WO1997027856A1 - Medicaments pour prevenir ou soigner le sida - Google Patents

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WO1997027856A1
WO1997027856A1 PCT/JP1997/000218 JP9700218W WO9727856A1 WO 1997027856 A1 WO1997027856 A1 WO 1997027856A1 JP 9700218 W JP9700218 W JP 9700218W WO 9727856 A1 WO9727856 A1 WO 9727856A1
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WO
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group
carbon atoms
substituted
methyl
piperazine
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PCT/JP1997/000218
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English (en)
French (fr)
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Tomoaki Komai
Toshinori Ohmine
Takashi Nishigaki
Tomio Kimura
Tetsushi Katsube
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Ube Industries, Ltd.
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a combination of one or more quinolone carboxylic acid anti-HIV drugs and one or more drugs of reverse transcriptase anti-ffl inhibitor for the treatment or prevention of AIDS.
  • Use of one or more quinolone carboxylate anti-HIV drugs in combination with one or more HIV protease inhibitors and use of quinolone carboxylate anti-HIV drugs Combined use of one or more drugs and one or more drugs of reverse transcriptase inhibitor with one or more drugs of HIV protease inhibitor and quinoline carboxyl
  • One or more acid-based anti-HIV drugs and one or more reverse transcriptase inhibitors as active ingredients for the treatment or prevention of AIDS, quinoline carboxylic acid-based anti-HIV One or more drugs and ⁇ one or more IV protease inhibitors
  • drugs are marketed, developed or studied for the purpose of treating or preventing the onset of AIDS.
  • drugs that inhibit reverse transcriptase and drugs that inhibit HIV protease are known to be effective in treating and preventing the onset of AIDS.
  • the present inventors have already found that quinolone carboxylic acid compounds have anti-HV activity and are effective in treating or preventing the onset of the disease (EP 572.25). No. 9, published publication No. 9,096, 025, and published publication No. 9).
  • the present inventors have conducted various studies in view of the importance of treating or preventing the onset of AIDS, and as a result, have found that one or more quinolone carboxylic acid anti-HIV drugs and a reverse transcriptase inhibitor In combination with one or more of the above drugs, one or more of the quinoline carboxylic acid anti-HIV drugs and one or more of the HIV protease inhibitors can be used.
  • the present invention relates to a combined use of one or more quinolone carboxylic acid anti-HIV agents and one or more reverse transcriptase inhibitors for the treatment or prevention of AIDS,
  • Use of one or more carboxylic acid-based anti-HIV drugs in combination with one or more HI-peptidyl protease inhibitors and one of quinolone carbonate-based anti-HIV drugs Combined use of one or more drugs and one or more drugs of reverse transcriptase inhibitors with one or more drugs of HIV protease inhibitors and quinolone carboxylic acid anti-HIV drugs
  • An AIDS therapeutic or prophylactic agent comprising as active ingredients one or more drugs of the following and one or more drugs of a reverse transcriptase inhibitor; and one or more quinoline carboxylic acid anti-HIV drugs
  • Two or more drugs and one or more HIV protease inhibitor drugs as active ingredients
  • quinoline carboxylic acid anti-HIV agent as an active ingredient of the present invention is typically a quinolone carboxylic acid represented by the following general formula (Ia), (Ib) or (Ic) or It is a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • X represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Y represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, a mono- or dialkyl-substituted amino group substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 2 Which is substituted by an aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms Represents a mono- or diaralkyl-substituted amino group,
  • Z represents an optionally protected carboxy group or 5-tetrazolyl group
  • Q represents a nitrogen atom or a formula (d)
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with halogen, or a C 1 to 4 alkyl group which may be substituted with halogen. Which represents an alkoxy group].
  • W represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • T is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms or alkenylene having 2 to 4 carbon atoms which may be substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Represents a group,
  • R ′ is a hydrogen atom; an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms [The alkyl group may be substituted with hydroxy, carboxy, halogen, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 3 to 4 carbon atoms. 6 cycloalkyls, alkanoyloxys having 2 to 5 carbon atoms, formula (e) R '
  • R 9 and R 1Q each represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a nitrogen atom to which R 9 and R 1D are combined to form a bond. And optionally together with an atom, may form a 3- to 7-membered complex saturated atom containing a heteroatom selected from N, 0 and S), or substituted with R 0 described below.
  • a 10-aryl group or a 5- or 6-membered heteroaromatic monocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, 0 and S, or a condensed heteroaromatic ring obtained by condensing a benzene ring with these heteroaromatic monocycles Indicate a group
  • A represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by halogen, hydroxy or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms
  • G represents a nitrogen atom or a formula (G)
  • G ′ represents a methylene group, a carbonyl group, an oxygen atom, a sulfur atom or a N (R ′′)-group (where R ′′ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) And P represents 0 or i].
  • R is the formula (h) or the formula
  • R 3 and R 6 are R.
  • R is halogen, nitro, hydroxy, alkyl having 1 to 4 carbons, alkyl having 1 to 4 carbons substituted with fluorine, alkoxy having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons Alkylthio, amino, and mono- or dialkyl-substituted amino substituted with 1 to 2 alkyl having 1 to 4 carbons, which may be substituted with 6 to 10 carbons.
  • R 4 , R 5 and R 7 each represent a hydrogen atom or an alkyl group having from 4 to 4 carbon atoms;
  • R 8 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carbon atom of 1 N represents 4 alkyl groups or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • ⁇ represents 1 or 2;
  • m represents 0 or 1;
  • the compounds represented by the general formulas (Ia), (Ib) and (Ic) include the general formulas (Ia-1), (Ib-1) and (Ic-1) The following compounds represented by the formulas ( Ia -2), (Ib-2) and (Ic-2)
  • R 13 represents 1 to 4 alkoxy groups (especially difluoromethoxyl groups), and R 13 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (particularly, an alkyl group optionally substituted by a hydrogen atom, a halogen atom or a halogen (especially fluorine)).
  • a ′ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a hydrogen atom or a halogen (especially fluorine)).
  • compounds represented by the general formulas (Ia-3), (lb-3), (Ic-13), (la-4) and (Ia-6) are preferable, and particularly, the compounds represented by the general formulas Compounds represented by the general formula (Ia-6), wherein (Ia-3), (la-4) and A 'are an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and substituted with fluorine, are preferred.
  • the halogen atom for X in the general formulas (Ia), (Ib) and (Ic) include a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and are preferably a fluorine and chlorine atom; More preferably, it is a fluorine atom.
  • X in the general formulas (Ia), (Ib) and (Ic) is preferably hydrogen, fluorine and chlorine atom, more preferably fluorine and chlorine atom, most preferably Is a fluorine atom.
  • Y represents a hydrogen atom; a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl group.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as an amino group
  • a monoalkyl-substituted amino group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino and butylamino group
  • Alkyl having 1 to 4 carbon atoms such as dimethylamino, getylamino, dipropylamino, disopropylamino, dibutylamino
  • Substituted dialkyl-substituted amino group monoaralkyl-substituted amino group substituted by aralkyl having 7 to 14 carbon atoms such as benzylamino and phenylethylamino group
  • carbon atom such as dibensilamino, di (phenylethyl) amino group
  • Diaralkyl-substituted amino groups substituted with aralkyl of 7 to 14
  • Examples of the protecting group for the carboxy group of the “optionally protected carboxyl group” of Z in the above general formulas (Ia) and (Ic) include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl groups.
  • An N, N-dialkyl-substituted aminocarbonylalkyl group such as an N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group; 2- (N, N-dimethyla N, N-dialkyl-substituted aminoalkyl groups such as mino) ethyl groups; 1 to 2 selected from N, 0 and S such as 2-morpholinoeth
  • Z in the general formulas (la) and (Ic) is preferably a carboxy group which may be protected, and more preferably a carboxy group.
  • Q in the general formulas (Ia), (lb) and (Ic) is represented by the formula (d) ⁇
  • the halogen atom for R 2 includes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and is preferably a fluorine and chlorine atom.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by halogen of R 2 Alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl groups; and fluorine-substituted alkyl groups such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, and 4-fluorobutyl groups.
  • R 2 represents an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by halogen.
  • Is an alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy; fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluorooxy, 2-fluorooxy, 3-fluorooxy, 3-fluorooxy, A fluorine-substituted alkoxy group such as 4-fluorobutoxy group; and a chlorine-substituted alkoxy group such as 2-chloroethoxy, 2-chloropropoxy, 3-chloropropoxy, and 4-chlorobutoxy group.
  • An unsubstituted alkoxy group and a fluorine-substituted alkoxy group (particularly, methoxy, ethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, Trifluoromethoxy and 2-fluoroethoxy groups), more preferably methoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy groups, and even more preferably methoxy and difluoromethoxy groups.
  • Yes most preferably a difluoromethoxy group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom; a halogen atom; An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by fluorine, particularly preferably fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy.
  • fluorine particularly preferably fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy.
  • a fluoromethoxy, a difluoromethoxy and a trifluoromethoxy group more preferably a methoxy, a difluoromethoxy and a trifluoromethyl group, and most preferably a difluoromethoxy and a trifluoromethyl group. is there.
  • Q in the general formulas (Ia), (Ib) and (Ic) is preferably a group represented by the formula (d) wherein R 2 is a methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethyl group. d).
  • W in the above general formula (lb) is preferably a sulfur atom.
  • the T in the general formula (I c), methylene, Echiriden [-CH (CH 3) -], ethylene, trimethylene, propylene, substituted by Te Bok Ramechiren having 1 to 4 alkyl carbons such as groups An alkylene group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted; a carbon atom which may be substituted by an alkyl having 1 to 4 carbon atoms such as one CH-CH—, -C (CH 3 ) CH— group.
  • R ′ may be substituted and may have 1 to 4 carbon atoms, and the “1 to 4 carbon atoms” may be methyl, ethyl, And alkyl groups such as propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, and “butyl groups, and are preferably methyl, ethyl, propyl, and isopropyl groups, and more preferably, methyl and ethyl. Group. .
  • halogen atom as the substituent of the substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms for R 1 in the general formulas (Ia) and (Ib) include a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. And are preferably fluorine and chlorine atoms, and more preferably a fluorine atom.
  • R ' is a substituted C1 to C4 alkyl group substituted C1 to C4 alkoxy group, such as methoxy, Examples thereof include ethoxy, propoxy, isopropoxy, and butoxy groups, preferably methoxy and ethoxy groups, and more preferably methoxy groups.
  • R 1 is a substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the C 2 to C 5 aryloxy group is acetoxy or propionyloxy.
  • a pretyloxy group preferably an acetoxy group.
  • R 1 is a substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 9 and R 111 in formula (e) are 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl group include those similar to those described above as the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms for R 1 , and are preferably a methyl group and an ethyl group.
  • R 9 and R 1Q in the above formula (e), which are substituents of a substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, of R 1 in the above general formulas (Ia) and (Ib) are combined Together with the nitrogen atom to which they are attached, and possibly N, 0 and S
  • Examples of the 3- to 7-membered saturated saturated monocyclic ring containing a hetero atom selected from I to I include an aziridino, azetidino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or piperazino group. is there.
  • the formula (e) which is a substituent of a substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms for R ′ is preferably amino, methylamino, Dimethylamino, piperidino and morpholino groups, more preferably a dimethylamino group.
  • R ′ is a substituent of a substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and may have 6 to 10 carbon atoms which may be substituted by R ° described below.
  • R 1 is a substituent of a substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and may be N, 0 or S
  • a 5- or 6-membered heteroaromatic monocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group or a heteroaromatic condensed cyclic group obtained by condensing a heteroaromatic monocyclic group with a benzene ring hereinafter referred to as a heteroaromatic monocyclic group; 5 to 6-membered heteroaromatic monocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, 0 and S, or a heteroaromatic monocycle thereof.
  • heteromatic condensed ring group in which a group and a benzene ring are condensed include, for example, 2-phenyl, 2-furyl, 2-thiazolyl, 2-thiazolyl, 2-imidazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 1-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl Suitable examples include 2-virazinyl, 3-viridazinyl, 2-benzozoazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoimidazolyl, 3-benzoisoxazolyl, and 3-benzoisothiazolyl groups.
  • aryl groups and heteroaromatic groups include: halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine; nitro; hydroxy; methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, isobutyl and t-butyl.
  • Alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-fluoropropyl, 3-fluorobutyl, 2-fluorobutyl, 3-fluorobutyl, and 4-fluorobutyl.
  • a dialkyl-substituted amino group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, and ethyl (methyl) amino group.
  • R 1 may be a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s— Butyl, t-butyl; 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxybutyral pill; carboxymethyl, 1-carboxicetyl, 2-carboxyethyl; fluoromethyl, chloromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 3-fluoropropyl, 3-chlorobutyryl pill, 3-bromopropyl, 4-fluorobutyl Child, difluoromethyl, trifluromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl; cyclopropylmethyl '; 2-acetoxityl, 2-acetoxoxypropyl, 3-ace
  • alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms which may be substituted with a halogen of R 1 in the general formulas (la) and (lb) include vinyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3,3-dimethyl-2-propenyl, 2-fluorovinyl, 2- (2-fluoro) propenyl, 3,3-difluoro-2-probenyl, 3,3-dichloro-2-pro And vinyl, 2-propenyl, 3,3-dimethyl-12-propenyl and 3,3-dicyl. Loro-2-propenyl, more preferably vinyl and 2-propenyl.
  • the alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms for R ′ in the general formulas (Ia) and (Ib) includes 2 to 4 carbon atoms such as ethynyl, 1-brovinyl, 2-provinyl and 2-butynyl groups.
  • the mono- or dialkyl-substituted amino group substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 2 carbon atoms for R 1 includes methylamino, ethylamino, propylamino, Monoalkyl-substituted amino groups such as isopropylamino and butylamino; dialkyl-substituted amino groups such as dimethylamino, acetylamino, dipropylamino, diisopropylamino and dibutylamino; preferably methylamino, ethylamino and dimethyl; An amino group, and more preferably, a methylamino group.
  • the cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with halogen of R 1 includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2-fluorocyclobutyl Mouth pill, 2-chlorocyclopropyl, 2-bromocyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl Mouth pill, 2-chloro-2-fluorocyclopropyl, 2-fluorocyclobutyl, Examples thereof include 2-fluorocyclopentyl and 2-fluorocyclohexyl, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and 2-fluorocyclopropyl, and more preferably cyclopropyl.
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms for R 1 in the general formulas (Ia) and (Ib) examples include alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy groups. Preference is given to methoxy, ethoxy and propoxy groups, more preferably methoxy and ethoxy groups.
  • a heteroaryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and a hetero group selected from N, 0 and S which may be substituted with R described below.
  • the 5- or 6-membered heteroaromatic monocyclic group containing 1 to 2 or a heteroaromatic condensed cyclic group obtained by condensing these heteroaromatic monocyclic rings with a benzene ring the above-mentioned R 1 substituted carbon atoms of 1 to 4
  • the same substituents as those mentioned above as the substituent of the alkyl group preferably phenyl, naphthyl, 2-thiazolyl, 2-year-old xazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyridyl, —Pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl
  • R 1 described below is an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted by R °, and a hetero atom selected from N, 0 and S is 1 to 2 R of a 5- to 6-membered heteroaromatic monocyclic group including the above or a condensed heteroaromatic ring group obtained by condensing the heteroaromatic monocycle with a benzene ring.
  • R 1 in the above general formulas (la) and (lb) is preferably a hydrogen atom; methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, t-butyl; 2-hydroxyxyl, 2-hydroxypropyl , 3-hydroxypropyl; carboxymethyl, 1-carboxyethyl, 2-carboxyethyl; fluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl pill, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2,2-Trifluoroethyl; cyclobutyrylmethyl; 2-acetoxicetil, 2-acetoxoxyvir , 3-acetoxypropyl; 2-aminoethyl, 2-methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl
  • methyl, ethyl, 2-hydroxyxethyl and methylamino groups are preferred.
  • the “halogen atom of A” in the formula (f) include alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl groups; Halogeno such as chloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-fluoropropyl, 3-fluorobutyl, 2-fluorobutyl, 3-fluorobutyl and 4-fluorobutyl Substituted alkyl group; hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl,
  • a in formula (f) is preferably Are hydrogen, methyl, fluoromethyl and hydroxymethyl.
  • G in the formula (f) represents: It is preferably a group represented by the formula (g), and the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of one N (R ") and one R 11 of G 'in the formula (f) is preferably methyl , Ethyl, propyl, .
  • Examples of isopropyl, butyl and the like include h, preferably methyl and ethyl, and G 1 in the formula (f) is preferably an oxygen atom and a sulfur atom, and more preferably an oxygen atom. .
  • G 1 in the formula (f) is preferably an oxygen atom and a sulfur atom, and more preferably an oxygen atom.
  • p in the formula (: f) is Preferably it is 1.
  • R is a substituent of a substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of R ′ in the aforementioned general formulas (la) and (lb).
  • R in the heteroaromatic ring group which may be substituted by And the same are preferable.
  • Preferred are a fluorine atom and a chlorine atom; methyl, ethyl; trifluoromethyl; methoxy, ethoxy; methylthio and ethylthio groups; more preferred are a fluorine atom and a chlorine atom; Trifluoromethyl; methoxy; a methylthio group.
  • the aryl groups having 6 to 10 carbon atoms of R 3 and R 6 in the formulas (h) and (i) of R in the general formulas (Ia), (Ib) and (Ic) include phenyl, Examples thereof include 1-naphthyl and 2-naphthyl groups, and a phenyl group is preferable.
