KR20010078210A - 피페리딘-4-술폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및이들을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화합물 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R2a과 R2b는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 트리할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 알킬아미노기 및 디알킬아미노기로부터 선택된 기를 나타내고,
R3는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내고,
X는 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
V는 불포화되거나 불포화되지 않고, 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌 사슬을 나타내고,
U는 단일 결합 또는 알킬렌 사슬을 나타내고,
W는 아릴과 헤테로아릴로부터 선택된 기 (이들 기는 각각 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않음)을 나타낸다.

Description

피페리딘-4-술폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 {NEW PIPERIDINE-4-SULPHONAMIDE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 피페리딘-4-술폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 내피 기능부전이 병원성 및/또는 악화성 메카니즘인 것으로 알려져 있는 질병 또는 병리학적 질환을 치료하는 데에 유용하다. 이러한 병상으로는 죽상경화증, 혈관 위험 인자의 존재 (지방혈증장애(dyslipidaemia), 당뇨병, 전신성 동맥 고혈압), 다양한 임상적 형태의 심근 또는 말초 허혈증, 심부전 및 다양한 형태의 폐동맥 고혈압이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 심장 이식을 받거나 스텐트를 이용하거나 이용하지 않는 바이패스, 혈전용해 또는 동맥 확장과 같은 혈관 재투과 (vascular repermeabilisation)를 받은 환자를 치료하는 데에 유용하다.
일산화질소(NO)의 혈관 이용률의 감소는 상기 언급된 질병 및 병리학적 질환에서 관찰된 내피 기능부전의 주요 메카니즘을 구성하며, 이의 발병 역할을 설명한다 (Cardiovasc. Res.,1999,43, 572;Coronary. Art. Dis. 1999,10, 277;Coronary. Art. Dis.,1999,10, 301;Coronary. Art. Dis.,1999,10, 287;Coronary. Art. Dis.,1999,10, 295).
이러한 병리학적 질환에 있어서, 내피 기능부전은 실제로 두 가지 주요 메카니즘으로부터 일어날 수 있다: 1) ADMA (비대칭성 디메틸아르기닌)과 같은 내인성 억제제에 의한 내피세포 NO 신타아제의 억제와 관련된 NO의 부적절한 생성 (ADMA의 농도는 심혈관 위험 인자를 나타내는 환자의 경우 증가한다) (Cardiovasc. Res.,1999,43, 542;Hypertension,1997,29, 242;Circulation,1997,95, 2068), 2) 과산화물 음이온 (O2 -)에 의한 NO의 비활성화 (과산화물 음이온의 생성은 병리학적 질환의 경우 증가한다) (Cardiovasc. Res.,1999,43, 562;Eur. J Biochem.1997,245, 541;J. Clin. Invest.,1993,912456).
정상적인 조건하에서, NO는 1) 이의 혈관확장 효과에 의한 동맥 바소모트리시티(vasomotricity)의 조절 (N Engl. J Med.,1993,329, 2002;Nature,1980,288, 373), 2) 혈소판 부착 및 응집의 제한 (Trends Pharmacol. Sci.,1991,12, 87), 3) 백혈구와 단구가 내피세포에 부착하는 것의 조절 (Proc. Natl Acad. Sci. USA,1991,88, 4651), 4) 혈관 평활근 세포의 증식의 억제 (Cardiovasc. Res.,1999,43, 580,Circulation,1993,87V51)와 같은 주요 효과를 일으키며, 이는 동맥벽 중의 NO의 결핍이 혈관수축, 혈전증, 지질 축적 및 혈관 평활근 세포의 증식과 같은 병리학적 현상에 대해 유리한 이유를 설명해준다.
시험관내 실험은 본 발명의 화합물이 앞서 언급한 두 가지 생리병리학적 메카니즘인 내피세포 NO 신타아제의 억제와 O2 -의 생성으로 인한 산화성 스트레스를 수반하는 시험에 의해 유도된 NO의 혈관 이용률 감소와 내피 기능부전을 제한시킬 수 있다는 것을 밝혀낼 수 있었다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 내피 기능부전의 발생을 제한시킬 수 있는 특정한 약리학적 활성에 의해 신규하다는 사실 이외에, 특히 혈관 위험 인자 (지방혈증장애, 당뇨병, 동맥 고혈압)을 나타내는 환자에게서 죽상경화성 병변의 발생, 확장 및 합병증을 예방하고, 다양한 임상적 형태의 심근 또는 말초 허혈, 심부전 및 다양한 형태의 폐동맥 고혈압을 치료하는 데에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 스텐트를 사용하거나 사용하지 않는 바이패스, 혈관 확장 또는 다른 형태의 혈관 재투과 및 또한 심장 이식을 받은 환자에게서 혈관 합병증 (연축, 혈전증, 재발협착증, 가속성 죽상경화증)을 예방하는 데에 또한 사용된다.
유사한 구조를 지닌 화합물은 문헌, 더욱 특히, 특히 피페리딘-벤조푸란 화합물에 관한 특허 출원 WO 94/13659에 기재되어 있다. 이러한 화합물은 부정맥의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 이러한 화합물은 이들의 화학적 구조, 특히, 술폰아미드 작용기의 부재와 이들의 약리학적 특성에 의해 본 발명의 화합물과 명확하게 구별된다.
특허 명세서 EP 0 526 342는 신규한 (이소퀴놀린-5-일)술폰아미드에 관한 것이며, 조직 동통 현상에 기인하는 질환의 치료 및 예방에서의 이들 화합물의 유용성에 대해 청구하고 있다.
본 발명은 NO의 혈관 이용률 감소와 내피 기능부전을 효율적으로 제한시켜서 이들에 의해 발생할 수 있는 여러가지 질환을 예방하거나 치료할 수 있는 화합물을 제공하는 데에 있다.
더욱 특히 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화합물 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 선형이거나 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R2a과 R2b는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬아미노기 및 각각의 알킬 부분이 선형이거나 분지되어 있는 디-(C1-C6)알킬아미노기로부터 선택된 기를 나타내고,
R3는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내고,
X는 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
V는 하나 이상의 불포화 부분을 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐 원자, 히드록시기 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬을 나타내고,
U는 단일 결합 또는 선형이거나 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬을 나타내고,
W는 아릴과 헤테로아릴로부터 선택된 기 (이들 기는 각각 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬기, 옥소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬아미노기, 각각의 알킬 부분이 선형이거나 분지되어 있는 디-(C1-C6)알킬아미노기, 피리딜기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬카르보닐기, 아미노카르보닐기 (아미노 부분은 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬카르보닐기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐기, 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬술포닐기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않음)을 나타내며,
여기서,
- "아릴기"는 페닐, 비페닐, 나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 인데닐로부터 선택된 기를 의미하는 것으로 이해되고,
- "헤테로아릴기"는 5원 내지 12원 고리를 지니며, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 시스템 또는 비시클릭 시스템을 의미하는 것으로 이해되며, 비시클릭 시스템의 경우, 고리 중의 하나는 방향족 특성을 가지며, 다른 고리는 방향족이거나 부분적으로 수소화될 수 있다.
헤테로아릴기로는, 피리딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 디히드로이속사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라자닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 티에노[2,3-c]피리딜, 푸로[2,3-c]피리딜 등의 기가 언급될 수 있지만 이들에 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있지만 이들에 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루탐산, 푸마르산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있지만 이들에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 바람직한 치환기 X는 산소 원자이다.
본 발명에 따른 바람직한 치환기 R1은 수소 원자 및 메틸기이다.
유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식(I/A)의 화합물이다.
상기 식에서,
W, U, V, R2a및 R2b는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
유리하게는, 본 발명에 따른 바람직한 치환기 W는 이소퀴놀린-5-일기 이다. 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 바람직한 치환기 W는 화학식 -C(O)-A (여기서, A는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아미노(그 자체가 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐 및 트리플루오로메틸술포닐로부터 선택된 기를 나타냄)에 의해 2 위치에서 치환되거나 치환되지 않은 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일기이다.
특히 유리하게는, 본 발명의 바람직한 화합물은 앞서 정의된 화학식(I/A)의 화합물이며, 여기서, U, V, R2a및 R2b는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같고, W는 이소퀴놀린-5-일기를 나타낸다.
또 다른 특히 유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 앞서정의된 화학식(I/A)의 화합물이며, 여기서, U, V, R2a및 R2b는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같고, W는 화학식 -C(O)A (여기서, A는 상기 정의된 바와 같음)의 기에 의해 2 위치에서 치환되거나 치환되지 않은 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
-N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-(이소퀴놀린-5-일)술폰아미드,
- 에틸 5-{[({(1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-(메틸)아미노]-술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트,
- N-({2-[2-벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}에틸)-5-이소퀴놀린술폰아미드,
-N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-2,1,3-벤족사디아졸-4-술폰아미드, 및
- 이소프로필 5-{[({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-(메틸)아미노]-술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트.
바람직한 화합물의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화합물 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 필수적인 부분을 구성한다.
또한, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은, 출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 사용하여,
화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III/A)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 화학식(IV)의 화합물의 케탈 작용기를 유기 합성의 통상적인 기법에 따라 탈보호시킨 후, 환원성 아미노화 조건하에서 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(VI/A)의 화합물을 수득하거나,
화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III/B)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VII)의 화합물의 말단 아민 작용기를 탈보호시켜서 하기 화학식(VI/B)의 화합물을 수득하고,
화학식(VI/A)과 (VI/B)의 화합물은 함께 하기 화학식(VI)의 화합물을 구성하고,
화학식(VI)의 화합물을, 아미드 작용기를 환원시키기 위해 유기 합성에서 현재 사용되는 환원제 중의 하나로 처리하여 하기 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고,
화학식(VIII)의 화합물을 하기 화학식(IX)의 화합물로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/a)의 화합물을 수득하거나,
화학식(VI)의 화합물을 하기 화학식(III/C)의 화합물로 처리하여 하기 화학식(X)의 화합물을 수득하고,
화학식(X)의 화합물을 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔과 같은 커플링제의 존재하에서 수산화암모늄 또는 상기 규정된 화학식(V)의 화합물로 처리하여, 하기 화학식(XI)의 화합물을 수득하고,
화학식(XI)의 화합물을 유기 합성의 통상적인 조건에 따라 환원시켜서 하기화학식(XII)의 화합물을 수득하고,
화학식(XII)의 화합물을 상기 규정된 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/b)의 화합물을 수득하거나,
"염소 원자"를 제외하고는 상기 규정된 R5의 의미를 갖는 R' 5기에 의해 치환된 화학식(II)의 화합물의 말단 카르보닐기를 환원시킨 후, 생성된 히드록시기를 유기 화학의 통상적인 기법을 사용하여 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐 원자로 치환시켜서 하기 화학식(II/B)의 화합물을 수득하고,
화학식(II/B)의 화합물을 하기 화학식(III/D)의 화합물에 첨가시켜서 하기 화학식(XIII)의 화합물을 수득하고,
화학식(XIII)의 화합물을 환원제 또는 강력한 알칼리 염기로 처리하여 하기 화학식(XIV)의 화합물을 수득하고,
화학식(XIV)의 화합물을 화학식(IX)의 화합물로 처리하여, 화학식(I)의 특정 형태인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 수득하거나,
R5가 수소 원자를 나타내고, V1이 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬렌 사슬을 나타내는 V' 1을 의미하는 특정 형태의 화학식(II)의 화합물을 디메틸 술폭시드 중의 수소화나트륨의 존재하에서 트리메틸술폭소늄 요오드화물로 처리하여 하기 화학식(II/C)의 화합물을 수득하고,
화학식(II/C)의 화합물을 화학식(III/A), (III/B) 및 (III/C)의 화합물 중어느 하나와 반응시킨 후, 생성된 중간물을 탈보호시키고, 앞서 기재된 각각의 방법에 따라 작용기화시켜서 하기 화학식(XV)의 화합물을 수득하거나,
하기 화학식(II/D)의 화합물을 나타내는 특정 형태의 화학식(II)의 화합물을 화학식(III/A), (III/B) 및 (III/C)의 화합물 중 어느 하나와 반응시킨 후, 생성된 중간물을 탈보호시키고, 앞서 기재된 각각의 방법에 따라 작용기화시켜서 하기 화학식(XVI)의 화합물을 수득하고,
화학식(XVI)의 화합물을 통상적인 방식으로 환원시켜서 하기 화학식(XVII)의 화합물을 수득하고,
화학식(XV)와 (XVII)의 화합물은 함께 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 구성하고,
화학식(XVIII)의 화합물 중의 히드록시 작용기를, 바람직한 경우, 유기 합성의 통상적인 조건에 따라 할로겐 원자로 치환시켜서 하기 화학식(XIX)의 화합물을 수득하고,
화학식(XVIII)와 (XIX)의 화합물 둘 모두를 앞서 기술된 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득하고,
R6가 히드록시기를 나타내는 특정 형태의 화학식(I/d)의 화합물을 유기 화학의 통상적인 조건에 따라 알킬화제로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/e)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하며,
화학식(I/a) 내지 (I/e)의 화합물은 본 발명의 화합물의 전체를 구성하고, 이들 화합물은, 필요한 경우, 통상적인 정제 기법에 따라 정제되고, 바람직한 경우, 통상적인 분리 기법에 따라 이들의 상이한 이성질체로 분리될 수 있고, 이들 화합물의 치환기 R2a과 R2b및 W기는 방향족 화학의 분야에서 사용되는 유기 합성의 통상적인 방법에 따라 변환되고, 이들 화합물의 W기는, 이러한 기가 비시클릭 시스템인 경우, 바람직한 경우, 비시클릭 W기를 수득하도록 환원되고, 이들의 고리 중 하나는 부분적으로 수소화된 후 유기 화학의 통상적인 조건에 따라 치환될 수 있고, 이들 화합물은, 바람직한 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되고, 수화물 또는 용매화합물의 형태로 존재할 수 있다:
상기 식에서,
X, R2a, R2b, R1, V, W 및 U는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같고
V1은 단일 결합이거나 하나 이상의 불포화 부분을 함유하거나 함유하지 않는 선형 또는 분지된 (C1-C5)알킬렌 사슬을 나타내고,
R5는 수소 원자, 염소 원자, 히드록시기 또는 선형이거나 분지된 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
R' 1은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
Boc는 3차-부톡시카르보닐기를 나타내고,
U1은 단일 결합이거나 선형 또는 분지된 (C1-C5)알킬렌 사슬을 나타내고,
U2는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬을 나타내고,
Hal은 할로겐 원자를 나타내고,
R1a는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
V1 '는 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬렌 사슬을 나타내고,
V' 1a는 단일 결합이거나 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬렌 사슬을 나타내고,
R6는 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R7은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
화학식 (II), (III/A), (III/B), (III/B), (III/C), (III/D), (V) 및 (IX)의 화합물은 시판되는 생성물이거나 공지된 통상의 유기합성 방법에 따라 수득된다.
