72mg; 55%; MH+ = 486).
제조예 94-108
하기 표에 기재된 아민 및 아미드를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 92 및 93에 기재된 절차와 동일한 절차를 수행하면 하기 화합물을 제조하였다. 제조예 105 및 106의 경우, 에스테르 부분의 연이은 비누화 반응으로 니트릴을 카르복스아 미드로 전환시켰는데, 3M Na2CO3 및 H2O2를 사용하여 제조예 91의 단계 F에 따라 수행하였다.
Figure 112007083265375-PCT00092
Figure 112007083265375-PCT00093
Figure 112007083265375-PCT00094
Figure 112007083265375-PCT00095
제조예 109
Figure 112007083265375-PCT00096
단계 A
CH2Cl2(2㎖) 중의 시판되는 N-Boc-트랜스-4-히드록실-L-프롤린 메틸 에스테르(370mg)의 용액을 -30℃로 냉각시키고, DIEA(600㎕)로 처리하였다. 트리플산 무수물(280㎕)을 첨가한 후, 혼합물을 -30℃에서 60분간 스터링시킨 후, CH2Cl2(2㎖) 중의 제조예 91의 단계 D로부터의 표제 화합물의 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 이러한 혼합물을 CH2Cl2(10㎖)로 희석하고, 0.5M Na2CO3(2 x 10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜서 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 상에서의 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 4:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(225mg, 33%, MH+ = 448).
단계 B
MeOH(4㎖)와 THF(8㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(225mg)의 용액을 1N LiOH(2㎖)로 처리하고, 실온에서 밤새 스터링시켰다. 1N HCl로 반응 혼합물의 pH를 pH 4.5로 산성화시키고, 실온에서 15분간 스터링시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜서, 표제 화합물을 수득하였다(91mg, 40%, MH+ = 434).
단계 C
DMF(3㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 표제 화합물(91mg)의 스터링 용액에 HOBt(40mg)을 첨가하고, 이어서 EDCI(60mg) 및 DMAP(10mg)를 첨가하였다. 1시간 후에, 시판되는 (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드(35mg)를 첨가하고, 이어서 N-메틸 모르폴린(66㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 스터링시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 분리하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카상에서의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 1:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(50mg; 47%; MH+ = 512).
제조예 110
Figure 112007083265375-PCT00097
단계 A
제조예 91의 단계 D로부터의 표제 화합물(305mg)을 THF(2㎖)에 용해시키고, 트리에틸 아민(63㎕)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 스터링시켰다. 그 후, 제조예 19로부터의 표제 화합물(100mg)을 -15℃에서 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 스터링시켰다. 1M NH4HCO3 용액(5㎖)을 첨가한 후, 혼 합물을 30분간 스터링시켰다. 그 후, 과량의 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 추가로 15분 동안 스터링시켰다. 그 후, 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤, 4:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(58mg, 57%, MH+ = 378).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(58mg)을 EtOAc(2㎖)에 용해시키고, 디옥산(2㎖) 중의 4M HCl의 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 증발시켜서, 표제 화합물을 수득하였다(48mg, 정량분석, MH+ = 278).
제조예 111
Figure 112007083265375-PCT00098
단계 A
시판되는 N-시클로헥실카르보디이미드-N'-메틸 폴리스티렌 수지(1.9g)를 5㎖ 디클로로메탄에 현탁시키고, 5분간 스터링시켰다. 1당량의 피리딘을 첨가함으로써 시판되는 히드로클로라이드로부터 제조된, 시판되는 아미노산(468mg) 및 아민(86mg)을 1.5㎖ 디메틸포름아미드에 용해시키고, 상기 수지에 첨가하였다. 혼합 물을 16시간 동안 스터링시키고, 여과시키고, 수지를 2 x 5㎖의 디클로로메탄 및 5㎖의 메탄올로 세척하였다. 취합한 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH, 9:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(500mg; 91%).
1H-NMR(CDCl3): δ 1.45(9 H,s), 2.05-2.30(4H, m), 3.25-3.40(IH, m), 3.50-3.70(2H, m), 3.80-3.90(1H, m), 4.15-4.25(1H, m), 4.30-4.40(2H, m), 4.55-4.65(1H, m), 4.70-4.80(1H, m), 5.50-5.60(2H, m), 7.25-7.40(4H, m), 7.55-7.65(2H, m), 7.70-7.80(2H, m).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(500mg)을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고, 디에틸아민(10㎖)으로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH, 4:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(224mg; 80%).
1H-NMR(CDCl3): δ 1.45(9H,s), 1.70(2H,s), 2.05-2.30(4H, m), 2.95-3.05(2H, m), 3.70-3.85(2H, m), 4.35-4.50(1H, m), 4.75-4.85(1H, m), 5.50-5.60(1H, m).
제조예 112
Figure 112007083265375-PCT00099
단계 A
수성 에탄올(80%, 45㎖) 중의 시판되는 N-Fmoc-트랜스-4-히드록실-L-프롤린(4.5g)의 용액을 물(18㎖) 중의 Cs2CO3(2.3g)의 용액을 사용하여 pH 7로 적정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공하에서 건조시켰다. 세슘염을 무수 DMF(45㎖)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 알릴 브로마이드(11.5㎖)를 10분에 걸쳐 적가함으로써 처리하였다. 30분 후, 용액을 실온이 되게 하고, 추가로 3시간 동안 스터링시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카상에서의 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(4.5g, 90%, MH+ = 394).
단계 B
CH2Cl2(60㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(2.5g)을 -30℃로 냉각시키고, DIEA(2.5㎖)로 처리하였다. 트리플산 무수물(1.2㎖)을 첨가한 후, 혼합물 을 -30℃에서 60분간 스터링시킨 후, CH2Cl2(15㎖) 중의 제조예 84(1.17g)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 0℃에서 12시간 동안 스터링시키고, 추가로 4시간 동안 더 환류시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(50㎖)로 희석하고, 0.5M Na2CO3(2 x 25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜서 잔류물을 수득하고, 실리카상에서의 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥산, 7:3)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.41g, 50%, MH+ = 658).
단계 C
THF(120㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 표제 화합물(1.8g)에 디메돈(1.27g) 및 Pd(PPh3)4(422mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 스터링시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 실리카 상에서의 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 9:1)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(1.42g, 84%, MH+ = 618).
단계 D
CH2Cl2(70㎖) 중의 상기 단계 C로부터의 표제 화합물(1.42g)의 용액에 HOBT(405mg)를 첨가하고, 이어서 EDCI(575mg) 및 N-메틸-모르폴린(0.33㎖)을 첨가하였다. 주위 온도에서 24시간 동안 스터링시킨 후, 용매를 증발시켜서 점성 잔류 물을 수득하고, 이를 EtOAc 및 암모늄 아세테이트 완충액(pH 6) 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하고, 취합한 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜서 표제 화합물을 수득하였다(1.35g, MNH4 + = 617).
단계 E
아세토니트릴 (100㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 표제 화합물(1.35g)의 용액에 디에틸 아민(10㎖)을 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 스터링시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 9:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(712mg; 85%, MH+ = 378).
제조예 113
Figure 112007083265375-PCT00100
CH2Cl2(0.8㎖) 중의 제조예 112로부터의 표제 화합물(13mg)의 용액에 피페리디노 메틸 폴리스티렌 수지(65mg) 및 3-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(5.5㎕)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 진탕시킨 후, 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌 수지(30mg)를 첨가하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 스터링시켰다. 혼합물을 여과시키고, 수지를 CH2Cl2(5㎖) 및 메탄올(1㎖)로 세척하고, 취합한 여액을 증발시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(13mg, 71%, MNH4 + = 553).
제조예 114-116
하기 표에 기재된 술폰산 염화물를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 113에 기재된 절차와 동일한 절차를 수행하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007083265375-PCT00101
Figure 112007083265375-PCT00102
제조예 117-119
하기 표에 기재된 산 염화물를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 113에 기재된 절차와 동일한 절차를 수행하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007083265375-PCT00103
제조예 120
Figure 112007083265375-PCT00104
CH2Cl2(0.8㎖) 중의 제조예 112로부터의 표제 화합물(20mg)의 용액에 3차-부틸 이소시아네이트(5.8mg)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 스터링시킨 후, 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(16mg, 63%, MH+ = 477).
제조예 121
하기 표에 기재된 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 120에 기재된 절차와 동일한 절차를 수행하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007083265375-PCT00105
제조예 122
Figure 112007083265375-PCT00106
제조예 15의 단계 A로부터의 표제 화합물(13mg)을 CH2Cl2(0.7㎖)에 용해시키고, N-시클로헥실카르보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌 수지(120mg)에 첨가하였다. 혼합물을 15분간 스터링시킨 후, 제조예 112로부터의 표제 화합물(0.54㎖, 7.5mM CH2Cl2)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 12시간 동안 진탕시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 수지를 CH2Cl2(5㎖)로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜서 표제 화합물을 수득하였다(30mg, 95%, MNa+ = 632).
제조예 123
Figure 112007083265375-PCT00107
단계 A
시판되는 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 3차-부틸 에스테르(400mg) 및 아지리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르(431mg)을 톨루엔(5㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 스터링시킨 후, 80℃에서 5시간 동안 스터링시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤 9:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(468mg, 58%, MH+ = 434).
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(245mg)을 디옥산(5㎖)에 용해시키고, 디옥산(5㎖) 중의 4M HCl의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 스터링 시키고, 용매를 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다(208mg, 100%, MH+ = 334).
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(130mg)에 CH2Cl2(10㎖) 및 피리딘(1㎖)을 첨가하였다. 시판되는 티오펜-2-일-아세틸 클로라이드(61mg)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 스터링시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤 9:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(90mg, 57%, MH+ = 458).
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물(130mg)을 THF(4㎖)와 메탄올(2㎖)에 용해시켰다. 1M 수성 LiOH-용액(1㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 스터링시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 1M HCl를 사용하여 건조 pH를 약 4로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜서 표제 화합물을 수득하였다(75mg, 86%, MH+ = 444).
단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물(75mg)을 DMF(5㎖)에 용해시켰다. EDCI(38mg), HOBt(27mg), N-메틸모르폴린(0.15㎖) 및 DMAP[10 몰(mol)%]를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 스터링시켰다. 그 후, 시판되는 2-(S)-시아노 피롤리딘 히드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 스터링시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc, 7:3)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (27mg, 30%, MH+ = 522).
제조예 124-125
하기 표에 기재된 피페라진 유도체 및 술폰산 염화물를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 123에 기재된 절차와 동일한 절차를 수행하여, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007083265375-PCT00108
Figure 112007083265375-PCT00109
제조예 126-129는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 130
Figure 112007083265375-PCT00110
단계 A
무수 THF(5㎖) 중의 시판되는 2-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(330mg)를 0℃로 냉각시키고, 트리메틸-트리플루오로메틸실란(300㎕)을 첨가한 후, 테트라부틸암모늄플루오라이드(60㎕; THF 중의 1M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 1시간 동안 스터링시켰다. 디에틸 에테르로 희석시킨 후, 유기 상을 염수로 세척하고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 취합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 표제 화합물을 알코올과 TMS 에테르의 1:1 혼합물로서 수득하였다(490mg, 97%, [MH-Boc]+ = 242(TMS 에테르); [MH-Boc]+ = 170(알코올)).
단계 B
디클로로메탄(5㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(721mg)을 디클로로메탄(15㎖) 중의 데스 마틴(Dess Martin) 퍼아이오디난(2.32g)에 첨가하며 스터링시켰다. 트리플루오로아세트산(410㎕)을 적가하고, 혼탁한 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 스터링시킨 후, 이를 실리카 상에 직접 코팅하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 시클로헥산/EtOAc 90:10 -> 80:20)에 의해 정제하여, 표제 화합물 을 수득하였다(301mg, 45% [MH-Boc]+ = 168).
단계 C
디옥산(500㎕) 중의 상기 단계 B로부터의 표제 화합물(106mg)에 디옥산(500㎕) 중의 4M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 스터링시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고(2㎖), 현탁액을 여과시켰다. 침전물을 건조시키고, 표제 화합물을 이의 HCl 염으로서 수득하였다(81mg, 91%, MH+ = 186).
