CN102416015B - 一种含他汀类药物的组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含他汀类药物的组合物及其用途，该组合物的活性成分由所述的他汀类药物和利莫那班组成，所述的他汀类药物包括阿托伐他汀钙、辛伐他汀、洛伐他汀、普法他汀钠和瑞舒伐他汀钙。本发明的药物组合物可以有效预防或治疗脂肪肝。
Description
技术领域
本发明涉及一种含他汀类药物的组合物及其用途，属于医药技术领域。
背景技术
他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。
利莫那班(Rimonabant)是一种大麻素受体(CB1)拮抗剂，分别通过作用于中枢和外周CB1受体两条途径实现其减肥效应，临床用量为20mg/日。利莫那班的减肥效应可以分为两个阶段：在药物治疗初期，体重的减轻源于药物拮抗中枢部位CB1受体所产生的明显的食欲抑制、摄食减少。之后机体对药物的耐受性产生，食欲抑制效应减弱甚至消失。随后出现的长时间的体重减轻效应来源于药物的外周作用机制，即利莫那班通过作用于胃肠道、脂肪细胞、骨骼肌和肝脏上的CB1受体调节体内能量代谢，从而减轻体重。
脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的常见原因。脂肪肝是一种常见的临床现象，而非一种独立的疾病。其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。正常人的肝内总脂肪量，约占肝重的5％，内含磷脂、甘油三酯、脂酸、胆固醇及胆固醇脂。脂肪量超过5％为轻度脂肪肝，超过10％为中度脂肪肝，超过25％为重度脂肪肝。当肝内总脂肪量超过30％时，用B超才能检查出来，被B超检查确诊为“脂肪肝”。而脂肪肝患者，总脂量可达40％-50％，有些达60％以上，主要是甘油三酯及脂酸，而磷脂、胆固醇及胆固醇脂只少量增加。
根据脂肪肝的发病原因，脂肪肝分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，后者是临床常见肝病之一，其发病机制目前尚不明确，有研究认为胰岛素抵抗(IR)是导致NAFLD的重要病因之一。随着生活方式及膳食结构的改变，NAFLD的发病率明显增高。近十年来，亚太地区非酒精性脂肪性肝病发病率迅速增长。我国富裕地区的成人NAFLD患病率与日本、韩国接近(12％～24％)，并已取代乙型肝炎病毒慢性感染(患病率＜7.0％)成为慢性肝病的首要病因。
关于脂肪肝的药物治疗，临床用于脂肪肝治疗的药物主要有调血脂药、护肝去脂药和中医中药三大类。常用的调血脂药有的在降低血脂时肝脂未见减少，甚至有的药物在降低血脂的同时，肝脂反而增加。因此对于血脂正常的脂肪肝患者来说，原则上不用降脂药。护肝去脂药中较早应用的是胆碱，其为卵磷脂的组成成分，可促进磷脂合成，加速肝内脂肪转运而去除肝脂。同类药物还有蛋氨酸，可在体内提供甲基合成胆碱，具有促进肝内脂肪代谢及保肝解毒作用。因人类几乎不存在胆碱缺乏现象，故胆碱不但不能防治人类高脂饮食诱发的脂肪肝，并因其有一定程度的肝毒性，反可致肝损伤。目前认为此类药物仅适用于营养缺乏、胃肠外营养导致胆碱缺乏或某些药物诱发的脂肪肝。具有护肝去脂作用的药物还有水飞蓟素、肉毒碱乳清酸盐、熊去氧胆酸、甜菜碱、牛黄酸、还原型谷胱甘肽等，它们通过抗氧化、改善肝脏微循环，促进VLDL合成，促进线粒体代谢活性，抗肝细胞坏死等环节发挥作用。
总而言之，目前临床上尚无十分有效的针对脂肪肝的治疗药物，因此，寻找有效的干预药物有着非常重要的理论意思和应用价值。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量动物试验研究，提供一种含他汀类药物的组合物及其用途。
本发明的目的是这样实现的：一种含他汀类药物的组合物，活性成分由所述的他汀类药物和利莫那班组成。
本发明的目的还可以这样实现：
所述的他汀类药物包括阿托伐他汀钙、辛伐他汀、洛伐他汀、普法他汀钠和瑞舒伐他汀钙。
优选地，阿托伐他汀钙与利莫那班的重量比为10-50∶1。进一步优选地，阿托伐他汀钙与利莫那班的重量比为20-30∶1。
优选地，辛伐他汀与利莫那班的重量比为5-80∶1。进一步优选地，辛伐他汀与利莫那班的重量比为20-50∶1。
优选地，洛伐他汀与利莫那班的重量比为10-40∶1。进一步优选地，洛伐他汀与利莫那班的重量比为20-30∶1。
优选地，普伐他汀钠与利莫那班的重量比为20-100∶1。进一步优选地，普伐他汀钠与利莫那班的重量比为50-80∶1。
优选地，瑞舒伐他汀钙与利莫那班的重量比为20-100∶1。进一步优选地，瑞舒伐他汀钙与利莫那班的重量比为40-65∶1。