본 발명의 화합물은 내피 기능부전으로 공지되어 있는 질환 또는 병적 상태를 치료하는데 유용하다. 본 발명 화합물의 특이적인 약리 활성으로 인해, 본 발명의 화합물은 죽상경화증의 발병, 확장 및 합병증을 예방하고, 심근 및 말초 허혈, 심부전, 폐동맥 고혈압을 치료하고, 혈관 바이패스, 혈관 확장, 혈관 재투과 및 심장 이식 후의 혈관 합병증을 예방하는 데에 유용하다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 단독으로 또는 1종 이상의 불활성이며 비독성적인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물 중에서도 특히, 경구, 비경구(정맥내, 근내 또는 피하), 피부관통 또는 경피, 코, 직장, 설하, 안구 또는 호흡 투여에 적합한 조성물이 언급될 수 있는데, 특히 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 캡슐, 좌약, 크림제, 연고제, 피부겔, 주사할 수 있거나 마실수 있는 제제, 에어로졸, 점안제 또는 점비제 등이 언급될 수 있다.
유용한 용량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 질환의 성질 및 중증도에 따라 다르며, 어떠한 치료법을 사용하여 치료하든, 하루당 1mg 내지 200mg의 용량이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하지는 않는다. 사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나, 공지된 방법에 따라 제조된다. 하기된 다양한 제법을 통해서, 본 발명의 화합물의 제조시에 사용하기 위한 합성 중간체가 생성된다.
실시예에 기술된 화합물의 구조는 통상의 분광광도측정 기술(적외선, 핵자기 공명, 질량 분광법 등)에 따라 결정되었다.
융점은 코플러(Kofler) 가열판(K.)을 사용하거나, 현미경하의 가열판(M.K.)을 사용하여 측정되었다. 화합물이 염 형태로 존재하는 경우, 제시되는 융점은 염의 융점에 상응한다.
제법 1
N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸아민
단계 A : 에틸 1-(벤조푸란-3-일아세틸)-4-피페리딘카르복실레이트
카르보닐디이미다졸 22g을 디클로로메탄 250㎖중의 벤조푸란-3-일아세트산 23.9g에 일부분씩 첨가하였다. 가스의 방출이 중단되었을 때, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 에틸 피페리드-4-일카르복실레이트 21㎖를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후, 1N 수산화나트륨 용액 및 이어서 1N 염산으로 세척하였다. 상층액을 따라내고, 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 분리해냈다.
단계 B : 1-(벤조푸란-3-일아세틸)-4-피페리딘카르복실산
1N 수산화나트륨 용액 200㎖를 에탄올 200㎖중의 단계 A에서 수득한 생성물 42.1g의 용액에 첨가하였다. 이것을 실온에서 8시간 동안 교반시킨 후, 에탄올을 증발시켜 제거하고, 혼합물을 에테르로 세척하고, 수성층을 1N 염산으로 산성화시켰다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 상층액을 따라내고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 분리해냈다.
단계 C : 1-(벤조푸란-3-일아세틸)-N-메틸-4-피페리딘카르복스아미드
카르보닐디이미다졸 19g을 디클로로메탄 350㎖중의 단계 B에서 수득한 생성물 33g에 일부분씩 첨가하였다. 가스의 방출이 중단되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨후, 메틸아민의 스트림을 상기 혼합물을 통해 순환시켰다. 12시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 상층액을 따라내고, 1N 수산화나트륨 용액 및 이어서 1N 염산으로 세척하고, 상층액을 따라내고, 건조시키고, 증발시켜 표제 생성물을 분리해냈다.
단계 D : N -({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸아민
리튬 알루미늄 하이드라이드 7.6g을 60℃에서 가열된 테트라히드로푸란 1.5ℓ중의 단계 C에서 수득한 생성물 28.7g의 용액에 일부분씩 첨가하였다. 18시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 물 5.24㎖, 20% 수산화나트륨 용액 4.2㎖ 및 이어서 물 19.2㎖의 첨가에 의해 가수분해시켰다. 이를 여과시킨 후, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 생성물을 분리해냈다. 메탄올로부터 하이드로클로라이드를 재결정화시켰다.
융점(M.K.) : 270-280℃(분해)
제법 2 :
N-({1-[2-벤조푸란-2-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸아민
단계 A에서 기질로서 벤조푸란-2-일아세트산을 사용하여, 제법 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
제법 3 :
{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-메틸아민
단계 C에서 메틸아민 스트림 대신에 암모니아 스트림을 사용하여, 제법 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
제법 4 :
N-({1-[2-1H-인덴-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸아민
단계 A에서 기질로서 1H-인덴-3-일아세트산을 사용하여, 제법 1의 과정에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
제법 5 :
N-({1-[(2E)-3-(벤조푸란-2-일)-2-프로페닐]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸아민
단계 A : 3-(벤조푸란-2-일)아크릴산
피리딘 13.8㎖중의 벤조푸란-2-일카르브알데히드 20g 및 말론산 14.25g의 혼합물을 가스의 방출이 중단될 때까지 100℃에서 가열하였다. 이를 냉각시킨후, 표제 생성물을 1N 염산으로 침전시켰다. 표제 생성물을 여과에 의해 분리시키고, 염산 및 이어서 물로 세척하고, 건조시켰다.
단계 B : 에틸 1-[(2E)-3-(벤조푸란-2-일)-2-프로페노일]-4-피페리딘-카르복실레이트
(티오닐 클로라이드의 작용에 의해 수득된) 단계 A에서 수득한 생성물의 25g의 산 클로라이드를 실온에서 아세토니트릴 250㎖중의 에틸 피페리드-4-일카르복실레이트 19g과 피리딘 9.75㎖의 용액에 서서히 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 1N 염산 및 이어서 0.1N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과시켰다. 이를 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 분리해냈다.
단계 C : N -({1-[(2E)-3-(벤조푸란-2-일)-2-프로페닐]-4-피페리딜}메틸)-N 메틸아민
단계 B에서 기질로서 앞서의 단계 B에서 분리된 생성물을 사용하여, 제법 1의 단계 B 내지 D의 과정에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
제법 6 :
1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-N-메틸-4-피페리딘아민
단계 A : 8-(벤조푸란-3-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
시약으로서 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 사용하여, 제법 1의 단계 A에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B : 1-(벤조푸란-3-일아세틸)-피페리딘-4-온
1N 염산 50㎖를 아세톤 200㎖중의 단계 A에서 수득한 생성물 5g의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 30분 동안 교반시킨 후, 1N 염산 50㎖를 다시 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 10% 탄산수소나트륨 용액 100㎖의 첨가에 의해 중성화시킨후, 이를 농축시키고, 디클로로메탄중에 용해시키고, 물로 세척하고, 상층액을 따라내고, 건조시켰다. 이를 감압하에서 농축시켜 표제 생성물을 분리해냈다.
단계 C : 1-(벤조푸란-3-일아세틸)-N-메틸-4-피페리딘아민
에탄올중에 용해된 메틸아민의 33% 용액을 이소프로판올 130㎖중의 단계 B에서 수득한 생성물 13.7g의 용액에 적가하였다. 10℃에서 2시간 후, 수산화나트륨 3.5g을 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 2.8g을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물과 디클로메탄중에 용해시키고, 상층액을 따라내고, 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 95/5/0.5)하여 표제 생성물을 분리해냈다.
단계 D : 1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-N-메틸-4-피페리딘아민
단계 C에서 수득한 생성물 7.2g을 테트라히드로푸란 210㎖중의 LiAlH42g의 용액에 첨가하였다. 실온에서 48시간 후, 반응 혼합물을 물 1.4㎖, 20% 수산화나트륨 용액 1.1㎖ 및 물 5㎖로 가수분해시켰다. 이를 여과시키고, 농축시킨 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 분리해냈다.
융점 (M.K.) : <50℃
제법 7 :
1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딘아민
단계 A : 3차-부틸 1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜카르바메이트
아세트산 13㎖ 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 61g을 디클로로메탄 1.4ℓ중의 2-(벤조푸란-3-일)아세트알데히드 33g과 3차-부틸 4-피페리딜카르바메이트 41.3g의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반시킨후, 20% 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물의 상층액을 따라내고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트 : 30/70)하여 표제 생성물을 분리해냈다.
단계 B : 1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딘아민
2.9N의 에탄올성 염화수소 용액 235㎖를 에탄올 786㎖ 중의 단계 A에서 수득한 생성물 21g의 용액에 첨가하였다. 70℃에서 3시간 및 이어서 실온에서 16시간후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 150㎖의 수중에 용해시켰다. 20%의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 표제 생성물을 침전시켰다.
융점 (K.) : 64-66℃
제법 8 :
1-[2-(1H-인덴-3-일)에틸]-4-피페리딘아민
단계 A : 1-(1H-인덴-3-일아세틸)피페리딘-4-온
단계 A에서 기질로서 1H-인덴-3-일아세트산을 사용하여, 제법 6의 단계 A 내지 B의 과정에 따라서 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B : 1-(1H-인덴-3-일아세틸)-4-피페리디논 옥심
단계 A에서 수득한 생성물 11.5g, 히드록실아민 하이드로클로라이드 12.5g, 아세트산나트륨 13.3g 및 에탄올 100㎖를 함유하는 혼합물을 1시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 수중에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 건조시키고, 증발시켜 표제 생성물을 분리해냈다.