  • heteroaromatic group represented by R 3 and R 6 in the formulas (h) and (i) of R in the general formulas (Ia), (Ib) and (Ic) include, for example, 2-Chenyl and 2- Furyl, 2-year-old xazolyl, 2-thiazolyl, 2-imidazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-virazinyl, 3-pyridazinyl, 2 —Benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoimidazolyl, 3-benzoisoxazolyl, 3-benzoisothiazolyl group, and preferably 2-thiazolyl, 4-pyrimido Dinyl, 2-pyrazinyl, 3-benzoisothiazolyl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzothiazolyl and 2-benzozoxazolyl groups
  • R 3 and R 6 in the formulas (h) and (i) of R in the general formulas (la), (lb) and (I c) each represent a phenyl group which may be substituted by R °;
  • An optionally substituted heteroaromatic ring group is preferred, and more preferably, R is formula (h), and R 3 in formula (h) is R.
  • R is preferably a group represented by the formula (h), and R 3 in the formula (h) may be substituted by R °
  • a 5- to 6-membered heteroaromatic ring group containing 1 or 2 nitrogen atoms is preferred, and more preferably, R is the formula (h), and R 3 in the formula (h) is R .
  • R 3 and R 6 in the formulas (h) and (i) of R in the general formulas (Ia), (Ib) and (Ic) are preferably 2-phenylidyl; 2-pyridinyl; 2-pyrimidinyl; 4-pyrimidinyl; dimethoxy-2-pyrimidinyl; 2-thiazolyl; 2-benzoxazolyl; 2-benzothiazolyl; Benzoisothiazolyl; phenyl substituted at the 2-, 3- or 4-position with fluorine, chlorine, methoxy, nitro, trifluoromethyl, amino or dimethylamino; 2 substituted with methoxy, amino or nitro —Pyridyl; 2-pyrimidinyl substituted by chlorine, methyl or ethyl
  • a 2-benzoxazolyl group is preferred,
  • it is a phenyl; 2-pyridyl; 2-pyrimidinyl; 2-thiazolyl; 2-benzothiazolyl; 2-benzoxazolyl; 6-methoxybenzothiazolyl; 6-methoxybenzothiazolyl group.
  • 2-pyrimidinyl 2-benzothiazolyl
  • 2-benzoxazolyl 2-benzoxazolyl
  • 6-methoxybenzothiazolyl 2-pyrimidinyl
  • Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of FT, R 5 and R 7 in the formulas (h) and (i) of R in the general formulas (I a), (I b) and (I c) include, for example, And methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl and t-butyl alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and preferably a methyl, ethyl, propyl and isobromo group. And particularly preferred are methyl and ethyl groups.
  • R 4 , R s and R 7 in the formulas (h) and (i) of R in the above general formulas (I a), (I b) and (I c) represent a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl and An isopropyl group is preferred, and a hydrogen atom, a methyl and an ethyl group are particularly preferred.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of R 8 in the formula (i) of R in the general formulas (Ia), (lb), and (Ic) examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Alkyl groups such as isoptyl and t-butyl groups are mentioned, preferably methyl, ethyl, propyl and isopropyl groups, more preferably methyl and ethyl groups. .
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms of R 8 in the formula (i) of R in the general formulas (1 ⁇ ), (I b) and (I (:)) include methoxy, ethoxy, and proboxy. Alkoxy groups such as isopropoxy and butoxy groups are preferred, and methoxy, ethoxy and propoxy groups are preferred, and the formula (i) of R in the above general formulas (Ia), (Ib) and (Ic) is preferred.
  • n is preferably 1, and in the formula (i), n ′ and n "is 3, 4 Is preferably 5, particularly preferably 3 or 4, and m is preferably 0.
  • the above general formulas (Ia), (Ib) and (Ic) R in ()) is preferably 4- (2-pyrimidinyl) piperazine-11-yl, 4- (2-benzothiazolyl) piperazine-111-yl, 4- (2-benzoxazolyl) 1) Pyrazine-1 1-yl, 4- 1- (6-methoxy-1-2-benzoxazolyl) piperazine 1-yl, 4- 1- (6-methoxy-2-benzothiazolyl) Razine-1-yl and 4- (2-pyridyl) piperazine-11-yl groups, more preferably 4- (2-pyrimidinyl) piperazine-11-yl, 4-1-1 (2-) Benzothiazolyl) piperazine 1-yl, 4- (2-benzoxazolyl) piperazine 1-yl, 4- (2-pyridyl) piperazine 11-yl and 4- (6-methoxy-2-benzothiazolyl) piperazine-11-yl
  • Such salts include acid addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate; methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfone Acid addition salts of organic acids such as acid, p-toluenesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate, citrate; or sodium, potassium, calcium, magnesium Metal salts of carboxylic acids such as salts, manganese salts, iron salts and aluminum salts.
  • the compounds (Ia), (Ib) and (Ic) of the present invention can also exist as hydrates.
  • the compounds of the formulas (Ia), (lb) and (Ic) which are the active ingredients of the present invention, preferred are the compounds of the formulas (Ia), (lb) and (Ic) which are the active ingredients of the present invention.
  • ⁇ is a hydrogen atom, a fluorine atom, an amino group, a methyl group or an ethyl group
  • R 1 is a methyl, ethyl, 2-hydroxyshethyl, cyclopropyl or methylamino group
  • Formula is the active ingredient of the present invention '(I a), (I b) or a compound Ru indicated by (I c) is that illustrated in Table 1 to 3 Table 1 and Table A to G Table Can be.
  • More preferable compounds represented by the general formula (Ia), ( ⁇ b) or (Ic), which are the active ingredients of the present invention, include:
  • 6-Fluoro-8 Trifluoromethyl-1,4-dihydro 4-oxo-1 1-Isoprovir-1 7— [4- (2-Pyridyl) pidazine-1 1-yl] quinoline-1 3 Rubonic acid,
  • Particularly preferred compounds include
  • the most preferred compounds include
  • the reverse transcriptase inhibitor which is an active ingredient of the present invention, refers to a drug that inhibits the reverse transcriptase encoded by the HIV gene, and typical examples include nucleoside compounds and dipyridodiazepine compounds.
  • Z DV Zidovosine
  • DDI Zidanosin
  • DDC Zalcitabine
  • d4T Stavudine
  • 3TC Long Term Evolution
  • FTC FTC (524W91) and nevirapine
  • Z DV Zidovosine
  • DDI Zinctin
  • DDC Zalcitabine
  • d4T Stavudine
  • 3TC Long nevirapine
  • FTC 524W91
  • Z DV Z DV
  • DDI DDI
  • nevirapine most preferably Z DV.
  • the structural formula of a typical reverse transcriptase inhibitor is shown below.
  • FTC ZDV Zadovucine
  • EP 287,215 Publication and the like and its chemical name is 1- (3-azido-2,3-dideoxy-3-D-erythrox-pentfuranosyl). 5-Methyl-2 (1H) -pyrimidone.
  • DD I (didanocin) is described in US Pat. No. 4,835,104 and the like, and its chemical name is 2 ′, 3′-dideoxyinosine.
  • DDC (Zalcitabine) is described in EP 285,884 published publication and the like, and its chemical name is 2 ', 3'-dideoxycytidine.
  • d4T (stavudine) is described in EP 334,368 and the like, and its chemical name is 2 ', 3'-dideoxy-2', 3'-dehydrothymidine.
  • 3TC (lamivudine) is described in WO 91/17159 and the like, and its chemical name is 4-amino-11- (2-hydroxymethyl-1,3-oxoxathiolan-15-yl) -1 (1H ) —Pyrimidine-1-on.
  • FTC (524W91) is described in EP 526,253 publication and the like, and its chemical name is 4-amino-5-fluoro-11- (2-hydroxymethyl-1,3-oxoxathiolane) (1H) — Pyrimidin-2-one.
  • Nevirapine is described in EP 429, 987 and the like, and its chemical name is 11-cyclobutyral pill-1,5,11-dihydro-14-methyl-1-H-6-dipyrido [3,2-b: 2 ′ , 3'-e] [1, 4] jazevin-1 6-one.
  • the reverse transcriptase inhibitor of the present invention also includes hydrates of the above compounds.
  • the HIV protease inhibitor which is an active ingredient of the present invention, refers to an agent that inhibits HIV protease. Representative examples thereof include a dipeptide compound and a tribeptide compound, and preferably VX-478, KNI-272, AG-1343, saquinavir, ritonavir, indavir and compound A, and more preferably, AG-1343, saquinavir, ritonavir and indinavir. Shown are the structural formulas of representative inhibitors. 9S s / 6di7XDd8.6 ⁇ 8 1 o.
  • ⁇ -478 is described in WO 94/05639, W 095/33464 and the like, and its chemical name is [2R-hydroxy-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methyl [Propyl) amino] -IS- (phenylmethyl) propyl] pyruvamic acid 3S-tetrahydrofuranyl ester.
  • KNI-272 is described in EP 574,135, and its chemical name is [4R- [3 [2S *, 3 * S (R *)], 4R *]] N— (1,1 dimethylethyl) -1 3— [2—Hydroxy 3 -— [[2-[[5-Isoquinolinyloxy] acetyl] amino ”—3— (Methylthio) 111-oxopropyl] amino 3 1 1 4-oxo-41-butyl-41-carboxamide.
  • Saquinavir is described in EP432,695 publication and the like, and its chemical name is N-t-butyl-decahydro-2- [2 (R) -hydroxy-14-phenyl-2 (S)-[[N- ( 2-quinolylcarbonyl) 1 L-asparagyl] amino] butyl] 1 (4 aS, 8 aS) 1 isoquinolin 1 3 (S) 1 carboxamide.
  • Ritonavir is described in WO9414436 and the like, and its chemical name is (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N-((N-methyl-N-(( 2-Isopropyl-1- (4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino (1-2)-(N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino (1-1,6-diphenyl-2-3-hydroxy) Hexane.
  • Indinavir is described in EP 541, 168 published publication and the like, and its chemical name is N- (2 (R) -hydroxy-1 (S) -indanyl) 1-2 (R) -phenylmethyl-4 (S) — Hydroxy 5- (1- (4- (3-pyridylmethyl) -2 (S) -N '-(t-butylcarboxamide) -piperazinyl)) One pentaneamide.
  • Compound ⁇ is described in WO 96/28423, and its chemical name is (2 S, 3 S) —3- (3-hydroxy-2-methylbenzoyl) amino-2-hydroxy-14-phenylbuta Neuruh [4 (S) -black mouth] L-proline tert-butylamide.
  • the HIV protease inhibitor of the present invention also includes a hydrate of the above compound.
  • one or more quinolone carboxylic acid anti-HIV agents are used, and a reverse transcriptase inhibitor is used.
  • One or more are used, and the HIV protease inhibitor is used in one or two or more types.
  • One drug of quinolone carboxylic acid anti-HIV drug, one drug of reverse transcriptase inhibitor and one drug of HIV protease inhibitor are used in combination.
  • the therapeutic or prophylactic agent for AIDS of the present invention is preferably
  • X is a fluorine atom
  • Y is a hydrogen atom, a fluorine atom, an amino group, a methyl group or an ethyl group
  • Z is a carboxy group which may be protected, . ⁇
  • R 1 is a hydrogen atom; methyl, ethyl, propyl, isopropyl; 2-hydroxyethyl; carboxymethyl; 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl; 2-acetoxyl, phenylmethyl, phenyl 2-pyridylmethyl; 2-dimethylaminoethyl, 2-morpholinoethyl; amino; methylamino; methoxy; cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 2-fluorocyclopropyl; phenyl, 2-fluorophenyl, 3 Monofluorophenyl, 4-monofluorophenyl, 2,4-difluorophenyl; vinyl, 2-probenyl; or 2-brovinyl group;
  • X is a fluorine atom
  • Y is a hydrogen atom, a fluorine atom, an amino group, a methyl group or an ethyl group
  • Z is a carboxy group which may be protected
  • Q is the formula (d), and R 2 in the formula (d) is a methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethyl group,
  • R 1 is a methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluoroethyl, cyclopropyl pill or methylamino group;
  • a therapeutic or prophylactic agent that is a compound that is a piperan-1-yl group
  • the active ingredient reverse transcriptase inhibitor is ZDV (Zidovosine), DDI (Zidanosin), DDC (Zalcitabine), d4T (Stavudine), 3TC (Lamivudine), FTC (524W91) or Nevirapine Agent or prophylactic agent,
  • a therapeutic or prophylactic agent wherein the reverse transcriptase inhibitors of the active ingredients are ZDV, DDI and nevirapine,
  • a therapeutic or prophylactic agent, wherein the reverse transcriptase inhibitor of the active ingredient is ZDV.
  • HIV protease inhibitor is VX-478, KNI-272, AG-1343, saquinavir, ritonavir, indinavir and Compound A.
  • a therapeutic or prophylactic agent wherein the active ingredient HIV protease inhibitor is AG-1343, saquinavir, ritonavir or indinavir
  • the active ingredient quinolone carboxylic acid anti-IV agent is selected from 1) to 5), and the reverse transcriptase inhibitor of the active ingredient is selected from 6) to 8), and the active ingredient inhibits HIV protease.
  • the agent is selected from 9) to 10), and a therapeutic agent or a prophylactic agent obtained by combining these agents is also suitable, and examples thereof include the following.