제조예 131-199는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 200-294
제조예 61의 단계 A에서 하기 표에 기재된 설프아미데이트를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 61 및 제조예 44에 기재된 절차와 동일한 절차를 수행하면, 하기 표의 "생성물" 컬럼에 기재된 표제 화합물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00111
Figure 112007083265375-PCT00112
Figure 112007083265375-PCT00113
Figure 112007083265375-PCT00114
Figure 112007083265375-PCT00115
Figure 112007083265375-PCT00116
Figure 112007083265375-PCT00117
Figure 112007083265375-PCT00118
Figure 112007083265375-PCT00119
Figure 112007083265375-PCT00120
Figure 112007083265375-PCT00121
Figure 112007083265375-PCT00122
Figure 112007083265375-PCT00123
Figure 112007083265375-PCT00124
Figure 112007083265375-PCT00125
Figure 112007083265375-PCT00126
Figure 112007083265375-PCT00127
제조예 295-299는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 300
Figure 112007083265375-PCT00128
단계 A
제조예 61의 단계 A에 기재된 절차에 따라 제조예 59로부터의 화합물을 제조예 22로부터의 설파미데이트로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 제조예 61의 단계 B에 기재된 바와 같이 NaN3로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물을 100℃에서 2시간 동안 피리딘 중의 아세트산 무수물로 처리하고, 이후 감압 하에서 피리딘을 제거하고 컬럼 크로마토그래피를 수행하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 제조예 70에 기재된 절차에 따라 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 301-335
하기 표에 기재된 제조예로부터의 적절한 중간 생성물 및 무수물 또는 산 염화물 및 아민을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 300에 기재된 절차와 동일한 절차를 수행하면, 요망되는 아민 생성물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00129
Figure 112007083265375-PCT00130
Figure 112007083265375-PCT00131
Figure 112007083265375-PCT00132
Figure 112007083265375-PCT00133
Figure 112007083265375-PCT00134
Figure 112007083265375-PCT00135
Figure 112007083265375-PCT00136
제조예 336-399는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 400-434
하기 표에 기재된 제조예로부터의 적절한 중간 생성물 및 히드록실아민 히드로클로라이드 및 아민을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 66에 기재된 절차와 동일한 절차를 수행하고 제조예 70에 따라 생성물을 처리하면, 요망되는 아민 생성물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00137
Figure 112007083265375-PCT00138
Figure 112007083265375-PCT00139
Figure 112007083265375-PCT00140
Figure 112007083265375-PCT00141
Figure 112007083265375-PCT00142
Figure 112007083265375-PCT00143
Figure 112007083265375-PCT00144
Figure 112007083265375-PCT00145
Figure 112007083265375-PCT00146
제조예 435-499는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 500
Figure 112007083265375-PCT00147
단계 A
제조예 300의 단계 A로부터의 화합물을 제조예 49의 단계 J에 기재된 절차에 따라 아세트산 중의 진한 HCl로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 제조예 70의 단계 A에 기재된 절차에 따라 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물을, 아민 대신 히드라진을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 70의 단계 A에 기재된 절차에 따라 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물을 DMA 중의 1당량의 에틸 이소시아네이트와 함께 스터링시키고, DMA를 제거하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물을 100℃에서 2% 수성 NaOH로 수 시간 동안 처리하고, 중성화시키고, 침전시키고, 에탄올로부터 재결정화하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 F
상기 단계 E로부터의 표제 화합물을 제조예 70의 단계 B에 기재된 절차에 따라 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 501-535
하기 표에 기재된 제조예로부터의 적절한 중간 생성물 및 히드라진 및 아민을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 500에 기재된 절차와 동일한 절차를 수행하면, 요망되는 아민 생성물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00148
Figure 112007083265375-PCT00149
Figure 112007083265375-PCT00150
Figure 112007083265375-PCT00151
Figure 112007083265375-PCT00152
Figure 112007083265375-PCT00153
Figure 112007083265375-PCT00154
Figure 112007083265375-PCT00155
Figure 112007083265375-PCT00156
Figure 112007083265375-PCT00157
제조예 536-599는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 600
Figure 112007083265375-PCT00158
단계 A
제조예 300의 단계 A로부터의 중간 생성물을 0℃에서 EtOH/CHCl3 중의 무수 HCl 기체로 처리하고, 10일간 정치시키고, 용매를 제거하면, 이미데이트 히드로클로라이드가 수득될 것이다. 이미데이트 클로라이드를 무수 EtOH 중의 NH3로 처리하고 7시간 동안 가열 환류시키고, 여과시키고, 여액을 증발시킨 후 재결정화시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물을, 산 처리하지 않는 것을 제외하고는 제조예 49의 단계 J에 기재된 절차에 따라 Boc2O로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물을 제조예 61의 단계 C에 따라 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물을 제조예 70에 기재된 절차에 따라 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 601-635
하기 표에 기재된 제조예로부터의 적절한 중간 생성물 및 아민을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 600에 기재된 절차와 동일한 절차를 수행하면, 요망되는 아민 생성물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00159
Figure 112007083265375-PCT00160
Figure 112007083265375-PCT00161
Figure 112007083265375-PCT00162
Figure 112007083265375-PCT00163
Figure 112007083265375-PCT00164
Figure 112007083265375-PCT00165
Figure 112007083265375-PCT00166
Figure 112007083265375-PCT00167
Figure 112007083265375-PCT00168
제조예 636-679는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 680 내지 687
하기 표에 기재된 제조예로부터의 적절한 중간 생성물 및 아민을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 67 및 70에 기재된 절차와 동일한 절차를 수행하면, 요망되는 아민 생성물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00169
Figure 112007083265375-PCT00170
Figure 112007083265375-PCT00171
제조예 688-699는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 700
Figure 112007083265375-PCT00172
단계 A
제조예 300 단계 A로부터의 화합물을 히드록실아민 히드로클로라이드 및 제조예 67 단계 A에 따른 염기로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
제조예 67, 단계 B에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
상기 단계 B의 표제 화합물을 톨루엔 중의 로손(Lawesson) 시약으로 처리하고, 혼합물을 환류시키면서 4 시간 동안 가열하면, 컬럼 크로마토그래피 실행 후 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물을 포름산 히드라지드로 처리하면(펠리자리-합성), 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
제조예 70에 기술된 절차에 따라 상기 단계 D로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 701-735
하기 표에 기재된 제조예로부터의 적절한 중간 생성물, 산 히드라지드 및 아민을 사용하는 것을 제외하고 제조예 700에 기술된 것과 동일한 절차를 수행하면, 요망되는 아민 생성물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00173
Figure 112007083265375-PCT00174
Figure 112007083265375-PCT00175
Figure 112007083265375-PCT00176
Figure 112007083265375-PCT00177
Figure 112007083265375-PCT00178
Figure 112007083265375-PCT00179
Figure 112007083265375-PCT00180
Figure 112007083265375-PCT00181
Figure 112007083265375-PCT00182
제조예 736-779는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 780
Figure 112007083265375-PCT00183
제조예 500 단계 A-C에 기술된 절차에 따라 제조예 300 단계 A로부터의 표제 화합물을 처리하므로써 수득된 출발물질을, 제조예 70 단계 B에 기술된 절차에 따라 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 781-788
하기 표에 기재된 제조예로부터의 적절한 중간 생성물 및 아민을 사용하는 것을 제외하고 제조예 780에 기술된 것과 동일한 절차를 수행하면, 요망되는 아민 생성물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00184
Figure 112007083265375-PCT00185
Figure 112007083265375-PCT00186
제조예 789-799는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 800
Figure 112007083265375-PCT00187
단계 A
시판되는 N-메틸 아트란산을 3-메틸부탄-1-올 중의 2 당량의 2-브로모-5-클로로니트로벤젠, 10 당량의 칼륨 카르보네이트 및 촉매량의 구리 분말로 환류하에서 수 시간 동안 처리하면, 스팀 증류로 휘발성 화합물의 제거, 2M HCl을 사용한 산성화, 침전, 및 에탄올로부터 침전물의 재결정화 후 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 2M 수성 암모니아 중의 7 당량의 나트륨 디티오니트로 80℃에서 처리하면, 여과, 빙초산으로 여과물의 pH를 pH 4로 산성화, 침전, 및 메탄올로부터 재결정화 후 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
딘 스탁(Dean Stark) 조건 하에서 크실렌 중의 상기 단계 B로부터의 표제 화 합물을 환류시키면, 용매의 증발, 2M 수성 암모니아로 잔류물의 세척, 및 아세톤으로부터 재결정화 후 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
제조예 61 단계 A에 따라 상기 단계 C로부터의 표제 화합물을 제조예 22로부터의 설파미데이트로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
제조예 70 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 TFA로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 801-805
하기 표에 기재된 디아제핀 및 설파미데이트를 사용하는 것을 제외하고 제조예 800에 기술된 것과 동일한 절차를 따르면, 요망되는 아민 생성물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00188
Figure 112007083265375-PCT00189
제조예 806-809는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 810
Figure 112007083265375-PCT00190
단계 A
환류 콘덴서가 장착된 플라스크에서 클로로포름 중의 시판되는 10,10-디메틸-10H-안트라센-9-온 및 진한 황산을 실온에서 나트륨 아지드로 처리하고, 이러한 혼합물을 50℃에서 가열하고 분쇄된 얼음 위에 쏟아 붓고, 진한 수성 암모니아로 중의화시키고, 유기 상을 분리하고 증발시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
제조예 800에 기술된 절차에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 제조예 22로부터의 설파미데이트로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 811-812
하기 표에 기재된 아제핀 및 설파미데이트를 사용하는 것을 제외하고 제조예 10에 기술된 것과 동일한 절차를 수행하면, 요망되는 아민 생성물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00191
Figure 112007083265375-PCT00192
제조예 813-829는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 830
Figure 112007083265375-PCT00193
단계 AA
20℃ 미만으로 온도를 유지하면서, 메틸렌 클로라이드 중의 시판되는 2-아미노-2-메틸-1-프로판올의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 시판되는 2-티오펜카르복 실 클로라이드 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 스터링하고, 물로 세척하고, 유기 층을 건조(MgSO4)하고, 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 현탁시키고, 30℃ 미만으로 온도를 유지시키면서 티오닐 클로라이드를 스터링하면서 적가하고, 밤새 스터링하고, 톨루엔을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 1N 수성 NaOH로 염기화시키고, 에테르로 추출한 후, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시킨 후, 뒤이어 증류시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 BB
-78℃에서 헥산 중의 상업적-nBuLi를 에테르 중의 상기 단계 AA로부터의 표제 화합물에 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에서 0.25 시간 동안 스터링하고, DMF를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치한 후, 물 및 에테르를 첨가하고, 유기 용액을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 용액을 건조(MgSO4)시키고, 그런 다음에 용매를 증발시킨 후, 뒤이어 크로마토그래피 정제를 수행하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 CC
환류하에서 상기 단계 BB로부터의 표제 화합물을 4M 수성 염산과 함께 아르곤 분위기 하에서 14 시간 동안 끓여주고, 냉각된 용액을 NaCl로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하고, 취합된 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시킨 후, 뒤이어 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 DD
-15℃에서 메탄올 중의 단계 CC로부터의 표제 화합물을 에테르 용액을 적가하여 처리한 다음, 뒤이어 모든 휘발성 물질을 조심스럽게 제거하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 A
시판되는 메틸 4-메틸티오펜-2-카르복실레이트를 N-브로모숙신이미드, 벤조일 퍼옥사이드 및 테트라클로로메탄에 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 가열하고, 뒤이어 여과시키고 용매를 증발시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
제조예 51 단계 C에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 트리페닐포스핀으로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
제조예 54 단계 A에 기술된 절차에 따라 상기 단계 B로부터의 표제 화합물을 단계 DD로부터의 티오펜 알데히드로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물, 요오드산 및 적린(red phosphorus)의 현탁액을 140℃에서 18 시간 동안 처리하고, 냉각시키고, 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 쏟아 붓고, 여과하고, 침전물을 물로 세척하고, 환류하는 진한 암모니아에 침전물을 용해시키고, 여과하고, 여과물을 진한 수성 염산으로 산성화시키고, 수상 을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 뒤이어 용매를 증발시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물의 현탁액을 폴리인산으로 170℃에서 처리하고, 30℃로 냉각시키고, 물에 쏟아 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 1N 수성 나트륨 히드록사이드 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 뒤이어 용매를 증발시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 F
제조예 59 단계 G에 기술된 절차에 따라 상기 단계 E로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 G
제조예 59 단계 H 및 단계 I에 기술된 절차에 따라 상기 단계 F로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 H
제조예 61, 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조예 22로부터의 화합물로 상기 단계 G로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 I
제조예 61 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 H로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 J
제조예 61 단계 C에 기술된 절차에 따라 상기 단계 I로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 831
Figure 112007083265375-PCT00194
단계 A
제조예 71, 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조예 830으로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
제조예 71, 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 832-839
하기 표에 기재된 바와 같이 단계 H에서 술포미데이트를 사용하고 제조예 831에 따라 수득된 생성물을 아민으로 처리하는 것을 제외하고 제조예 830에 기술된 것과 동일한 절차를 수행하면, 요망되는 표제 화합물이 HCl 염으로서 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00195
Figure 112007083265375-PCT00196
제조예 839 내지 849는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 850
Figure 112007083265375-PCT00197
단계 AA
시판되는 티오펜-3-카르브알데히드를 디클로로메탄 중의 브롬 및 알루미늄 트리클로라이드로 처리하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열하고, 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 중성이 될 때까지 유기 상을 1N NaOH 용액 및 물로 연속적으로 세척하고, 그런 다음 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시키고, 뒤이어 증류시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 BB
테트라히드로푸란 중의 상기 단계 AA 중의 표제 화합물의 용액을 NaBH4로 1 시간 동안 처리하고, 암모늄 클로라이드 포화수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 분리하고, H2O 및 염수로 세척하고, 그런 다음 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 CC