융점 : 190-192℃
단계 C : 1-[2-(1H-인덴-3-일)에틸]-4-피페리딘아민
테트라히드로푸란 123㎖ 중의 단계 B에서 수득한 생성물 6.8g의 용액을 실온에서 테트라히드로푸란 12㎖ 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 4g의 현탁액체 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨후, 이것을 물 2.8㎖, 20%의 수산화나트륨 용액 2.2㎖ 및 물 10.1㎖로 가수분해시키고, 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 분리해냈다.
제법 9 :
1-[2-(5-메톡시-1H-인덴-3-일)에틸]-4-피페리딘아민
단계 A에서 기질로서 (5-메톡시-1H-인덴-3-일)아세트산을 사용하여, 제법 8의 과정에 따라서 표제 생성물을 수득하였다.
제법 10 :
1-[2-(6-플루오로-1H-인덴-3-일)에틸]-4-피페리딘아민
단계 A에서 기질로서 (6-플루오로-1H-인덴-3-일)아세트산을 사용하여, 제법8의 과정에 따라서 표제 생성물을 수득하였다.
제법 11 :
1-[3-(벤조푸란-2-일)프로필]-N-메틸-4-피페리딘아민
단계 A : 8-[3-(벤조푸란-2-일)프로필]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
아세톤 200㎖ 중에 용해된 3-(벤조푸란-2-일)-1-브로모프로판 5g, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 3g 및 탄산칼륨 5.8g의 용액을 24시간 동안 환류시킨 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B : 1-[3-(벤조푸란-2-일)프로필]-4-피페리디논
단계 A의 생성물 6g, 10%의 황산 60㎖ 및 테트라히드로푸란 30㎖를 함유하는 용액을 50℃에서 12시간 동안 가열시킨후, 증발시켰다. 잔류물을 에테르중에 용해시키고, 20%의 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 생성물을 분리해냈다.
단계 C : 1-[3-(벤조푸란-2-일)프로필]-N-메틸-4-피페리딘아민
기질로서 앞서의 단계 B에서 수득한 생성물을 사용하여, 제법 6의 단계 C의 과정에 따라서 표제 생성물을 수득하였다.
제법 12 :
1-[3-(벤조푸란-3-일)프로필]-4-피페리딘아민
기질로서 3-(벤조푸란-3-일)-1-브로모프로판을 제 1 단계로서 제법 11의 단계 A, 제 2 단계로서 제법 6의 단계 B 및 이어서 그 다음 단계로서 제법 8의 단계C 및 D의 과정을 사용하는 4 단계 방법으로 표제 생성물을 수득하였다.
제법 13 :
1-[(4-메톡시벤조푸란-3-일)메틸]-4-피페리딘아민
단계 A : 3차-부틸 1-(4-메톡시벤조푸란-3-카르보닐)-4-피페리딜카르바메이트
0℃에서 디클로로메탄 4 ml중의 4-메톡시벤조푸란-3-일카복실산 클로라이드 2.9 g의 용액을 디클로로메탄 43 ml중의 3차-부틸N-(4-피페리딜)카르바메이트 2.75 g 및 디이소프로필에틸아민 4.3 ml의 용액에 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 상층액을 따라내고, 건조시킨 다음 증발시킴으로써 표제 생성물을 단리하였다.
단계 B : 1-(4-메톡시벤조푸란-3-카르보닐)-4-피페리딘아민
제법 7의 단계 B의 방법에 따르되, 기질로서 앞선 단계 A에서 수득된 생성물을 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
단계 C : 1-[3-(벤조푸란-3-일)프로필]-4-피페리딘아민
제법 8의 단계 D의 방법에 따르되, 기질로서 앞선 단계 B에서 수득된 생성물을 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 14:
1-[(벤조푸란-3-일)메틸]-4-피페리딘아민
제법 13의 단계 A 내지 C의 방법에 따르되, 단계 A에서 기질로서 벤조푸란-3-일카복실산 클로라이드를 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 15:
1-[2-(6-메톡시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딘아민
제법 13의 단계 A 내지 C의 방법에 따르되, 단계 A에서 기질로서 (6-메톡시벤조푸란-3-일)아세트산을 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 16:
1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-[(메틸아미노)메틸]-4-피페리디놀
단계 A : 에틸 N -(1-벤질-4-히드록시-4-피페리딜)메틸카르바메이트
0℃에서 디클로로메탄 125 ml중의 에틸 클로로포르메이트 14.75 g의 용액을 디클로로메탄 250 ml중의 트리에틸아민 13.8 g 및 1-벤질-4-아미노메틸-피페리딘-4-올 30 g의 용액에 첨가하였다. 10분 접촉시킨 후에, 반응 혼합물을 0.1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시킴으로써 표제 생성물을 단리하였다.
단계 B : 에틸 N -(4-히드록시-4-피페리딜)메틸카르바메이트
단계 A에서 수득된 생성물 47.7 g, 암모늄 포르메이트 51.4 g, 10% 팔라듐-온-탄소 9.5 g 및 메탄올 1600 ml의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각 및 여과시킨 후에, 감압하에서 농축시킴으로써 표제 생성물을 단리하였다.
단계 C : 에틸 N -({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}-메틸)-카르바메이트
2-(벤조푸란-3-일)-1-브로모에탄 15 g, 단계 B에서 수득된 생성물 13.5 g,칼륨 카르바메이트 73.5 g, 테트라부틸암모늄 브로마이드 21.5 g 및 아세토니트릴 150 ml의 혼합물을 실온에서 4일 동안 격렬하게 교반시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트중에 취하고, 물로 세척하고, MaSO4상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 실리카 겔(CH2Cl2/EtOH/NH4OH:95/5/0.5)상에서 잔류물을 크로마토그래피시킴으로써 표제 생성물을 단리하였다.
단계 D : 1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-(메틸아미노)메틸]-4-피페리디놀
20℃의 반응 혼합물 온도에서 테트라하이드로푸란 130 ml중의 단계 C에서 수득된 생성물 13.4 g의 용액을 테트라하이드로푸란 20 ml중의 수소화 리튬 알루미늄 3.63 g의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 9시간에 이어 12시간 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 가수분해시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시킴으로써 표제 생성물을 단리하였다.
제법 17:
4-(아미노메틸)-1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리디놀
제법 16의 단계 C에서 수득된 생성물 2 g, 수산화칼륨 0.65 g, 에탄올 23 ml 및 물 17 ml의 용액을 환류시켰다. 24시간 후에, 수산화칼륨 0.65 g을 첨가하고 3일 동안 환류시켰다. 그런 다음 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 사용하여 연속적으로 희석시키고, 물로 세척하고, 중화시키고, 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시킴으로써 표제 생성물을 단리하였다.
융점 : 78℃
제법 18 :
1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-3-일)에틸]-4-[(메틸아미노)메틸]-4-피페리디놀
제법 16의 단계 A 내지 D의 방법에 따르되, 단계 C에서 2-(5-플루오로-벤조푸란-3-일)-1-브로모에탄을 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 19 :
4-(아미노메틸)-1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리디놀
제법 17의 방법에 따르되, 기질로서 (2-(5-플루오로-벤조푸란-3-일)-1-브로모에탄을 출발물질로 하여 제법 16의 단계 C의 생성물의 경우와 같이 제조된) N-{1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜메틸}카르바메이트를 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 20 :
1-[2-(7-메톡시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-[(메틸아미노)메틸]-4-피페리디놀
제법 16의 단계 A 내지 D의 방법에 따르되, 단계 C에서 2-(7-메톡시-벤조푸란-3-일)-1-브로모에탄을 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 21 :
4-(아미노메틸)-1-[2-(5-메톡시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리디놀
제법 17의 방법에 따르되, 기질로서 (제법 16의 단계 A 내지 C의 방법에 따르되, 단계 C에서 2-(5-메틸옥시-벤조푸란-3-일)-1-브로모에탄을 사용함으로써 제조된) 에틸 N-({1-[2-(5-메톡시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)카르바메이트를 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 22 :
4-(아미노메틸)-1-[2-(1 H -인덴-3-일)에틸]-4-피페리디놀
제법 17의 방법에 따르되, 기질로서 (제법 16의 단계 A 내지 C의 방법에 따르되, 단계 C에서 2-(1H-인덴-3-일)-1-브로모에탄을 사용함으로써 제조된) 에틸 N-({1-[2-(1H-인덴-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)카르바메이트를 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 23 :
1-[2-(5-메톡시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-[(메틸아미노)메틸]-4-피페리디놀
제법 16의 단계 A 내지 D의 방법에 따르되, 단계 C에서 기질로서 2-(5-메톡시-벤조푸란-3-일)-1-브로모에탄을 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 24 :
4-(아미노메틸)-1-[2-(7-메톡시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리디놀
제법 17의 방법에 따르되, 기질로서 제법 20의 단계 C에서 수득된 생성물을 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 25 :
1-[2-(1 H -인덴-3-일)에틸]-4-[(메틸아미노)메틸]-4-피페리디놀
제법 16의 단계 A 내지 D의 방법에 따르되, 단계 C에서 기질로서 2-(1H-인덴-3-일)-1-브로모에탄을 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 26 :
4-(2-아미노에틸)-1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리디놀
제법 16의 단계 A 내지 D의 방법에 따르되, 단계 A에서 기질로서 4-(2-아미노에틸)-1-벤질-4-피페리디놀을 사용한 다음, 제법 17의 방법에 따른 생성물을 처리함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 27 :
1-[2-(5-히드록시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-[(메틸아미노)메틸]-4-피페리디놀
-5℃ 내지 -10℃의 온도에서 디클로로메탄중의 붕소 트리브로마이드의 1M 용액 6.46 ml을 클로로포름 14.3 ml중의 제법 23의 생성물 3.23 mmol의 용액을 첨가하였다. 실온에서 12시간 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 가수분해시키고 분말화된 탄산수소나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 추출 및 정제에 의해 표제 생성물을 단리하였다.
제법 28 :
2-(4-아미노-1-피페리딜)-1-(벤조푸란-3-일)-에탄올
단계 A : 3차-부틸 1-[2-(벤조푸란-3-일)-2-옥소에틸]-4-피페리딜카르바메이트
1-(벤조푸란-3-일)-2-브로모에탄온 10 g을 3차-부틸N-(피페리드-4-일)카르바메이트 8.4 g, 탄산칼륨 17.3 g 및 아세토니트릴 80 ml의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 45분 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 다음, MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킴으로써 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B : 3차-부틸 1-[2-(벤조푸란-3-일)-2-히드록시에틸]-4-피페리딜카르바메이트
수소화붕소 나트륨 1.2 g을 에탄올 100 ml중의 단계 A에서 수득된 생성물 7.7 g의 용액에 조금씩 첨가하였다. 1시간 반응시킨 후에, 이 용액을 증발시키고, 물중에 취하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/에탄올:95/5)상에서 크로마토그래피시킴으로써 표제 생성물을 단리하였다.
단계 C : 2-(4-아미노-1-피페리딜)-1-(벤조푸란-3-일)-에탄올
제법 7의 방법에 따르되, 기질로서 앞선 단계 B에서 수득된 생성물을 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 29 :
1-(4-아미노-1-피페리딜)-3-(벤조푸란-3-일)-2-프로판올
단계 A : 3차-부틸 1-[3-(벤조푸란-3-일)-2-히드록시프로필]-4-피페리딜-카르바메이트
3-(2-옥시라닐메틸)벤조푸란 2.9 g, 3차-부틸 4-피페리딜-카르바메이트 4 g 및 이소프로판올 35 ml의 용액을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후에, 실리카 겔상에서 크로마토그래피시킴으로써 표제 생성물을 단리하였다.
융점 (K.):118-120℃
단계 B : 1-(4-아미노-1-피페리딜)-3-(벤조푸란-3-일)-2-프로판올
제법 7의 단계 B에 따르되, 기질로서 앞선 단계 A의 생성물을 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 30 :
1-[3-(벤조푸란-3-일)-2-플루오로프로필]-4-피페리딘아민
단계 A : 3차-부틸 1-[3-(벤조푸란-3-일)-2-플루오로프로필]-4-피페리딜카르바메이트
아르곤하에 0℃에서 디클로로메탄 10 ml중의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 0.85 ml의 용액을 디클로로메탄 25 ml중의 제법 29의 단계 A에서 수득된 생성물 2 g의 용액에 적가하였다. 0℃에서 2시간에 이어 실온에서 1시간 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 10% NaHCO3수용액을 사용하여 가수분해시켰다. 상층액을 따라내고, 건조시키고 증발시킨 후에, 실리카 겔(디클로로메탄/에탄올:95/5)상에서 크로마토그래피시킴으로써 표제 생성물을 단리하였다.