  • the quinolone carboxylic acid anti-HIV agent of the active ingredient is represented by the formula (la), wherein X is a fluorine atom,
  • Y is a hydrogen atom, a fluorine atom, an amino group, a methyl group or an ethyl group
  • Z is a carboxy group which may be protected
  • R 1 s , hydrogen atom; methyl, ethyl, propyl, isopropyl; 2-hydroxyshethyl; carboxymethyl; 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl; 2-acetoxethyl, phenylmethyl, Phenylethyl; 2-pyridylmethyl; 2-dimethylaminoethyl, 2-morpholinoethyl; amino; methylamino; methoxy; cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 2-fluorocyclopropyl; phenyl, 2-fluoro Phenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl; vinyl, 2-propenyl, or 2-provinyl;
  • the quinoline carboxylic acid anti-HIV agent of the active ingredient is represented by the formula (Ia), wherein X is a fluorine atom;
  • Y is a hydrogen atom, a fluorine atom, an amino group, a methyl group or an ethyl group,
  • Z is a carboxy group which may be protected
  • R 1 is a methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluoroethyl, cyclobutyl or methylamino group
  • 6-Fluoro-8 Trifluoromethyl 1,4 dihydro 4 1-year-old L-methyl 7- [4-1- (2-benzothiazolyl) pyrazine-1 1-yl] quinoline 3—Capillonic acid,

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Description

エイズ治療剤又は予防剤 技術分野 口
本発明は、 エイズ治療又は予防のための、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と逆転写酵素糸阻 ffl害剤の 1種又は 2種以上の薬剤との併用 的使用、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と H I Vプ 口テアーゼ阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤との併用的使用及びキノ口ンカルボ ン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と逆転写酵素阻害剤の 1種又は 2種 以上の薬剤と H I Vプロテア一ゼ阻害剤との 1種又は 2種以上の薬剤との併用的 使闬並びにキノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と逆転写 酵素阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤として含有する有効成分とするエイズ治療 剤又は予防剤、 キノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と Η I Vプロテアーゼ阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤とを有効成分として含有する エイズ治療剤又は予防剤及びキノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以 上の薬剤と逆転写酵素阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤と H I Vプロテアーゼ阻 害剤の 1種又は 2種以上の薬剤とを有効成分として含有するエイズ治療剤又は予 防剤に関する。 背景技術 エイズの治療又は発症の予防を目的として、 多くの薬剤が市販、 開発又は研究 されている。 例えば、 逆転写酵素を阻害する薬剤や H I Vプロテア一ゼを阻害す る薬剤がエイズの治療や発症の予防に有効であることが知られている。
しかしながら、 単剤での治療や予防には限界があり、 複数の薬剤を使用した治 療又は発症の予防が試みられている:
一方、 本発明者等は、 キノロンカルボン酸系化合物が抗 H 〖 V活性を有し、 ェ ィズの治療又は発症の予防に有効であることを既に見い出している （ E P 5 7 2 . 2 5 9号公開公報、 W 0 9 6 0 2 5 1 2号公開公報） 。 本発明者等は、 エイズの治療又は発症の予防の重要性に鑑みて種々の研究を重 ねた結果、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と逆転写 酵素阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤とを併用的に使用することにより、 また、 キノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と H I Vプロテア一 ゼ阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤とを併用的に使用することにより、 さらに、 キノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と逆転写酵素阻害剤 の 1種又は 2種以上の薬剤と H I Vプロテアーゼ阻害剤の 1種又は 2種以上の薬 剤とを併用的に使用することにより、 さらに有効なエイズの治療又は発症の予防 ができることを見い出すに至った。 本発明は、 エイズ治療又は予防のための、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と逆転写酵素阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤との併用 的使用、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と H I Ίプ 口テア一ゼ阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤との併用的使用及びキノロンカルボ ン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と逆転写酵素阻害剤の 1種又は 2種 以上の薬剤と H I Vプロテアーゼ阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤との併用的使 用並びにキノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と逆転写酵 素阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤とを有効成分とするエイズ治療剤又は予防剤 、 キノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と H I Vプロテア ーゼ阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤とを有効成分とするエイズ治療剤又は予防 剤及びキノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と逆転写酵素 阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤と H I Vプロテア一ゼ阻害剤の 1種又は 2種以 上の薬剤とを有効成分とするエイズ治療剤又は予防剤を提供する。 発明の開示 _ 本発明のエイズの治療又は予防のための併用的使用の有効成分及びエイズの治 療剤又は予防剤の有効成分は、
1 ) キノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と逆転写酵素 阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤とを、
2 ) キノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と H I Vプロ テアーゼ阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤とを、
又は
3 ) キノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と逆転写酵素 阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤と H I Vプロテアーゼ阻害剤の 1種又は 2種以 上の薬剤とを含有する。 本発明の有効成分であるキノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤は、 代表的なものと しては、 下記一般式 （ I a ) 、 （ I b ) 又は （ I c ) で表わされるキノロンカル ボン酸又は薬理上許容されるその塩である。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
上記式 （ I a ( I b ) 又は （ I c ) 中,
Xは水素原子又はハロゲン原子を示し、
Yは水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 アミノ基、 1 乃至 2個の炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換されたモノ若しくはジアルキル 置換アミノ基又は 1乃至 2個の、 炭素数 7乃至 1 4個のァラルキル基で置換され たモノ若しくはジァラルキル置換ァ-ミノ基を示し、
Zは保護されていてもよいカルボキシ基又は 5—テトラゾリル基を示し、 Qは窒素原子又は式 （d )
C - R ; ( d )
[式 （d ) 中、 R 2 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲンで置換されていても よい炭素数 1乃至 4個のアルキル基又はハロゲンで置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基を示す] で示される基を示し、
Wは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Tは炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の アルキレン基又は炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換されていてもよい炭素数 2 乃至 4個のアルケニレン基を示し、
R ' は水素原子；置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基 [該ァ ルキル基の置換基は、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 ハロゲン、 炭素数 1乃至 4個の アルコキシ、 炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル、 炭素数 2乃至 5個のアルカノ ィルォキシ、 式 （e ) R'
-N (e)
(式 （e ) 中、 R9 及び RlQは、 それぞれ水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアル キル基を示すか、 あるいは、 R9 と R1Dとが一緒になつてそれらが結合する窒素 原子と共に、 場合によってはさらに N、 0及び Sから選ばれるヘテロ原子を含む 3乃至 7員の複素飽和単瑋を形成してもよい） で示される基、 あるいは、 後記 R 0 で置換されていてもよい、 炭素数 6乃至 10個のァリール基、 N、 0及び Sか ら選ばれるヘテロ原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香単環基又はこれら の複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合瑋基である] ； ハロゲン で置換されていてもよい炭素数 2乃至 5個のアルケニル基；炭素数 2乃至 4個の アルキニル基； アミノ基； 1乃至 2個の、 炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換さ れたモノ若しくはジアルキル置換アミノ基； ハロゲンで置換されていてもよい炭 素数 3乃至 6個のシクロアルキル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基； あるい は、 後記 R° で置換されていてもよい炭素数 6乃至 10個のァリール基又は N、 0及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香単環基 又はこれらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基を示すか
R' と、 Qにおける式 （d) の R2 とが一緒になつて式 （f )
i ' i ( f )
\ / \A [式 （ f ) 中、 Aは水素原子又はハロゲン、 ヒ ドロキシ若しくは炭素数 1乃至 4 個のアルコキシで置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 Gは窒素原子又は式 （ g)
C
基を示し、 G' はメチレン基、 カルボニル基、 酸素原子、 硫黄原子又は一 N (R ") -基 （式中、 R''は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） を 示し、 Pは 0又は iを示す] で示される基を示し、
Rは、 式 （h) 又は式
R3— N (h)
V
( i )
Figure imgf000009_0001
[式 （ h) 及び式 （ i ) 中、 R3 及び R6 は R。 （ R。 はハロゲン、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1乃至 4個のアルキル、 フッ素で置換された炭素数 1乃至 4個 のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 炭素数 1乃至 4個のアルキルチオ 、 ァミノ及び 1乃至 2個の炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換されたモノ若しく はジアルキル置換ァミノから選択される基を示す） で置換されていてもよい、 炭 素数 6乃至 1 0個のァリール基、 N、 0及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とベンゼン環と 》
が縮合した複素芳香縮合 ί累基を示し'； R4 、 R5 及び R7 はそれぞれ水素原子又 は炭素数〖乃至 4個のアルキル基を示し ； R8 は水素原子、 水酸基、 炭素数 1乃 至 4個のアルキル基又は炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基を示し ； ηは 1又は 2 を示し ； mは 0又は 1を示し ； η ' は 1又は 2を示し ； η " は 1 , 2， 3又は 4 を示す] を示す。
すなわち、 一般式 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c) で示される化合物には、 一 般式 （ I a - 1 ) 、 （ I b - 1 ) 及び （ I c一 1 ) 並びに一般式 （ I a - 2 ) 、 ( I b- 2) 及び （ I c— 2 ) で示される下記化合物
Figure imgf000011_0001
(各一般式において、 X、 Y、 Z、 W、 Q、 丁、 R ' 及び R3 乃至 R8 並びに m 、 n、 n' 及び n" は前述と同意義である） が包含される。
さらに、 一般式 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c) で示される化合物のうち、 好 適な化合物として一般式 （ I a— 3 ) 、 （ I b— 3 ) 及び （ I c— 3 ) 、 一般式
( l a - 4) 、 （ I b— 4) 及び （ I c一 4) 、 一般式 （ I a— 5 ) 、 （ l b— 5 ) 及び （ I c— 5 ) 並びに一般式 （ I a— 6 ) 及び （ I a - 7 ) で示される下 記化合物
〕dミ 6df7S卜 SI
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
(s-つ ι)
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
て 1
df/XDd 9S9LHL6 O (各一般式において、 X、 Y、 Z、 W、 R、 T¾び R ' は前述と同意義であ り、 また、 — O R 12は、 ハロゲン （特にフッ素） で置換されていてもよい炭素数
1乃至 4個のアルコキシ基 （特にジフルォロメ 卜キシ基） を示し、 R 13は水素原 子、 ハロゲン原子又はハロゲン （特にフッ素） で置換されていてもよい炭素数 1 乃至 4個のアルキル基 （特にトリフルォロメチル基） を示し、 さらに、 A' は水 素原子又はハロゲン （特にフッ素） で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の アルキル基を示す） が包含される。 本発明では、 一般式 （ I a - 3 ) 、 （ l b - 3) 、 （ I c一 3) 、 （ l a - 4 ) 及び （ I a— 6) で示される化合物が好適であり、 特に一般式 （ I a - 3) 、 ( l a— 4) 及び A' がフッ素で置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基であ る一般式 （ I a— 6) で示される化合物が好適である。 前記一般式 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c) における Xのハロゲン原子として は、 フッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素原子を挙げることができ、 好適には、 フッ素 及び塩素原子であり、 さらに好適には、 フッ素原子である。 前記一般式 （ I a) 、 （ I b ) 及び （ I c ) における Xとしては、 好適には、 水素、 フッ素及び塩素原子であり、 より好適には、 フッ素及び塩素原子であり、 最も好適には、 フッ素原子である。 前記一般式 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c) における Yとしては、 水素原子； フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素のようなハロゲン原子； メチル、 ェチル、 プロピル 、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル基のような炭素数 1乃至 4個のアルキル基 ； アミノ基； メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ、 イソプロピルアミ ノ、 プチルァミノ基のような炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換されたモノアル キル置換アミノ基； ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジィ ソプロピルアミノ、 ジブチルァミノ基のような炭素数 1乃至 4個のアルキルで置 換されたジアルキル置換ァミノ基； ベンジルァミノ、 フエニルェチルアミノ基の ような炭素数 7乃至 1 4個のァラルキルで置換されたモノアラルキル置換アミノ 基； ジベンシルァミノ、 ジ （フエニルェチル） ァミノ基のような炭素数 7乃至 1 4個のァラルキルで置換されたジァラルキル置換アミノ基を挙げることができ、 好適には、 水素原子、 フッ素、 アミノ基、 メチル基及びェチル基であり、 さらに 好適には、 水素原子である。 前記一般式 （ I a ) 及び （ I c ) における Zの 「保護されていてもよいカルボ キシ基」 のカルボキシ基の保護基としては、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプ 口ピル、 プチル、 イソブチル基のような炭素数 1乃至 4個のアルキル基；ベンジ ル、 1—フエニルェチル、 1 —ナフチルメチル基のような炭素数 7乃至 1 4個の ァラルキル基； ァセトキシメチル、 ビバロイルォキシメチル基のような炭素数 1 乃至 4個のアルカノィルォキシアルキル基； 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル基のような炭素数 1乃 至 4個のアルコキシカルボニルォキシアルキル基； N， N—ジメチルアミノカル ボニルメチル基のような N， N—ジアルキル置換アミノカルボニルアルキル基； 2 - ( N , N—ジメチルァミノ） ェチル基のような N， N—ジアルキル置換アミ ノアルキル基； 2—モルホリノエチル、 2—ピベリジノエチル、 2— ( 4—メチ ルビペリジノ） ェチル基のような N、 0及び Sから選ばれる 1乃至 2個のへテロ 原子を含む 5乃至 6員の複素飽和単環基置換のアルキル基；又は （ 5 -メチル- 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル基又は （5—フエ二ルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル基のような生体内で容易 に脱保護されてカルボキシ基に変換し得る基が挙げられる。 前記一般式 （ l a ) 及び （ I c ) における Zとしては、 好適には、 保護されて いてもよいカルボキシ基であり、 さらに好適には、 カルボキシ基である。 前記一般式 （ I a ) 、 ( l b ) 及び （ I c ) における Qが式 （d ) で示される ιΓ
場合の R 2 のハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素原子が挙げ られ、 好適には、 フッ素及び塩素原子である。 前記一般式 （ I a ) 、 （ I b ) 及び （ I c ) における Qが式 （d ) で示される 場合の R 2 のハロゲンで置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基と しては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロビル、 ブチル基のようなアルキル 基； フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—フルォロェ チル、 3 -フルォロプロピル、 4—フルォロブチル基のようなフッ素置換アルキ ル基； クロロメチル、 ジクロロメチル、 卜リク口ロメチル、 2—クロロェチル、 3—クロ口プロピル、 4一クロロブチル基のような塩素置換アルキル基を挙げる ことができ、 好適には、 無置換のアルキル基又はフッ素置換アルキル基であり、 さらに好適には、 メチル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル及び卜リフルォロ メチル基であり、 最も好適には卜リフルォロメチル基である。 前記一般式 （ I a ) 、 （ I b ) 及び （ I c ) における Qが式 （d ) で示される 場合の R 2 のハロゲンで置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 としては、 メ 卜キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ基のよ うなアルコキシ基； フルォロメ 卜キシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ 卜 キシ、 2 -フルォロェ卜キシ、 2—フルォロブロボキシ、 3—フルォロプロボキ シ、 4 -フルォロブトキシ基のようなフッ素置換アルコキシ基； 2—クロ口エト キシ、 2 -クロロブロポキシ、 3—クロ口プロボキシ、 4—クロロブトキシ基の ような塩素置換アルコキシ基が挙げられ、 好適には、 無置換アルコキシ基及びフ ッ素置換アルコキシ基 （特にメ 卜キシ、 エトキシ、 フルォロメ 卜キシ、 ジフルォ ロメ 卜キシ、 ト リフルォロメ トキシ及び 2—フルォロェトキシ基） であり、 さら に好適には、 メ 卜キシ、 フルォロメ 卜キシ、 ジフルォロメ 卜キシ及びトリフルォ ロメ トキシ基であり、 さらにより好適には、 メ トキシ及びジフルォロメ 卜キシ基 であり、 最も好適には、 ジフルォロメ 卜キシ基である。 _
前記一般式 （ 〖 a) 、 ( l b) 及び （ I G ) における Qが式 （ d) で示される 場合の R2 としては、 好適には、 水素原子； ハロゲン原子； フッ素原子で置換さ れていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基； フッ素で置換されていてもよい 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基であり、 特に好適には、 フルォロメチル、 ジフ ルォロメチル、 トリフルォロメチル、 メ 卜キシ、 フルォロメ トキシ、 ジフルォロ メ 卜キシ及びト リフルォロメ トキシ基であり、 さらに好適には、 メ 卜キシ、 ジフ ルォロメ トキシ及びトリフルォロメチル基であり、 最も好適には、 ジフルォロメ 卜キシ及び卜 リフルォロメチル基である。 前記一般式 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c) における Qとしては、 好適には、 式 （d) の R2 がメ 卜キシ、 ジフルォロメ 卜キシ及び卜 リフルォロメチル基であ る式 （d) である。 前記一般式 （ l b) における Wとしては、 好適には、 硫黄原子である。 前記一般式 （ I c) における Tとしては、 メチレン、 ェチリデン [-CH ( C H3 ) -〕 、 エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 テ卜ラメチレン基のような 炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキ レン基； 一 CH-CH—、 - C (CH3 ) =C H—基のような炭素数 1乃至 4個 のアルキルで置換されていてもよい炭素数 2乃至 4個のアルケニレン基が挙げら れ、 好適には、 ェチリデン、 — CH = CH—及び— C (CH3 ) =CH—基であ り、 特に好適には、 ェチリデン基である。 前記一般式 （ I a) 及び （ I b) における R ' の置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基の 「炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 としては、 メチル 、 ェチル、 プロビル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 " ーブ チル基のようなアルキル基が挙げられ、 好適には、 メチル、 ェチル、 プロピル及 びイソプロピル基であり、 さらに好適には、 メチル及びェチル基である。 . |(]