클로로포름 중의 상기 단계 BB로부터의 표제 화합물의 용액을 티오닐 클로라이드로 실온에서 4 시간 동안 처리하고, 물에 쏟아 붓고, 뒤이어 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 그런 다음 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 A
아세트산 중의 시판되는 2-브로모-3-메틸티오펜을 N-클로로숙신이미드로 처리하고, 반응 혼합물을 약 12 시간 도안 스터링한 후, 이를 1 시간 동안 환류하고, 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 중성이 될 때까지 유기상을 수성 1N NaOH 및 물로 연속적으로 세척하고, 그런 다음 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시킨 후, 뒤이어 증류시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
제조예 59 단계 A에 기술된 절차에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
제조예 59 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 B로부터의 표제 화합물을 상기 단계 CC로부터의 표제 화합물로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
제조예 59 단계 C에 기술된 절차에 따라 상기 단계 C로부터의 표제 화합물을 처리하면 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
제조예 59 단계 D에 기술된 절차에 따라 상기 단계 D로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 F
제조예 59 단계 F에 기술된 절차에 따라 상기 단계 E로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 G
제조예 59 단계 G에 기술된 절차에 따라 상기 단계 F로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 H
제조예 59 단계 H 및 단계 I에 기술된 절차에 따라 상기 단계 G로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 I
제조예 61 단계 A에 기술된 절차에 따라 상기 단계 H로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 J
제조예 61 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 I로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 K
제조예 61 단계 C에 기술된 절차에 따라 상기 단계 J로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 851
Figure 112007083265375-PCT00198
단계 A
제조예 71 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조예 851로부터의 표제 화합물을 처리하면 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
제조예 71 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 처리하면 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 852-859
하기 표에 기재된 바와 같이 단계 I에서 설파미데이트를 사용하고 제조예 851에 따라 수득된 생성물을 아민으로 처리하는 것을 제외하고 제조예 850에 기술된 것과 동일한 절차를 수행하면, 요망되는 표제 화합물이 HCl 염으로 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00199
Figure 112007083265375-PCT00200
제조예 860-899는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 900
Figure 112007083265375-PCT00201
단계 AA
무수 디에틸에테르 중의 시판되는 2-(3-브로모-2-티에닐)-1,3-디옥솔란의 용액을 디에틸에테르 중의 1.05 N 부틸 리튬에 -70℃에서 스터링하면서 첨가한 후, 디에틸에테르로 덥혀진 고체 CO2에 혼합물을 첨가하고, 가수분해 후 묽은 수성 나트륨 히드록사이드로 추출하고, 산성화시키고, 그런 다음 디에틸에테르로 추출하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 BB
디클로로에탄 중의 상기 단계 AA로부터의 표제 화합물의 용액에 H2SO4 및 메탄올을 첨가하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 A
0℃에서 벤젠 및 메탄올 중의 시판되는 5-메틸티오펜-2-카르복실산의 용액을 헥산 중의 2.0 M 트리메틸실릴디아조메탄에 적가 처리하면, 메틸 에스테르가 수득될 것이다. CCl4 중의 이러한 에스테르 중간 생성물의 용액을 NBS 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN)으로 처리하고, 용액을 환류시키면서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
제조예 49 단계 C에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 트리페닐포스핀으로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
제조예 54 단계 A에 기술된 절차에 따라 상기 단계 B로부터의 표제 화합물을 상기 단계 BB로부터의 표제 화합물로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
아세트산 중의 단계 C로부터의 표제 화합물, 적린(red phosphorous) 및 요오드산의 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 가열하면, 상기 뜨거운 혼합물의 여과 후 용액이 수득될 것이다. 실온으로 냉각시키고 얼음물에 부은 후, 흡입에 의해 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
상기 단계 D로부터의 표제 화합물 및 폴리인산의 혼합물을 115℃에서 1.5 시간 동안 가열하면, 혼합물이 수득되는데, 이를 얼음에 쏟아 붓는다. 에테르 추출, 물을 사용한 유기 상 세척, 건조(MgSO4) 및 용매의 제거 후, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 F
제조예 59 단계 G에 기술된 절차에 따라 단계 E로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 G
제조예 59 단계 I에 기술된 절차에 따라 단계 F로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 H
제조예 61 단계 A에 기술된 절차에 따라 상기 단계 G로부터의 표제 화합물을 제조예 22로부터의 화합물로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 I
제조예 61 단계 B에 기술된 절차에 따라 단계 H로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 J
제조예 61 단계 C에 기술된 절차에 따라 단계 I로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 901
Figure 112007083265375-PCT00202
단계 A
제조예 71 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조예 900으로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
제조예 71 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 902-909
단계 H에서 설파미데이트를 사용하는 것을 제외하고 제조예 900에 기술된 것과 동일한 절차를 수행하고, 제조예 901에 따라 수득된 생성물을 하기 표에 기술된 아민으로 처리하면, 요망되는 표제 화합물이 HCl 염으로 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00203
Figure 112007083265375-PCT00204
제조예 910 내지 919는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 920
Figure 112007083265375-PCT00205
단계 A
CHCl3 중의 브롬 용액을 CHCl3 중의 얼음으로 냉각된 시판되는 2-클로로-5-메틸티오펜 용액에 서서히 첨가하면, 반응 혼합물을 수득되는데, 이를 실온에서 2 시간 동안 스터링한 후, H2O에 쏟아 붓는다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물 건조 필터와 결합시키고, 용매를 증발시키면, 황색/갈색 오일이 수득될 것이다.
단계 B
제조예 59 단계 A에 기술된 절차에 따라 단계 A로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
제조예 59 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 B로부터의 표제 화합물을 시판되는 2-클로로-5-클로로메틸-티오펜으로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
제조예 59 단계 C에 기술된 절차에 따라 상기 단계 C로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
제조예 59 단계 D에 기술된 절차에 따라 상기 단계 D로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 F
제조예 59 단계 E 및 단계 F에 기술된 절차에 따라 상기 단계 E로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 G
제조예 59 단계 G에 기술된 절차에 따라 상기 단계 F로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 H
제조예 59 단계 H 및 단계 I에 기술된 절차에 따라 상기 단계 G로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 I
제조예 61 단계 A에 기술된 절차에 따라 상기 단계 H로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 J
제조예 61 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 I로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 K
제조예 61 단계 C에 기술된 절차에 따라 상기 단계 J로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 921
Figure 112007083265375-PCT00206
단계 A
제조예 71 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조예 920으로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
제조예 71 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 922-929
단계 I에서 설파미데이트를 사용하는 것을 제외하고 제조예 920에 기술된 것과 동일한 절차를 수행하고, 제조예 921에 따라 수득된 생성물을 하기 표에 기재된 아민으로 처리하면, 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112007083265375-PCT00207
Figure 112007083265375-PCT00208
제조예 930-990은 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 1000-1209
하기 표에 기재된 아미드 및 아민을 사용하는 것을 제외하고, 제조예 92 및 93에 기술된 바와 동일한 절차를 수행하면, 하기 표제 화합물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00209
Figure 112007083265375-PCT00210
Figure 112007083265375-PCT00211
Figure 112007083265375-PCT00212
Figure 112007083265375-PCT00213
Figure 112007083265375-PCT00214
Figure 112007083265375-PCT00215
Figure 112007083265375-PCT00216
Figure 112007083265375-PCT00217
Figure 112007083265375-PCT00218
Figure 112007083265375-PCT00219
Figure 112007083265375-PCT00220
Figure 112007083265375-PCT00221
Figure 112007083265375-PCT00222
Figure 112007083265375-PCT00223
Figure 112007083265375-PCT00224
Figure 112007083265375-PCT00225
Figure 112007083265375-PCT00226
Figure 112007083265375-PCT00227
Figure 112007083265375-PCT00228
Figure 112007083265375-PCT00229
Figure 112007083265375-PCT00230
Figure 112007083265375-PCT00231
Figure 112007083265375-PCT00232
Figure 112007083265375-PCT00233
Figure 112007083265375-PCT00234
Figure 112007083265375-PCT00235
Figure 112007083265375-PCT00236
Figure 112007083265375-PCT00237
Figure 112007083265375-PCT00238
Figure 112007083265375-PCT00239
Figure 112007083265375-PCT00240
Figure 112007083265375-PCT00241
Figure 112007083265375-PCT00242
Figure 112007083265375-PCT00243
Figure 112007083265375-PCT00244
Figure 112007083265375-PCT00245
Figure 112007083265375-PCT00246
Figure 112007083265375-PCT00247
제조예 1210-1299는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 1300
Figure 112007083265375-PCT00248
단계 A
시판되는 안트라퀴논을 1.5 내지 2 당량의 브롬 및 약간의 요오드로 160℃에서 처리하고, 그런 다음 혼합물을 환류시키면서 수성 나트륨 히드록사이드로 처리하면, 빙초산으로부터 결정화 후 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 가열농축된 H2SO4로 처리하고, 수득된 용액을 실온에서 Al 분말로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 스터링하면, 수성 반응마무리 및 실리카겔 상에서 크로마토그래피 수행 후 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
제조예 59 단계 D, 단계 E 및 단계 F에서 기술된 절차에 따라 상기 단계 B로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
제조예 59 단계 G에 기술된 절차에 따라 상기 단계 C로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
제조예 59 단계 H에 기술된 절차에 따라 상기 단계 D로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 F
제조예 59 단계 I에 기술된 절차에 따라 상기 단계 E로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 G
제조예 61 단계 A에 기술된 절차에 따라 상기 단계 F로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 H
제조예 61 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 G로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 I
제조예 61 단계 C에 기술된 절차에 따라 상기 단계 H로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 1301
Figure 112007083265375-PCT00249
단계 A
제조예 71 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조예 1300으로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
제조예 71 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 1302-1309
단계 G에서 설파미데이트를 사용하는 것을 제외하고 제조예 1300에 기술된 것과 동일한 절차를 수행하고, 제조예 1301에 따라 수득된 생성물을 하기 표에 기재된 아민으로 처리하면, 요망되는 표제 화합물이 HCl 염으로서 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00250
Figure 112007083265375-PCT00251
제조예 1310-1349는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 1350
Figure 112007083265375-PCT00252
단계 A
0℃에서 물 및 진한 염산 중의 시판되는 4-클로로안트란산의 용액을 수중의 나트륨 니트레이트 용액으로 45분에 걸쳐 처리하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 스터링하면, 여과 후 디아조늄 염용액이 수득될 것이다. 10℃에서 물 중의 시판되는 히드록실아민 히드로클로라이드 용액을 나트륨 히드록사이드 수용액으로 처리하고 혼합물을 수화된 구리(II) 술페이트 및 진한 암모니아 수용액에 조심스럽게 부으면, 여과 후 청색 용액이 수득될 것이다. 상기로부터의 디아조늄 염 용액을 청색 용액에 1 시간에 걸쳐 조심스럽게 첨가하고, 그런 다음 혼합물을 환류시키면서 가열하고, 뒤이어 진한 염산을 첨가하면, 3 시간 후에 침전물이 수득될 것이다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 중탄산나트륨 용액에 용해시키면, 목탄으로 처리 및 여과 후 맑은 용액이 수득될 것이다. 과량의 6M 수성 염산을 첨가하고, 침전물을 수집하면, EtOH로부터 결정화 후 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 A의 표제 화합물을 400℃에서 25 분 동안 처리하고, 그런 다음 혼합물을 2 mm 압력하, 250℃에서 승화시키면, 벤젠으로부터 결정화 후 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
제조예 59 단계 D, 단계 E 및 단계 F에 기술된 절차에 따라 상기 단계 B로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
제조예 59 단계 G에 기술된 절차에 따라 상기 단계 C로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
제조예 59 단계 H에 기술된 절차에 따라 상기 단계 D로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 F
제조예 59 단계 I에 기술된 절차에 따라 상기 단계 E로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 G
제조예 61 단계 A에 기술된 절차에 따라 상기 단계 F로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 H
제조예 61 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 G로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 I
제조예 61 단계 C에 기술된 절차에 따라 상기 단계 H로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 1351
Figure 112007083265375-PCT00253
단계 A
제조예 71 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조예 1350으로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
제조예 71 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 1352-1359
단계 G에서 설파미데이트를 사용하는 것을 제외하고 제조예 1350에 기술된 것과 동일한 절차를 수행하고, 제조예 1351에 따라 수득된 생성물을 하기 표에 기재된 아민으로 처리하면, 표제 화합물이 HCl 염으로 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00254
Figure 112007083265375-PCT00255
제조예 1360-1399는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 1400
Figure 112007083265375-PCT00256
단계 A
에테르에 용해된 시판되는 4-브로모 벤즈알데히드를 0℃에서 2 시간에 걸쳐 HCN 및 진한 HCl로 조금씩 처리하고, 10℃ 미만으로 반응 온도를 유지하고, 첨가를 완료한 후 뒤이어 1 시간 동안 스터링하고(그 동안 온도가 15℃로 상승되도록 함), 연이어 얻어진 2상 시스템을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 취합된 유기 용액을 분리시키면, 포화 수성 나트륨 비설파이드에 의한 세척, MgSO4를 사용한 건조, 진공 에서의 농축 후 중간 생성물이 수득될 것이다. 잔류물을 벤젠으로 희석시키고, 이러한 혼합물을 1 시간에 걸쳐 진한 H2SO4에 서서히 첨가하는데, 첨가가 완료될 때까지 얼음욕에서 15℃ 미만의 온도로 스터링하면서 유지시키고, 뒤이어 추가 1 시간 동안 스터링하고, 혼합물의 온도가 실온에 도달될 때까지 가온시키면, 반응 혼합물을 얼음에 쏟아 붓고, 혼합물을 벤젠으로 추출한 후 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
제조예 61 단계 A에 기술된 절차에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
제조예 61 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 B로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
제조예 59 단계 D, 단계 E 및 단계 F에 기술된 절차에 따라 상기 단계 C로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
제조예 61 단계 C에 기술된 절차에 따라 상기 단계 D로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 1401
Figure 112007083265375-PCT00257
단계 A
제조예 71 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조예 1400으로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
제조예 71 단계 B에 기술된 절차에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 1402-1409
단계 B에서 설파미데이트를 사용하는 것을 제외하고 제조예 1400에 기술된 것과 동일한 절차를 수행하고, 제조예 1401에 따라 수득된 생성물을 하기 표에 기재된 아민으로 처리하면, 표제 화합물을 HCl 염으로 수득하였다.