융점 :118-120℃
단계 B : 1-[3-(벤조푸란-3-일)-2-플루오로프로필]-4-피페리딘아민
염화수소 가스의 기류를 에탄올 70 ml중의 단계 A에서 수득된 생성물 3.64 g의 용액을 통해 순환시켰다. 50℃에서 2시간 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물중에 그리고 20% 수산화나트륨 용액중에 취하고, 디클로로메탄을 사용하여 추출하고, 건조시킨 다음, 증발시킴으로써 표제 생성물을 단리하였다.
제법 31 :
1-[2-(벤조푸란-3-일)-1-(플루오로메틸)에틸]-4-피페리딘아민
제법 30의 단계 B의 방법에 따르되, 기질로서 제법 30의 단계 A에서 수행된 실리카 겔상에서의 크로마토그래피 과정에서 단리된 제 1 생성물을 사용함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
제법 32 :
7-메톡시-1 H -피롤로[2,3-c]피리딘-3-설포닐 클로라이드
단계 A : (2-메톡시-3-니트로-4-피리딜)아세토니트릴
-15℃ 미만의 온도에서 디메틸포름아미드 250 ml중의 칼륨 3차-부틸레이트 68.8 g의 -30℃로 냉각된 용액을 디메틸포름아미드 350 ml중의 2-메톡시-3-니트로피리딘 40 g 및 4-클로로페녹시아세토니트릴 48.8 g의 용액에 45분에 걸쳐 첨가하였다. -20 내지 -10℃의 온도에서 1시간 30분 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 1N 염산 2리터중에 부은 다음, 이 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반시켰다. 수득된 침전물을 여과시키고, 건조시키고 무수 에탄올로부터 재결정화시킴으로써 표제 생성물을 단리하였다.
융점 (K.):110-114℃
단계 B : 7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
10% Pd/C 3.1 g을 무수 에탄올 600 ml 및 아세트산 150 ml중의 단계 A에서 수득된 생성물 30.8 g의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 4 bar하에 실온에서 6시간 동안 수소화시킨 다음, 감압하에서 여과시켜 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 50 ml중에 취하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 희석하고, 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 pH=8로 만들고, 상층액을 따라내고, 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시킴으로써 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (K.):129-132℃
단계 C : 3-브로모-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
N-브로모숙신이미드 19.7 g을 무수 에탄올 340 ml중의 단계 B에서 수득된 생성물 16.5 g의 용액에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물중에 그리고 에테르중에 취하고, 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔(디클로메탄/사이클로헥산:80/20 내지 100/0)상에서 크로마토그래피시킴으로써 표제 생성물을 단리하였다.
융점 (K.):130-134℃
단계 D : 3-브로모-1-(3차-부틸디메틸)실릴-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]-피리딘
테트라하이드로푸란중의 1.6Mn-부틸리튬 22.7 ml을 테트라하이드로푸란 200 ml중의 단계 C에서 수득된 생성물 7.5 g의 -76℃로 냉각된 용액에 첨가하였다. 상기 온도에서 20분 교반시킨 후에, 테트라하이드로푸란 50 ml중의 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드 5.5 g을 첨가하고, 교반물을 -76℃에서 3시간동안 정치시켰다. 실온으로 되돌린 후에, 물 15 ml, 포화 염화나트륨 용액 200 ml 및 에테르 600 ml을 첨가하였다. 이 용액의 상층액을 따라내고, 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피시킴(디클로로메탄:100%)으로써 표제 생성물을 단리하였다.
단계 E : 7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-술포닐 클로라이드
3차 부틸리튬 11ml를 -80℃에서 냉각된 에테르 80ml 중의 단계 D에서 수득된 생성물 3g의 용액에 첨가시켰다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 이산화황 스트림을 10분 동안 반응 혼합물에 통과시킨 후, 테트라히드로푸란 40ml 중의 N-클로로숙신이미드 2.3g을 첨가시키고 반응 혼합물을 실온으로 복귀시켰다. 표제 생성물을 감압 하에 농축시키고 잔여물을 정제시켜 분리시켰다.
제법 33:
4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 히드로클로라이드
단계 1 : 4-브로모-5-니트로-이소퀴놀린
얼음조 내에서 냉각시키면서 황산 45ml에 4-브로모이소퀴놀린 11g을 한방울씩 첨가시키고 황산 45ml 중의 질산 칼륨 9.1g 용액을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 붓기 전에 2시간 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 용액을 수산화 암모늄으로 염기성이 되게 한 후에, 결정을 여과시키고 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
융점(K) : 176-178℃
단계 2 : 5-아미노-4-브로모이소퀴놀린
진한 염산 100ml를 에탄올 55ml중의 단계 1에서 수득된 화합물 16g의 현탁액에 첨가시켰다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 에탄올 100ml중의 SnCl2·2H2O 62.6g의 용액을 도입하면서 교반시키고, 추가로 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 제거한 후, 잔여물을 얼음-냉각수 140ml로 희석시켰으며 2N 수산화 나트륨 용액으로 염기성이 되게 하였다. 생성된 수용성상을 매번 염화 메틸렌 350ml로 3회 추출시켰다. 조합된 유기 상들을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 98:2)로 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다.
융점(K) : 151-153℃
단계 3 : 4-브로모-5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드
물 14ml 중의 질화 나트륨 3.45g 용액을 한방울씩 -5℃에서 진한 염산 66ml 중의 단계 2에서 수득된 생성물 5.4g의 현탁액에 첨가시키고 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다(용액 A). 무수 아황산으로 포화된 아세트산 용액 42ml에 도입된 CuCl2·2H2O 1.95g 수용액(8.5ml)을 별도로 제조하였다. 생성된 용액을 용액 A에 한방울씩 부은 다음, 반응 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반시킨 후 수조에서 30℃로 30분 동안 따뜻하게 하였다. 표제 생성물은 클로로포름으로 추출하고 상층액을 따라낸 후 탄산수소나트륨의 포화용액으로 세척하고 통상적인 처리법에 의해 처리시켰다.
융점(K) : 84-86℃
제법 34 :
4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드
생성물을 제법 33의 단계 1 내지 3을 따라 수득하지만, 이 제법의 단계 1에서 4-브로모이소퀴놀린 대신 문헌[J. Am Chem. Soc., 1951, pp. 687-688]에서 설명되는 제조방법에서의 4-플루오로이소퀴놀린을 사용하였다.
융점(K) : 88-89℃
실시예 1 :
N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-5-이소퀴놀린-술폰아미드 및 이의 디히드로클로라이드
5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 5.1g을 0℃로 냉각된 디클로로메탄 750ml 중의 디이소프로필에틸아민 5.5g과 제법 1의 생성물 5.26g의 용액에 일정 부분으로 첨가시켰다. 실온에서 6시간의 반응 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였으며 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올: 95/5) 상의 크로마토그래피는 에테르성의 염화 수소 용액에 의해 디히드로클로라이드로 변환되는 표제 생성물의 분리를 가능하게 하였다.
융점 : 237-239℃
원소 미량분석 :
C H N Cl S
실측치% 57.77 5.79 7.99 13.68 5.65
계산치% 58.21 5.82 7.83 13.22 5.98
실시예 2 :
2-아세틸-8-클로로-N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
시약으로 2-아세틸-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다. 표제 생성물을 에탄올 중의 0.172M 푸마르산 용액을 사용하여 이의 푸마르산염으로 변환시켰다.
융점 (M.K.): 168-170℃
원소 미량분석 :
C H N Cl S
실측치% 57.77 5.86 6.21 5.35 4.36
계산치% 58.22 5.80 6.36 5.37 4.86
실시예 3 :
N-({1-[2-(벤조푸란-2-일)에틸]-4-피페리디닐}메틸)-N-메틸-5-이소퀴놀린술폰아미드
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 2의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점(M.K.) : 105-108℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치% 67.48 6.47 9.14 6.68
계산치% 67.36 6.30 9.06 6.92
실시예 4 :
N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마르산염
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 3의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다. 생성물을 이의 푸마르산염으로 변환시켰다.
융점(M.K.) :140-155℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치% 61.29 5.63 7.27 5.31
계산치% 61.58 5.52 7.43 5.67
실시예 5 :
N-({1-[2-(1H-인덴-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-5-이소퀴놀린술폰아미드
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 4의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다. 생성물을 이소프로필 에테르로 결정화시켰다.
융점(M.K.) :92-95℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치% 70.30 6.70 9.17 6.45
계산치% 70.25 6.77 9.10 6.95
실시예 6 :
N-({1-[(2E)-3-(벤조푸란-2-일)-2-프로페닐]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-5-이소퀴놀린술폰아미드
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 5의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다. 생성물을 아세토니트릴로 재결정시켰다.
융점(M.K.) : 109℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치% 68.57 6.23 8.95 6.57
계산치% 68.19 6.15 8.83 6.74
실시예 7 :
N-{1-2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-N-메틸-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 헤미푸마레이트
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 6의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다. 생성물을 이의 헤미푸마레이트로 변환시켜, 에틸 아세테이트로 재결정시켰다.
융점(M.K.) :122-124℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치% 63.30 5.71 8.00 6.43
계산치% 63.88 5.77 8.29 6.32
실시예 8 :
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 7의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다. 생성물을 이의 푸마레이트로 변환시켰다.
융점(M.K.) : 230-235℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치% 60.90 5.17 7.50 6.08
계산치% 60.97 5.30 7.62 5.81
실시예 9 :
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드 및 이의 푸마레이트
벤조[2,1,3]옥사디아졸-4-술폰산 클로라이드 3.13g를 디클로로메탄 35ml 중의 제법 7의 생성물 3.5g 및 디이소프로필에틸아민 1.85g의 0℃ 용액에 첨가시켰다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고 건조하고 증발시켰다. 잔여물을 에탄올중의 0.172M 푸마르산 용액에 용해시켰다. 생성된 침전물을 여과시켰다. 이것을 에탄올로 재결정시켜 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 200-210℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치% 55.00 4.96 10.15 6.19
계산치% 55.34 4.83 10.33 5.91
실시예 10 :
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-1-나프틸술폰아미드 및 이의 푸마레이트
5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 대신 시약으로 나프탈렌-1-술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 8의 방법에 의해 생성물을 수득하였다. 생성물을 이의 푸마레이트로 변환시켰다.