前記一般式 （ I a) 及び （ I b) における R 1 の置換された炭素数 1乃至 4個 のアルキル基の置換基であるハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素又はョ ゥ素原子が挙げられ、 好適には、 フッ素及び塩素原子であり、 さらに好適には、 フッ素原子である。 前記一般式 （ I a) 及び （ I b) における R ' の置換された炭素数 1乃至 4個 のアルキル基の置換基である炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基としては、 メ 卜キ シ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ基等が挙げられ、 好適に は、 メ 卜キシ及びェ卜キシ基であり、 さらに好適には、 メ 卜キシ基である。 前記一般式 （ I a) 及び （ I b) における R 1 の置換された炭素数 1乃至 4個 のアルキル基の置換基である炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル基としては、 シ クロブロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル又はシクロへキシル基が挙げられ 、 好適には、 シクロプロピル基である。 前記一般式 （ l a) 及び （ l b) における R1 の置換された炭素数 1乃至 4個 のアルキル基の置換基である炭素数 2乃至 5個のアル力ノィルォキシ基としては 、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ又はプリチルォキシ基があげられ、 好適には 、 ァセ卜キシ基である。 前記一般式 （ I a) 及び （ I b) における R 1 の置換された炭素数 1乃至 4個 のアルキル基の置換基である前記式 （e) における R9 及び R111の炭素数 1乃至 4個のアルキル基としては、 前記の R 1 の炭素数 1乃至 4個のアルキル基として 述べたものと同様なものが挙げられ、 好適には、 メチル及びェチル基である。 前記一般式 （ I a) 及び （ I b) における R1 の置換された炭素数 1乃至 4個 のアルキル基の置換基である前記式 （e) における、 R9 と R1Qとが一緒になつ てそれらが結合する窒素原子と共に、 場合によっては、 さらに、 N, 0及び Sか I ? ら選ばれるヘテロ原子を含む 3乃至 7員の複素飽和単環としては、 アジリジノ、 ァゼチジノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ又はピペラ ジノ基が挙げられ、 好適には、 ピペリジノ及びモルホリノ基である。 前記一般式 （ I a ) 及び （ I b ) における R ' の置換された炭素数 1乃至 4個 のアルキル基の置換基である前記式 （e ) としては、 好適には、 ァミノ、 メチル ァミノ、 ジメチルァミノ、 ピペリジノ及びモルホリノ基であり、 さらに好適には 、 ジメチルァミノ基である。 前記一般式 （ I a ) 及び （ I b ) における R ' の置換された炭素数 1乃至 4個 のアルキル基の置換基である、 後記 R ° で置換されていてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基の 「炭素数 6乃至 1 0個のァリ一ル基」 としては、 フヱニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル基等が挙げられ、 好適にはフエニル基である。 前記一般式 （ I a ) 及び （ I b ) における R 1 の置換された炭素数 1乃至 4個 のアルキル基の置換基である、 後記 R ° で置換されていてもよい N、 0及び Sか ら選ばれるヘテロ原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香単環基又はこれら の複素芳香単環基とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基 （以下、 複素芳香 単環基と複素芳香環基とを併せて複素芳香環基ともいう） の 「N、 0及び Sから 選ばれるヘテロ原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香単環基又はこれらの 複素芳香単環基とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基」 としては、 例えば 、 2—チェニル、 2—フリル、 2—才キサゾリル、 2—チアゾリル、 2—イミダ ゾリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—ピリミジニル、 4一 ピリミジニル、 5—ピリミジニル、 2—ビラジニル、 3—ビリダジニル、 2—ベ ンゾォキサゾリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—べンゾイミダゾリル、 3—ベン ゾイソォキサゾリル、 3—べンゾイソチアゾリル基等が挙げられ、 好適には、 2 一チェニル、 2—フリル、 2—ピリジル及び 2—ピリミジニル基であり、 さらに 好適には、 2—ピリジル基である。 前記一般式 （ I a ) 及び （ I b ) における R 1 の置換された炭素数 1 至 4個 のアルキル基の置換基である、 後記 R ° で置換されていてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基並びに複素芳香 ί累基の R。 としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョゥ素原子のようなハロゲン原子；ニトロ基； ヒ ドロキシ基； メチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 s—ブチル、 イソブチル、 t一ブチル 基のような炭素数 1乃至 4個のアルキル基； フルォロメチル、 ジフルォロメチル 、 トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2—フルォロプロピル、 3—フル ォロブ口ピル、 2—フルォロブチル、 3—フルォロブチル、 4一フルォロブチル 基のようなフッ素原子で置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基； メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ基のような炭素数 1乃至 4個 のアルコキシ基； メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ基のような炭素数 1乃至 4個のアルキルチオ基； ァミノ基； メチルァ ミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 ブチルァミノ、 ィ ソブチルァミノ、 s—プチルァミノ、 tーブチルァミノ基のような炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換されたモノアルキル置換アミノ基； ジメチルァミノ、 ジ ェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ジ イソプチルァミノ、 ェチル （メチル） ァミノ基のような炭素数 1乃至 4個のアル キル基で置換されたジアルキル置換アミノ基が挙げられ、 好適には、 フッ素、 塩 素原子； メチル基； メ トキシ基である。 前記一般式 （ I a ) 及び （ l b ) における R 1 の置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基全体としては、 好適には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 s—ブチル、 t—ブチル； 2—ヒドロキシェチル、 2— ヒ ドロキシプロピル、 3—ヒ ドロキシブ口ピル； カルボキシメチル、 1 —カルボ キシェチル、 2—カルボキシェチル； フルォロメチル、 クロロメチル、 2—フル ォロェチル、 2—クロロェチル、 2—ブロモェチル、 2—ョ一ドエチル、 3—フ ルォロプロビル、 3—クロロブ口ピル、 3—ブロモプロビル、 4一フルォロブチ 儿、 ジフルォロメチル、 ト リフル才ロメチル、 2 , 2 , 2— ト リ フルォロェチル ； シクロプロピルメチル' ； 2—ァセ トキシェチル、 2 —ァセ 卜キシプロピル、 3 ーァセ 卜キシプロピル ； 2—アミノエチル、 2—メチルアミノエチル、 2—ジメ チルアミノエチル、 2—モルホリ ノエチル、 2 —ピベリ ジノエチル ； 2—メ 卜キ シェチル ； フエニルメチル、 1—フエニルェチル、 2—フエニルェチル、 ナフチ ルメチル、 2—フルオロフヱニルメチル、 3—フル才ロフエニルメチル、 4ーフ ルオロフェニルメチル、 2 , 4—ジフルオロフェニルメチル、 3， 4—ジフルォ 口フエニルメチル、 2， 6—ジフルオロフェニルメチル、 2—メチルフヱニルメ チル、 3—メチルフエニルメチル、 4—メチルフエニルメチル、 2—クロ口フエ ニルメチル、 3—クロ口フエニルメチル、 4一クロ口フエニルメチル、 2—メ ト キシフエニルメチル、 3—メ トキシフヱニルメチル、 4ーメ トキシフエ二ルメチ ル、 2 —チェニルメチル、 2—フ リルメチル、 2—ピリ ジルメチル及び 2—ピリ ミジニルメチル基であり、
さらに好適には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イ ソプロピル、 2—ヒ ドロキシ ェチル、 カルボキシメチル、 2—フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2， 2 , 2—ト リフルォロェチル、 2—ァセ トキシェチル、 フエニルメチル、 2 —フエ二 ルェチル、 2 —ピリ ジルメチル、 2—ジメチルアミノエチル及び 2—モルホリ ノ ェチル基であり、
さらにより好適には、 メチル、 ェチル、 2—ヒ ドロキシェチル及び 2—フルォ 口ェチル基である。
最も好適には、 メチル、 ェチル及び 2—ヒ ドロキシェチル基である。 前記一般式 （ l a ) 及び （ l b ) における R 1 のハロゲンで置換されていても よい炭素数 2乃至 5個のアルケニル基としては、 ビニル、 2 -プロべニル、 1— ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 3， 3—ジメチルー 2—プロぺニル、 2—フルォロビニル、 2— （ 2—フルォロ） プロぺニル、 3， 3—ジフルオロー 2—プロべニル、 3 , 3—ジクロロ— 2—プロぺニル等が挙げられ、 好適には、 ビニル、 2—プロぺニル、 3， 3—ジメチル一 2—プロぺニル及び 3 , 3—ジク ロロ— 2—プロぺニルであり、 さらに好適には、 ビニル及び 2—プロぺニル基で ある。
前記一般式 （ I a ) 及び （ I b ) における R ' の炭素数 2乃至 4個のアルキニ ル基としては、 ェチニル、 1ーブロビニル、 2—プロビニル、 2—ブチニル基の ような炭素数 2乃至 4個のアルキニル基が挙げられ、 好適には、 ェチニル及び 2 一プロピニル基であり、 さらに好適には、 2—プロピニル基である。
前記一般式 （ I a ) 及び （ I b ) における R 1 の 1乃至 2個の炭素数 1乃至 4 個のアルキル基で置換されたモノ若しくはジアルキル置換アミノ基としては、 メ チルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロビルァミノ、 ブチルアミ ノ基のようなモノアルキル置換アミノ基； ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジ プロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 ジブチルァミノ基のようなジアルキル 置換アミノ基が挙げられ、 好適には、 メチルァミノ、 ェチルァミノ及びジメチル アミノ基であり、 さらに好適には、 メチルァミノ基である。 前記一般式 （ l a ) 及び （ l b ) における R 1 のハロゲンで置換されていても よい炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル基としては、 シクロプロピル、 シクロブ チル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 2—フルォロシクロブ口ピル、 2—ク ロロシクロプロピル、 2—ブロモシクロブロビル、 2 , 2—ジフルォロシクロプ 口ピル、 2—クロ口一 2—フルォロシクロプロピル、 2—フルォロシクロブチル 、 2—フルォロシクロペンチル、 2—フルォロシクロへキシル基等が挙げられ、 好適には、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル及び 2—フルォロシ クロプロピル基であり、 さらに好適には、 シクロプロピル基である。 前記一般式 （ I a ) 及び （ I b ) における R 1 の炭素数 1乃至 4個のアルコキ シ基としては、 メ 卜キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ基 のようなアルコキシ基が挙げられ、 好適には、 メ トキシ、 エトキシ及びプロポキ シ基であり、 さらに好適には、 メ 卜キシ及びエトキシ基である。 前記一般式 （ l a) 及び （ l b) における R ' の後記 R。 で置換されていても よい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基の 「炭素数 6乃至 1 0個のァリール基」 並 びに後記 R で置換されていてもよい N、 0及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1 乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とベンゼン 環とが縮合した複素芳香縮合環基の 「N、 0及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1 乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香単璟基又はこれらの複素芳香単環とベンゼン 環とが縮合した複素芳香縮合環基」 としては、 前述の R 1 の置換された炭素数 1 乃至 4個のアルキル基の置換基として挙げたものと同様のものがあげられ、 好適 には、 フエニル、 ナフチル、 2—チアゾリル、 2—才キサゾリル、 2—ピリジル 、 3—ピリ ジル、 4一ピリジル、 2—ピリ ミジニル、 4一ピリ ミジニル、 5—ピ リ ミジニル、 2—べンゾォキサゾリル及び 2—べンゾチアゾリル基であり、 さら に好適には、 フエニル及び 2—ピリジル基である。 前記一般式 （ l a) 及び （ l b) における R 1 の後記 R° で置換されていても よい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基並びに N、 0及び Sから選ばれるヘテロ原 子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とベ ンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基の R。 としては、 前述の前記一般式 （ I a) 及び （ l b) における R' の置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基の置 換基である、 後記 R° で置換されていてもよい複素芳香環基の R° と同様のもの が挙げられ、 好適には、 フッ素、 塩素原子； メチル基である。 前記一般式 （ l a) 及び （ l b) における R 1 は、 好適には、 水素原子； メチ ル、 ェチル、 プロビル、 イソプロピル、 ブチル、 s—ブチル、 t—ブチル ； 2— ヒ ドロキシェチル、 2—ヒ ドロキシプロビル、 3—ヒ ドロキシプロピル ； カルボ キシメチル、 1一カルボキシェチル、 2—カルボキシェチル ； フルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2—クロロェチル、 3—フルォロプロピル、 3—クロロプ 口ピル、 ジフルォロメチル、 ト リフルォロメチル、 2, 2, 2— ト リフルォロェ チル ； シクロブ口ピルメチル ； 2—ァセ卜キシェチル、 2—ァセトキシプロビル 、 3 —ァセ 卜キシプロピル ； 2—アミ ノエチル、 2—メチルアミ ノエチル、 2— ジメチルアミ ノエチル、 2—モルホリ ノエチル、 2—ピベリ ジノエチル ； 2—メ トキシェチル ； フヱニルメチル、 1一フエニルェチル、 2—フエニルェチル、 ナ フチルメチル、 2—フルオロフェニルメチル、 3—フルオロフヱニルメチル、 4 一フルオロフェニルメチル、 2 , 4—ジフルオロフェニルメチル、 3， 4ージフ ルオロフェニルメチル、 2， 6—ジフルオロフェニルメチル、 2—メチルフエ二 ルメチル、 3—メチルフエニルメチル、 4一メチルフエニルメチル、 2—クロ口 フエニルメチル、 3—クロ口フエニルメチル、 4一クロ口フエニルメチル、 2— メ 卜キシフエニルメチル、 3—メ トキシフエ二ルメチル、 4ーメ トキシフエ二ル メチル ； 2—チェニルメチル、 2—フ リルメチル、 2—ピリジルメチル、 2—ピ リ ミジニルメチル ； ァミノ ； メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ ； メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ ； シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチ ル、 2 —フルォロシクロプロピル ； フエニル、 ナフチル、 2—フルオロフェニル 、 3—フルオロフェニル、 4—フルオロフェニル、 2—クロ口フエニル、 3—ク ロロフエニル、 4 _クロ口フエニル、 2， 4ージフルオロフェニル、 3， 4—ジ フルオロフェニル、 2 , 6—ジフルオロフェニル、 2—メチルフエニル、 3—メ チルフエニル、 4一メチルフエニル ； 2—チアゾリル、 2—才キサゾリル、 2— ピリ ジル、 3—ピリ ジル、 4一ピリジル、 2—ピリ ミジニル、 4—ピリ ミジニル 、 5—ピリ ミジニル、 2—べンゾォキサゾリル、 2—べンゾチアゾリル ； ビュル 、 2—プロぺニル、 3 , 3—ジメチルー 2—プロぺニル、 3， 3—ジクロ— 2— プロぺニル ； ェチニル、 2—プロピニル基であり、
さらに好適には、 水素原子 ； メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル ； 2— ヒ ドロキシェチル ； カルボキシメチル ； 2—フルォロェチル、 2—クロ口ェチル 、 2 , 2 , 2— ト リフルォロェチル ； 2—ァセ トキシェチル ； フエニルメチル、 2 —フエニルェチル ； 2—ピリジルメチル ； 2—ジメチルァミノェチル、 2—モ ルホリ ノェチル ； ァミノ ； メチルァミノ ； メ トキシ ； シクロプロピル、 シクロブ チル、 シクロペンチル、 2—フル才ロシクロプロピル ； フエニル、 2—フルォロ フエニル、 3—フルオロフェニル、 4一フルオロフェニル、 2， 4ージフルォロ フェニル； ビュル、 2—プロぺニル； 2—プロピニル基であり、
さらにより好適には、 メチル、 ェチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—フルォロ ェチル、 シクロプロピル及びメチルァミノ基であり、
最も好適には、 メチル、 ェチル、 2—ヒ ドロキシェチル及びメチルァミノ基で ある。 前記一般式 （ l a) 及び （ l b) における、 R ' と R2 とが一緒になつて式 （ f ) で示される結合が形成されている場合の、 式 （ f ) における Aの 「ハロゲン 原子、 ヒドロキシ基若しくは炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基で置換されていて もよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル基のようなアルキル基； フルォロメチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2—クロロェチ ル、 2—ブロモェチル、 2—フルォロプロビル、 3—フルォロブ口ピル、 2—フ ルォロブチル、 3—フルォロブチル、 4一フルォロブチル基のようなハロゲノ置 換アルキル基； ヒ ドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロ ピル、 4—ヒ ドロキシブチル基のようなヒドロキシ置換アルキル基； メ トキシメ チル、 エトキシメチル、 プロボキシメチル、 ブトキシメチル、 メ トキシェチル、 メ 卜キシプロピル、 メ トキシブチル基のようなアルコキシ置換アルキル基が挙げ られ、 好適には、 メチル、 フルォロメチル及びヒドロキシメチル基である。 前記一般式 （ l a) 及び （ l b) における、 R1 と R2 とが一緒になって式 （ f ) で示される結合が形成されている場合の、 式 （f ) における Aとしては、 好 適には、 水素原子、 メチル、 フルォロメチル及びヒ ドロキシメチル基である。 前記一般式 （ I a) 及び （ I b) における、 R 1 と R2 とが一緒になつて式 （ f ) で示される結合が形成されている場合の、 式 （ f ) における Gとしては、 好 適には、 式 （ g) で示される基であり、 また、 式 （ f ) の G' の一 N (R") 一 の R 11の炭素数 1乃至 4個のアルキル基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 .
イソプロピル、 ブチル基等が挙げら h、 好適にはメチル及びェチル基であり、 式 ( f ) の G1 としては、 好適には、 酸素原子及び硫黄原子であり、 さらに好適に は酸素原子である。 前記一般式 （ I a) 及び （ I b) における、 R 1 と R2 とが一緒になつて式 （ f ) で示される結合が形成されている場合の、 式 （： f ) における pは、 好適には 1である。 前記一般式 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c) における Rの式 （h) 及び （ i ) における R3 及び R6 の前記のァリール基及び複素芳香環基上の置換基 R。 とし ては、 前述の前記一般式 （ l a) 及び （ l b) における R ' の置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基の置換基である、 後記 R。 で置換されていてもよい複素 芳香環基の R。 と同様のものが挙げられ、 好適には、 フッ素、 塩素原子； メチル 、 ェチル； トリフルォロメチル； メ 卜キシ、 エトキシ； メチルチオ、 ェチルチオ 基であり、 さらに好適には、 フッ素、 塩素原子； メチル； トリフルォロメチル； メ トキシ ； メチルチオ基である。 前記一般式 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c) における Rの式 （h) 及び （ i ) における R 3 及び R6 の炭素数 6乃至 1 0個のァリール基としては、 フヱニル、 1 -ナフチル、 2—ナフチル基等が挙げられ、 好適にはフエニル基である。 前記一般式 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c) における Rの式 （h) 及び （ i ) における R3 及び R6 の複素芳香環基としては、 例えば、 2—チェニル、 2—フ リル、 2—才キサゾリル、 2—チアゾリル、 2—イミダゾリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニル、 5—ピリ ミジニル、 2—ビラジニル、 3—ピリダジニル、 2—べンゾォキサゾリル、 2— ベンゾチアゾリル、 2—べンゾイミダゾリル、 3—べンゾイソォキサゾリル、 3 一べンゾイソチアゾリル基が挙げられ、 好適には、 2—チアゾリル、 4一ピリミ ジニル、 2—ピラジニル、 3—べンゾイソチアゾリル、 2—ピリジル、 2—ピリ ミジニル、 2—べンゾチアゾリル及び 2—べンゾォキサゾリル基であり、 さらに 好適には、 2—ピリミジニル、 2—ピリジル、 2—べンゾチアゾリル及び 2—べ ンゾォキサゾリル基である。 前記一般式 （ l a) 、 ( l b) 及び （ I c ) における Rの式 （h) 及び （ i ) における R3 及び R6 としては、 R° で置換されていてもよいフエニル基並びに R° で置換されていてもよい複素芳香環基が好適であり、 さらに好適には、 Rが 式 （h) で、 かつ、 式 （h) 中の R3 が R。 で置換されていてもよい複素芳香環 基である場合であり、 特に好適には、 Rが式 （h) で、 かつ、 式 （h) 中の R3 が R ° で置換されていてもよい窒素原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香 環基であるものが好適であり、 より好適には、 Rが式 （h) で、 かつ、 式 （h) 中の R3 は R。 で置換されていてもよいピリジル、 ビラジニル、 ピリミジニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル及びべンゾォキサゾリル 基である。 また、 さらに具体的に言えば、 前記一般式 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c ) に おける Rの式 （h) 及び （ i ) における R3 及び R6 としては、 好適には、 フエ ニル、 4一フルオロフヱニル； 2—ピリジル； 2一ビラジニル； 2—ピリミジニ ル、 4—ピリミジニル； ジメ トキシー 2—ピリミジニル； 2—チアゾリル； 2— ベンゾォキサゾリル； 2一べンゾチアゾリル； 3—べンゾィソチアゾリル； 2— 、 3—若しくは 4—位にフッ素、 塩素、 メ トキシ、 ニトロ、 トリフルォロメチル 、 ァミノ又はジメチルァミノが置換したフエニル； メ トキシ、 ァミノ又はニトロ が置換した 2—ピリジル；塩素、 メチル又はェチルが置換した 2—ピリミジニル
；塩素、 メチル又はェチルが置換した 4一ピリミジニル；塩素、 メチル又はメ ト キシが置換した 2—べンゾォキサゾリル；塩素、 メチル又はメ トキシが置換した
2—べンゾォキサゾリル基が好適であり、
さらに好適には、 フエニル， 4一フルオロフェニル； 2—ピリジル； 2—ビラ ュつ
ジニル； 2—ピリ ミジニル、 4 -ピ―リ ミジニル： 2—チアゾリル； 'λ一べンゾ才 キサゾリル； 2 —べンゾチアゾリル； 2 —、 3—若しくは 4 —位にフッ素、 塩素 、 メ 卜キシ、 ニトロ、 卜リフルォロメチル、 ァミノ又はジメチルァミノが置換し たフエニル； メ 卜キシ又は二トロが置換した 2—ピリジル；塩素、 メチル又はェ チルが置換した 2—ピリミジニル；塩素、 メチル又はェチルが置換した 4一ピリ ミジニル； メ トキシが置換した 2 -ベンゾチアゾリル； メ トキシが置換した 2— ベンゾォキサゾリル基であり、
さらにより好適には、 フエニル； 2 一ピリジル； 2—ピリミジニル； 2—チア ゾリル； 2 —ベンゾチアゾリル； 2 —べンゾォキサゾリル； 6 —メ 卜キシベンゾ チアゾリル； 6—メ 卜キシベンゾォキサゾリル基であり、
最も好適には、 2 -ピリミジニル； 2—ベンゾチアゾリル； 2—ベンゾォキサ ゾリル； 6—メ トキシベンゾチアゾリル基である。
前記一般式 （ I a ) 、 （ I b ) 及び （ I c ) における Rの式 （h ) 及び （ i ) における FT 、 R 5 及び R 7 の炭素数 1乃至 4個のアルキル基としては、 例えば 、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロビル、 ブチル、 イソブチル、 s —ブチル 及び t -ブチル基等の炭素数 1乃至 4個のアルキル基を挙げることができ、 好適 にはメチル、 ェチル、 プロピル及びイソブロビル基であり、 特にメチル及びェチ ル基が好適である。 前記一般式 （ I a ) 、 （ I b ) 及び （ I c ) における Rの式 （h ) 及び （ i ) における R 4 、 R s 及び R 7 としては、 水素原子、 メチル、 ェチル、 プロピル及 びイソプロピル基が好適であり、 特に水素原子、 メチル及びェチル基が好適であ る。
前記一般式 （ I a ) 、 ( l b ) 及び （ I c ) における Rの式 （ i ) における R 8 の炭素数 1乃至 4個のアルキル基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ ブロビル、 ブチル、 イソプチル、 t—ブチル基のようなアルキル基が挙げられ、 好適には、 メチル、 ェチル、 プロビル及びイソプロピル基であり、 さらに好適に は、 メチル及びェチル基である。 .