按照上述他汀类药物与利莫那班的重量比，通过固体口服制剂的常规制备技术，将该组合物制备成片剂、胶囊。
通过动物试验研究发现，上述的活性成分由所述的他汀类药物和利莫那班组成的组合物在预防或治疗脂肪肝方面具有显著的疗效，特别适合治疗非酒精性脂肪肝。因此，本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即所述的含他汀类药物的组合物在制备治疗脂肪肝的药物中的用途。
本发明的药物组合物在治疗脂肪肝时，最关键的是，利莫那班作为活性成分之一需要低剂量给药。通过试验得出各复方的人用口服每日剂量分别为：
阿托伐他汀钙/利莫那班复方：阿托伐他汀钙5-20mg，利莫那班0.4-2.5mg。
辛伐他汀/利莫那班复方：辛伐他汀5-40mg，利莫那班0.5-2.5mg。
洛伐他汀/利莫那班复方：洛伐他汀10-40mg，利莫那班0.5-2.5mg。
普伐他汀钠/利莫那班复方：普伐他汀钠10-40mg，利莫那班0.4-2.5mg。
瑞舒伐他汀钙/利莫那班复方：瑞舒伐他汀钙5-25mg，利莫那班0.25-2.5mg。
现有技术相比，本发明涉及的复方药物具有如下突出的实质性特点和显著的进步：
(1)协同性治疗脂肪肝。在肝功能、血脂的结果统计中，复方组与模型组相比具有极显著性差异，与他汀组或利莫那班组相比有显著性差异或极显著性差异，这表明他汀和利莫那班的复方药物对大鼠脂肪肝的预防或治疗有协同作用。
(2)降低药物不良反应。按照利莫那班的正常剂量(5-20mg)服用该药时，易出现恶心呕吐、腹泻、头晕、精神错乱等不良反应，而在本发明中，利莫那班以小剂量(0.25-2.5mg)与他汀类药物联合应用，在协同治疗脂肪肝的同时克服了药物的不良反应。
(3)本发明为寻找降低肝细胞内脂肪沉积药物、治疗临床上脂肪肝等脂质代谢紊乱引起的疾病提供了新的候选药物，丰富了现有技术。
具体实施方式
以下通过动物试验例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1阿托伐他汀钙/利莫那班对非酒精性脂肪肝模型大鼠的治疗
(1)非酒精性脂肪肝模型大鼠的制备
SD大鼠，雄性，体重220±20g，采用灌胃高脂乳剂的方法造模。高脂乳剂配方：猪油200g，胆固醇100g，果糖50g，蔗糖50g，胆盐10g，谷氨酸钠10g，丙二醇150ml，添少许土温-80搅拌均匀，加蒸馏水定容至1000ml。除正常对照组大鼠外，其他大鼠均灌胃给予高脂乳剂持续7周。
(2)分组与给药
大鼠适应性饲养1周后，随机分成正常对照组、模型对照组以及各给药组，具体分组情况见下表，每组10只。除正常组外，每组于每天上午9:30灌胃高脂乳剂，剂量10ml·kg-1·d-1。另外，自灌胃高脂乳剂3日后，每天下午14:30时灌胃受试物，给药7周。各组的受试物及剂量如下：
正常对照组：同体积的纯化水；
模型对照组：同体积的羧甲基纤维素钠；
阿托伐他汀组(阿托伐组)：2mg/(kg·d)阿托伐他汀钙；
利莫那班组(利莫那班组)：0.1mg/(kg·d)利莫那班；
复方低剂量组(复方低组)：1mg/(kg·d)阿托伐他汀钙+0.1mg/(kg·d)利莫那班；
复方高剂量组(复方高组)：2mg/(kg·d)阿托伐他汀钙+0.04mg/(kg·d)利莫那班。
(3)检测指标
末次给药后，戊巴比妥钠麻醉大鼠，解剖，腹主静脉取血测定血清ALT、AST，以及检测总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。
(3.1)肝功能
根据表1的试验结果可以看出，脂肪肝模型组大鼠血清ALT、AST含量与正常组相比明显升高，除利莫那班组外，各给药组的大鼠血清ALT、AST含量与模型组相比有明显下降，尤其是，复方各剂量组与模型组相比具有极显著性差异(P＜0.01)，且与阿托伐组或利莫那班组相比也有极显著性差异(P＜0.01)，这说明阿托伐他汀利钙与利莫那班的复方药物对脂肪肝大鼠模型的治疗有协同作用。
表1复方对大鼠模型肝功能的影响
与模型组比较，★P＜0.05；与模型组比较，★★P＜0.01；
与阿托伐组比较，■P＜0.05；与阿托伐组比较，■■P＜0.01；
与利莫那班组比较，▲P＜0.05；与利莫那班组比较，▲▲P＜0.01
(3.2)血脂
根据表2的试验结果可以看出，本发明的复方各给药组的总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的水平与大鼠脂肪肝模型组相比有极显著性差异(P＜0.01)，与阿托伐组或利莫那班组相比也具有显著性差异(P＜0.05)或极显著性差异(P＜0.01)，这说明阿托伐他汀钙与利莫那班联合应用，对于非酒精性脂肪肝模型大鼠的预防或治疗具有很好的协同作用。