융점 (M.K.): 226-230℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치% 63.04 5.50 5.10 5.67
계산치% 63.26 5.49 5.09 5.82
실시예 11 :
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-5-클로로나프틸-1-술폰아미드
5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 대신 시약으로 5-클로로-나프탈렌-1-술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 8의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 107-110℃
원소 미량분석 :
C H N S Cl
실측치% 64.16 5.38 6.15 6.72 7.49
계산치% 64.02 5.37 5.97 6.84 7.48
실시예 12 :
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-7-메톡시나프틸-1-술폰아미드
5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 대신 시약으로 7-메톡시나프탈렌-1-술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 8의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 140-145℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치% 66.99 6.24 5.92 6.73
계산치% 67.22 6.07 6.03 6.90
실시예 13 :
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-3-술폰아미드 및 이의 푸마레이트
5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 대신 시약으로 7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-3-술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 8의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 185-195℃
원소 미량분석 :
C H N Cl S
실측치% 54.94 4.82 7.70 6.52 5.90
계산치% 55.04 4.62 7.76 6.55 5.92
실시예 14 :
1-클로로-N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드
5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 대신 시약으로 1-클로로이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 8의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 130-132℃
원소 미량분석 :
C H N Cl S
실측치% 61.44 5.19 9.00 7.57 6.69
계산치% 61.33 5.15 8.94 7.54 6.82
실시예 15 :
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-3-술폰아미드 및 이의 푸마레이트
5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 대신 시약으로 7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-3-술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 8의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 170-173℃
원소 미량분석 :
C H N Cl S
실측치% 52.58 4.41 6.97 6.21 11.13
계산치% 52.74 4.43 7.10 5.99 10.83
실시예 16 :
1-에톡시-N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드
5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 대신 시약으로 1-에톡시-5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 8의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 109-114℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 65.10 6.35 8.66 6.72
계산치 % 65.11 6.09 8.76 6.69
실시예 17 :
1-메톡시-N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드
5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 대신 시약으로서 1-메톡시-5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 8의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 124-128℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 64.43 6.03 9.07 6.99
계산치 % 64.50 5.85 9.03 6.89
실시예 18 :
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-5-클로로-1,3-디메틸-1-H-피라졸-4-술폰아미드 및 이의 히드로클로라이드
5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 대신 시약으로서 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 8의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 205-210℃
원소 미량분석 :
C H N Cl S
실측치 % 50.57 5.61 11.50 15.40 6.95
계산치 % 50.74 5.54 11.83 14.98 6.77
실시예 19 :
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-3,5-디메틸-4-이속사졸술폰아미드 및 이의 히드로클로라이드
5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 대신 시약으로서 3,5-디메틸-4-이속사졸술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 8의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 266-268℃
원소 미량분석 :
C H N Cl S
실측치 % 54.59 6.06 9.31 8.28 7.55
계산치 % 54.60 5.96 9.55 8.06 7.29
실시예 20 :
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로-[2,3-c]피리딘-3-술폰아미드
5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 대신 시약으로서 제법 32의 생성물을 사용하여 실시예 8의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 251-255℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 59.70 5.44 12.41 7.18
계산치 % 59.98 5.49 12.72 7.28
실시예 21 :
N-{1-[2-(1H-인덴-3-일)에틸]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 8의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 170-172℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 69.28 6.32 9.68 7.45
계산치 % 69.26 6.28 9.69 7.40
실시예 22 :
N-{1-[2-(5-메톡시-1H-인덴-3-일)에틸]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 9의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 165-170℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 61.93 5.75 7.10 5.53
계산치 % 62.16 5.74 7.25 5.53
실시예 23 :
N-{1-[2-(7-플루오로-인덴-3-일)에틸]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 10의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 215-222℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 61.36 5.43 7.18 5.61
계산치 % 61.36 5.33 7.40 5.65
실시예 24 :
N-{1-[3-(벤조푸란-2-일)프로필]-4-피페리딜}-N-메틸-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 11의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 146-148℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 62.23 5.86 6.99 5.23
계산치 % 62.16 5.74 7.25 5.53
실시예 25 :
N-{1-[3-(벤조푸란-3-일)프로필]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 12의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 115-118℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 66.79 6.05 9.35 7.13
계산치 % 66.20 6.27 9.28 6.91
실시예 26 :
N-{1-[(4-메톡시-벤조푸란-3-일)메틸]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 헤미푸마레이트
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 13의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 204-219℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 60.82 5.44 7.95 6.00
계산치 % 61.28 5.35 8.25 6.29
실시예 27 :
N-{1-[(벤조푸란-3-일)메틸]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 14의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 203-208℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 59.40 5.12 7.80 5.48
계산치 % 59.54 5.10 7.49 5.72
실시예 28 :
N-{1-[2-(6-메톡시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 15의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 174-178℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 59.64 5.55 7.16 5.32
계산치 % 59.89 5.37 7.22 5.51
실시예 29 :
1-메톡시-N-{1-[2-(6-메톡시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 15의 화합물을 사용하고, 시약으로서 1-클로로이소퀴놀린-5-술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 수득된 생성물을 메탄올성 수산화나트륨으로 처리하여 기대 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 194-196℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 58.99 5.54 6.95 5.08
계산치 % 58.91 5.44 6.87 5.24
실시예 30 :
N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-5-이소퀴놀린술폰아미드
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 16의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 115-120℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 64.76 6.03 8.60 6.85
계산치 % 65.11 6.09 8.76 6.69
실시예 31 :
N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}-메틸)-N-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 및 이의 히드로클로라이드
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 16의 화합물을 사용하고, 시약으로서 2,1,3-벤조티아디아졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 217-220℃
원소 미량분석 :
C H N Cl S
실측치 % 53.10 5.41 10.64 6.80 12.37
계산치 % 52.81 5.20 10.71 6.78 12.26
실시예 32 :
N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 및 이의 푸마레이트
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 16의 화합물을 사용하고, 시약으로서 2,1,3-벤족사디아졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 216-223℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 55.38 5.31 9.60 5.30
계산치 % 55.28 5.15 9.55 5.47
실시예 33 :
N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-5-이소퀴놀린술폰아미드
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 17의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 120-130℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 64.68 5.82 9.00 6.47
계산치 % 64.50 5.85 9.03 6.89
실시예 34 :
N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-2,1,3-벤족사디아졸-4-술폰아미드
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 17의 화합물을 사용하고, 시약으로서 2,1,3-벤족사디아졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 140-142℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 58.11 5.36 12.09 6.87
계산치 % 57.88 5.30 12.27 7.02
실시예 35 :
N-({1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 18의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 195-200℃
원소 미량분석 :
C H N Cl S
실측치 % 55.12 5.34 7.31 12.42 5.61
계산치 % 54.74 5.30 7.37 12.43 5.62
실시예 36 :
N-({1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 디히드로클로라이드
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 19의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 220-230℃
원소 미량분석 :
C H N Cl S
실측치 % 53.50 5.14 7.49 12.79 5.92
계산치 % 53.96 5.07 7.55 12.74 5.76
실시예 37 :
N-({1-[2-(7-메톡시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-5-이소퀴놀린술폰아미드
제법 1의 화합물 대신 기질로서 제법 20의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 125-135℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 63.63 6.36 8.00 6.69
계산치 % 63.63 6.13 8.25 6.29
실시예 38
N-({1-[2-(7-메톡시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드 및 이의 헤미푸마레이트
제법 1의 화합물 대신에 기질로 제법 20의 화합물을 사용하고, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술포닐 클로하이드를 시약으로 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 175 - 178℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 55.73 5.43 9.96 5.79
계산치 % 55.90 5.41 10.03 5.74
{실시예 39}
N-({1-[2-(5-메톡시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-5-이소퀴놀린술폰아미드
제법 1의 화합물 대신에 기질로 제법 21의 화합물을 사용하는 실시예 9의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점(M.K):95-105℃
실시예 40
N-({1-[2-(5-메톡시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드 및 이의 푸마레이트
제법 1의 화합물 대신에 기질로 제법 21의 화합물을 사용하는 실시예 9의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 204 - 208℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 54.04 5.15 9.02 5.14
계산치 % 53.81 5.02 9.30 5.32
실시예 41
N-({1-[2-(1H-인덴-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 세스퀴푸마레이트
제법 1의 화합물 대신에 기질로 제법 22의 화합물을 사용하는 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 200 - 210℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 59.92 5.74 6.53 4.81
계산치 % 60.27 5.53 6.59 5.03
실시예 42
N-({1-[2-(5-메톡시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
제법 1의 화합물 대신에 기질로 제법 23의 화합물을 사용하는 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 160 - 165℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 59.23 5.67 6.65 4.86
계산치 % 59.51 5.64 6.72 5.12
실시예 43
N-({1-[2-(7-메톡시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-5-이소퀴닐린술폰아미드 및 이의 헤미푸마레이트
제법 1의 화합물 대신에 기질로 제법 24의 화합물을 사용하는 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 160 - 165℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 60.97 5.68 7.54 5.79
계산치 % 60.75 5.64 7.59 5.79
실시예 44
N-({1-[2-(1H-인덴-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-5-이소퀴놀린술폰아미드
제법 1의 화합물 대신에 기질로 제법 25의 화합물을 사용하는 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 160 - 162℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 67.99 6.61 8.70 6.68
계산치 % 67.90 6.54 8.80 6.71
실시예 45
N-({2-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}에틸)-5-이소퀴놀린술폰아미드
제법 1의 화합물 대신에 기질로 제법 26의 화합물을 사용하는 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 174 - 176℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 65.09 6.19 8.81 6.55
계산치 % 65.11 6.10 8.76 6.49
실시예 46
N-({1-[2-(5-히드록시-벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 칼륨염
디클로로메탄 내의 보론 트리브로마이드 1몰 용액 6.46ml를 클로로포름 14ml 내에 실시예 42의 생성물 1.65g을 녹인 용액에 -15℃에서 액적으로 가한다. 상온에서 12시간 후에, 반응 혼합물을 가수분해시키고 탄산수소나트륨으로 염기성화시켰다. 생성된 침전물을 걸러 제거하고 나서, 실리카 겔(디클로로메탄/EtOH/NH4OH : 90/10/1)에서 크로마토그래피를 수행하였다. 표제 생성물을 단리시키고, 메탄올성 수산화칼륨으로 칼륨염으로 전환시켰다.
융점 (M.K) : 185 - 190℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 58.03 5.20 7.06 5.52
계산치 % 58.51 5.29 7.87 6.01
실시예 47
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)-2-히드록시에틸]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드
제법 1의 화합물 대신에 기질로 제법 28의 화합물을 사용하는 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 160 - 165℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 63.46 5.65 9.20 7.21
계산치 % 63.84 5.58 9.31 7.10
실시예 48
N-{1-[3-(벤조푸란-3-일)-2-히드록시프로필]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
제법 1의 화합물 대신에 기질로 제법 29의 화합물을 사용하는 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 102 - 109℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 58.94 5.42 6.62 5.06
계산치 % 59.24 5.32 6.98 5.32
실시예 49
N-{1-[3-(벤조푸란-3-일)-2-히드록시프로필]-4-피페리딜}-2-(3-피리딜)-벤젠술폰아미드 및 이의 푸마레이트
단계 A : N -{1-{3-(벤조푸란-3-일)-2-히드록시프로필]-4-피페리딜}-2-브로모벤젠술폰아미드
제법 1의 화합물 대신에 기질로 제법 29의 화합물을 사용하고 2-브로모벤젠술폰산 클로라이드를 시약으로 사용하는 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 108 - 110℃
단계 B : N -{1-[3-(벤조푸란-3-일)-2-히드록시프로필]-4-피페리딜}-2-(3-피리딜)-벤젠술폰아미드 및 이의 푸마레이트
2M 탄산나트륨 용액 20.3ml를 상온에서 2시간 동안 단계 A에서 수득된 생성물 3g 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 280mg을 톨루엔 50ml 내에 용해시킨 용액에 가하고, 아르곤 분위기하에서, 1.3g의 디에틸보론-3-일피리딘을 25ml의 에탄올에 녹인 용액을 거기에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 물로 희석시키고, 아세트산에틸로 추출하고, MgSO4상에서 건조되며 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 생성물을 단리시켰다.