前記一般式 （ 1 ει ) 、 （ I b ) 及び （ I (： ) における Rの式 （ i ) における R 8 の炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基としては、 メ 卜キシ、 エトキシ、 プロボキ シ、 イソプロボキシ、 ブトキシ基のようなアルコキシ基が挙げられ、 好ましくは メ トキシ、 ェ卜キシ及びプロポキシ基である。 前記一般式 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c) における Rの式 （ i ) における R 8 としては、 水素原子、 水酸基、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 メ トキシ、 エトキシ及びプロポキシ基が好適であり、 特に水素原子、 水酸基、 メチ ル、 ェチル、 メ 卜キシ及びエトキシ基が好適である。 前記一般式 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c) における Rにおいて、 式 （ h) に おいて、 nは 1が好適であり、 式 （ i ) において、 n' と n" との合計が、 3、 4又は 5であるものが好適であり、 特に、 3又は 4であるものが好適であり、 ま た、 mは 0が好適である。 前記一般式 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c) における Rは、 好適には、 4— ( 2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （2—ベンゾチアゾリル） ピぺ ラジン一 1 一ィル、 4一 （ 2—ベンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1一ィル、 4 一 （ 6 -メ トキシ一 2 -ベンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1 -ィル、 4一 （6 —メ 卜キシー 2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1ーィル及び 4一 （ 2—ピリ ジル） ピぺラジン一 1ーィル基であり、 さらに好適には、 4— (2—ピリミジニ ル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （ 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1ーィ ル、 4一 （ 2 -ベンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1一ィル、 4— (2—ピリジ ル） ピぺラジン一 1—ィル及び 4一 （ 6—メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル） ピ ペラジン一 1ーィルである。 前記の一般式 （ I a) 、 （ I b) 又は （ I c) カ^ 分子内にカルボキシ基を有 する場合、 それらのカルボキシ基は i呆護基で保護されてエステルとなっていても よく、 そのような保護基としては、 前述の zの 「保護されていてもよいカルボキ シ基」 について挙げられたものと同様のものがあげられる。 前記の一般式 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c) で示される化合物は、 必要に応 じて薬理上許容される塩であることができる。
そのような塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩、 硫酸塩、 リン 酸塩のような鉱酸の酸付加塩； メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベン ゼンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フ マル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩のような有機酸の酸付加塩；又はナトリウム塩 、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 マンガン塩、 鉄塩、 アルミニゥ ム塩のようなカルボン酸の金属塩が挙げられる。 なお、 本発明の化合物 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c) は、 水和物としても存 在することができる。 本発明の有効成分である式 （ I a) 、 ( l b) 及び （ I c) の化合物のうち、 好適なものとしては、
1 ) X力 フッ素原子である化合物、
2) Ύが、 水素原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチル基またはェチル基である化 合物、
3 ) Yが、 水素原子である化合物、
4) Z力 保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
5 ) Q力 式 （d) であり、 かつ、 式 （d) の R2 が、 ジフルォロメ 卜キシ又は 卜 リフルォロメチル基である化合物、
6) Wが、 硫黄原子である化合物、
7 ) T力 ェチリデン、 一 CH = CH-又は— C (C H3 ) 二 CH—基である化 合物、 8 ) τ力；、 ェチリデン基である化合-物、
9 ) R ' 力；、 水素原子 ： メチル、 ェチル、 プロピル、 イ ソブロピル ； 2—ヒ ドロ キシェチル ； 力）レボキシメチル ； 2 —フルォロェチル、 2 —クロロェチル、 2， 2 , 2— ト リフルォロェチル ； 2—ァセ トキシェチル ； フエニルメチル、 フエ二 ルェチル ； 2 —ピリ ジルメチル ； 2—ジメチルアミノエチル、 2—モルホリ ノエ チル ； ァミノ ； メチルアミノ ； メ トキシ ； シクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 2—フルォロシクロプロピル ； フエニル、 2—フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 4—フルオロフェニル、 2 , 4—ジフルオロフェニル ； ビニル、 2—プロべニル ； 又は 2—プロピニル基である化合物、
1 0 ) R 1 が、 メチル、 ェチル、 2—ヒ ドロキシェチル、 シクロプロピル又はメ チルァミノ基である化合物、
1 1 ) R力 4— ( 2—ピリ ミジニル） ピペラジン一 1一ィル、 4— ( 2—ベン ゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （ 2—ベンゾォキサゾリル） ピペラ ジン一 1一ィル、 4 - ( 6—メ トキシー 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （ 6—メ トキシー 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 ーィル 又は 4— ( 2—ピリ ジル） ピぺラジン一 1 ーィル基である化合物、
1 2 ) R力 4一 （ 2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （ 2—ベン ゾチアゾリル） ピぺラジン— 1一ィル、 4一 （ 2—ベンゾォキサゾリル） ピペラ ジン一 1 -ィル、 4 - ( 2—ピリジル） ピぺラジン一 1 ーィル又は 4一 （ 6—メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 ーィル基である化合物が挙げら れる。
本発明の有効成分である前記一般式' （ I a ) 、 （ I b ) 又は （ I c ) で示され る化合物は、 第 1表乃至第 3 1表並びに A表乃至 G表に例示することができる。
第 1表
Figure imgf000033_0001
R 5 R 3
フエ二ノレ 2-才キサソリノレ
2-フルォロフ ニル 2-チアゾリル
3- 〃 2-ィ ミダゾリル
4 - 〃 2-ビリ ジル
2-クロロフヱニル 6-メ 卜キシー 2-ピリ ジル
3- 〃 3-二ト口一 2-ピリ ジル
4- " 3-ァ ΐ ノ一 2-ビリ ジル
2-メ トキシフエ二ル 3-メチルァミ ノ一2-ピリ ジル
3- " 3-ェチルァミ ノー 2-ピリ ジル
4 - 〃 3-フルオロー 2-ピリ ジル
2-二トロフヱニル 3-ピリ ジル
3- 〃 4 - 〃
4- " 2-ベンゾォキサゾリル
2-マミ ノフニニル 5-クロロー 2-ベンゾォキサゾリル
3- 〃 2-ベンゾチアゾリル
4- 〃 5-メチルー 2-ベンゾチアゾリル
2-ジメチルァミ ノフエニル 2-ベンゾィ ミダゾリル
3- " 2-ピリ ミ ジニル
4- " 5-クロロ一 2-ピリ ミ ジニル
2-ト リフルォロメチルフエニル 4-メ トキシ— 2-ピリ ミ ジニル
3- 〃 4. 6-ジメ トキシー 2-ピリ ミ ジニル
4 - " 4-ビリ ミ ジニル
2. 4-ジフルオロフェニル 5-クロロー 6-メチルー 4-ピリ ミ ジニノ
6-メトキシー 2-ベンゾ才キサゾリル 3-ビリダジニル
6-クロ口一 3-ピリダジニル
5-メトキシー 2-ベンゾ才キサゾリル 2-ビラジニル
6-メトキシー 2-ベンゾチアゾリル 3-ベンゾィソォキサゾリル
5-メトキシー 2-ベンゾチアゾリル 3-ベンゾィソチアゾリル 31
第 2表
Figure imgf000034_0001
R 3 R 3
フニニル 2-ォキサゾリル
2-フルオロフヱニル 2-チアゾリル
3 - " 2-イ ミダブリル
4 - " 2-ピリ ジル
2-クロロフェニル 6-メ トキシー 2-ピリジル
〃 - k π - ?- I ] ib
4- " 3-ァミ ノ一 2-ピリジル
2-メ 卜キシフェニル 3-メチルァミ ノ一 2-ピリ ジル
3 - 〃 3-ェチルァミ ノ一 2-ビリ ジル
4- 〃 3-フルオロー 2-ピリ ジル
2-二 卜ロフヱニル 3-ピリ ジル
3- 〃 4 - 〃
4 - 〃 2-ベンゾォキサゾリル
2-ァミ ノフエニル 5-ク口 α— 2-ベンゾォキサゾリル
3- " 2-ベンゾチアゾリル
4- " 5-メチルー 2-ベンゾチアゾリル
2-ジメチルァミ ノフェニル 2-ベンゾィ ミダゾリル
3- " 2 -ピリ ミジニル
4- " 5-クロ口一 2-ビリ ミ ジニル
2-卜リ フルォロメチルフエニル 4 -メ トキシー 2-ビリ ミ ジニル
3- 〃 4. 6-ジメ 卜キシ一 2-ピリ ミ ジニル
4- 〃 4-ピリ ミ ジニル
2. 4-ジフルオロフェニル 5-クロロー 6-メチルー 4-ピリ ミ ジニノ L
6-メトキシー 2-ベンゾ才キサゾリル 3-ピリダジニル
6 -クロロー 3 -ピリダジニル
5-メ トキシー 2-ベンゾ才キサゾリル
2-ビラジニル
6-メトキシー 2-ベンゾチアゾリル 3-ベンゾィソォキサゾリル
5-メトキシー 2-ベンゾチアゾリル 3-ベンゾイソチアゾリル 第 3表
Figure imgf000035_0001
フ ニル 2-ォキサゾリル
- 'ルォ口フ -ル 2-チアゾリル
- 2-ィ ミダゾリル
- 2-ビリ ジル
ί-クロ口フエニル 6-メ トキシー 2-ピリ ジル
3-二トロー 2-ビリ ジル
3-ァミ ノ一 2 -ピリ ジル
！-メ トキシフ Xニル 3-メチルァミ ノ一 2-ビリ ジル
3-ェチルァミ ノ一 2 -ピリ ジル
3-フルオロー 2-ピリジル
ニトロフヱニル 3-ピリ ジル
4- "
2-ベンゾォキサゾリル
-ァミ ノフ ニル 5-クロロー 2-ベンゾォキサゾリル - " 2-ベンゾチアゾリル
- 〃 5-メチルー 2-ベンゾチ了ゾリル -ジメチルァミ ノフヱニル 2-ベンゾィ ミ ダゾリル
- " 2-ピリ ミ ジニル
5-クロロー 2-ピリ ミ ジニル ト リフルォロメチルフエニル 4-メ トキシー 2-ピリ ミ ジニル
- " 4. 6-ジメ トキシー 2-ピリ ミ ジニル - 〃 4-ピリ ミ ジニル
. 4-ジフルオロフェニル 5 -クロロー 6-メチル一4-ピリ ミ ジニル-メトキシー 2-ベンゾォキサゾリル 3-ピリダジニル
6-クロロー 3-ピリダジニル
-メトキシー 2-ベンゾォキサゾリル 2-ビラジニル
-メ卜キシ一 2-ベンゾチアゾリル
3-ベンゾィソォキサゾリル
-メトキシー 2-ベンゾチアゾリル
3-ベンゾィソチアゾリル 3 ^
第 4表
Figure imgf000036_0001
R
フニニル 2-ォキサゾリル
-フルォ口フ ニル 2-チアゾリル
3- 2-ィ ϊダゾリル
4- 2-ピリ ジル
2-クロ口フニニル 6ーメ 卜キシー 2—ピリ ジル
3- 3-二 トロー 2-ピリ ジル
4— 6- 〃
2-メ 卜キシフ ニル 3-ァ ί ノ一 2-ピリ ジル
3- 3-メチルァミ ノ一 2-ビリ ジル
4- 3-ェチルァミ ノー 2-ピリ ジル
2-二卜キシフエニル 3-フルオロー 2-ビリ ジル
2-二 トロフユニル 3-ピリ ジル
3- 4 - "
4- 2-ベンゾォキサゾリル
2 -アミ ノフ iニル 5-クロロー 2-ベンゾォキサゾリル
3- 2-ベンゾチアゾリル
4- 5-メチルー 2-ベンゾチアゾリル
0 -ジメチルァ ミ ノフエニル 2 -べンゾィ ミダゾリル
3- " 2-ビリ ミ ジニル
4- " 5-クロロー 2-ピリ ミ ジニル
2-卜 リフルォロメチルフ ニル 4-メ トキシ一 2-ピリ ミ ジニル
3- " 4. 6-ジメ トキシー 2-ピリ ミ ジニル
4- 〃 4-ビリ ミ ジニル
2 4-ジフルオロフェニル 6-ェチル - 4-ビリ ミ ジニル
2 -メチルフ ニル 6-クロロー 4-ピリ ミ ジニル
3- " 5-クロロー 6-メチル一4-ピリ ϊ ジニル
3-ヒ ドロキシフエニル 3-ピリダジニル
6-メ卜キジ一 2-ベンゾォキサゾリル 6-クロロ一 3-ピリダジニル
2-ビラジニル
5-メ卜キシー 2-ベンゾォキサゾリル
3-ベンゾィソォキサゾリル
6-メ卜キシー 2-ベンゾチアゾリル
3-ベンゾィソチアゾリル
5-メトキシー 2-ベンゾチアゾリル 第 5表
Figure imgf000037_0001
R R
ニニル 2-ォキサゾリル
フルオロフェニル 2-チアゾリル
2-ィ ミダゾリル
2-ビリジル
クロロフ χニル 6-メ 卜キシー 2 -ピリ ジル
3-二トロー 2-ピリ ジル
3-ァミ ノー 2-ピリ ジル
メ トキシフェニル
〃 3-メチルァミ ノー 2-ピリ ジル
3-ェチルァミ ノ一 2-ピリ ジル
3-フルオロー 2-ビリ ジル
ニトロフニニル 3-ピリ ジル
〃
4- 〃
2 -べンゾォキサゾリル
-ァミ ノフ iニル
- // 5-クロロー 2-ベンゾォキサゾリル ― // 2-ベンゾチアゾリル
5-メチル一 2-ベンゾチアゾリル
-ジメチルァミ ノフニニル 2-ベンゾィ ミダゾリル
- ノ/
- // 2-ピリ ミ ジニル
- 5-クロ口一 2-ピリ ミ ジニル
- ■卜 リフルォロメチルフ iニル 4-メ 卜キシー 2-ピリ ミ ジニル
- 4. 6-ジメ トキシー 2-ビリ ミ ジニル- 4-ピリ ミ ジニル
. 4-ジフルオロフ ニル 5-クロロー 6-メチルー 4-ピリ ϊ ジニル-メ卜キシー 2-ベンゾォキサゾリル 3-ピリダジニル
- 6-クロ□—3-ピリダジニル メトキシー 2-ベンゾォキサゾリル 2-ビラジニル
-メトキシー 2-ベンゾチアゾリル
3-ベンゾィソォキサゾリル
-メ卜キシー 2-ベンゾチアゾリル
3-ベンゾィソチアゾリル 第 6表
Figure imgf000038_0001
R :
b •
フ ル 2-ォキサゾリル
-フルオロフェニル 2-チアゾリル
- 2-ィ ミ ダゾリル
- 2-ビリ ジル
-クロ口フ ニル 6-メ トキシー 2 -ピリ ジル
- '/
3-二トロー 2-ピリジル
- //
3-ァミ ノ一2-ピリジル
-メ トキシフ ル 3-メチルァミ ノ一 2-ピリ ジル
- 3-ェチルァミ ノー 2-ピリ ジル
- 3-フルオロー 2-ピリ ジル
ニトロフ Λニル 3-ビリジル
4- ,'
2- ル
ァ ミ ノフ ニル 5-ク□ π - 2- リル - " 2-ベンゾチアゾリル
- " 5-メチルー 2-ベンゾチアゾリル
-ジメチルァミ ノフエニル 2-ベンゾィ ミダゾリル
- " 2-ピリ ミ ジニル
- 5-クロ口一 2-ピリ ミ ジニル
-ト リフルォロメチルフェニル 4-メ 卜キシー 2-ピリ ミ ジニル
- 4. 6-ジメ 卜キシ一2-ピリ ミ ジニル - 4-ピリ Ϊ ジニル
4-ジフルオロフェニル 5-クロロ一 6-メチルー 4-ピリ ミ ジニル メチルフ工ニル 3-ピリ ダジニル
4 ヒ ドロキシフェニル 6-クロ口一 3-ピリダジニル
6 メ卜キシー 2-ベンゾォキサゾリル 2-ビラジニル
メ卜キシー 2-ベンゾォキサゾリル 3-ベンゾィソォキサゾリル メ卜キシー 2-ベンゾチアゾリル 3-ベンゾィソチアゾリル
メトキシー 2-ベンゾチアゾリル 3Ί
第 7表
Figure imgf000039_0001
R R R ;
メチル メ トキシ 3-クロロフ ニル
4-フルオロフヱニル 4-二卜ロフヱニル 2. 4-ジフルオロフニニル 4-ジヌチル7ミノフエニル メチル ジフノレォロメ 卜キシ 2 -メチルフユニル
2-メ 卜キシフ ニル
3- "
4- "
2-ヒ ドロキシフ エニル 4-クロ口フエニル 4 -フノレオロフ ェニル 2-ピリ ジル
2-ピリ ミ ジニル イ ソプロピル 2-メ トキシフニニル
2-ピリ ミ ジニル
4-フルォロフェニル 2-ァミ ノフエニル 2, 4-ジフルオロフヱニル 2-トリフルォ 0； (チ;レフ ル シクロブチル 2-ピリ ミ ジニル シク口へプチル
シク口へキシル
メ トキシ
2- 7ルォ13シク[]プ0ビル
ェチル エトキシ 2 -メ 卜キンフニニル
H ジフルォロメ トキシ
2-ヒ ドロキンェチル
2-ァセ トキシェチル
カルボキシメチル
2-ジメチルァミ ノェチル
2-モルホリノェチル
2 -ピリ ジルメチル
メチルァミ ノ
2-ヒ ドロキシェチル 2-ピリ ミ ジニル メチルァミ ノ
ビニル
2-プロぺニル
ェチニル
2-プロビニル
シク口プロビルメチル
2. 4-ジフルオロフヱニル 3ί
第 8表
Figure imgf000040_0001
R 1 R 2
ジフルォロメ トキシ 2—べンゾチアゾリル
メチル 〃 1)
ノノ ノ / 6—クロル一 2—べンゾチアゾリル ズノ 〃 6ーメ トキシー 2—べンゾチアゾリル
2—ヒドロキシェチル 1) 2—べンゾチアゾリル
2—メ 卜キシェチル 〃 2—ピリミジニル
H 〃 2—べンゾチアゾリル
シクロプロピル ジフルォロメチル 2—ピリミジニル
メチルァミノ ジフル才ロメ 卜キシ 2—べンゾォキサゾリル
3 ?