Figure 112007083265375-PCT00258
Figure 112007083265375-PCT00259
제조예 1410-1449는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 1450
Figure 112007083265375-PCT00260
단계 A
시판되는 디에틸메틸 말로네이트를 에탄올 중의 소디움 에톡사이드 용액에 첨가하고 난 다음, 벤젠 중의 α,α'-디브로모-m-크실렌 용액을 상기 용액에 첨가하고, 1시간 동안 환류하면서 반응 혼합물을 끓이고 나면, 증류 및 결정화 후 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 A로부터 수득한 표제 화합물을 수용성-에탄올 수산화칼륨으로 처리하면, 미정제 테트라카르복시산이 수득될 것이다. 210℃에서 상기 미정제 테트라카르복시산과 디카르복실레이트를 반응시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
상기 단계 B로부터 수득한 표제 화합물을 벤젠 중의 티오닐 클로라이드와 반응시켜 이의 비스-산 클로라이드(bis-acid chloride)로 전환시키고 상기 비스-산 클로라이드를 에테르 중의 디아조메탄 용액과 반응시키면, 12시간 및 용매의 증발 후 디아조케톤 중간 생성물이 수득될 것이다. 18O℃에서 10분간 유지되는 오일욕으로 상기 디아조케톤과 벤질 알코올-γ-콜리딘(1:1)을 반응시키면, 미정제 표제 화합물이 수득될 것이다. 상기 미정제 표제 화합물을 메탄올 및 염산과 반응시키면, 디메틸에스터가 수득될 것이다. 상기 디메틸에스터를 에탄올 중의 수산화칼륨과 반응시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
상기 단계 C로부터 수득한 표제 화합물을 벤젠 중의 포스포러스 펜타클로라이드와 1시간 동안 반응시키고 반응 혼합물을 5분간 스팀욕(steam-bath)로 데우면, 미정제 비스-산 클로라이드가 수득될 것이다. 비스-산 클로라이드를 니트로벤젠에 용해시키고, 0℃에서 니트로벤젠 중의 알루미늄 클로라이드 용액을 부가하고 난 다음, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 두면, 스팀 증류로 니트로벤젠을 제거하고 에탄올로 잔류물을 결정화시킨 후에 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
상기 단계 D로부터 수득한 표제 화합물을 디에틸렌 글리콜 중의 히드라진 수화물 및 수산화칼륨과 180 ℃에서 4시간 동안 반응시키고, 이어서 알루미나 상의 크로마토그래피로 정제하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 F
상기 단계 E로부터 수득한 표제 화합물을 저온에서 테트라클로로에탄 중의 알루미늄 클로라이드 시약에 부가함으로써 상기 화합물을 10 당량의 알루미늄 클로라이드와 반응시키고, 상기 혼합물에 2 당량의 아세트산 무수물을 적가하고, 얼음 및 염산에 쏟아 붓고, 적당한 용매로 추출하고, 증발시키고, 메탄올에서 재결정화하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 G
상기 단계 F로부터 수득한 표제 화합물을 물 및 디옥산 중의 셀레늄 디옥사이드와 반응시키고 4시간 동안 환류시키고 난 다음, 이어서 침전된 셀레늄을 제거하면, 재결정화 후에 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 H
상기 단계 G로부터 수득한 표제 화합물을 과산화수소와 반응시키고 80 ℃에서 에탄올 중의 10% 수산화나트륨을 적가하고 난 다음, 이어서 물로 희석하고, 노 라이트를 처리하고, 여과하고, 염산으로 산성화시키면, 재결정화 후에 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 I
상기 단계 H로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 70 단계 A에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 J
상기 단계 I로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 93 단계 C에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 K
상기 단계 J로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 13 단계 B에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 L
상기 단계 K로부터 수득한 표제 화합물을 -78℃에서 CH2Cl2 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 처리하고, 10% 수용성 AcOH를 첨가하고, 에테르:헥산으로 추출하고, 물, 포화된 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 M
실온에서 상기 단계 L로부터 수득한 표제 화합물을 시판되는 Et2O 중의 메틸 마그네슘 브로마이드 1.2 당량과 반응시키고, 반응 혼합물을 환류시키면서 가열하고, 얼음 및 1/2로 농축된 염화수소산을 부가하고, Et2O로 추출하고, 물, 포화된 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 유기층을 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 N
상기 단계 M으로부터 수득한 표제 화합물을 O℃에서 CH2Cl2 중의 메틸술포닐클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하고, 증발시키고, 물 및 아세트산에틸을 상기 잔류물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화된 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 유기층을 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발시키고 난 다음 제조예 17 단계 C에 기술된 절차대로 획득된 중간 생성물을 DMA 중의 NaN3로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 O
상기 단계 N으로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 17 단계 D에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 1451
Figure 112007083265375-PCT00261
단계 A
상기 제조예 1450 단계 E로부터 수득한 표제 화합물을 10 당량의 알루미늄 클로라이드와 반응시키고(저온에서 상기 화합물을 테트라클로로에탄 중의 알루미늄 클로라이드 시약에 첨가함으로써), 상기 혼합물에 2 당량의 아세트산 무수물을 적가하고, 얼음 및 염산에 쏟아 붓고, 적당한 용매로 추출하고, 물로 세척하고, 증발시키고, 메탄올에서 재결정화하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 F로부터 수득한 표제 화합물을 물 및 디옥산 중의 셀레늄 디옥사이드와 반응시키고 4시간 동안 환류시키고 난 다음, 이어서 침전된 셀레늄을 제거하면, 재결정화 후에 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
상기 단계 G로부터 수득한 표제 화합물을 과산화수소로 처리하고 80 ℃에서 에탄올 중의 10% 수산화나트륨을 적가하고 난 다음, 이어서 물로 희석하고, 노라이트를 처리하고, 여과하고, 염산으로 산성화시키면, 재결정화 후에 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
상기 단계 H로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 70 단계 A에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
상기 단계 I로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 93 단계 C에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 F
상기 단계 J로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 13 단계 B에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 G
상기 단계 K로부터 수득한 표제 화합물을 -78℃에서 CH2Cl2중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 처리하고, 10% 수용성 AcOH를 첨가하고, 에테르:헥산으로 추출하고, 물, 포화된 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 H
상기 단계 L로부터 수득한 표제 화합물을 실온에서 시판되는 Et2O 중의 메틸마그네슘 브로마이드 1.2 당량과 반응시키고, 반응 혼합물을 환류시키면서 가열하고, 얼음 및 반으로 농축된 염화수소산을 부가하고, Et2O로 추출하고, 물, 포화된 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 유기층을 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 I
상기 단계 M으로부터 수득한 표제 화합물을 O℃에서 CH2Cl2 중의 메틸술포닐클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하고, 증발시키고, 물 및 아세트산에틸을 상기 잔류물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화된 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 유기 층을 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발시키고 난 다음 제조예 17 단계 C에 기술된 절차대로 획득된 중간 생성물을 DMA 중의 NaN3로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 J
상기 단계 N으로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 17 단계 D에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 1452
Figure 112007083265375-PCT00262
단계 A
시판되는 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로-안트라센을 10 당량의 알루미늄 클로라이드로 처리하고(저온에서 상기 화합물을 테트라클로로에탄 중의 상기 시약에 첨가함으로써), 2 당량의 아세트산무수물을 상기 반응 혼합물에 적가하고, 얼음 및 염산에 쏟아 붓고, 적당한 용매로 추출하고, 물로 세척하고, 증발시키고, 메탄올에서 재결정화시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 A로부터 수득한 표제 화합물을 물 및 디옥산 중의 셀레늄 디옥사이드와 반응시키고 4시간에 걸쳐서 환류시키고 난 다음, 이어서 침전된 셀레늄을 제거하면, 재결정화 후에 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
상기 단계 B로부터 수득한 표제 화합물을 과산화수소로 처리하고 80 ℃에서 에탄올 중의 10% 수산화나트륨을 적가하고 난 다음, 이어서 물로 희석하고, 노라이트를 처리하고, 여과하고, 염산으로 산성화시키면, 재결정화 후에 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
상기 단계 C로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 70 단계 A에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
상기 단계 D로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 93 단계 C에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 F
상기 단계 E로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 13 단계 B에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 G
상기 단계 F로부터 수득한 표제 화합물을 -78℃에서 CH2Cl2 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 처리하고, 10% 수용성 AcOH를 첨가하고, 에테르:헥산으로 추출하고, 물, 포화된 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 H
상기 단계 G로부터 수득한 표제 화합물을 실온에서 시판되는 Et2O 중의 메틸마그네슘 브로마이드 1.2 당량과 반응시키고, 반응 혼합물을 환류시키면서 가열하고, 얼음 및 반으로 농축된 염화수소산을 부가하고, Et2O로 추출하고, 물, 포화된 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 유기층을 세척하고, Na2SO4를 이용하여 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 I
상기 단계 H로부터 수득한 표제 화합물을 O℃에서 CH2Cl2 중의 메틸술포닐클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하고, 증발시키고, 물 및 아세트산에틸을 상기 잔류물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화된 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 유기층을 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발시키고 난 다음 제조예 17 단계 C에 기술된 절차대로 획득된 중간 생성물을 DMA 중의 NaN3로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 J
상기 단계 I로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 17 단계 D에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 1453
Figure 112007083265375-PCT00263
단계 A
시판되는 2-메틸-lH-인덴을 테트라히드로푸란 중의 0.01 당량의 백금 옥사이드로 처리하고, 실온에서 20-30 프사이(psi)로 10-16시간에 걸쳐 수소화시키고, 반응 혼합물을 셀리트에 통과시켜 여과하고, 실리카 상의 크로마토그래피를 통해 미정제 생성물을 정제시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 A로부터 수득한 표제 화합물을 실온에서 니트로메탄 중의 1.0 당량의 3-클로로-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 및 3당량의 알루미늄 클로라이드로 처리하고, 반응 혼합물을 얼음 및 염화수소산으로 분해시키고, 물로 희석하고, 여과하고, 고형물(solid)을 벤젠에 용해시키고, 희석된 염화수소산으로 세척하고, 증 발시키고, 속슬렛추출기(Soxhlet extractor)로 정제하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
상기 단계 B로부터 수득한 표제 화합물을 농축된 황산으로 처리하고(저온에서 상기 산에 상기 화합물을 적은 비율로 첨가함으로써), 스팀욕을 이용하여 가열하고, 얼음에 쏟아 붓고, 벤젠 및 물로 추출하고, 증발시키고, 감압 하에서 증류시키고, 석유에테르로 재결정화시키고, 승화시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
상기 단계 C로부터 수득한 표제 화합물을 아말감된 아연, 물, 아세트산, 톨루엔, 염화수소산으로 처리하고, 유기층을 분리시키고, 증발시키고, 감압 하에서 증류시키고, 재결정화시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
상기 단계 D로부터 수득한 표제 화합물을 10 당량의 알루미늄 클로라이드로 처리하고(상기 화합물을 저온에서 테트라클로로에탄 중의 상기 시약에 첨가함으로써), 2 당량의 아세트산무수물을 상기 반응 혼합물에 적가하고, 얼음 및 염산에 쏟아 붓고, 적당한 용매로 추출하고, 물로 세척하고, 증발시키고, 메탄올에서 재결정화하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 F
상기 단계 E로부터 수득한 표제 화합물을 메탄올 중의 표백분으로부터 제조된 수용액 차아염소산 칼륨(potassium hypochlorite )으로 처리하고, 여과에 의해 형성된 침전물을 분리시키고, 상기 침전물을 산성화하고, 여과로 형성된 침전물을 분리시키고, 메탄올로 재결정화시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 G
상기 단계 F로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 70 단계 A에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 H
상기 단계 G로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 93 단계 C에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 I
상기 단계 H로부터 수득한 표제 화합물을 -78℃에서 CH2Cl2 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 처리하고, 10% 수용성 AcOH를 첨가하고, 에테르:헥산으로 추출하고, 물, 포화 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 J
상기 단계 H로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 13 단계 B에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 K
상기 단계 I로부터 수득한 표제 화합물을 실온에서 시판되는 Et2O 중의 메틸 마그네슘 브로마이드 1.2 당량과 반응시키고, 반응 혼합물을 환류시키면서 가열하고, 얼음 및 1/2로 농축된 염화수소산을 첨가하고, Et2O로 추출하고, 물, 포화된 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 유기층을 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 L
상기 단계 K로부터 수득한 표제 화합물을 O℃에서 CH2Cl2 중의 메틸술포닐클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하고, 증발시키고, 물 및 아세트산에틸을 상기 잔류물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화된 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 유기층을 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발시키고 난 다음, 제조예 17 단계 C에 기술된 절차대로 획득된 중간 생성물을 DMA 중의 NaN3로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 M
상기 단계 L로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 17 단계 D에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 1454
Figure 112007083265375-PCT00264
단계 A
시판되는 인단(indane)을 실온에서 니트로메탄 중의 1.0 당량의 3-클로로-프로피오닐 클로라이드 및 3.0 당량의 알루미늄 클로라이드로 처리하고, 반응 혼합물을 얼음 및 염화수소산으로 분해시키고, 물로 희석하고, 여과하고, 고형물를 벤젠에 용해시키고, 희석된 염화수소산으로 세척하고, 증발시키고, 속슬렛추출기로 정제하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 A로부터 수득한 표제 화합물을 농축된 황산을 처리하고(저온에서 상기 산에 상기 화합물을 적은 비율로 첨가함으로써), 스팀욕을 이용하여 가열하고, 얼음에 쏟아 붓고, 벤젠 및 물로 추출하고, 증발시키고, 감소된 압력 하에서 증류시키고, 석유에테르로 재결정화시키고, 승화시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
상기 단계 B로부터 수득한 표제 화합물을 아말감된 아연, 물, 아세트산, 톨루엔, 염화수소산으로 처리하고, 유기층을 분리시키고, 증발시키고, 감압 하에서 증류시키고, 재결정화시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
상기 단계 D로부터 수득한 표제 화합물을 10 당량의 알루미늄 클로라이드로 처리하고(상기 화합물을 저온에서 테트라클로로에탄 중의 상기 시약에 첨가함으로써), 2 당량의 아세트산무수물을 상기 반응 혼합물에 적가하고, 얼음 및 염산에 쏟아 붓고, 적당한 용매로 추출하고, 물로 세척하고, 증발시키고, 메탄올에서 재결정화하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
상기 단계 D로부터 수득한 표제 화합물을 메탄올 중의 표백분으로부터 제조된 수용액 차아염소산 칼륨으로 처리하고, 형성된 침전물을 여과하여 분리시키고, 상기 침전물을 산성화하고, 형성된 침전물을 여과하여 분리시키고, 메탄올로 재결정화시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 F
상기 단계 E로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 70 단계 A에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 G
상기 단계 F로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 93 단계 C에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 H
상기 단계 G로부터 수득한 표제 화합물을 -78℃에서 CH2Cl2 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 처리하고, 10% 수용성 AcOH를 첨가하고, 에테르:헥산으로 추출하고, 물, 포화된 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 I
상기 단계 G로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 13 단계 B에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 J
상기 단계 H로부터 수득한 표제 화합물을 실온에서 시판되는 Et2O 중의 메틸마그네슘 브로마이드 1.2 당량과 반응시키고, 반응 혼합물을 환류시키면서 가열하고, 얼음 및 1/2로 농축된 염화수소산을 부가하고, Et2O로 추출하고, 물, 포화된 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 유기층을 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 K
상기 단계 J로부터 수득한 표제 화합물을 O℃에서 CH2Cl2 중의 메틸술포닐클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하고, 증발시키고, 물 및 아세트산에틸을 상기 잔류물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화된 수용성 NaHCO3, 및 브라인으로 유기층을 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발시키고 난 다음, 제조예 17 단계 C에 기술된 절차대로 획득된 중간 생성물을 DMA 중의 NaN3로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 L
상기 단계 K로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 17 단계 D에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
실시예 1455-1499는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
제조예 1500
Figure 112007083265375-PCT00265
단계 A
시판되는 1,4-벤조퀴논을 오토클레이브 내에서 100℃로 벤젠 중의 1,3-디엔으로 처리하고, 침전물을 분리시키고, 상기 침전물을 메탄올로 세척하면, 표제 화 합물이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 실온에서 15분 동안 THF 중의 LiAlH4로 처리하고, 그 다음에 50분간 환류시키며 가열하면, 용매 제거 및 뒤이어 수용성 반응마무리(aqueous workup) 및 컬럼 크로마토그래피 실행 후에 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물을 0℃에서 24시간 동안 피리딘 중의 메틸술포닐 클로라이드로 처리하면, 얼음/물 혼합물에 쏟아 부은 다음 뒤이어 벤젠으 추출하고 연이어 물, 차가운 5% 황산, 물, 2% 중탄산나트륨 용액, 브라인으로 유기상을 세척시키고, 최종적으로 건조물로 증발시킨 후, 메탄술포네이트 중간 생성물이 수득될 것이다. 상기 메탄술포네이트 중간 생성물을 THF 중의 LiAlH4로 처리하고 24시간 동안 환류시키며 가열하면, 용매의 제거 및 뒤이어 수용성 반응마무리를 실행 후에 알코올 중간 생성물이 수득될 것이다.