융점 (M.K) : 94 - 103℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 61.27 5.58 6.79 5.06
계산치 % 61.27 5.47 6.91 5.28
실시예 50
N-{1-[3-(벤조푸란-3-일)-2-히드록시프로필]-4-피페리딜}-2-[3-아미노페닐]-벤젠술폰아미드
단계 B의 시약으로 3-아미노페닐-보론산을 사용하는 실시예 49의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 68 - 70℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 66.39 6.31 8.07 5.99
계산치 % 66.51 6.18 8.11 6.34
실시예 51
N-{1-[3-(벤조푸란-3-일)-2-히드록시프로필]-4-피페리딜}-3-[3-아미노페닐]-벤젠술폰아미드
단계 A의 시약으로 3-브로모벤젠술폰산을 사용하고 단계 B의 시약으로 3-아미노페닐보론산을 사용하는 실시예 49의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 68 - 78℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 66.27 6.43 7.98 6.38
계산치 % 66.51 6.18 8.31 6.34
실시예 52
N-{1-[3-(벤조푸란-3-일)-2-히드록시프로필]-4-피페리딜}-3-[3-피리딜]-벤젠술폰아미드
단계 A의 시약으로 3-브로모벤젠술폰산을 사용하는 단계 A에서 단계 B에 이르는 실시예 49의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 55 - 63℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 66.02 6.03 8.41 6.19
계산치 % 65.97 5.95 8.55 6.52
실시예 53
N-{1-[3-(벤조푸란-3-일)-2-플루오로프로필]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 디푸마레이트
제법 1의 생성물 대신에 기질로 제법 30의 생성물을 사용하는 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 197 - 204℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 56.76 4.86 6.00 4.50
계산치 % 56.15 4.86 5.81 4.43
실시예 54
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)-1-(플루오로메틸)에틸]-4-피페리딜}-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
제법 1의 생성물 대신에 기질로 제법 31의 생성물을 사용하는 실시예 1의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K) : 143 - 153℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 59.72 5.48 6.82 5.00
계산치 % 59.68 5.18 7.20 5.49
실시예 55
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)-에틸]-4-피페리딜}-2-(3-피리딜)벤젠술폰아미드 및 이의 푸마레이트
단계 A : N -{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-2-브로모벤젠술폰아미드
기질로 제법 7의 생성물을 사용하는 실시예 49의 단계 A의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
융점 (K) : 105 - 108℃
단계 B : N -{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-2-브로모-N-[(2-메톡시에톡시)메틸]벤젠술폰아미드
오일 내의 60% 수소화나트륨 1.9g을 상온에서 아르곤 분위기하에 단계 A에서 수득된 생성물의 15.8g을 테트라하이드로푸란 180ml에 녹인 용액에 가했다. 30분간의 교반 후, 5ml의 2-메톡시에톡시메탄 클로라이드를 가했다. 상온에서 5시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 디클로로메탄에 흡수시키고, 물로 세수하고, 건조하며, 감압하에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 C : N -{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-N-[(2-메톡시에톡시)-메틸]-2-(3-피리딜)벤젠술폰아미드
기질로 위의 단계 B에서 수득된 생성물을 사용하는 실시예 49의 단계 B의 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
단계 D : N -{1-[2-(벤조푸란-3-일)-에틸]-4-피페리딜}-2-(3-피리딜)벤젠술폰아미드 및 이의 푸마레이트
1.7g의 단계 C에서 수득된 생성물을 50ml의 에탄올 및 50ml의 6N 염산에 녹인 용액을 2시간 동안 환류시키고 나서, 12시간 동안 상온에 방치시켰다. 반응 혼합물을 증류하고, 물로 희석한 후, 10% 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH=7로 조정하며, 아세트산에틸로 추출하여 건조하고 증발시켜 표제 생성물을 수득하였다. 이것을 푸마레이트로 전환시켰다.
융점 (M.K) : 189 - 191℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 62.34 5.52 7.26 5.46
계산치 % 62.38 5.41 7.27 5.55
실시예 56 : N -{1-[2-벤조푸란-3-일)-에틸]-4-피페리딜}-2-[3-아미노페닐]벤젠술폰아미드 및 이의 푸마레이트
단계 A : N -{1-[2-벤조푸란-3-일)-에틸]-4-피페리딜}-N-[(2-메톡시에톡시) -메틸]-2-(3-아미노페닐)벤젠술폰아미드
실시예 50의 방법에 따라 기질로서 실시예 55의 단계 B에서 수득된 생성물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B : N -{1-[2-벤조푸란-3-일)-에틸]-4-피페리딜}-2-[3-아미노페닐]벤젠술폰아미드 및 이의 푸마레이트
실시예 55의 단계 D의 방법에 따라 기질로서 단계 A에서 수득된 생성물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점(M.K.) : 97-102℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 62.71 5.89 6.71 5.02
계산치 % 62.93 5.62 7.10 5.42
실시예 57 : N -{1-[2-벤조푸란-3-일)-에틸]-4-피페리딜}-3-(3-피리딜)벤젠술폰아미드 및 이의 푸마레이트
실시예 49의 단계 A의 방법에 따라 기질로서 제조방법 7의 생성물을 사용하고, 시약으로서 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드를 사용하고, 이어서 실시예 49의 단계 B의 방법 및 최종적으로 실시예 55의 단계 D의 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
융점(M.K.) : 191-194℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 62.15 5.51 7.13 5.31
계산치 % 62.38 5.41 7.27 5.55
실시예 58 : N -{1-[2-(벤조푸란-3-일)-에틸]-4-피페리딜}-3-[3-아미노페닐)-벤젠술폰아미드 및 이의 디히드로클로라이드
실시예 50의 방법에 따라 기질로서 실시예 57의 제 2 합성 단계에 따라 수득된 생성물을 사용하고, 이어서 실시예 55의 단계 D의 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다. 생성된 생성물을 2.5N 에테르성 염화수소 용액을 사용하여 디히드로클로라이드로 전환시켰다.
융점(M.K.) : 155-167℃
원소 미량분석 :
C H N S Cl
실측치 % 59.18 5.82 7.37 5.64 12.35
계산치 % 59.12 5.70 7.66 5.85 12.93
실시예 59 : N -({1-[2-(벤조푸란-3-일)-에틸]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 디히드로클로라이드
아세트산 500ml중의 실시예 1의 생성물 13.3g 및 산화백금 1.3g을 4시간 동안 실온에서 5bar하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 그후 증발시키고, 물중에 취하고, 1N 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고, 상층액을 따라낸 후, 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 단리시켰다.
융점(M.K.) : 162-174℃
원소 미량분석 :
C H N S Cl
실측치 % 57.77 6.85 7.77 5.29 13.26
계산치 % 57.77 6.53 7.77 5.93 13.12
실시예 60 : 2-아세틸-N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)-에틸]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 히드로클로라이드
아세트산 120ml중의 실시예 1에서 수득한 생성물 2.2g과 산화백금 0.1g 및 아세트산 무수물 10ml를 5bar하에 실온에서 12시간 동안 수소화시켰다. 표제 생성물을 실리카 겔을 이용하여 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 98/2/0.2)로 정제시킴으로써 단리시켰다.
융점(M.K.) : 108-110℃
원소 미량분석 :
C H N S Cl
실측치 % 61.48 6.72 7.71 5.82 6.49
계산치 % 61.58 6.64 7.69 5.87 6.49
실시예 61 : 5-{[({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-(메틸)아미노]술포닐}-N-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복사미드 및 이의 푸마레이트
10℃에서, 디클로로메탄 4ml중의 실시예 59의 생성물 2g을 디클로로메탄 1ml중의 메틸 이소시아네이트 0.25g의 용액에 첨가하였다. 45분 후에, 반응 혼합물을 세척하고, 상층액을 따라낸 후, 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 : 95/5)로 정제시켜 표제 생성물을 단리시켰다.
융점(M.K.) : 107-116℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 59.82 6.40 8.57 4.95
계산치 % 59.98 6.29 8.74 5.00
실시예 62 : 에틸 5-{[({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-(메틸)아미노]-술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트 및 이의 푸마레이트
에틸 클로로포르메이트 0.41ml를 0℃로 냉각시킨, 디클로로메탄 7ml중의 트리에틸아민 0.43g 및 실시예 59의 생성물 2g의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 상층액을 따라낸 후, 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 : 98/2)로 정제시켜 표제 생성물을 단리시켰다.
융점(M.K.) : 109-113℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 60.11 6.43 6.28 4.92
계산치 % 60.44 6.30 6.41 4.89
실시예 63 : 5-{[({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-(메틸)아미노]술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복사미드 및 이의 푸마레이트
1N 염산 10ml 및 물 40ml중의 실시예 59의 생성물 1g의 용액을 20% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH=3 으로 조절한 후, 물 0.5ml중의 칼륨 이소시아네이트0.187g 용액을 실온에서 첨가하였다. 20분 후에, 혼합물의 pH를 pH=6으로 증가시키고 1N 염산을 첨가하여 pH=3으로 다시 감소시켰다. 3시간 반응 후에, 이전 조작을 반복하였다. 그후 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열시킨 후, 물 0.5ml중의 칼륨 이소시아네이트 0.187g을 다시 첨가하고, 혼합물의 pH를 pH=3으로 유지시켰다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 표제 생성물을 통상적인 처리법으로 단리시켰다.
융점(M.K.) : 105-113℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 59.41 6.11 8.94 5.12
계산치 % 59.16 5.95 8.36 4.91
실시예 64 : 5-{[1({1-[2-(벤조푸란-3-일)-에틸]-4-피페리딜}메틸)-(메틸)아미노]술포닐}-N,N-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복사미드 및 이의 푸마레이트
N,N-디에틸카르바모일 클로라이드 0.22ml를 0℃로 냉각시킨, 디클로로메탄 15ml, 트리에틸아민 0.24g 및 실시예 59의 생성물 1g의 용액에 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안, 이어서 환류 온도에서 3시간 동안 둔 후, 트리에틸아민 0.33ml 및 N,N-디에틸카르바모일 클로라이드 0.22ml를 첨가하고, 1시간 동안 환류를 유지시켰다. 통상적인 처리후에, 증발 잔여물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)을 이용하여 정제시켜, 표제 생성물을 단리시켰다.
융점(M.K.) : 115-120℃
실시예 65 : N -({1-[2-(벤조푸란-3-일)-에틸]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 히드로클로라이드
메탄술폰산 클로라이드 0.27ml를 0℃로 냉각시킨, 디클로로메탄 15ml 중의 트리에틸아민 0.36g 및 실시예 59의 생성물 1.5g의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 통상적인 방식으로 처리하여, 표제 생성물을 수득한 후, 이를 에테르성 염화수소 용액을 이용하여 히드로클로라이드로 전환시켰다.
융점(M.K.) : 223-233℃
실시예 66 : N -({1-[2-(벤조푸란-3-일)-에틸]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-2-[(트리플루오로메틸)술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
트리플루오로메탄술폰산 무수물 0.36ml를 -5℃로 냉각시킨, 디클로로메탄 20ml 중의 실시예 59의 생성물 1g의 용액에 첨가하고, 1시간 후에, 트리에틸아민 0.36g 및 트리플루오로메탄술폰산 0.36ml를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 반응시키고, 통상적으로 처리한 후, 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 98/2)로 정제시켜 표제 생성물을 단리시켰다.
융점(M.K.) : 198-200℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 52.77 5.16 5.82 8.99
계산치 % 52.02 5.07 5.87 8.96
실시예 67 : 메틸 5-{[1({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-(메틸)아미노]술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트 및 이의 푸마레이트
실시예 62의 방법에 따라 시약으로서 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 생성물을 수득하였다.
융점(M.K.) : 110-115℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 59.39 5.96 6.46 4.73
계산치 % 59.89 6.13 6.55 5.00
실시예 68 : 이소프로필 5-{[1({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-(메틸)아미노]술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트 및 이의 푸마레이트
실시예 62의 방법에 따라 시약으로서 이소프로필 클로로포르메이트를 사용하여 생성물을 수득하였다.
융점(M.K.) : 175-180℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 61.17 6.51 6.36 4.49
계산치 % 60.97 6.47 6.27 4.79
실시예 69 : 3차-부틸 5-{[1({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-(메틸)아미노]술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트 및 이의 푸마레이트
실시예 62의 방법에 따라 시약으로서 3차-부틸 클로로포르메이트를 사용하여생성물을 수득하였다.
융점(M.K.) : 171-175℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 61.40 6.75 6.10 4.54
계산치 % 61.48 6.63 6.14 4.69
실시예 70 : N -({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 디히드로클로라이드
실시예 4의 화합물 6.6g, 메탄올 150ml, 진한 염산 3ml 및 PtO20.7g을 5bar하에서 5시간 동안 수소화시켰다. 통상적인 처리후에, 생성된 잔여물을 메탄올중에 취하고 디히드로클로라이드를 메탄올성 염화수소 용액으로부터 침전시켰다.
융점(M.K.) : 125-135℃
원소 미량분석 :
C H N S Cl
실측치 % 57.01 6.39 7.78 5.78 13.39
계산치 % 57.03 6.32 7.98 6.09 13.47
실시예 71 : 2-아세탈-N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
아세트산 클로라이드 0.32ml를 0℃로 냉각시킨, 실시예 70의 생성물 2g 및 디이소프로필에틸아민 2.8ml의 용액에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 통상적인 방식으로 처리하였다. 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 95/5)로 정제시켜 표제 생성물을 단리시켰다.