第 9表
Figure imgf000041_0001
X R ' R
F ェチル メ トキシ 2, 4-ジクロロフヱニル
C £ 3, 4- "
卜ナフチル
2- "
F 2-フルォロェチル 2, 4-ジクロロフェニル
C i 3, 4- "
卜ナフチル
2- "
F シクロブ口ビル 2, 4-ジクロロフ ニル
C 2 3. 4- "
エトキシ 1 -ナフチル
プロポキシ 2- "
F ェチル ジフルォロメ トキシ 2, 4-ジフルオロフェニル c e 2, 4-ジクロロフヱニル
3. 4-ジクロロフ ニル フノレオロメ トキシ 卜ナフチル
卜 リフルォロメ トキシ 2- "
F 2 -フルォ口ェチル ジフルォロメ トキシ 2. 4-ジフルオロフ ニル
C i 2, 4-ジクロロフ ニル
3. 4-ジクロロフ ニル フルォロメ トキシ 1-ナフチル
ト リフルォロメ トキシ 2- "
F シクロプロピル ジフルォロメ トキシ 2. 4-ジク□□フニニル c i 3, 4-ジク□□フニニル フルォロメ 卜キシ 1-ナフチル
トリフルォロメ トキシ 2 - "
F フルォロメ トキシ 2-ォキサゾリル
ジフルォロメ トキシ 2-ピリ ジル
イソプロビル 2-メ 卜キシフニニル
〃 シクロブ口ピル ジフルォロメ卜キシ 2 リル 第 1 0表
Figure imgf000042_0001
R ' n R : R ニチル メ トキシ 2-ピリ ジル H
2 -フルォロェチル H シクロプロビル
ェチル 2 -ピリ ミ ジニル
2-フルォ口ェチル
シク口プロビル
ェチル
メチル
2 -フルォロェチル
シクロプロピル
ェチル 2-ピリ ジル
2-フルォロェチル
シクロプロビル
ェチル ジフルォロメ トキシ H
2-フルォ口ェチル
シクロプロピル
ェチル 2-ピリ ミ ジニル
2-フルォロェチル
シクロプロビル
ェチル
メチル
2-フルォロェチル
シクロブ口ピル
ェチル 2-ピリ ジル
2-フルォ口ェチル
シクロプロピル
メチル 2-ピリ ミ ジニル メチル ェチル
シクロプロピル
メチル 卜リフル才ロメチル ノノ 2—ベンゾォキ H ノノ
卜ゾリル 第 1 1表
Figure imgf000043_0001
R
シクロブ口ビル H 2-メ 卜キシフ ニル ェチル 〃
2-フルオロフェニル 3-メ トキシフ JLニル
4-フルォ口フエニル 4-ト リフルォロメチルフニニル 2, 4-ジフルオロフェニル 3-ァミ ノフ ニル
シク口プロピル 2-ピリ ジル
ニチル
2-フルォロェチル
4-フルォロフェニル
シク口プロピル F 2 -メ トキシフ ニル メチル 2-フルオロフ ニル ェチル 2-メ トキシフ ニル
2-フルォロェチル
〃
2-ビリ ジル
シク口プロビル
4-フルォロフエニル 4-メ トキシフェニル
2. 4-ジフルオロフ ニル 4-ァミ ノフエニル
メチル C ί 3-フルオロフェニル
4-フルォ口フェニル 2-ニ トロフ ニル
2. 4-ジフルォ口フヱニル 2-ジメチルァ i ノフ .ニル メチル B r 4 -フルオロフェニル
メチル 2-クロロフヱニル
4 -フルォロフ -ニル 3-ニトロフニニル
2. 4-ジフルオロフ ニル 3-ジメチルァミ ノフ . .ニル ェチル フルォロメチル 2-ピリ ミ ジニル
シクロプロビル H
t -ブチル
2, 4-ジフルォ口フ丄ニル
2-フルォロェチル F
2-ヒ ドロキンェチル
ェチル C I
メチル
フ オ 0 メ - i 第に 2表
Figure imgf000044_0001
R :
フエニル 2-ォキサゾリル
-フルオロフヱニル 2-チアゾリル
- " 2-ィ ミダゾリル
- " 2 -ピリ ジル
-クロロフヱニル 6-メ トキシー 2 -ピリ ジル
- " 3-二ト口— 2-ピリ ジル
- " 4-ァミ ノ一 2-ピリ ジル
-メ トキシフニニル 3-メチルァミ ノ一2-ビリ ジル
- " 3-ェチルァ
- " ノ一 2-ピリ ジル
3-フルォ口 ■2 -ピリ ジル
-二卜ロフ ニル 3-ビリ ジル
- " 4- "
- " 2 ル
-ァミ ノフ ニル 5-クロロ一 2-ベンゾォキサゾリル - " 2-ベンゾチアゾリル
- " 5 -メチルー 2-ベンゾチアゾリル -ジメチルァミ ノフェニル 2-ベンゾィ ミダゾリル
- " 2-ピリ ミ ジニル
- 〃
5-クロ口一 2-ピリ ミ ジニル
-ト リフルォロメチルフエニル 4-メ 卜キシー 2-ピリ ミ ジニル
- " 4. 6-ジメ 卜キシ一2-ピリ ミ ジニル - " 4-ビリ ミ ジニル
. 4-ジフルオロフヱニル 5-クロロ一 6-メチルー 4-ピリ ソ. -ル
3-ピリダジニル
6-クロロー 3-ピリダジニル
2 -ビラジニル 第 13表
Figure imgf000045_0001
X Y n R3 R4
C i H 1 2.4-ジクロロフエニル H
3.4- ァミ ノ 1-ナフチル
2 - "
F H 2 2-ビリ ジル
2-ピリ ミ ジニル
1 2-ピリ ジル メチル
2-ピリ ミ ジニル
第 1 4表
Figure imgf000046_0001
G A R 3 c Λ-フルオロフヱニル C H C H 3 2-ォキサゾリ ル
- " C H C H , - ,' 2-チアゾリ ル
l タソ リ ノレ
-クロロフニニル 2-ピリ ジル
- " 〃 6 -メ 卜キシー 2-ピリ ジル
- " 3-二 卜 ロー 2-ピリ ジル
-メ 卜キシフ ニニル 3-ァミ ノ一 2 -ピリ ジル
- "
- " 3 チルァミノ- 2-ヒ'リジル
3-工チル 7ミノ- 2 -ピリジル
-二 卜口フ ニル 3-フルオロー 2-ピリ ジル
- " 3-ピリ ジル
- " 4 - "
-ァ ミ ノ フ ニル 2-ベンゾォキサゾリル
- " 〃
- " 5-ク 0 D- 2-ベン'/ォキサゾリル 〃
2-ベンゾチアゾリル
- Wチルァ フエニル 5 チル -2 -ベン'/チ了'/1 Jル 〃
- " 2-ベンゾィ ミ ダゾリル
- " 2-ピリ ミ ジニル
-ト') け πノチルフエニル 〃 5-ク ビ1 Jミジコレ
- " 4 トキシ -2-ビ Ήジニル
- " 4, 6- シ -2-ビリミジ二)レ
, ルォ Dフエニル 4-ピリ ミ ジニル
-ピリ ミ ジニル CH2C1 5-ク ππ-6 チル -4-ピリミジニル
CH20H 3-ピリ ダジニル
CH20CH3 6-ク οα-3-ビリダ'; レ
2-ビラジニル 〃
2-ピリ ミ ジニル H
N C H o 第 1 5表
Figure imgf000047_0001
R'1 G G1 A P
2-ピリ ミ ジニル CH S H 1
C H3
CH2F
NH CHa
NCH3
CH2 H
CH3
H 0
CH3
N 1
C H C〇
第 1 6表
Figure imgf000048_0001
X Y n R3 R4
C 1 H 1 2.4-ジクロロフエニル H
3.4- "
ァミ ノ i-ナフチル
2 - "
F H 2 2-ビリジル
2-ピリ ミ ジニル
1 2-ピリジル メチル
2-ピリ ミ ジニル
第 1 7表 〇OH
Figure imgf000049_0001
R1 R3 シクロプロビル 2-ピリ ジル
ェチル 〃
2-フルォロェチル
4-フルオロフェニル 2-メ 卜キシフ iニル ェチル 〃
2-ピリ ミ ジニル
2.4-ジフルオロフ ニル 〃
第 I 8表
Figure imgf000050_0001
X Y Z R 1 R 2 R 3
H H カルボキン ェチル ジフ 1レオ 0 キン 2 -ピリミジニル
F 5 -テ卜ラゾリル
F カルボキシ シク!]ブ C3ビル F
H ェトキシカルボニル ェチル ジフルォ I ^トキ
2-モ リブ ί シカル.†:ニル
2-ビベリジ トキシカルボニル
2- (4 チルビペリジノ）ェトキ'ンカ Miニル
2-モ)はリノ iトキシカルす:ニル メチル 2-メトキシフ iニル メチル カルボキシ ェチル H
メチルァミノ ジフルォ 0メトキ;/ 2-ビリミジニル チル 7ミノ
ベンジル了ミノ
フエニル
H 了セ シ キシjルポニル 2-ビリミジニル
第 I 9表
Figure imgf000051_0001
D C
R1 R7 R" m n' n
2-ピリ ミ ジニル H H 0 i 2 フニニル H 4-OH 0 1 2
H 0 1 2
2-ピリ ミ ジニル メチル H 0 1 2
H H 1 1 2 メチル H 1 1 2
H H 0 2 2 メチル H 0 2 2
H H 0 1 3
H H 0 1 1
第 20表
R
Figure imgf000052_0001
R2 R3 T
H 2-ピリ ミ ジニル
― CH3 メ 卜キシ 〃 ジフルォロメ 卜キシ 〃
ノ / 〃
\ /
〃
\
〃
C H3
第 2 1
Figure imgf000053_0001
R' R2 R3 W ェチル ジフノレオ口メ 卜キン 2-ピリ ϊジニル S メ トキシ 〃
〃 ジフルォロメ トキシ 〇 メ トキシ
ジフルォロメ トキシ 2-ビリジル S
〃 メ 卜キシ 〃
I
第 2 2表
Figure imgf000054_0001
R 3 R 3
フェール it つ
Δ ~ -ォゃサゾリル
つノノ itレ π Uつノェ― -― itレ , 厶 - ナ ノ リリレ
ーノ S t
Δ 々ッ*、ノ尸 1リ 1ノレ
A 一 ーレし · 1ソ 1ン yノレ
n
厶 ノ d U ノ ノレ b "ーメ 卜ヤン —ヒリン1レ
ゾノ o - ノリレ才 D — 2—ヒリン レ
4― つ
ノノ ヒリンリレ
ム •
* ン ノェ—ノレ
)} ム 一べ、、ンノ、ノ厂 - "T廿ソ、ノ , Uソ ノ】しレ
4 - // · 、ノ、；"
一 ； 7 U ロー —ヘンノ ャり 、ソ广 1リ 1 tlレ
2 二トキシフユニル 2■ -べンゾチアゾリル
2 - 卜リフル才ロメチルフエニル 5ーメチルー 2 —べンゾチアゾリル
3 - 0
一べンゾィミダゾリル
4 - - ノノ 2 ピリミジニル
2 , 4ージフルオロフェニル 5 クロロー 2 ビリミジニル
2 - -メチルフエニル 4ーメ 卜キシー 2 ピリミジニル
3 - - )) 4 . S—ジメ トキシー 2 ピリミジニル
2 - -メチルチオフユニル 4 ビリミジニル
3 - - ノ / 6ーェチルー 4 ピリミジニル
4 - ノノ 6 クロロー4 ピリミジニル
2 - -ェチルチオフエニル 5 クロロー 6—メチルー 4 ピリミジニル
3 - - 〃 3ービリダジニル
4 - - // 6 クロロー 3—ビリダジニル
2 ビラジニル
3 -ベンゾイソ才キサゾリル 3一べンゾイソチアゾリル
6-メ卜キシ 2-ベンゾチアゾリル 6-メ卜キシー 2-ベンゾ才キサゾリル
5-メトキシー 2-ベンゾチアゾリル 5- -メ トキシー 2-ベンゾォキサゾリル 第 2 3表
し
Figure imgf000055_0001
フェニレ 2一才キサゾリル
2—フノレ才ロフエ二レ 2一チアゾリル
ά - " 2—ィ；：タゾリル
4一 2—ビリンル
2—ク D口フエニル 6—メ 卜キシー 2—ピリジル
3— / 3—フルォコ一 2—ビリジル
4一 ノ / 3—ピリジ Jレ
2—メ 卜キシフエニル 4一 a
つ · ·
3— " 2一べンゾォキサゾリル
4 - » 5—クロロー 2—ヘンゾォキサゾリル
2—エトキシフエニル 2—べンゾチアゾリル
2—トリフルォ αメチルフ ニル 5—メチルー 2—ペンゾチアゾリル
3 - " 2一べンゾィミダゾリル
4一 ノノ 2—ビリミジニル
, 4ーンノ レ; Oノエ一 Jレ 5—フコロー 2—ヒリ：、；ン、 ·ー—ル，
2—メチルフエニル 4ーメトキシー 2—ピリミジニル
3 - it 4 , 6—ジメトキシー 2—ピリミジニル
2ーメチルチオフ ニル 4一ビリミジニル
3 - " S—ェチルー 4—ピリミジニル
4一 " 6—クロ α— 4一ピリミジニル
2ーェチルチオフエニル 5—クロロー 6—メチルー 4ービリミジニし
3 - " 3—ビリダジニル
4一 » S—クロロー 3—ビリダジニル
6-メトキシー 2-ペンゾォキサゾリル 2—ビラジニル
5-メトキシー 2-ペンゾォキサゾリル 3-ベンゾイソ才キサゾリル
6-メトキシー 2-ベンゾチアゾりル 3-ベンゾィソチアゾリル
5-メトキシ一 2-ベンゾチアゾリル _
第 2 4表
Figure imgf000056_0001
R 3 R 3
フエニル 2—ォキサゾリル
2—フルオロフニニル 2一チアゾリル
3 - 1) 2—イミダゾリル
4一 " 2—ピリジル
2—クロ πフエ二レ 6—メ トキシー 2—ビリ ル
3 - " 3—フルォロー 2—ピリジル
4一 υ 3—ピリジル
2—メ 卜キシフエニル 4 - "
3 - " 2—べンゾォキサゾリル
4一 " 5—クロロー 2—べンゾォキサゾリル
2—二トキシフエニル 2—べンゾチアゾリル
2—トリフルォロメチルフニニル 5—メチルー 2—べンゾチアゾリル
3 - ノノ 2—べンゾイミダゾリル
4一 " 2—ピリミジニル
2， 4ージフルオロフェニル 5—クロロー 2—ピリミジニル
2—メチルフユニル 4ーメトキシー 2—ビリミジニル
3 - / 4 . 6—ジメ 卜キシー 2—ビリミジニル
2—メチルチオフエニル 4一ピリミジニル
3 - » 6ーェチルー 4一ピリミジニル
4一 " S—クロロー 4一ピリミジニル
2—二チルチオフエニル 5—クロロー S—メチルー 4一ピリミジニル
3 - » 3—ビリダジニル
4一 ！' 6—クロロー 3—ビリダジニル
6-メトキシー 2-ベンゾォキサゾリル 2—ビラジニル
5-メ卜キシー 2-ベンゾォキサゾリル 3-ベンゾイソォキサゾリル
6-メトキシー 2-ベンゾチアゾリル 3-ベンゾイソチアゾリル
5-メトキシー 2-ベンゾチアゾりル 第 2 5表
Figure imgf000057_0001
b
第 2 6表
Figure imgf000058_0001
R3 R 1 R-3 ブチル フェ： ル ィ 1 V /ブノ フ ノ】しレ フエ： ル
// 2一クロロフヱニル ノ / 2—クロ口フエニル ノノ 3 ノノ ゾ / 3 - II
JJ 4 // 一 ガ
JJ 2一フルオロフェニル // 2—フルオロフ-二ル
" •3 ノノ ノノ 3一 »
JJ 4 » 〃 4一 11
2ーメ トキシフ Xニル 〃 2—メ トキシフニニル
〃 3 1) ノ / 3 - )1
4 1) ゾノ 4一 )1 ノノ 2 トリフルォロ ノ / 2― トリフルォロ ノノ 3 'メチルフ Xニル ノノ 3 - メチルフ Xニル ノノ 4 ノノ 4一
Figure imgf000058_0002
2一ピリジル 〃 2—ピリジル
JJ 3 II 〃 3 - II
JJ 4 1) ガ 4 - 1)
" 2一ビリミジニル 〃 2—ピリミジニル ノノ 4 /ノ 〃 4一 ノノ
// 2ーメチルチオフ iニル 2—メチルチオフニニル ノノ 3 〃 3 - II ノノ 4 » ；/ A一 ノノ
JJ 2 —ェチルチオフヱニル ノノ 2—ェチルチオフエニル
JJ 3 ノノ ノノ 3 -
〃 4 ノ / 一 )1 第 2 7表
Figure imgf000059_0001
R 1 R3 R ' R3
フェニル ノノ 1 u— ίプノ ^ア ¥-ノ IIレ フェニル
一クロ口フエニル ノノ 2一クロ口フエニル
" 3 - 〃 η 3 ― II n 4一 " ノノ 4 ― ノノ
n 2一フルオロフェニル ノノ 2一フルオロフヱニル n 3 ― ノノ ノノ 3 ― ノノ ノノ 4 ― ノノ 4 ― ノノ
2ーメ トキシフユ二ル 2ーメ トキシフニニル
3 ノ/ 3 ― II
// 4 - " ノノ 4 ― 11
// 2一ピリジル 2一ピリジル
/ 3 )) ノノ 3 ― ノノ
// 4 // 4 ― 11
n 2
Figure imgf000059_0002
ノノ 2一ピリミジニルj 4一 ノノ 4 ― ノノ
n 2ーメチルチオフエニル 2ーメチルチオフエニル
// 3 3 ― II u 4 4 "
ノノ 2ーェチルチオフエニル 2ーェチルチオフエニル
3一 if 3 ))
ノ/ 4 ― ノノ 4 ― )1 ¾ 2 8表
Figure imgf000060_0001
R' R 3
R
メチルァミノ フェニル 2ーヒドロキシェチル フェニル
2—クロ口フエニル 2—クロロフニニル 3 - " 3 - " 4 4 ι>
2—フルオロフ：：！ニル 2—フルォ αフエニル
3— " 3 - " 4 4 - "
2—メ トキシフニニル 2ーメ トキシフエ二ル 3 - " 3 - )'
4 - " 4― it
2—ピリジル 2—ビリジル
3 - » 3— "
4― a 4 - "
2—ピリミジニル 2—ビリ ミジニル
4― " 4
2—メチルチオフエニル 2—メチルチオフニニル
3 - " 3 - "
4 - " 4― "
2ーェチルチオフニニル 2—ェチルチオフエニル 3— 〃 3 - "
4 II 4 - η 第 2 9表
Figure imgf000061_0001
1
Rズ R
—フルォコェチル フェニル 2ーク o口ェテ フェニ レ
2ーク oコフエニル 2. 2. Z -ト リフルォロェチル
3 - " 2—クロロェチル 2 —ク σ πフ ニん
4 - " 2.2.2-トリフルォ dェチル
2—フんオロフ 二 2—クっコェチル 4一フルオロフェニル
3 - , 2.2. 2-ト リフルォロェチル
4一 " 2—クロ口ェチル 2 —メ トキシフ 二ル
2—メ トキシフエニル 2. 2-ト リフルォ口ェチル
3 - " 2一クロ口ェチル 2一ピリジル
4 - " 2.2.2-ト リフルォ c:ェチル
2 —ト リフルォロメチルフ 二 し 2—ク σ口ェチル 2一ビリ ミジニル
3 - 2.2.2- フんォ αェチル
4 -
2ービリジル
3 - '
4一
2—ビリミジニル
4 - "
2—メチルチオフユニル
3— "
4 - "
2—二チんチオフ ニル
3 - "
4 - 第 3 0表
Figure imgf000062_0001
R R
メチル 2 - -ビリジル メチル ノノ 2 - -ビリミジニル ノノ ノノ 2 - -メ トキシフユ二ル 11 ノノ 2 - -クロ口フエニル II ェチル 2 - -ビリジル ノノ ノノ 2 - -ビリミジニル 11 ノノ 2 - -メトキシフニニル ノノ ノノ 2 '一クロ口フエニル
ィソブロビル 2 -ピリジル )) ノノ 2一ピリミジニル ノノ ノノ 2ーメトキシフエ二ル 1)
2一クロ口フユニル )) シクロブ口ビル 2一ピリジル )) ノノ 2一ピリミジニル )1 ノノ 2ーメ 卜キシフニニル ノノ ノノ 2一クロ口フユニル II
2—フルォロェチル 2一ピリジル " ノノ 2一ピリミジニル ノノ ノゾ 2ーメトキシフエ二ル )) ノノ 2一クロ口フエニル ノノ 第 3 1表
Figure imgf000063_0001
R 3 メチル 2 - -ピリジル
〃 2 - -ビ IJミジニ し ノノ 2 - -メ 卜キ、 ノっ 二 jし ノノ 2 - -ク Ό αフエニ レ ェチル 2 - -ビリジリレ
2 - -ピリミジニル ノノ 2 - -メ トキシフエニル ノノ 2 - -クロロフヱニル ィソブロビル 2 - -ビリジル
/) 2 - -ピリミジニル
}) 2 - -メ トキシフエ二ル
}} 2 - -クロロフヱニル シクロブ口ビル 2 - -ピリジル
ノノ 2 - -ピリミジニル ノノ 2 - -メ トキシフエ二ル
2 - クロロフヱニル
2—フルォロェチル 2 - -ビリジル
ノノ 2 ビリミジニル ノノ 2 -ーメ トキシフエ二ル ノノ 2 クロロフヱニル A表
Figure imgf000064_0001
2
R ' R プロピル 3—ベンゾィソォキサゾリル
3一べンゾィソチアゾリル 6 —メ 卜キシ一 2 —ベンゾォキサゾリル
5 —メ 卜キシー 2 —べンゾォキサゾリル 6 —メ 卜キシー 2 —ベンゾチアゾリル
5 —メ トキシ一 2 —ベンゾチアゾリル
2一べンゾチアゾリル
2—べンゾォキサゾリル ィソプロピル 3一べンゾィソォキサゾリル
3一べンゾィソチアゾリル
6 —メ 卜キシー 2 —べンゾォキサゾリル 5 —メ トキシー 2—べンゾォキサゾリル
6—メ 卜キシ一 2—ベンゾチアゾリル 5—メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル
2—ベンゾチアゾリル
2—べンゾォキサゾリル B表
Figure imgf000065_0001
R 1 R ブチル 3—べンゾィソォキサゾリル
3一べンゾィソチアゾリル 6 —メ 卜キシー 2—べンゾォキサゾリル
5 —メ 卜キシ— 2 —ベンゾォキサゾリル
6—メ トキシー 2—べンゾチアゾリル
5—メ トキシー 2 —ベンゾチアゾリル
2一べンゾチアゾリル
2—ベンゾォキサゾリル ィソブチル 3一べンゾィソォキサゾリル
3—ベンゾィソチアゾリル
6—メ トキシー 2 —べンゾォキサゾリル 5—メ トキシー 2 —べンゾォキサゾリル 6 —メ トキシー 2 —ベンゾチアゾリル
5—メ トキシー 2 —べンゾチアゾリル 2一べンゾチアゾリル
2一べンゾォキサゾリル C表
Figure imgf000066_0001
R 1 R 水素原子 3一べンゾィソォキサゾリル
3一べンゾィソチァゾリル 6—メ 卜キシー 2 —ベンゾォキサゾリル 5—メ 卜キシ— 2—ベンゾォキサゾリル 6 —メ トキシー 2 —べンゾチアゾリル
5 —メ トキシ一 2 —べンゾチアゾリル
2—ベンゾチアゾリル
2—べンゾォキサゾリル シクロブチル 3—べンゾィソォキサゾリル
3—べンゾィソチアゾリル
6 —メ トキシー 2 —べンゾォキサゾリル
5 —メ トキシー 2 —べンゾォキサゾリル
6 —メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル 5—メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル
2—べンゾチアゾリル
2—べンゾォキサゾリル D表