상기 알코올 중간 생성물을 40℃에서 9시간 동안 피리딘 중의 CrO3로 처리하면, 반응물을 물에 쏟아 붓고, 뒤이어 CCl4 로 추출하고 연이어 유기상을 건조시키고 건고물로 증발시키고, 뒤이어 컬럼 크로마토그래피 및 결정화를 수행한 후, 알켄 중간 생성물이 수득될 것이다. 상기 알켄 중간 생성물을을 10 바(bar) 및 실온에서 에탄올 중의 Pd/C로 처리하고, 반응 혼합물로부터 조 생성물을 분리시키고, 그 다음에 획득된 중간 생성물을 수용성 아세트산 및 물 중의 CrO3로 처리하고 혼합물을 중화시키고, Et2O로 추출하고, THF/CH2C12에서 재결정화시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
상기 단계 C로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 59 단계 G에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
상기 단계 D로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 59 단계 H에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 F
환류시키면서 단계 E로부터의 표제 화합물을 90 % 에탄올 중의 NaCN으로 처리하고, 물을 첨가하고, CHCl3로 추출하고, 5% 황산, 포화 NaHCO3 수용액, 물, 브라인으로 유기층을 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증류시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 G
상기 단계 F로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 61 단계 A에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 H
상기 단계 G로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 61 단계 B에 기술된 절차대 로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 I
상기 단계 H로부터 수득한 표제 화합물을 제조예 70 단계 B에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
제조예 1501-1502
단계 G의 설파미데이트를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1500에 기술된 것과 같은 동일한 절차를 따르면, 요망되는 표제 화합물이 염산 염으로써 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00266
실시예 1
Figure 112007083265375-PCT00267
제조예 5로부터 수득한 표제 화합물(378 ㎎) 및 419㎎ K2CO3를 3 ㎖의 THF 중에 현탁시키고 0 ℃로 냉각하였다. 1 ㎖의 THF 중의 제조예 1(109 ㎎) 용액을 서서히 첨가하고 반응혼합물을 0℃에서 2시간 동안 스터링하고, 이후 실온에서 밤새도록 스터링하였다. 반응 혼합물을 30 ㎖의 EtOAc 및 10 ㎖ H2O로 희석하고, 유기상을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(66 ㎎; 39 %; MH+ = 389).
실시예 2-14
하기 표에 기재된 제조예로부터의 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 절차와 동일한 절차를 따름으로써, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007083265375-PCT00268
Figure 112007083265375-PCT00269
Figure 112007083265375-PCT00270
Figure 112007083265375-PCT00271
실시예 15
제조예 3의 표제 화합물의 분액(aliquot)을 취하고 용매를 제거하였다. 잔류물(67 ㎎)을 DMF(2 ㎖) 및 트리에틸아민(0.1 ㎖)에 용해시켰다. 제조예 90 으로부터의 표제 화합물(71 ㎎)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 스터링하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 분취용(preparative) TLC(CHCl3/MeOH (+0.1% 트리에틸아민), 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(12 ㎎; 13 %; MH+ = 381).
실시예 16
Figure 112007083265375-PCT00273
제조예 18 단계 B 로부터의 표제 화합물(100 ㎎) 및 제조예 2로부터의 표제 화합물(68 ㎎)을 2 ㎖의 EtOH 및 1 ㎖의 H2O에 용해시켰다. 0.1M HCl-용액을 첨가하여 용액의 pH를 pH ~ 6 으로 조정하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 스터링하 였다. NaCNBH3(24 ㎎)를 첨가한 후, 0.1M HCl를 첨가하여 pH를 pH ~ 6 으로 유지하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 스터링하였다. 상기 반응 혼합물을 30 ㎖의 EtOAc 및 15 ㎖의 포화 NaHCO3/브라인(1:1)으로 희석시키고, 유기 상을 분리시키고, MgSO4를 이용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2/MeOH, 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(25.9 ㎎; 17 %; MH+ = 399).
실시예 17-47
하기 표에 기재된 제조예로부터의 화합물을 사용한 것을 제외하고 아민을 EtOH/H2O- 또는 MeOH/H2O-혼합물에 용해시키고 , 0.1M HCl, 3M NaOAc 또는 1M NaOH 중 어느 하나를 첨가하여 pH를 pH ~ 6-8로 유지함으로써 실시예 16에 기술된 것과 동일한 절차를 따르면서 하기 화합물을 제조하였다. HPLC로 평가하였을 때 반응이 24시간 후에도 완료되지 않은 경우, 제조예 2 또는 89로부터의 추가적인 알데히드 및 NaCNBH3를 첨가하고, 반응을 다시 1-3일간 지속시켰다.
수득된 생성물에 대하여, 하기 정제 방법을 적용하였다:
방법 A: CH2Cl2/MeOH-혼합물을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피를 하거나;
방법 B: 1 M HCl을 첨가하여 pH 1-3에서 반응 혼합물로부터 생성물을 침전시키고, 상기 침전물을 MeOH로 세척하거나;
방법 C: 반응 혼합물을 그의 절반 부피로 농축시키고, 조 생성물을 용출매로 서 아세토니트릴(용매B; 0.1 % 포름산) 및 H2O(용매 A; 0.1 % 포름산) 및 적당한 농도구배(18분 이상 용매 B의 농도가 0%에서 100%까지 경사지도록 함)를 사용한 역상 HPLC(21.5 x 250 mm, Phenomenex, Luna C-18(2), 5 μM; 플로우 = 15 ㎖/min 또는 10 x 250 mm, Phenomenex, Luna C-18(2), 5 μM; 플로우 = 3 ㎖/min)로 정제시킨다.
Figure 112007083265375-PCT00274
Figure 112007083265375-PCT00275
Figure 112007083265375-PCT00276
Figure 112007083265375-PCT00277
Figure 112007083265375-PCT00278
Figure 112007083265375-PCT00279
Figure 112007083265375-PCT00280
Figure 112007083265375-PCT00281
실시예 48
Figure 112007083265375-PCT00282
제조예 93으로부터의 표제 화합(16 ㎎)을 H2O(3 ㎖) 및 디옥산 중의 4M HCl 용액(3 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 20시간 경과 후 반응 혼합물을 톨루엔으로 희 석시켰다. 유기 층을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(14 ㎎; 99 %; MH+ = 386).
실시예 49-64
하기 표에 기재된 제조예로부터의 화합물들을 사용한 것을 제외하고, 실시예 48에 기술된 것과 동일한 절차를 준수하여, 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112007083265375-PCT00283
Figure 112007083265375-PCT00284
Figure 112007083265375-PCT00285
실시예 65
Figure 112007083265375-PCT00286
제조예 113으로부터의 표제 화합물(13 ㎎)을 실시예 47에 기술된 절차대로 디옥산 중의 4M HCl로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(11.2 ㎎, 98 %, MH+ = 436).
실시예 66-75
하기 표에 기재된 제조예로부터의 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 65에 기술된 것과 동일한 절차를 따름으로써, 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112007083265375-PCT00287
Figure 112007083265375-PCT00288
실시예 76
Figure 112007083265375-PCT00289
제조예 123으로부터의 표제화합물(27 ㎎)을 디클로로메탄(2 ㎖)에 용해시키고 트리메틸실릴 아이오다인(21 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 스터링하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 원하는 화합물(CHCl3/MeOH, 4 ㎎, 20 %, MH+ = 388)을 수득하였다.
실시예 77-78
하기 표에 기재된 제조예로부터의 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 76에 기술된 것과 동일한 절차를 따름으로써, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007083265375-PCT00290
실시예 79-99는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
실시예 100-184
하기 표에 기재된 제조예들로부터의 아민, 카르복시산 및 알데히드를 사용하는 것을 제외하고, 제조예 71 및 실시예 28 또는 29에 개략적으로 설명된 절차를 따르면, 기재된 생성물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00291
Figure 112007083265375-PCT00292
Figure 112007083265375-PCT00293
Figure 112007083265375-PCT00294
Figure 112007083265375-PCT00295
Figure 112007083265375-PCT00296
Figure 112007083265375-PCT00297
Figure 112007083265375-PCT00298
Figure 112007083265375-PCT00299
Figure 112007083265375-PCT00300
Figure 112007083265375-PCT00301
Figure 112007083265375-PCT00302
Figure 112007083265375-PCT00303
Figure 112007083265375-PCT00304
Figure 112007083265375-PCT00305
실시예 185-199는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
실시예 200-289
하기 표에 기재된 제조예로부터의 화합물들을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 28 또는 29에 개략적으로 설명된 절차를 따르면, 기재된 생성물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00306
Figure 112007083265375-PCT00307
Figure 112007083265375-PCT00308
Figure 112007083265375-PCT00309
Figure 112007083265375-PCT00310
Figure 112007083265375-PCT00311
Figure 112007083265375-PCT00312
Figure 112007083265375-PCT00313
Figure 112007083265375-PCT00314
Figure 112007083265375-PCT00315
Figure 112007083265375-PCT00316
Figure 112007083265375-PCT00317
Figure 112007083265375-PCT00318
Figure 112007083265375-PCT00319
Figure 112007083265375-PCT00320
Figure 112007083265375-PCT00321
Figure 112007083265375-PCT00322
Figure 112007083265375-PCT00323
Figure 112007083265375-PCT00324
Figure 112007083265375-PCT00325
Figure 112007083265375-PCT00326
Figure 112007083265375-PCT00327
Figure 112007083265375-PCT00328
Figure 112007083265375-PCT00329
Figure 112007083265375-PCT00330
Figure 112007083265375-PCT00331
Figure 112007083265375-PCT00332
Figure 112007083265375-PCT00333
Figure 112007083265375-PCT00334
Figure 112007083265375-PCT00335
Figure 112007083265375-PCT00336
Figure 112007083265375-PCT00337
실시예 390-399는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
실시예 400-595
하기 표에 기재된 제조예로부터의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 28 또는 29에 개략적으로 설명된 절차를 따르면, 기재된 생성물이 수득될 것이다.