융점(M.K.) : 136-140℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 60.96 6.15 6.86 5.02
계산치 % 60.87 6.10 6.87 5.24
실시예 72 : N -{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드
실시예 70의 방법에 따라 기질로서 실시예 7의 생성물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점(M.K.) : 134-136℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 66.16 6.84 9.31 6.83
계산치 % 66.20 6.89 9.26 7.07
실시예 73 : 2-아세틸-N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드
실시예 71의 방법에 따라 기질로서 실시예 72의 생성물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점(M.K.) : 118-120℃
원소 미량분석:
C H N S
실측치 % 65.31 6.70 8.31 6.14
계산치 % 65.43 6.71 8.48 6.47
실시예 74:
2-트리플루오로아세틸-N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
생성물을 실시예 66의 방법에 따라 실시예 72의 생성물을 기질로 사용하고, 트리플루오로메틸아세트산 무수물을 시약으로 사용하여 수득하였다
융점(M.K.) :102-106℃
원소 미량분석:
C H N S
실측치 % 56.71 5.32 6.27 4.59
계산치 % 56.55 5.34 6.18 4.72
실시예 75:
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 헤미푸마레이트
생성물을 실시예 70의 방법에 따라, 실시예 8의 생성물을 기질로 사용하여 수득하였다.
융점(M.K.) :286-288℃
원소 미량분석:
C H N S
실측치 % 62.73 6.36 8.28 6.33
계산치 % 62.76 6.28 8.44 6.44
실시예 76:
2-아세틸-N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드
생성물을 실시예 71의 방법에 따라 실시예 75의 생성물을 기질로 사용하여 수득하였다.
융점(M.K.): 70-80℃
원소 미량분석:
C H N S
실측치 % 64.87 6.20 8.65 6.40
계산치 % 64.84 6.49 8.72 6.66
실시예 77:
2-에틸-N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 캄포술포네이트
테트라히드로푸란 60ml중의 실시예 60의 생성물 1g 용액을 환류에서 테트라히드로푸란 25ml중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 0.15g의 현탁액에 첨가하였다. 환류 1시간 후에 냉각하고, 반응 혼합물을 물 0.1ml, 20% 수산화나트륨 용액 0.08ml 및 물 0.37ml로 가수분해하였다. 통상적인 처리후에, 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 90/10)로 표제 생성물을 분리할 수 있다.
융점(M.K.): 70-80℃
실시예 78:
메틸 5-{[({1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-(메틸)아미노]술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트 및 이의 푸마레이트
단계 A: N -[(1-벤질-4-피페리딜)메틸]-N-메틸-5-이소퀴놀린술폰아미드
생성물을 실시예 1의 방법에 따라, 제법 1의 생성물 대신에 N-[(1-벤질-4-피페리딜)메틸]-N-메틸아민을 사용하여 수득하였다.
단계 B: N -[1-벤질-4-피페리딜)메틸]-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드
생성물을 실시예 70에 따라 전 단계 A에서 수득한 생성물을 사용하여 수득하였다.
단계 C: 메틸-5-{[[(1-벤질-4-피페리딜)메틸](메틸)아미노]술포닐}-3,4- 디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트
생성물을 실시예 60의 방법에 따라, 선행하는 단계 B에서 수득한 생성물을 사용하고, 메틸클로로포르메이트를 시약으로 사용하여 수득하였다.
단계 D : 메틸 5-{[[(4-피페리딜)메틸](메틸)아미노]술포닐}-3,4-디히드로- 2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트
단계 C에서 수득한 생성물 5.6g, 암모늄 포르메이트 3.7g 및 메탄올 120ml중의 10% Pd/C 0.56g의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 셀라이트(Celite)상에서 여과시켜 증발 건조시키면 표제 생성물을 분리할 수 있다.
단계 E : 메틸-5-{[({1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}- 메틸)-(메틸)아미노]술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)- 이소퀴놀린카르복실레이트 및 이의 푸마레이트
단계 D에서 수득한 생성물 2g, 2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)-1-브로모에탄 1.26g, 탄산 칼륨 1.4g 및 아세토니트릴 30ml의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 증발 건조시킨 후, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 취하여 통상적으로 처리하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 생성물을 분리할 수 있고, 이를 이의 푸마레이트로 전환할 수 있다.
융점(M.K.): 110-115℃
원소 미량분석:
C H N S
실측치 % 58.31 5.65 6.35 4.58
계산치 % 58.26 5.81 6.37 4.86
실시예 79:
에틸 5-{[({1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-(메틸)-아미노]술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트 및 이의푸마레이트
생성물을 단계 A 내지 E로 실시예 78의 방법에 따라, 단계 C에서 시약으로 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 수득하였다.
융점(M.K.): 115-120℃
원소 미량분석:
C H N S
실측치 % 58.79 6.13 6.12 4.51
계산치 % 58.82 6.00 6.24 4.76
실시예 80:
이소프로필 5-{[({1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-(메틸)아미노]술포닐}-3,4-디히드로-2-(H)-이소퀴놀린카르복실레이트 및 이의 푸마레이트
생성물을 실시예 78의 방법, 단계 A 내지 E에 따라, 단계 C에서 시약으로 이소프로필 클로로포르메이트를 사용하여 수득하였다.
융점(M.K.): 135-145℃
원소 미량분석:
C H N S
실측치 % 59.30 6.06 6.14 4.47
계산치 % 59.38 6.15 6.11 4.66
실시예 81:
에틸 5-{[({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}에틸)아미노]-술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트 및 이의 푸마레이트
생성물을 실시예 78의 방법, 단계 A 내지 E에 따라, 단계 A에서 기질로 4-아미노메틸-1-벤질피페리딘-4-올, 단계 C에서 에틸 클로로포르메이트 및 단계 E에서 2-(벤조푸란-3-일)에탄올 메실레이트를 사용하여 수득하였다.
융점(M.K.): 180-185℃
원소 미량분석 :
C H N S
실측치 % 58.17 5.99 6.30 4.56
계산치 % 58.44 5.98 6.39 4.87
실시예 82:
에틸 5-{[({1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}-메틸)아미노]술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트
생성물을 실시예 81의 방법에 따라, 단계 E에서 시약으로 2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에탄올 메실레이트를 사용하여 수득하였다.
융점(M.K.) :165-175℃
원소 미량분석:
C H N S
실측치 % 56.82 5.69 6.13 4.40
계산치 % 56.88 5.67 6.22 4.75
실시예 83:
2-아세틸-N-{(1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜-4-히드록시)메틸}-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 메실레이트
생성물을 실시예 81의 방법에 따라, 단계 C에서 시약으로 에틸 클로로포르메이트 대신에 아세틸 클로라이드를 사용하여 수득하였다.
융점(M.K.): 201-206℃
원소 미량분석:
C H N S
실측치 % 55.20 6.17 6.73 10.91
계산치 % 55.34 6.14 6.91 10.55
실시예 84:
에틸 5-{[{({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-(메틸)아미노]술포닐}-3,4-디히드로-2-(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트
생성물을 실시예 83의 방법에 따라, 단계 A에서 기질로 1-벤질-4-(메틸아미노)메틸-피페리딘-4-올을 사용하여 수득하였다.
융점(M.K.): 125-130℃
원소 미량분석:
C H N S
실측치 % 62.76 6.76 7.56 5.90
계산치 % 62.68 6.71 8.56 5.77
실시예 85:
5-{[{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}아미노]술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트
생성물을 실시예 63의 방법에 따라, 실시예 75의 화합물을 기질로 사용하여 수득하였다.
융점(M.K.): 198-201℃
실시예 86:
N-{1-[2-(1H-인덴-3-일)에틸]-4-피페리딜}-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀린술폰아미드
생성물을 실시예 59의 방법에 따라 실시예 5의 화합물을 기질로 사용하여 수득하였다.
융점(M.K.): 210-214℃
실시예 87:
N-{1-[3-벤조푸란-3-일)-2-히드록시프로필]-4-피페리딜}-3-[2-아미노페닐]-벤젠술폰아미드 및 이의 디히드로클로라이드
생성물을 실시예 49의 방법에 따라 단계 A에서 3-브로모벤젠술폰산을 사용하고 단계 B에서 2-아미노페닐붕소산을 사용하여 수득하였다. 디히드로클로라이드를 에테르성 염화수소의 용액의 작용에 의해 수득하였다.
융점(M.K.): 145-148℃
실시예 88:
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-4-브로모-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
생성물을 실시예 1의 방법에 따라, 제법 1의 화합물 대신에 제법 7의 화합물을 기질로 사용하고, 5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 대신에 제법 33의 화합물을 사용하여 수득하였다.
융점(M.K.): 234-236℃
실시예 89:
N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-4-플루오로-5-이소퀴놀린술폰아미드 및 이의 푸마레이트
생성물을 실시예 1의 방법에 따라, 제법 1의 화합물 대신에 제법 7의 화합물을 기질로 사용하고, 5-이소퀴놀린술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 대신에 제법 34의 화합물을 사용하여 수득하였다. 수득된 생성물은 이의 푸마레이트로 전환된다.
융점(M.K.): 219-221℃
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
표준 시험관내 조건하에서, 아세틸콜린(Ach)에 의해 유발되는 대동맥륜의 이완은 내피의 존재에 전적으로 좌우되는데, 이는 평활근 세포로 확산함으로써 동맥 이완을 초래하는 NO의 생성(Ach에 의해 자극)을 반영한다(Nature, 1980, 288, 373).
본 발명의 화합물을 병리학적으로 관찰되는 내피 기능부전과 관련된 2개의 상이한 메카니즘에 관련된 2개의 모델에 관하여 시험하였다:
- 제 1 모델은 NO의 생성을 초래하는 효소 활성(내피 NOS)을 차단함으로써Ach로 인한 이완의 억제를 유도하는 것으로 구성된다.
- 제 2 모델은 O2 -를 생성하는 효소 시스템(크산틴 옥시다제 - XO 및 하이포크산틴 - Hypo)을 사용하여 시험관내에서 산화적 스트레스를 유도하는 것으로 구성된다.
실시예 90:
NOS의 저해제에 의해 유도된 내피 기능부전에 대한 혈관 보호 효과
위스타(Wistar) 래트(325 내지 375g)의 흉부 대동맥을 페노바르비탈 나트륨(30mg/kg)을 사용하여 복강내 경로로 마취하여, 적출하고 3mm의 길이의 륜으로 절개하였다. 각 륜을 기록 시스템에 연결된 비등장성(isometric) 장력 센서로부터 현수시켰고 적용된 초기 장력은 2.5g이었다. 사용된 생리적 용액은 37℃로 자동온도조절식으로 유지되고, 산소화(95% O2+ 5% CO2)되며, NaCl 112.0, KCl 5.0, CaCl22.5, KH2PO41.0, MgSO41.2, NaHCO325.0, 글루코오스 11.5, Ca-EDTA 0.016을 포함한다(mM 기준).
90분의 안정화 기간 후에, 내피층의 통합성(integrity)을 입증하기 위하여 표본을 페닐에프린(PHE 10-6M)을 사용하여 수축시키고 아세틸콜린 10-5M을 첨가하여 이완시켰다. 확인되면, 조직표본을 린싱하고 일정 농도의 시험 생성물(또는 이의 용매)을 보존액(medium)에 첨가한 후, NG-니트로-L-아르기닌(LNA) 3.10-7M을 첨가하였다. 조직표본을 다시 페닐에프린을 사용하여 수축시키고, 30분 후에, 아세틸콜린(Ach-10-8M 내지 10-5M)에 기인한 이완을 인도메타신(10-5M)의 존재하에 평가하였다.
이완 값은 PHE에 의해 유발된 최대 수축에 대한 백분율로서 표시한다. 내피 기능부전에 대한 화합물의 보호 효과는 생성물의 존재 또는 부재하에 관찰되는 최대 이완의 백분율간의 차이에 해당한다.
예로서, 실시예 8의 화합물 3X10-9M은 LNA에 의해 유도된 내피 기능부전을 23% 억제한다.
실시예 91:
O 2 - 생성 시스템에 의해 유도된 내피 기능 부전에 대한 혈관 보호 효과
이 프로토콜은 뉴질랜드(New Nealand) 토끼(2.5 내지 3kg)의 대동맥륜에서 수행하였고, 하기의 점을 제외하고는 이전의 프로토콜과 유사하다: 적용된 초기 장력은 5g이었고 LNA 대신에 XO(3mU/ml)-Hypo(10-4M)의 조합물을 사용하였다.