Figure imgf000067_0001
R 1 R シクロペンチル 3—ベンゾィソォキサゾリル
3—べンゾイソチアゾリル 6—メ トキシー 2—べンゾォキサゾリル
5—メ 卜キシ一 2 —べンゾォキサゾリル
6—メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル
5—メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル
2—べンゾチアゾリル
2一べンゾォキサゾリル メ チルァ ミ ノ 3一べンゾィソォキサゾリル
3—べンゾイソチアゾリル
6—メ トキシー 2—べンゾォキサゾリル 5—メ 卜キシー 2—ベンゾォキサゾリル 6—メ 卜キシ一 2—ベンゾチアゾリル
5—メ トキシー 2—べンゾチアゾリル 2一べンゾチアゾリル
2—べンゾォキサゾリル E表
Figure imgf000068_0001
R 1 R 一 フ ルォ ロ ェチル 3一べンゾィソォキサゾリル
3—べンゾイソチアゾリル 6—メ トキシ— 2 —べンゾォキサゾリル
5—メ トキシー 2 —べンゾォキサゾリル
6 —メ トキシ一 2 —べンゾチアゾリル
5 —メ 卜キシ一 2 —べンゾチアゾリル
2—べンゾチアゾリル
2—べンゾォキサゾリル — ヒ ド ロ キ シェチル 3—べンゾイソォキサゾリル
3—べンゾィソチアゾリル
6 -メ 卜キシー 2—べンゾォキサゾリル
5 —メ トキシー 2—べンゾォキサゾリル
6—メ 卜キシー 2 —ベンゾチアゾリル 5—メ 卜キシ一 2 —べンゾチアゾリル
2一べンゾチアゾリル
2一べンゾォキサゾリル F表
CCHDH
Figure imgf000069_0001
R 1 R R メチル 3—べンゾイソォキサゾリル メチル
3—べンゾイソチアゾリル メチル 6—メ 卜キシー 2 —ベンゾォキサゾリル メチル 5—メ 卜キシー 2—べンゾォキサゾリル メチル
6 —メ 卜キシー 2 —ベンゾチアゾリル メチル
5—メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル メチル
2—べンゾォキサゾリル メチル ェチル 3—べンゾイソォキサゾリル メチル
3—べンゾイソチアゾリル メチル 6—メ トキシー 2—べンゾォキサゾリル メチル 5—メ トキシー 2—べンゾォキサゾリル メチル 6 —メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル メチル 5—メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル メチル
2—べンゾチアゾリル メチル
2—べンゾォキサゾリル メチル G表
Figure imgf000070_0001
R R メチル 3—ベンゾイソォキサゾリル
3—べンゾイソチアゾリル 6—メ 卜キシー 2—ベンゾォキサゾリル
5—メ 卜キシ— 2—べンゾォキサゾリル
6—メ 卜キシー 2—ベンゾチアゾリル
5—メ トキシ— 2—べンゾチアゾリル
2—べンゾチアゾリル
2—ベンゾォキサゾリル ェチル 3—べンゾイソォキサゾリル
3一べンゾィソチアゾリル
6—メ トキシ— 2—ベンゾォキサゾリル 5—メ 卜キシー 2—べンゾォキサゾリル 6—メ トキシー 2—べンゾチアゾリル
5—メ 卜キシ一 2—べンゾチアゾリル 2—べンゾチアゾリル
2一べンゾォキサゾリル 本発明の有効成分である前記一般式 （ I a) 、 （ 〖 b) 又は （ I c) で示され る、 より好適な化合物としては、
1—シクロプロピル一 6—フルオロー 8— 卜 リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4—ォキソ一 7— [4— （2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1 一ィル] キ ノ リ ン一 3—カルボン酸、
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—ト リフルォロメチル一 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [4一 （2—ピリジル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン— 3—カルボン酸、
1—シクロプロピル一 6-フルォ口一 8— ト リフルォロメチル一 1 , 4—ジヒ ドロー 4—ォキソ一 7- [4— （2—メ トキシフエ二ル） ビぺラジン一 1—ィル ] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
1—シクロプロピル一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロ一 4一才キソー 7— （4一フエ二ルビペラジン一 1—ィル） キノ リ ン一 3— 力ルボン酸、
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8— 卜 リフルォロメチル一 1， 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [4 - (3—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3—カルボン酸、
1—シクロプロピル一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4-ジヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [4一 （4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 1ーィル ] キノ リ ン一 3—カルボン酸、
1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [4— （ 3— ト リフルォロメチルフエニル） ピぺラジン 一 1—ィル〕 キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチル一 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— 〔4一 （2 -ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3一力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 -メチルー 7— 〔4 - (2—ピリジル） ピぺラジン一 1 -ィル] キノ リ ン一 3 - カルボン酸、 1 一ェチル一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4 一ォキソ一 7— (4 - (2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一
3—カルボン酸、
1一ェチル一 6—フルオロー 8—卜 リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4 一ォキソ一 7— [4— （2—ピリ ジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3— カルボン酸、
1—ェチル一 6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4 一ォキソ一 7— [4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン一 3—カルボン酸、
6一フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1， 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一イソプロピル一 7— [4— (2—ピリ ミジニル） ビぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン一 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1， 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一イソプロビル一 7— [4 - (2—ピリ ジル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン 一 3一力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一イソプロピル一 7— [4— (2 -メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3—カルボン酸、
6—フルオロー 1一 （2—フルォロェチル） — 8—ト リフルォロメチル— 1，
4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [4— （2 -ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1— ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 1— (2—フルォロェチル） 一 8— ト リフルォロメチル一 し 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [4一 （2—ピリ ジル） ピぺラジン一 1—ィル ] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 1一 （2—フルォロェチル） 一 8—卜 リフルォロメチル— 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— 〔4一 （2—メ 卜キシフエニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6一フルオロー 8—ト リフルォロメチル一 1， 4ージヒ ドロー 4—ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4— （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ Π ί ン一 3 —力ルポン酸、
6—フルオロー 8— 卜 リフルォロメチル一 1. , 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [ 4— ( 2—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 一ィル] キノ リ ン 一 3一力ルボン酸、
6—フルオロー 8— 卜 リフルォロメチル一 1 , 4—ジヒ ドロー 4—ォキソ一 1 —メチル一 7— （ 4一フエ二ルビペラジン一 1 一ィル） キノ リ ン一 3—力ルボン 酸、
6—フルオロー 8— 卜 リフルォロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロー 4—ォキソ一 1 ーメチルー 7— 〔4一 （4一フルオロフェニル） ピぺラジンー 1 一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8— 卜 リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 一メチル一 7— [ 4一 （2—チアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3 一力ルボン酸、
6—フルォロ— 8— ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 一メチル - 7— [ 4— ( 2—メチルチオフエニル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
1 一ェチル一 6—フルォロ— 8— ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロ一 4 -ォキソ一 7— [ 4一 （4—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1 -ィル】 キノ リ ンー 3—カルボン酸、
1 -ェチル一 6 -フルオロー 8— 卜 リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4 —ォキソ一 7— [ 4 - ( 4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン - 3一力ルボン酸、
1 一ェチル一 6—フルオロー 8—ト リフルォロメチル一 1， 4ージヒ ドロ一 4 一ォキソ一 7— [ 4— ( 5—クロロー 2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1 ーィル ] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
1 ーェチル— 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロ一 4 一才キソー 7— 〔4一 （ 2—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
1 一ェチル一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチル一 1 , 4ージヒ ドロー 4 ; L
-ォキソ一 7— [4— (3—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン— 3—力ルボン酸、
1 —シクロブ口ピル一 6—フルオロー 8— 卜 リフルォロメチル一 1 , 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 7— [4 - ( 2—ピリジル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸 2一モルホリノェチルエステル、
6—フルオロー 8— 卜 リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一メチル一 7— [3—メチルー 4— (2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1ーィル ] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—卜 リフルォロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロー 4—ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4— (2—ピリ ミジニル） ホモピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—カルボン酸
6—フルオロー 8— 卜 リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4— （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン— 1—ィル] キノ リ ン一 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1， 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一メチル一 7— [4一 （ 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1， 4ージヒ ドロ一 4—ォキソ一 1 ーェチルー 7— [4一 （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1， 4—ジヒ ドロー 4—ォキソ一 1 —メチルー 7— [4— （2—べンゾチアゾリル） ピべラジン一 1—ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1， 4-ジヒ ドロー 4 -ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4— (6—メ 卜キシー 2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1， 4ージヒ ドロー 4一才キソー 1 一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） 一 7— 〔4一 （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン — 1—ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸及び 6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 —メチルアミノー 7— ( 4 - ( 2—ベンゾ才キサゾリル） ピぺラジン一 1ーィル ] キノ リ ン一 3—力ルボン酸
が挙げられ、
更に好適な化合物としては、
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4 -ォキソ一 7— (4 - ( 2—ピリジル） ピペラジン一 1 一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6一フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロ一 4 -ォキソ一 1 一メチル一 7— [4— (2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3一力ルボン酸、
6—フルオロー 8—卜 リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一才キソ一 1 ーメチルー 7— [4— (2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3— カルボン酸、
1—ェチルー 6—フルオロー 8—ト リフルォロメチル一 1 , 4—ジヒ ドロ一 4 一ォキソ一 7- 〔4一 （2 -ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3— カルボン酸、
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1， 4—ジヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4一 （4一フルオロフェニル） ビぺラジン— 1—ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチル一 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキソ一 1 一メチル一 7— [4一 （2—チアゾリル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン一 3 —カルボン酸、
6—フルォロ一 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一メチル - 7— [4— （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル： 1 キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーェチルー 7— [4— （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、 6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー し 4ージヒ ドロー 4-ォキソ一 1 —メチルー 7— [4一 （2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン— 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— (4 - (6—メ トキシ— 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 i 一ィル] キノ リ ン- 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキソ一 1 一 (2—ヒ ドロキシェチル） 一 7— [4— (2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン — 1一ィル〗 キノ リ ン一 3—力ルボン酸及び
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシ一 1， 4ージヒ ドロー 4—ォキソ一 1 ーメチルァミノ一 7— [4— ( 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1—ィル ] キノ リ ン一 3—力ルボン酸
が挙げられ、
特に好適な化合物としては、