表2复方对大鼠血脂的影响
与模型组比较，★P＜0.05；与模型组比较，★★P＜0.01；
与阿托伐组比较，■P＜0.05；与阿托伐组比较，■■P＜0.01；
与利莫那班组比较，▲P＜0.05；与利莫那班组比较，▲▲P＜0.01
实施例2瑞舒伐他汀钙/利莫那班对非酒精性脂肪肝模型大鼠的治疗
(1)非酒精性脂肪肝模型大鼠的制备
同实施例1。
(2)分组与给药
大鼠适应性饲养1周后，随机分成正常对照组、模型对照组以及各给药组，具体分组情况见下表，每组10只。除正常组外，每组于每天上午9:30灌胃高脂乳剂，剂量10ml·kg-1·d-1。另外，自灌胃高脂乳剂3日后，每天下午14:30时灌胃受试物，给药7周。各组的受试物及剂量如下：
正常对照组：同体积的纯化水；
模型对照组：同体积的羧甲基纤维素钠；
瑞舒伐他汀组(瑞舒伐组)：2mg/(kg·d)瑞舒伐他汀钙；
利莫那班组(利莫那班组)：0.1mg/(kg·d)利莫那班；
复方低剂量组(复方低组)：2mg/(kg·d)瑞舒伐他汀钙+0.02mg/(kg·d)利莫那班；
复方高剂量组(复方高组)：2mg/(kg·d)瑞舒伐他汀钙+0.1mg/(kg·d)利莫那班。
(3)检测指标
末次给药后，戊巴比妥钠麻醉大鼠，解剖，腹主静脉取血测定血清ALT、AST，以及检测总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。
(3.1)肝功能
根据表3的试验结果可以看出，脂肪肝模型组大鼠血清ALT、AST含量与正常组相比明显升高，除利莫那班组外，各给药组的大鼠血清ALT、AST含量与模型组相比有明显下降，尤其是，复方各剂量组与模型组相比具有极显著性差异(P＜0.01)，且与单药组(瑞舒伐组、利莫那班组)相比也有显著性差异(P＜0.05)或极显著性差异(P＜0.01)，这说明瑞舒伐他汀利钙与利莫那班的复方药物对脂肪肝大鼠模型的肝功能恢复治疗具有协同作用。
表3复方对大鼠模型肝功能的影响
与模型组比较，★P＜0.05；与模型组比较，★★P＜0.01；
与瑞舒伐组比较，■P＜0.05；与瑞舒伐组比较，■■P＜0.01；
与利莫那班组比较，▲P＜0.05；与利莫那班组比较，▲▲P＜0.01
(3.2)血脂
根据表4的试验结果可以看出，本发明的复方各给药组的总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的水平与大鼠脂肪肝模型组相比有极显著性差异(P＜0.01)，与瑞舒伐组或利莫那班组相比也具有显著性差异(P＜0.05)或极显著性差异(P＜0.01)，这说明瑞舒伐他汀钙与利莫那班联合应用，对于非酒精性脂肪肝模型大鼠的预防或治疗具有很好的协同作用。
表4复方对大鼠血脂的影响
与模型组比较，★P＜0.05；与模型组比较，★★P＜0.01；
与瑞舒伐组比较，■P＜0.05；与瑞舒伐组比较，■■P＜0.01；
与利莫那班组比较，▲P＜0.05；与利莫那班组比较，▲▲P＜0.01
实施例3辛伐他汀、普伐他汀钠或洛伐他汀复方对非酒精性脂肪肝模型大鼠的治疗
(1)非酒精性脂肪肝模型大鼠的制备
同实施例1的制备方法。
(2)分组与给药
大鼠适应性饲养1周后，随机分成正常对照组、模型对照组以及各给药组，具体分组情况见下表，每组10只。除正常组外，每组于每天上午9:30灌胃高脂乳剂，剂量10ml·kg-1·d-1。另外，自灌胃高脂乳剂3日后，每天下午14:30时灌胃受试物，给药7周。各组的受试物及剂量如下：
正常对照组：同体积的纯化水；
模型对照组：同体积的羧甲基纤维素钠；
辛伐他汀组(辛伐组)：5mg/(kg·d)辛伐他汀；
普伐他汀组(普伐组)：2mg/(kg·d)普伐他汀钠；
洛伐他汀组(洛伐组)：2mg/(kg·d)洛伐他汀；
利莫那班组(利莫那班组)：0.1mg/(kg·d)利莫那班；
辛伐-利莫组：5mg/(kg·d)辛伐他汀+0.1mg/(kg·d)利莫那班；
普伐-利莫组：4mg/(kg·d)普伐他汀钠+0.1mg/(kg·d)利莫那班；
洛伐-利莫组：4mg/(kg·d)洛伐他汀+0.1mg/(kg·d)利莫那班。
(3)肝功能指标检测
末次给药后，戊巴比妥钠麻醉大鼠，解剖，腹主静脉取血测定血清ALT、AST。
根据表5-7的试验结果可以看出，脂肪肝模型组大鼠血清ALT、AST含量与正常组相比明显升高，除利莫那班组外，各给药组的大鼠血清ALT、AST含量与模型组相比有明显下降，尤其是，复方各剂量组与模型组相比具有极显著性差异(P＜0.01)，且与单药组(他汀组、利莫那班组相)比也有极显著性差异(P＜0.01)，这说明普伐他汀钠或洛伐他汀与利莫那班的复方药物对脂肪肝大鼠模型的治疗有协同作用。
表5复方对大鼠模型肝功能的影响