Figure 112007083265375-PCT00338
Figure 112007083265375-PCT00339
Figure 112007083265375-PCT00340
Figure 112007083265375-PCT00341
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실시예 596-599는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
실시예 600-795
하기 표에 기재된 제조예로부터의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 28 또는 29에 개략적으로 설명된 절차를 따르면, 기재된 생성물이 수득될 것이다.
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실시예 796-799는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
실시예 800-833
하기 표에 기재된 것과 같은 아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 27 또는 28에 기술된 절차와 동일한 절차를 따르고, 제조예 69 및 71에 기술된 절차대로 하기 표의 제조예로부터의 표제 화합물을 처리하면, 요망되는 화합물이 수득될 것이다.
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실시예 834-999는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
실시예 1000-1168
하기 표에 기재된 제조예로부터의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 28 또는 29에 개략적으로 설명된 절차를 따르면, 기재된 생성물이 수득될 것이다.
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실시예 1169-1499는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
실시예 1500-1709
하기 표에 기재된 제조예로부터의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 제조예 48에 기술된 것과 동일한 절차를 따르면, 기재된 생성물이 수득될 것이다.
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실시예 1710-1799는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
실시예 1800
Figure 112007083265375-PCT00472
단계 A
아릴 브로마이드를 1.0 당량의 카테콜 보레인으로 처리하고, 100℃에서 반응 혼합물을 가열하고, 감소된 압력 하에서 증류시키고, 중간 생성물을 0℃에서 THF 중의 2.0 당량의 피나콜로 처리하고, 실온에서 증발시키고, 헥산에 용해시키고, 여 과로 피나콜을 제거하고, 감소된 압력 하에서 증류시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
메틸렌 클로라이드(1.0 당량)를 THF에 용해시키고, 그 다음에 -100℃에서 헥산 중의 1.54N nBuLi(1.1 당량)을 천천히 첨가하고, 그 다음에 용액의 어는점까지 냉각시킨 THF에 용해시킨, 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(1.0 당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 바로 뒤이어 0℃로 냉각시킨 THF 중의 염화아연(0.55 당량) 현탁액을 상기 반응 혼합물에 대하여 소정 비율로 첨가하고, 그 후 상기 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가열하고 밤새도록 스터링하고, 그 다음에, 용매를 증발시키고 잔류물을 헥산에 재용해시키고 물로 세척하고 불용성 물질을 버리고 건조시키고(MgSO4) 용매를 증발시킨 후, 이어서 증류시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 C
갓 제조된 THF 중의 LiHMDS 용액을 -78℃에서 단계 B로부터의 1 당량의 표제 화합물로 처리하면, 실온에서 밤새도록 스터링하고 침전물을 여과하고 상기 침전물을 증류시킨 후, 오일로서 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 D
상기 단계 C로부터의 표제 화합물을 -78℃에서 디옥산 중의 3 당량의 4M HCl 용액으로 처리하면, 실온에서 1시간 동안 스터링하고 용매를 증발시킨 후, HCl 염으로서 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 E
실시예 1에 기술된 절차에 따라 상기 단계 D로부터의 표제 화합물을 브로모아세틸 브로마이드로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 F
실시예 1에 기술된 절차에 따라 상기 단계 E로부터의 표제 화합물을 제조예 15로부터의 표제 화합물로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 G
상기 단계 F로부터의 표제 화합물을 실온에서 THF 중의 6.0 당량의 디에탄올아민으로 처리하고, 상기 반응 혼합물에 Et2O를 첨가하고, 여과로 침전물을 분리시키고, 적당한 용매에 고형물을 용해시키고, Dowex AG 50-X8을 첨가하고, 여과하고, 여과물을 증발시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
실시예 1801-1849는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
실시예 1850
Figure 112007083265375-PCT00473
단계 A
제조예 93에 기술된 절차대로 제조예 92로부터의 표제 화합물을 실시예 1800, 단계 D로부터의 표제 화합물로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 실시예 48에 기술된 절차대로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다. 역상 HPLC 분리(5-pm Nucleosil C18 HPLC 컬럼, 아세토니트릴:H2O:0.1% TFA)를 사용하면, 개개의 부분입체이성질체(diastereomers)가 수득될 것이다.
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물을 실온에서 THF 중의 6당량의 디에탄올아민으로 처리하고, 상기 반응 혼합물에 Et2O를 첨가하고, 여과로 침전물을 분리시키고, 적당한 용매에 고형물을 용해시키고 Dowex AG 50-X8를 첨가하고, 여과시키고 여과물을 증발시키면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
실시예 1851-1899는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
실시예 1900
Figure 112007083265375-PCT00474
단계 A
제조예 1에 기술된 절차에 따라 제조예 130으로부터의 표제 화합물을 브로모 아세틸 브로마이드로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
실시예 1에 기술된 절차에 따라 상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 제조예 15로부터의 표제 화합물로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
실시예 1901-1949는 의도적으로 기술하지 아니하였다.
실시예 1950
Figure 112007083265375-PCT00475
단계 A
제조예 93에 기술된 절차에 따라 제조예 130으로부터의 표제 화합물을 제조예 92로부터의 표제 화합물로 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차에 따라 처리하면, 표제 화합물이 수득될 것이다.
DP IV 억제를 측정하기 위한 검정
시험관조건 검정 시스템에 의해 DPP-IV에 대한 화합물의 억제 활성을 측정할 수 있는데, 상기 시스템은 당해 기술분야에 잘 확립되어 있다. 하기 방법에 따라 획득된 검정 결과가 표 5에 제시되어 있으며, 상기 방법은 레이팅 등에 의해 소개된 검정법의 변형 버전을 채택한 것이다[참고: Leting et al., "Catalytic properties and inhibition of proline-specific dipeptidyl peptidases II, IV and VII”, Biochem. J. Vol. 371, pages 525-532 (2003)]:
기질로 Gly-Pro-AMC[AMC는 7-아미도-4-메틸쿠마린(Bachem AG, Switzerland)을 의미함]를 사용하여 DPP-IV 활성을 형광측정법에 의해 측정하였다. 반응 혼합물은 1 ng/㎕ DPP-IV(R&D Systems GmbH, 독일) 10 ㎕ 및 25 mM Tris/HCl 버퍼(pH 8.0) 80 ㎕를 함유하였다. 화합물을 DMSO 저장 용액(stock solutions)으로 공급하고 검정시에 1 %의 최대 DMSO 농도까지 검정 버퍼에 희석시켰다. 반응이 시작되기 전에, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. 100 μM 기질 용액을 10 ㎕ 첨가함으로써 반응이 개시되도록 하였다.
플루오스타 갤럭시 멀티웰 플레이트(FluoStar Galaxy Multiwell Plate, BMG Labtech, 독일)에서 여기 및 방출 파장 각각 355 및 460 ㎚로 형광 강도를 측정하였다. 반응 개시후 3분 및 4분 경과 시에 형광을 측정하였으며, 효소 활성 측정을 위해 형광의 증가를 사용하였다. 시험 화합물의 농도 대비 효소 활성을 플로팅하고 효소 활성을 50% 저해시키는 화합물의 농도를 측정함으로써 시험 화합물의 IC(50) 값을 결정하였다.
경쟁적 저해에 관한 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 방정식을 이용하여 K(i) 값을 계산하였다:
IC(50) = K(i) (1+ [S]/Km)
표 A에 제시된 바와 같이, A에 해당하는 각각의 화합물의 K(i)는 6 nM 미만이고(K(i) < 6 nM), B에 해당하는 화합물의 K(i)는 6-50 nM이고, C에 해당하는 화 합물의 K(i)는 51-500 nM이고 D의 경우의 K(i)는 0.5-30 μM이다.
Figure 112007083265375-PCT00476
여기에 인용된 모든 특허문헌, 특허출원서 및 공개된 참고문헌들은 이들의 전체내용이 본원의 참조로서 여기에 통합된다. 본 발명이 특히 바람직한 구체예를 참조하여 도시 및 기술되어 왔으나, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자는 첨부된 특허 청구항들에 의해 가늠되는 본 발명의 영역을 벗어 나지 않으면서 발명의 형태 및 세부내용에 있어서의 다양한 변형이 이루어 질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (86)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 모든 입체이성질체, 부분입체이성질체, 라세미 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염 및 모든 다형체:
    A-B-D (I)
    상기 화학식에서,
    A가
    Figure 112007083265375-PCT00477
    이고;
    B는
    Figure 112007083265375-PCT00478
    Figure 112007083265375-PCT00479
    이며;
    D가
    Figure 112007083265375-PCT00480
    이고;
    E 및 G는 독립적으로 6-원 아릴, 또는 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 헤테로아 릴이고;
    E는 하나 이상의 R1기로 치환될 수 있고;
    G는 하나 이상의 R2기로 치환될 수 있으며;
    X 및 Y는 이가(divalent)이고 각각 독립적으로 결합(bond), CR4R5, 0, NR4, S, S=O, S(=O)2, C(=O), (C=O)N(R4), S(O)2N(R4), C=N-OR4, -C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)NR4-, -C(R4R5)O-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(O)2R4; 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)- NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(0)t(C0-C6)-알킬-C(0)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이며, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬 모두는 치환되거나 치환되지 않으며;
    R3는 부존재하거나 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)- 알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    Ra는 수소, CN, NO2, 알킬, 할로알킬, S(O)tNR4R5, S(O)tR4, C(O)OR4, C(O)R4, 또는 C(O)NR4R5이고; R4, R5, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노알킬이거나, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 모두 치환 또는 비치환되며, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 탄소원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 고리를 형성하고, O, S 또는 NR50로부터 선택된 헤 테로원자를 함유하거나 함유하지 않으며, 상기 3-원 내지 8-원 고리는 치환되거나 치환되지 않으며;
    R50는 각각 R20, CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(0)t(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두가 치환되거나 치환되지 않으며;
    R9은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R10은 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-알킬-C(0)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-S02R4, 수소, B(OH)2, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테 로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =O이고;
    R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =O이며;
    R13c 및 R14c는 각각 독립적으로 R5이고;
    Qa는 CH 또는 N이고;
    U는 -C(O)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)p, NR50, S(=0)2, C(=0), (C=O)N(R4), N(R4)(C=O), S(=O)2N(R4), N(R4)S(=O)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)pNR50-, N(R50)C(R4R5)p-, -0-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고, 이들 모두는 치환되거나 치환되지 않으며;
    W는 -CH2-, -S-, -CHF- 또는 -CF2-이고;
    Z는 C 또는 N이며;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    p는 0 내지 6이고;
    q는 0 내지 6이며;
    t는 O, 1, 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 A가
    Figure 112007083265375-PCT00481
    인 화합물:
    상기 화학식에서
    Qb가 CH 또는 N이고;
    R1 및 R2 가 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬- NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬- C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않는다.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 화학식에서
    R1이 -H, -F, -Cl, -CONR4R5, -CO2H, -CN 또는 -SO2NR4R5이며;
    R2가 -H, -F, -Cl, -CONR4R5, -CO2H, -CN 또는 -SO2NR4R5이고;
    R3는 부존재하거나 -H, -OH, -CO2H, -CN, -CONR4R5, R5, 아릴, NH(C=O)R4, NH(SO2)R4, 또는 헤테로아릴이며;
    R4, R5, R20, 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노알킬이거나, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 탄소원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 고리를 형성하며, O, S 또는 NR50로부터 선택된 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고, 상기 3-원 내지 8-원 고리는 치환되거나 치환되지 않으며;
    R50는 각각 치환되거나 치환되지 않은 R4, CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 및 C(O)NR20R21로 구성된 군에서 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)- NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(0)t(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이며, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    R9이 -H 또는 C1-6 알킬이고;
    R10이 -H 또는 -CN이며;
    U가 -CH2 또는 -C(O)-이고;
    W는 -CH2-, -S-, 또는 -CF2-이며;
    Y는 -CH2-CH2-이고;
    Z가 C 또는 N이며;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    p가 0, 1 또는 2이고;
    q가 0 내지 6이며;
    t가 0, 1, 또는 2이다.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 화학식에서
    R3가 -H, -OH, -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -CN, -CONR4R5, R5, 아릴, NH(C=O)R4, NH(SO2)R4, 및 헤테로아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 화학식에서
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -CONR4R5이고;
    R3는 -CONR4R5, 테트라졸일 또는 옥사디아졸로닐이며;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 -H 또는 알킬이거나 이들이 결합된 질소와 함께 탄소원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 고리를 형성하고, O, S 또는 NR50로부터 선택된 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않으며, 상기 3-원 내지 8-원 고리는 치환되거나 치환되지 않으며;
    Z는 C임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 화학식에서
    B가 구조 (b)이고;
    Qb는 CH이며;
    U가 (-CH2-)P이며;
    p는 l이고;
    R7 및 R8가 각각 독립적으로 H 또는 알킬이며;
    R9은 H임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 2항에 있어서, 상기 화학식에서
    Z는 C이고;
    B가 구조 (b), (c) 또는 (d)이며;
    Qa는 N이고;
    U가 (-CH2-)P이며;
    p는 1 내지 3이고;
    q가 2임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 2항에 있어서, 상기 화학식에서
    Z는 N이고;
    B가 구조 (b)임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 2항에 있어서, 상기 화학식에서
    Y가 -CH2-CH2-이고;
    B는 구조 (a) 또는 (b)임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 화학식에서
    R10이 -CN임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 A-B가
    Figure 112007083265375-PCT00482
    임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 화학식에서
    m이 1이고;
    R11, R12, R13a , R13b, R13c, Rl4a, R14b, 및 R14c가 각각 독립적으로 H임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 화학식에서
    R50는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, S(O)2NR20R21, S(O)2R20, C(O)OR20, C(O)R20, 또는 C(O)NR20R21이고;
    m은 1이며;
    n은 O임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 12항에 있어서, 상기 화학식에서
    R50는 치환되거나 치환되지 않은 PhCH2-, 치환되거나 치환되지 않은 (R)-Ph-CH(Me)-, 치환되거나 치환되지 않은 (S)-Ph-CH(Me)-, 또는 치환되거나 치환되지 않은 Ph-C(Me)2-임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 11항에 있어서, 상기 화학식에서
    m은 1이고;
    R14a 및 R14b가 함께 =O이며;
    R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 H임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 화학식에서
    R50는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, S(O)2NR20R21, S(O)2R20, C(O)OR20, C(O)R20, 또는 C(O)NR20R21이고;
    m은 1이며;
    n은 O임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 11항에 있어서, 상기 화학식에서
    m은 1이고;
    R13a 및 R13b가 함께 =O이며;
    R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 H임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 12항에 있어서, 상기 화학식에서
    R50는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    m은 1이며;
    n은 O임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 13항에 있어서, 상기 화학식에서
    R50는 치환되거나 치환되지 않은 PhCH2-, 치환되거나 치환되지 않은 (R)-Ph-CH(Me)-, 치환되거나 치환되지 않은 (S)-Ph-CH(Me)-, 또는 치환되거나 치환되지 않은 Ph-C(Me)2-임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 A가 약제학적으로 허용되는 트리사이클릭 부분임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 A-B가
    Figure 112007083265375-PCT00483
    임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 화학식에서
    R13a 및 R13b가 각각 H이거나 함께 =0이며;
    R14a 및 R14b가 각각 H이거나 함께 =0이고;
    R13c 및 R14c가 각각 독립적으로 H 및 알킬 중에서 선택되며;
    m은 1이고;
    R50는 -CONH2, -F, -Cl, -CN, H, 및 알킬로 구성된 군에서 선택된 치환기를 함유하는 치환된 벤질임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00484
    .