예로서, 실시예 8의 화합물 3X10-9M은 XO-Hypo 조합물에 의해 유도된 내피 기능부전을 28.3% 억제한다.
실시예 92:
검출된 혈관 보호 효과와 NO 경로의 관련성: 대동맥의 cGMP 생성의 평가
내피 세포에 의해 생성된 NO는, 평활근 세포로 확산함으로써 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 활성화하는데, 상기 구아닐레이트 사이클라제는 이완을 초래하는 사이클릭 GMP의 증가시킨다.
따라서, 내피 기능부전에 대한 화합물의 보호 효과가 NO의 유용성의 증가에 의해 매개된다는 사실을 증명하기 위하여 래트 대동맥륜에서 이러한 매개자의 수준을 측정하였다.
래트 대동맥륜을 먼저 제조하였다. 상이한 농도의 본 발명의 화합물의 30분 인큐베이션이 LNA(3X10-6M)의 존재하에서 Ach에 의해 자극(10-5M-10분)된 cGMP 생성에 미치는 효과를 평가하였다. 포스포디에스테라제에 의한 cGMP의 분해를 피하기 위하여 이소부틸메틸크산틴(10-5M)의 존재하에 실험을 수행하였다. 상기 륜을 액체 질소중에 냉동시켰고 분석이 실행될 때까지 -80℃로 유지하였다. cGMP 함량을 방사선면역측정법에 의해 평가하여 조직중에 함유된 단백질의 양에 관하여 표시하였다(브래드포드(Bradford) 법에 의해 분석).
예로서, 실시예 8의 화합물 3X10-9M은 LNA 존재하에서 Ach에 의해 자극된 cGMP의 생성을 142.7% 증가시킨다.
실시예 93:
약제학적 조성물-정제
10mg의 용량을 함유한 정제 1000개를 제조하기 위한 조성
실시예 8의 화합물 10g
히드록시프로필셀룰로오스 2g
폴리비닐피롤리돈 2g
소맥 전분 10g
락토오스 100g
마그네슘 스테아레이트 3g
본 발명의 화합물은, 내피 기능부전의 발생을 제한시킬 수 있는 특정한 약리학적 활성에 의해 신규하다는 사실 이외에, 특히 혈관 위험 인자 (지방혈증장애, 당뇨병, 동맥 고혈압)을 나타내는 환자에게서 죽상경화성 병변의 발생, 확장 및 합병증을 예방하고, 다양한 임상적 형태의 심근 또는 말초 허혈, 심부전 및 다양한 형태의 폐동맥 고혈압을 치료하는 데에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 스텐트를 사용하거나 사용하지 않는 바이패스, 혈관 확장 또는 다른 형태의 혈관 재투과 및 또한 심장 이식을 받은 환자에게서 혈관 합병증 (연축, 혈전증, 재발협착증, 가속성 죽상경화증)을 예방하는 데에 또한 사용된다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 선형이거나 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    R2a과 R2b는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬아미노기 및 각각의 알킬 부분이 선형이거나 분지되어 있는 디-(C1-C6)알킬아미노기로부터 선택된 기를 나타내고,
    R3는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내고,
    X는 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
    V는 하나 이상의 불포화 부분을 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐 원자, 히드록시기 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬을 나타내고,
    U는 단일 결합 또는 선형이거나 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬을 나타내고,
    W는 아릴과 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내며, 이들 기는 각각 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬기, 옥소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬아미노기, 각각의 알킬 부분이 선형이거나 분지되어 있는 디-(C1-C6)알킬아미노기, 피리딜기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬카르보닐기, 아미노카르보닐기 (아미노 부분은 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬카르보닐기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐기, 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬술포닐기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않으며,
    여기서,
    - "아릴기"는 페닐, 비페닐, 나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 인데닐로부터 선택된 기를 의미하는 것으로 이해되고,
    - "헤테로아릴기"는 5원 내지 12원 고리를 지니며, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 시스템 또는 비시클릭 시스템을 의미하는 것으로 이해되며, 비시클릭 시스템의 경우, 고리 중의 하나는 방향족 특성을 가지며, 다른 고리는 방향족이거나 부분적으로 수소화될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, X가 산소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  4. 제 1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식(I/A)의 화합물을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.:
    상기 식에서,
    W, U, V, R2a및 R2b는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
  5. 제 1항에 있어서, W가 이소퀴놀린-5-일기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, W가 화학식 -C(O)-A (여기서, A는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아미노(그 자체가 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐 및 트리플루오로메틸술포닐로부터 선택된 기를 나타냄)의 기에 의해 2 위치에서 치환되거나 치환되지 않은 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  7. 제 4항에 있어서, 화합물이, 화학식(I/A)의 화합물 (여기서, U, V, R2a및 R2b는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같고, W는 이소퀴놀린-5-일기를 나타냄)을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  8. 제 4항에 있어서, 화합물이, 화학식(I/A)의 화합물 (여기서, U, V, R2a및 R2b는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같고, W는 화학식 -C(O)A (A는 상기 정의된 바와 같음)의 기에 의해 2 위치에서 치환되거나 치환되지 않은 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일기를 나타냄)을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서,
    -N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-(이소퀴놀린-5-일)술폰아미드,
    - 에틸 5-{[({(1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-(메틸)아미노]-술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트,
    - N-({2-[2-벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}에틸)-5-이소퀴놀린술폰아미드,
    -N-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-히드록시-4-피페리딜}메틸)-N-메틸-2,1,3-벤족사디아졸-4-술폰아미드, 및
    - 이소프로필 5-{[({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-(메틸)아미노]-술포닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트임을 특징으로 하는화학식(I)의 화합물.
  10. 출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 사용하여,
    화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III/A)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 화학식(IV)의 화합물의 케탈 작용기를 유기 합성의 통상적인 기법에 따라 탈보호시킨 후, 환원성 아미노화 조건하에서 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(VI/A)의 화합물을 수득하거나,
    화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III/B)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VII)의 화합물의 말단 아민 작용기를 탈보호시켜서 하기 화학식(VI/B)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VI/A)과 (VI/B)의 화합물은 함께 하기 화학식(VI)의 화합물을 구성하고,
    화학식(VI)의 화합물을, 아미드 작용기를 환원시키기 위해 유기 합성에서 현재 사용되는 환원제 중의 하나로 처리하여 하기 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VIII)의 화합물을 하기 화학식(IX)의 화합물로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/a)의 화합물을 수득하거나,
    화학식(VI)의 화합물을 하기 화학식(III/C)의 화합물로 처리하여 하기 화학식(X)의 화합물을 수득하고,
    화학식(X)의 화합물을 디시클로-헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔과 같은 커플링제의 존재하에서 수산화암모늄 또는 상기 규정된 화학식(V)의 화합물로 처리하여, 하기 화학식(XI)의 화합물을 수득하고,
    화학식(XI)의 화합물을 유기 합성의 통상적인 조건에 따라 환원시켜서 하기 화학식(XII)의 화합물을 수득하고,
    화학식(XII)의 화합물을 상기 규정된 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/b)의 화합물을 수득하거나,
    "염소 원자"를 제외하고는 상기 규정된 R5의 의미를 갖는 R' 5기에 의해 치환된 화학식(II)의 화합물의 말단 카르보닐기를 환원시킨 후, 생성된 히드록시기를 유기 화학의 통상적인 기법을 사용하여 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐 원자로 치환시켜서 하기 화학식(II/B)의 화합물을 수득하고,
    화학식(II/B)의 화합물을 하기 화학식(III/D)의 화합물에 첨가시켜서 하기 화학식(XIII)의 화합물을 수득하고,
    화학식(XIII)의 화합물을 환원제 또는 강력한 알칼리 염기로 처리하여 하기 화학식(XIV)의 화합물을 수득하고,
    화학식(XIV)의 화합물을 화학식(IX)의 화합물로 처리하여, 화학식(I)의 특정 형태인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 수득하거나,
    R5가 수소 원자를 나타내고, V1이 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬렌 사슬을 나타내는 V' 1을 의미하는 특정 형태의 화학식(II)의 화합물을 디메틸 술폭시드 중의 수소화나트륨의 존재하에서 트리메틸술폭소늄 요오드화물로 처리하여 하기 화학식(II/C)의 화합물을 수득하고,
    화학식(II/C)의 화합물을 화학식(III/A), (III/B) 및 (III/C)의 화합물 중 어느 하나와 반응시킨 후, 생성된 중간물을 탈보호시키고, 앞서 기재된 각각의 방법에 따라 작용기화시켜서 하기 화학식(XV)의 화합물을 수득하거나,
    하기 화학식(II/D)의 화합물을 나타내는 특정 형태의 화학식(II)의 화합물을 화학식(III/A), (III/B) 및 (III/C)의 화합물 중 어느 하나와 반응시킨 후, 생성된 중간물을 탈보호시키고, 앞서 기재된 각각의 방법에 따라 작용기화시켜서 하기 화학식(XVI)의 화합물을 수득하고,
    화학식(XVI)의 화합물을 통상적인 방식으로 환원시켜서 하기 화학식(XVII)의 화합물을 수득하고,
    화학식(XV)와 (XVII)은 함께 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 구성하고,
    화학식(XVIII)의 화합물 중의 히드록시 작용기를, 바람직한 경우, 유기 합성의 통상적인 조건에 따라 할로겐 원자로 치환시켜서 하기 화학식(XIX)의 화합물을 수득하고,
    화학식(XVIII)와 (XIX)의 화합물 둘 모두를 앞서 기술된 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득하고,
    R6가 히드록시기를 나타내는 특정 형태의 화학식(I/d)의 화합물을 유기 화학의 통상적인 조건에 따라 알킬화제로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/e)의 화합물을 수득하는 것을 포함함을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    화학식(I/a) 내지 (I/e)의 화합물은 본 발명의 화합물의 전체를 구성하고, 이들 화합물은, 필요한 경우, 통상적인 정제 기법에 따라 정제되고, 바람직한 경우, 통상적인 분리 기법에 따라 이들의 상이한 이성질체로 분리될 수 있고, 이들 화합물의 치환기 R2a과 R2b및 W기는 방향족 화학의 분야에서 사용되는 유기 합성의 통상적인 방법에 따라 변환되고, 이들 화합물의 W기는, 이러한 기가 비시클릭 시스템인 경우, 바람직한 경우, 비시클릭 W기를 수득하도록 환원되고, 이들의 고리 중 하나는 부분적으로 수소화된 후 유기 화학의 통상적인 조건에 따라 치환될 수 있고, 이들 화합물은, 바람직한 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되고, 수화물 또는 용매화합물의 형태로 존재할 수 있는 방법:
    상기 식에서,
    X, R2a, R2b, R1, V, W 및 U는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같고
    V1은 단일 결합이거나 하나 이상의 불포화 부분을 함유하거나 함유하지 않는 선형 또는 분지된 (C1-C5)알킬렌 사슬을 나타내고,
    R5는 수소 원자, 염소 원자, 히드록시기 또는 선형이거나 분지된 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
    R' 1은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    Boc는 3차-부톡시카르보닐기를 나타내고,
    U1은 단일 결합이거나 선형 또는 분지된 (C1-C5)알킬렌 사슬을 나타내고,
    U2는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬을 나타내고,
    Hal은 할로겐 원자를 나타내고,
    R1a는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
    V1 '는 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬렌 사슬을 나타내고,
    V' 1a는 단일 결합이거나 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬렌 사슬을 나타내고,
    R6는 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R7은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
  11. 활성 성분으로서의 하나 이상의 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성의 무독성 부형제 또는 캐리어와 혼합된 형태로 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 내피 기능부전인 것으로 알려져 있는 질병 또는 병리학적 질환을 치료하기 위한 약제로서 사용되도록 하나 이상의 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 11항에 있어서, 죽상경화성 병변의 발생, 확장 및 합병증을 예방하거나, 혈관 바이패스, 혈관 확장, 혈관 재투과 (vascular repermeabilisation) 및 심장 이식 후에 일어나는 혈관 합병증을 예방하거나, 심근 또는 말초 허혈, 심부전 및 폐동맥 고혈압을 치료하는 데에 사용되도록 하나 이상의 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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