与模型组比较，★P＜0.05；与模型组比较，★★P＜0.01；
与辛伐组比较，■P＜0.05；与辛伐组比较，■■P＜0.01；
与利莫那班组比较，▲P＜0.05；与利莫那班组比较，▲▲P＜0.01
表6复方对大鼠模型肝功能的影响
与模型组比较，★P＜0.05；与模型组比较，★★P＜0.01；
与洛伐组比较，■P＜0.05；与洛伐组比较，■■P＜0.01；
与利莫那班组比较，▲P＜0.05；与利莫那班组比较，▲▲P＜0.01
表7复方对大鼠模型肝功能的影响
与模型组比较，★P＜0.05；与模型组比较，★★P＜0.01；
与普伐组比较，■P＜0.05；与普伐组比较，■■P＜0.01；
与利莫那班组比较，▲P＜0.05；与利莫那班组比较，▲▲P＜0.01
Claims (4)
1.一种治疗非酒精性脂肪肝的含他汀类药物的组合物，其特征在于：活性成分由所述的他汀类药物和利莫那班组成；
所述的他汀类药物为阿托伐他汀钙时，阿托伐他汀钙与利莫那班的重量比为10-50：1；
所述的他汀类药物为辛伐他汀时，辛伐他汀与利莫那班的重量比为5-80：1；
所述的他汀类药物为洛伐他汀时，洛伐他汀与利莫那班的重量比为10-40：1；
所述的他汀类药物为普伐他汀钠时，普伐他汀钠与利莫那班的重量比为20-100：1；
所述的他汀类药物为瑞舒伐他汀钙时，瑞舒伐他汀钙与利莫那班的重量比为20-100：1。
2.根据权利要求1的一种含他汀类药物的组合物，其特征在于：阿托伐他汀钙与利莫那班的重量比为20-30：1。
3.根据权利要求1的一种含他汀类药物的组合物，其特征在于：瑞舒伐他汀钙与利莫那班的重量比为40-65：1。
4.权利要求1所述的含他汀类药物的组合物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的用途。
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| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 211224, No. 1, industrial town, crystal Town, Lishui County, Jiangsu, Nanjing Applicant after: Nanjing Zhengkuan Pharmaceutical Science and Technology Co., Ltd. Address before: Qingfeng Village Yong Yang town of Lishui County of Nanjing City, Jiangsu province 211200 Green Village building 301 room 22 Applicant before: Nanjing Zhengkuan Pharmaceutical Science and Technology Co., Ltd. |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: NANTONG JINYU POULTRY DEVELOPMENT CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: NANJING ZHENGKUAN PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20131105 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 211224 NANJING, JIANGSU PROVINCE TO: 226300 NANTONG, JIANGSU PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20131105 Address after: The east town of Tongzhou District city of Nantong province Jiangsu 226300 five Jia Ju Ju Patentee after: Nantong Jinyu Poultry Industry Development Co. Ltd. Address before: 211224, No. 1, industrial town, crystal Town, Lishui County, Jiangsu, Nanjing Patentee before: Nanjing Zhengkuan Pharmaceutical Science and Technology Co., Ltd. |