  24. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00485
    .
  25. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00486
    .
  26. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00487
    .
  27. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00488
    .
  28. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00489
    .
  29. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00490
    .
  30. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00491
    .
  31. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00492
    .
  32. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00493
    .
  33. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00494
    .
  34. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00495
    .
  35. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00496
    .
  36. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00497
    .
  37. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00498
    .
  38. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00499
    .
  39. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00500
    .
  40. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00501
    .
  41. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00502
    .
  42. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00503
    .
  43. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00504
    .
  44. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00505
    .
  45. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00506
    .
  46. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00507
    .
  47. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00508
    .
  48. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00509
    .
  49. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00510
    .
  50. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00511
    .
  51. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00512
    .
  52. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00513
    .
  53. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00514
    .
  54. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00515
    .
  55. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00516
    .
  56. 하기 화학식에 따른 화합물:
    Figure 112007083265375-PCT00517
    .
  57. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 모든 입체이성질체, 부분입체이성질체, 라세미 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염 및 모든 다형체를 포함하는 약제 조성물:
    A-B-D (I)]
    상기 화학식에서
    A는
    Figure 112007083265375-PCT00518
    이고,
    B는
    Figure 112007083265375-PCT00519
    Figure 112007083265375-PCT00520
    이며;
    D는
    Figure 112007083265375-PCT00521
    이고;
    E 및 G는 독립적으로 6-원 아릴, 또는 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    E는 하나 이상의 R1기로 치환될 수 있고;
    G는 하나 이상의 R2기로 치환될 수 있고;
    X 및 Y는 이가(divalent)이고 각각 독립적으로 결합(bond), CR4R5, 0, NR4, S, S=O, S(=O)2, C(=O), (C=O)N(R4), S(O)2N(R4), C=N-OR4, -C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)NR4-, -C(R4R5)O-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(O)2R4; 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(0)t(C0-C6)-알킬-C(0)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬 -NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬 모두는 치환되거나 치환되지 않으며;
    R3는 부존재하거나 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이며, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    Ra는 수소, CN, NO2, 알킬, 할로알킬, S(O)tNR4R5, S(O)tR4, C(O)OR4, C(O)R4, 또는 C(O)NR4R5이고; R4, R5, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노알킬이거나, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 탄소원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 고리를 형성하고, O, S 또는 NR50로부터 선택된 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않으며, 상기 3-원 내지 8-원 고리는 치환되거나 치환되지 않으며;
    R50는 각각 R20, CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(0)t(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두가 치환되거나 치환되지 않으며;
    R9는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R10은 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-알킬-C(0)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-S02R4, 수소, B(OH)2, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =O이고;
    R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =O이며;
    R13c 및 R14c는 각각 독립적으로 R5이고;
    Qa는 CH 또는 N이고;
    U는 -C(O)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)p, NR50, S(=0)2, C(=0), (C=O)N(R4), N(R4)(C=O), S(=O)2N(R4), N(R4)S(=O)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)pNR50-, N(R50)C(R4R5)p-, -0-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고, 이들 모두는 치환되거나 치환되지 않으며;
    W는 -CH2-, -S-, -CHF- 또는 -CF2-이고;
    Z는 C 또는 N이며;
    m은 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    p는 0 내지 6이고;
    q는 0 내지 6이며;
    t는 O, 1, 또는 2이다.
  58. 제 57항에 있어서, 하나 이상의 추가의 약물 화합물을 더 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  59. 제 57항에 있어서, 빌다글립틴(vildagliptin), 시타글립틴(sitagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 트로글리타존(troglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 에다글리타존(edaglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 무라글리타자르(muraglitazar), 테사글리타자르(tesaglitazar), 겜피브로질(gemfibrozil), 클로피브레이트(clofibrate), 페노피브레이트(fenofibrate), 베자피브레이트(bezafibrate), 메트포르민(metfromin), 펜포르민(phenformin), 엑세나타이드(exenatide), 프람린타이드 아세테이트(pramlintide acetate), 톨부타미드(tolbutamide), 글리부라이드(glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리메피라이드(glimepiride), 메글리티니드(meglitinide), 레파글리니드(repaglinide), 아카르보스(acarbose), 미글리톨(miglitol), 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 이타바스타틴(itavastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 콜레스티라민(cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol), 니코티닐 알코올, 니코틴산, 베타-시토스테롤(beta-sitosterol), 에제티미브(ezetimibe), 아바시미브(avasimibe), 프로부콜(probucol), GW-501516, 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 펜테민(phentemine), 시부트라민(sibutramine), 올리스타 트(orlistat), 아스피린, 아잘피딘, 아잘피딘, 에날라프릴(enalapril), 리시노프릴(lisinopril), 캡토프릴(captopril), 퀴나프릴(quinapril), 탄돌라프릴(tandolapril), 로사르탄(losartan), 칸데사르탄(candesartan), 이르베사르탄(irbesartan), 발사르탄(valsartan), 텔미사르탄(telmisartan), 에프로사르탄(eprosartan), 네프릴리신(neprilysin), 테가세로드(tegaserod), 시사프라이드(cisapride), 노르시사프라이드(norcisapride), 렌자프라이드(renzapride), 자코프라이드(zacopride), 모사프라이드(mosapride), 프루칼로프라이드(prucalopride), 부스피론(buspirone), 실란세트론(cilansetron), 라모세트론(ramosetron), 아자세트론(azasetron), 온단세트론(ondansetron), EPO, 리모나반트(rimonavant) SLV-319, MCC-555 및 KRP-297로 구성된 군에서 선택된 약물 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  60. 제 1항의 화합물을 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 디펩티딜 펩티다아제(DPP-IV) 매개성 질병을 치료하는 방법.
  61. 제 60항에 있어서, 상기 화합물이 제 Ⅱ형(2형) 당뇨병, 고혈당증, 낮은 글루코스 내성, 인슐린 내성, 비만, 지질 질환, 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 죽상동맥경화증, 혈관 재협착, 과민성 장증후군, 크론병 및 궤양성 장질환을 포함한 염증성 장질환, 염증성 병태(inflammatory conditions), 췌장염, 복부 비만, 신장 질환, 신경퇴행성 질환, 불안증, 불안 신경증, 주요 우울장애, 약물 남용, 알코올 중독, 제 1형 당뇨병, 망막증, 신장합병증, 신경합병증, 백내장, 녹내장, 사구체경화증, 족부궤양(foot ulcerations)과 궤양성 대장염, X 증후군, 변형된 위장 운동(altered gastrointestinal motility), 신경성 식욕부진, 난소 고안드로겐혈증, 다낭성 난소증후군, 성장 호르몬 결핍, 노쇄(frailty of aging), 호중구감소증, 신경 질환(neuronal disorders), 종양침습 및 전이, 전립선비대증, 치은염, 고혈압, 골다공증, 장 손상(intestinal injury), 면역억제, HIV 감염, 혈액생성, 전립선비대증, 및 정자 운동성/남성 피임으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료를 위하여 프롤린 이후 절단성 효소(post-proline cleaving enzyme) 디펩티딜 펩티다아제(DPP)-IV를 억제하는데 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 초기 심장 질환, 초기 심혈관 질환 또는 손상, 신장 질환 또는 손상, 심부전(Heart Failure), 및 심부전과 연관된 질환으로 구성된 군에서 선택된 병태를 예방 또는 치료하는 방법.
  63. 제 62항에 있어서, 상기 병태가 심혈관 질환 또는 손상, 심장비대, 심근 경색 후의 심장 리모델링, 폐울혈, 확장성 심근증 또는 비후성 심근증에서의 심장 섬유증, 심근병증, 확장성 심근증, 비후성 심근증, 혈관사이세포성 비대증(mesanglial hypertrophy), 당뇨병성 심근증, 좌심실 또는 우심실 비대, 부정맥, 심장 리듬장애, 실신, 협심증, 심장 우회 재관류(cardiac bypass reocclusion), 간 헐성 파행증, 심장확장성 기능장애(diastolic dysfunction), 심장수축성 기능장애(systolic dysfunction), 당뇨병성 근육병증, 울혈성 심부전에서의 뇌졸중 예방, 동맥 및/또는 거대 혈관에서의 비대성 중막 비후(hypertrophic medial thickening), 장간막 혈관 비대(mesenteric vasculature hypertrophy), 동맥경화증, 당뇨병성 고혈합을 앓고 있는 포유동물 환자에서의 동맥경화증, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 62항에 있어서, 상기 병태가 신장 질환 또는 손상, 신장 과여과(renal hyperfiltration), 만성 신장 질환에서의 단백뇨, 고혈압의 후유증으로서의 신장 동맥병증, 신경화증(nephrosclerosis), 고혈압성 신경화증(hypertensive nephrosclerosis), 혈관사이세포성 비대증(mesanglial hypertrophy), 및 이들의 조합에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 62항에 있어서, 상기 병태가 특발성 확장형 심근증(idiopathic dilated cardiomyopathy) 및/또는 관상동맥 허혈성 질환에 부차적인 질환으로서 치료되어야 할 심부전임을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 1항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 질환, 인지기능장애(cognitive disorders)으로 구성된 군에서 선택된 병태의 예방 또는 치료 및 기억력(단기 및 장기 둘 모두) 및 학습능력 개선 방법.
  67. 제 66항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 치매, 노인성 치매, 정신분열증, 경도인지장애, 알츠하이머 관련 치매, 헌팅턴무도병, 지연운동이상증, 운동과다증(hyperkinesias), 조병(mania), 모르부스 파킨슨병, 스틸-리차드 증후군, 다운 증후군, 중증근무력증, 신경 및 뇌 손상(trauma), 혈관 아밀로이드증, 아밀로이드증을 수반한 뇌출혈(cerebral haemorrhage) I, 뇌염증, 프리드리히 운동질조, 급성혼돈장애, 아폽토시스성 세포괴사를 수반한 급성혼돈장애, 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 녹내장, 알츠하이머병 1, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 66항에 있어서, 상기 인지장애가 정신분열증과 연관된 인지결핍, 연령증가에 따른(age-induced) 기억력 손상, 정신병과 연관된 인지결핍, 당뇨병과 연관된 인지손상, 뇌졸중-이후 인지결핍, 저산소증과 연관된 기억력 결함, 노인성 치매와 연관된 인지 및 주의력 결핍, 주의력 결핍장애, 경도인지손상과 연관된 기억력 문제, 혈관성 치매와 연관된 인지기능 손상, 뇌종양과 연관된 인지문제, 픽병(Pick's disease), 자폐증으로 인한 인지결핍, 전기충격요법 후 인지결핍, 외상성 뇌 손상과 연관된 인지결핍, 기억상실장애, 섬망(deliriums), 비타민 결핍, 치매, 파킨슨병과 연관된 인지기능 손상, 주의력 결핍 장애, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 66항에 있어서, 상기 기억력 손상의 예방이 알츠하이머 질환, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob) 질환, 픽병, 헌팅턴병, AIDS, 뇌손상, 뇌 동맥류, 간질, 뇌졸중, 독성물질 노출, 어린이 정신발육지체, 헌팅턴병, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 병태의 결과로서의 기억력 손상의 예방임을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 66항에 있어서, 상기 기억력 개선이 교육적 및 재활의학 환경(contexts)에서의 학습 속도 및 능력의 개선을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 1항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암에 걸려 있거나 걸릴 위험이 있는 대상자에서의 면역반응을 자극시키는 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 병태를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 암이 담도(binary tract)암, 방광암, 비뇨기관(urinary system)암, 골암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 융모막암종, 중추신경계의 암, 대장암 및 직장암, 연결조직암, 소화기계통의 암, 식도암, 위암(gastric cancer), 위암(stomach cancer), 후두암, 간암, 췌장암, 직장결장암, 신장암을 포함하는 기저세포암종; 비뇨기계통의 암; 눈, 머리 및 목, 구강, 피부, 전립선의 암; 담도, 고환, 갑상선의 암; 상피내 신생물, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병; 기관지계통의 암, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암의 그 밖의 암; 림프종, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종; 흑색종, 골수종, 신경 모세포종, 망막모세포종, 섬유육종(뼈 또는 연결조직 육종), 횡문근육종; 및 신생물 질환, 비만세포 종양, 비만세포 암종, 지방육종, 기저세포암종을 포함한 그 밖의 암종, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 1항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역질환, 류머티스 관절염, 전신 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 건선, 알레르기, 천신 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 만성 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  73. 제 1항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 통증, 신경병성 통증, 류머티스 통증, 골관절염 통증, 수술중인 포유동물 환자에서의 마취 후유증, 진행된 암에서의 만성 통증, 무반응설사의 치료(treatment of refractory diarrhea), 담석에 의해서 초래된 담도 통증, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 병태를 예방 또는 치료하는 방법.
  74. 제 1항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이자의 섬/이자(islet/pancreas) 이식 진행중인 포유동물 환자의 치료, 이식에서의 이식거부 또는 동종이식거부의 방지 또는 지연, 제 1형 당뇨병 환자의 치료에서 췌장 베타 세포의 수 및 크기를 증가시킴으로써 췌장 기능 개선, 이자 베타 세포의 수 및 크기를 증가시킴으로써 췌장 기능 개선, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 병태를 예방 또는 치료하는 방법.
  75. 제 1항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 여드름, 피부 질환, 경피증, 진균증; 불안, 불안 신경증, 주요우울장애(major depression disorder), 약물 남용, 알코올 중독, 불면증, 만성 피로, 수면무호흡, 신경성 식욕부진, 간질, 편두통, 뇌척수염, 골관절염, 골다공증, 칼시토닌-유도 골다공증, 남성 및 여성 성기능부전, 불임, 제 1형 당뇨병, 면역억제, HIV 감염증, 조혈, 빈혈, 체중 감소, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 병태를 예방 또는 치료하는 방법.
  76. 제 1항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, (i) 대장균(Escherichia coli), 스태필로코커스(Staphylococcus), 스트렙토코커스(Streptoococcus), 슈도모나스(Pseudomonas), 클로스트리디움 디피실리(Clostridium difficile) 감염, 레지오넬라(Legionella), 뉴모코쿠스(Pneumococcus), 헤모필루스(Haemophilus), 클렙시엘라(Klebsiella), 엔테로박터(Enterobacter), 시트로박터(Citrobacter), 나이세리아(Neisseria), 시겔라(Shigella), 살모넬라(Salmonella), 리스테리아(Listeria), 파스튜렐라(Pasteurella), 스트렙토바실러스(Streptobacillus), 스피릴룸(Spirillum), 트레포네마(Treponema), 액티노마이세스(Actinomyces), 보렐리아(Borrelia), 코리네박테리움(Corynebacterium), 노카르디아(Nocardia), 가드넬라(Gardnerella), 캄필로박터(Campylobacter), 스피로헤타(Spirochaeta), 프로테우스(Proteus), 박테로이데스(Bacteroides), 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 및 탄저균 감염에 의한 박테리아 감염증; (ii) 결핵균 및 나균으로 구성 된 군에서 선택된 미코박테리아의 감염증; (iii) HIV, 헤르페스 심플렉스 바이러스 1(Herpes simplex virus 1), 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 사이토메갈로바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 사람 파필로마 바이러스(human papilloma virus), 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr virus), 로타바이러스(rotavirus), 아데노바이러스, 인플루엔자 A 바이러스(influenza A virus), 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus), 바리셀라-조스터 바이러스(varicella-zoster virus), 천연두바이러스(small pox), 원숭이천연두 바이러스(monkey pox) 및 SARS에 의한 바이러스 감염증; (iv) 칸디다증(candidiasis), 백선증(ringworm), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 블라스토마이세스증(blastomycosis), 파라콕시디오이데스진균증(paracoccidioidomycosis), 크립토콕쿠스증(cryptococcosis), 아스페르길루스증(aspergillosis), 색소진균증(chromomycosis), 진균종 감염증(mycetoma infections), 슈달레세리아증(pseudallescheriasis), 어루러기 감염증(Tinea versicolor infection)으로 구성된 군에서 선택된 진균 감염증; (v) 아메바, 크루즈 파동편모충증(Trypanosoma cruzi), 간질증(Fascioliasis), 리슈만편모충증(Leishmaniasis), 열원충증(Plasmodium), 회선사상충증(Onchocerciasis), 폐흡충증(Paragonimiasis), 트리파노소마 브루세이증(Trypanosoma brucei), 뉴우모시스티스 카리니 폐렴(Pneumocystis), 질편모충증(Trichomonas vaginalis), 촌충증(Taenia), 하이메놀렙시스증(Hymenolepis), 에키노코커스증(Echinococcus), 주혈흡충증(Schistosomiasis), 신경낭충증(neurocysticercosis), 아메리카구충증(Necator americanus) 및 편충증(Trichuris trichuria)으로 구성된 군에서 선택된 기생충 감염증; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 병태를 예방 또는 치료하는 방법.
  77. 하기 화학식의 화합물
    Figure 112007083265375-PCT00522
    을 제조하는 방법으로서,
    (a) 프롤린아미드를 푸마릴클로라이드와 커플링시켜 하기 화학식의 화합물
    Figure 112007083265375-PCT00523
    을 생성시키고;
    (b) 단계 (a)로부터의 화합물의 카르복스아미드를 시아노로 탈수시켜 하기 화학식의 화합물
    Figure 112007083265375-PCT00524
    을 제공하고;
    (c) 산화제를 사용하여 C=C 결합을 분해시키는데,
    (1) 메탄올의 존재하에 존재하에 분해시키고 그 다음에 환원제를 반응 혼합물에 첨가하거나,
    (2) 분해 생성물을 환원제와 반응시키고 이어서 메탄올을 분해 생성물 혼합물에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  78. 제 77항에 있어서, 상기 환원 단계 (b)가 DMF 중의 옥살일클로라이드 및 피리딘, 또는 (2) CH2Cl2 중의 TFAA를 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  79. 제 77항에 있어서, 상기 분해 단계 (c)가 오존을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  80. 제 77항에 있어서, 상기 단계 (c)의 (1) 또는 (2)에서의 환원제가 디메틸설파이드임을 특징으로 하는 방법.
  81. 하기 화학식의 화합물
    Figure 112007083265375-PCT00525
    을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식의 화합물
    Figure 112007083265375-PCT00526
    을 푸마릴 클로라이드와 커플링시켜 하기 화학식의 화합물
    Figure 112007083265375-PCT00527
    을 생성시키고,
    (b) 단계 (a)로부터의 화합물 내의 카르복스아미드를 탈수시켜 하기 화학식의 화합물
    Figure 112007083265375-PCT00528
    을 생성시키고,
    (c) C=C 결합을 산화제에 의해서 분해시키는데,
    (1) 메탄올 존재하에 분해시키고 그 다음에 환원제를 반응 혼합물에 첨가하 거나,
    (2) 분해 생성물을 환원제와 반응시키고 이어서 메탄올을 분해 생성물 혼합물에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  82. 제 81항에 있어서, 상기 환원 단계 (b)가 DMF 중의 옥살일클로라이드 및 피리딘, 또는 (2) CH2Cl2 중의 TFAA를 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  83. 제 81항에 있어서, 상기 분해 단계 (c)가 오존을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  84. 제 81항에 있어서, 상기 단계 (c)의 (1) 또는 (2)에서의 환원제가 디메틸설파이드임을 특징으로 하는 방법.
  85. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    A-B-D (I)
    상기 화학식에서,
    A는
    Figure 112007083265375-PCT00529
    이고;
    B는
    Figure 112007083265375-PCT00530
    Figure 112007083265375-PCT00531
    이며;
    D는
    Figure 112007083265375-PCT00532
    이고;
    E 및 G는 독립적으로 6-원 아릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 및 5 내지 6-원 포화 또는 부분 포화된 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며;
    E는 하나 이상의 R1 기로 치환될 수 있고;
    G는 하나 이상의 R2 기로 치환될 수 있으며;
    R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬- C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-S02R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    R3는 부존재하거나 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0- C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    Ra는 수소, CN, NO2, 알킬, 할로알킬, S(O)tNR4R5, S(O)tR4, C(O)OR4, C(O)R4, 또는 C(O)NR4R5이고;
    R4, R5, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노알킬이거나, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소원자와 함께 탄소원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 고리를 형성하고, O, S, 또는 NR50로부터 선택된 헤 테로원자를 함유하거나 함유하지 않으며, 상기 3-원 내지 8-원 고리는 치환되거나 치환되지 않으며;
    R50는 R20, CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(0)t-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이 고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    R9은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R10은 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(0)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, B(OH)2, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클+로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테 로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =0이고;
    R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =0이며;
    R13c 및 R14c는 각각 독립적으로 R5이고;
    Qa는 CH 또는 N이며;
    U는 -C(O)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)p, NR50, S(=O)2, C(=O), (C=O)N(R4), N(R4)(C=O), S(=O)2N(R4), N(R4)S(=O)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)pNR50-, N(R50)C(R4R5)p-, -0-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고, 이들 모두는 치환되거나 치환되지 않으며;
    W는 -CH2-, -S-, -CHF- 또는 -CF2-이고;
    Z는 C 또는 N이며;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    p는 O 내지 6이고;
    q는 O 내지 6이며;
    t는 0, 1, 또는 2이고;
    여기서, (1) E 및 G가 모두 페닐인 경우, R1 또는 R2 중 하나 이상이 존재하며, 상기 R1 또는 R2는 CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, (C5-20)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며; OR4가 알콕시인 경우, OR4는 (C5-20) 알콕시이거나; (2) E 및 G가 모두 페닐이고 B가 (b)인 경우, R7 및 R8은 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 및 페닐로부터 선택되지 않거나; (3) E 및 G가 모두 페닐이고 B가 (b) 또는 (f)인 경우, R9은 C1-6 알킬이다.
  86. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    A-B-D (I)
    상기 화학식에서,
    A는
    Figure 112007083265375-PCT00533
    이고,
    B는
    Figure 112007083265375-PCT00534
    Figure 112007083265375-PCT00535
    이며;
    D는
    Figure 112007083265375-PCT00536
    이고,
    E, G 및 M은 3개의 고리 시스템을 포함하며, 여기서 M은 E 및 G 각각과 2 개 의 탄소원자를 공유하며;
    E, G 및 M은 각각 독립적으로 5 내지 7원 포화 또는 부분 포화 카르보시클릭 고리 또는 5 내지 7원 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리 및 5 내지 6원 방향족 고리 또는 5 내지 6원 헤테로방향족 고리 중에서 선택되고;
    E는 하나 이상의 R1기로 치환될 수 있으며;
    G는 하나 이상의 R2기로 치환될 수 있고;
    R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬- NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬- C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤 테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    R3 은 부재하거나 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    Ra는 수소, CN, NO2, 알킬, 할로알킬, S(O)tNR4R5, S(O)tR4, C(O)OR4, C(O)R4, 또는 C(O)NR4R5이고;
    R4, R5, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노알킬이거나, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소원자와 함께 탄소원자를 함유하는 3-원 내지 8-원 고리를 형성하고 O, S, 또는 NR50 으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않으며, 상기 3-원 내지 8-원 고리는 치환되거나 치환되지 않으며;
    R50는 R20, CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 또는 C(O)NR20R21이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(0)t-(C0-C6)-알킬-C(0)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    R9은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R10은 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, 0-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(0)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, B(OH)2, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(0)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며;
    R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =0이고;
    R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 R5이거나 함께 =0이며;
    R13c 및 R14c는 각각 독립적으로 R5이고;
    Qa는 CH 또는 N이며;
    U는 -C(O)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)p, NR50, S(=O)2, C(=O), (C=O)N(R4), N(R4)(C=O), S(=O)2N(R4), N(R4)S(=O)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)pNR50-, N(R50)C(R4R5)p-, -0-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고, 이들 모두는 치환되거나 치환되지 않으며;
    W는 -CH2-, -S-, -CHF- 또는 -CF2-이고;
    Z는 C 또는 N이며;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    p는 O 내지 6이고;
    q는 O 내지 6이며;
    t는 0, 1, 또는 2이고;
    여기서, (1) E 및 G가 모두 페닐인 경우, R1 또는 R2 중 하나 이상이 존재하 며, 상기 R1 또는 R2는 CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, (C0-C6)-알킬-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-알킬-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-알킬-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-알킬-C(O)NR4R5, (C0-C6)-알킬-C(O)NR4-(C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-알킬-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-알킬-NR4-SO2R4, 수소, (C5-20)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬은 모두 치환되거나 치환되지 않으며; OR4가 알콕시인 경우, OR4는 (C5-20) 알콕시이거나;
    (2) E 및 G가 모두 페닐이고 B가 (b)인 경우, R7 및 R8은 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 및 페닐로부터 선택되지 않거나;
    (3) E 및 G가 모두 페닐이고 B가 (b) 또는 (f)인 경우, R9은 C1-6 알킬이다.
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