1—シクロプロピル一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [4 - ( 2—ピリジル） ピぺラジン一 1 -ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6一フルォロ一 8— ト リフルォロメチル一 1 , 4ージヒ ドロー 4一才キソ一 1 ーメチルー 7— 〔4— (2—ピリ ミジニル） ビぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3一カルボン酸、
6—フルオロー 8— 卜 リフルォロメチル一 1， 4ージヒ ドロー 4一才キソー 1 一メチル一 7— [4— (2-ピリ ジル） ピぺラジン一 1一ィル】 キノ リ ン一 3- カルボン酸、
6—フルオロー 8—卜 リフルォロメチル一 1， 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4 - (2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一ェチル一7— [4— (2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、 s'
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキソ一 1 —メチルー 7— (4 - ( 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 一ィル] キノ リ ンー 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1， 4ージヒ ドロー 4—ォキソ一 1 一メチル一 7— [4 - ( 6—メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 一ィル〕 キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一 7— (4 - (2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン 一 1 —ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸及び
6—フルォ口一 8—ジフルォロメ トキシ一 1， 4ージヒ ドロー 4-ォキソ一 1 —メチルアミノー 7— [4一 （ 2—ベンゾォキサゾリル） ピぺラジン— 1—ィル ] キノ リ ン一 3—力ルボン酸
が挙げられ、
最も好適な化合物としては、
6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1， 4—ジヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 —メチルー 7— [4一 （2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン一 3一力ルボン酸、
6 -フルオロー 8-ジフルォロメ 卜キシー 1， 4—ジヒ ドロー 4一才キソー 1 ーェチルー 7— [4一 （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン— 1—ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 —メチルー 7— [4 - (2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 -ィル） キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4ージヒ ドロ一 4—ォキソ一 1 —メチルー 7— [4一 （ 6—メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル） ビぺラジン一 1 一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8-ジフルォロメ トキシー 1， 4—ジヒ ドロー 4—ォキソ一 1 一 （2 -ヒ ドロキシェチル） 一 7— 〔4— (2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン — 1—ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸及び 6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシ一 1， 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 1 —メチルアミノ ー 7— [4— （ 2—ベンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1ーィル ) キノ リ ン一 3—力ルボン酸
があげられる。 本発明の有効成分である前記一般式 （ I a) 、 （ I b) 及び （ I c) で示され る化合物は、 E P 572 , 259号公開公報 （日本特開平 6 - 1 1 6241号公 報） に記載された方法及びノ又は WO/025 1 2号公報に記載された方法及び これらに準じた方法により製造される。
. つ
本発明の有効成分である逆転写酵素阻害剤とは、 H I Vの遺伝子がコードして いる逆転写酵素を阻害する薬剤をいい、 代表的なものとしては、 ヌクレオシド系 化合物、 ジピリ ドジァゼピン系化合物であり得、 好適には、 Z DV (ジドブシン ) 、 D D I (ジダノシン） 、 DDC (ザルシタビン） 、 d4T (スタブジン） 、 3 TC (ラミブジン） 、 FTC ( 524W9 1 ) 及びネビラピンであり、 さらに 好適には、 Z DV、 D D I及びネビラピンであり、 最も好適には Z DVである。 以下に、 逆転写酵素阻害剤の代表的なものの構造式を示す。
is-
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0003
FTC
Figure imgf000080_0004
Z D V (ジドブシン） は、 E P 287, 2 1 5号公開公報等に記載され、 その 化学名は、 1 一 （3—アジドー 2， 3—ジデォキシ— 3— D—エリス口—ペン卜 フラノ シル） 一 5—メチルー 2 ( 1 H) —ピリ ミ ドンである。
DD I (ジダノシン） は、 US特許 4, 835, 1 04号公報等に記載され、 その化学名は、 2' ， 3' —ジデォキシイノシンである。
D D C (ザルシタビン） は、 EP 285, 884号公開公報等に記載され、 そ の化学名は、 2' , 3' —ジデォキシシチジンである。
d 4 T (スタブジン） は、 EP 334, 368号公開公報等に記載され、 その 化学名は、 2 ' , 3' —ジデォキシ -2' , 3 ' -デヒ ドロチミジンである。
3 TC (ラミブジン） は、 WO 9 1 /171 59号公報等に記載され、 その化 学名は、 4ーァミノ一 1一 （ 2—ヒ ドロキシメチルー 1 , 3—ォキサチオラン一 5—ィル） 一 （ 1 H) —ピリ ミジン一 2—オンである。
FTC (524W91 ) は、 EP 526, 253号公開公報等に記載され、 そ の化学名は、 4ーァミノ— 5—フルオロー 1一 （ 2—ヒ ドロキシメチル - 1， 3 —ォキサチオラン） 一 （ 1 H) —ピリミジン一 2—オンである。
ネビラピンは、 EP429, 987号公開公報等に記載され、 その化学名は、 1 1ーシクロブ口ピル一 5， 1 1 -ジヒ ドロ一 4一メチルー 6 H—ジピリ ド [3 , 2 - b ： 2 ' ， 3 ' - e ] [ 1， 4] ジァゼビン一 6—オンである。
また、 本発明の逆転写酵素阻害剤は、 上記化合物の水和物も包含する。 本発明の有効成分である H I Vプロテアーゼ阻害剤とは、 H I Vのプロテア一 ゼを阻害する薬剤をいい、 代表的なものとしては、 ジペプチド系化合物、 卜リベ プチド系化合物であり得、 好適には、 VX - 478、 KN I— 272、 AG- 1 343、 サクイナビル、 リ トナビル、 インジァビル及び化合物 Aであり、 さらに 好適には、 AG— 1343、 サクイナビル、 リ トナビル及びインジナビルである 以下に、 H I Vプロテア一ゼ阻害剤の代表的なものの構造式を示す。 9S s/6di7XDd8.6 ΟΑλ 8一o.
Ζへ
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DU >さ一 3-\
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VX-478
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0003
A6-1343
Figure imgf000083_0004
Compound A れ
乂— 478は、 WO 94ノ 05639号公報、 W 095 / 33464号等に 記載され、 その化学名は、 [2 R—ヒドロキシ— 3— [ [ (4—ァミノフエ二ル ) スルホニル] (2—メチルプロピル） ァミノ] 一 I S— (フエニルメチル） プ 口ピル] 力ルバミン酸 3 S—テ卜ラヒドロフラニル エステルである。
KN I — 2 72は、 EP 574, 1 35号公開公報に記載され、 その化学名は 、 [4 R - [3 [ 2 S * , 3 * S (R* ) ] , 4 R * ] ] 一 N— （ 1 , 1 ージメ チルェチル） 一 3— [2—ヒ ドロキシー 3— [ [ 2 - [ [5—イソキノ リニルォ キシ） ァセチル] ァミノ] — 3— （メチルチオ） 一 1一ォキソプロピル] ァミノ 3 一 1 一ォキソ一 4一フエ二ルブチルー 4一カルボキサミ ドである。
AG— 1 343は、 WO 95Z09843号公報等に記載され、 その化学名は 、 [ 3 S - ( 3 R * , 4 a R* , 8 a R* , 2 ' S* , 3' S* ) ] — 2 - [2 ' —ヒドロキシ一 3' —フエ二ルチオメチル] —4' —ァザ一 5' —ォキソ一 5 ' - ( 2 ' ' —メチル一 3' ' —ヒドロキシフエニル） ペンチル] デカヒドロイ ソキノ リ ン一 3— N— t—ブチルカルボキサミ ドである。
サクイナビルは、 E P432 , 695号公開公報等に記載され、 その化学名は 、 N— tーブチル一デカヒドロー 2— [2 (R) ーヒドロキシ一 4一フエ二ルー 3 ( S) - [ [N - ( 2—キノ リルカルボニル） 一 Lーァスパラギル] ァミノ ] プチル] 一 （4 aS, 8 a S) 一イソキノ リ ン一 3 ( S) 一カルボキサミ ドであ る。
リ 卜ナビルは、 WO 94 1 4436号公報等に記載され、 その化学名は、 （ 2 S , 3 S , 5 S ) - 5 - (N - (N - ( (N—メチル— N— ( (2—イソプロ ピル一 4一チアゾリル） メチル） ァミノ） カルボニル） バリニル） ァミノ） 一 2 - (N- ( ( 5—チアゾリル） メ 卜キシカルボニル） ァミノ） 一 1 , 6—ジフエ 二ルー 3—ヒ ドロキシへキサンである。
インジナビルは、 EP 54 1 , 1 68号公開公報等に記載され、 その化学名は 、 N - ( 2 ( R) ーヒドロキシー 1 (S) —インダニル） 一 2 ( R) —フエニル メチルー 4 ( S) —ヒドロキシー 5— （ 1一 （4一 （ 3—ピリジルメチル） — 2 ( S) 一 N' - ( t一ブチルカルボキサミ ド） 一ピペラジニル） ） 一ペンタンァ ミ ドである。 化合物 Αは、 WO 96/28423号公報に記載され、 その化学名は、 （ 2 S ， 3 S ) — 3— ( 3—ヒ ドロキシー 2—メチルベンゾィル） アミノー 2—ヒ ドロ キシ一 4一フエニルブタノィルー [4 ( S ) —クロ口] 一 L一プロ リ ン t e r t—プチルアミ ドである。
また、 本発明の H I Vプロテア一ゼ阻害剤は、 上記化合物の水和物も包含する 本発明において、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤は 1種又は 2種以上で使用 され、 逆転写酵素阻害剤は 1種又は 2種以上で使用され、 H I Vプロテアーゼ阻 害剤は 1種又は 2種以上で使用されるが、 好適には、
1 ) キノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種の薬剤と逆転写酵素阻害剤の 1種 の薬剤、
2 ) キノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種の薬剤と H I Vプロテアーゼ阻害 剤の 1種の薬剤、
3) キノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種の薬剤と逆転写酵素阻害剤の 1種 の薬剤と H I Vプロテアーゼ阻害剤の 1種の薬剤が併用される。 本発明のエイズ治療剤又は予防剤は、 好適には、
1 ) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤力 前記式 （ I a) 、 ( l b) 又は （ I c) である治療剤又は予防剤、
2) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、 前記式 （ l a) である治療 剤又は予防剤、
3) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、
式 （ I a) において、
Xがフッ素原子であり、
Yが水素原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチル基又はェチル基であり、 Zが保護されていてもよいカルボキシ基であり、 . ^
Q力 式 （ d ) であり、 かつ、 式 （ d ) の R 2 力 メ トキシ、 ジフルォロメ 卜 キシ又は卜 リフルォロメチル基であり、
R 1 が、 水素原子； メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル； 2—ヒドロキ シェチル； カルボキシメチル； 2—フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2 , 2 ， 2— ト リフルォロェチル； 2—ァセ卜キシェチル； フエニルメチル、 フエニル ェチル； 2—ピリジルメチル； 2—ジメチルァミノエチル、 2—モルホリノェチ ル； ァミノ ； メチルァミノ ； メ トキシ； シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 2—フルォロシクロプロピル； フエニル、 2—フルオロフェニル、 3 一フルオロフェニル、 4一フルオロフェニル、 2 , 4—ジフルオロフェニル； ビ ニル、 2 -プロべニル；又は 2—ブロビニル基であり、
R力 4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1 一ィル、 4一 （2—べンゾチ ァゾリル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン 一 1—ィル、 4一 （6—メ 卜キシー 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1一 ィル、 4一 （ 6—メ 卜キシ— 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1—ィル又は 4一 （ 2—ピリジル） ピぺラジン— 1 ーィル基である化合物である治療剤又は予 防剤、
4 ) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、
式 （ I a ) において、
Xがフッ素原子であり、
Yが水素原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチル基又はェチル基であり、 Zが保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Qが、 式 （ d ) であり、 かつ、 式 （d ) の R 2 が、 メ 卜キシ、 ジフルォロメ 卜 キシ又はト リフルォロメチル基であり、
R 1 が、 メチル、 ェチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—フルォロェチル、 シク ロブ口ピル又はメチルァミノ基であり、
R力 4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （2—べンゾチ ァゾリル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （2—ピリジル） ビぺラジン一 iーィル 、 4一 （ 2—べンゾォキサゾリル） ビぺラジン一 1—ィル又は 4一 （6—メ トキ ST
シ— 2一べンゾチアゾリル） ピペラ ンー 1 ーィル基である化合物である治療剤 又は予防剤、
5 ) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、
1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 8— 卜 リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロ一 4 -ォキソ一 7— [4- ( 2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル】 キノ リ ン - 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 1 —メチルー 7— (4 - (2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン一 3一力ルボン酸、
6—フルオロー 8— 卜 リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一メチル一 7— [4 - (2—ピリ ジル） ピぺラジン一 1 一ィル] キノ リ ン一 3— カルボン酸、
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一才キソー 1 —メチルー 7— [4— (2—べンゾチアゾリル） ビぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4ージヒ ドロー 4一才キソー 1 ーェチルー 7— [4一 （ 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 一ィル] キノ リ ン— 3—力ルボン酸、
6—フルォロ一 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 —メチルー 7— 〔4— (2—べンゾチアゾリル） ビぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン— 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4一 （ 6—メ トキシー 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 一ィル〕 キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6一フルオロー 8一ジフルォロメ トキシ一 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 7— [4一 （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン 一 1 一ィル] キノ リ ン— 3—力ルボン酸又は
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4—ジヒ ドロー 4—ォキソ一 1 H
一メチルアミノ ー 7— [4— （ 2—ベンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1 —ィル ] キノ リンー 3—力ルボン酸である治療剤又は予防剤、
6 ) 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDV (ジドブシン） 、 DD I (ジダノシ ン） 、 DDC (ザルシタビン） 、 d4T (スタブジン） 、 3 TC (ラミブジン） 、 FTC (524W9 1 ) 又はネビラピンである治療剤又は予防剤、
7) 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDV、 DD I及びネビラピンである治療 剤又は予防剤、
8) 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDVである治療剤又は予防剤、
9 ) 有効成分の H I Vプロテア一ゼ阻害剤が、 VX— 478、 KN I— 272、 AG— 1343、 サクイナビル、 リ トナビル、 インジナビル及び化合物 Aである 治療剤又は予防剤及び
1 0 ) 有効成分の H I Vプロテアーゼ阻害剤が、 AG— 1343、 サクイナビル 、 リ トナビル又はインジナビルである治療剤又は予防剤
をあげることができる。
また、 有効成分のキノロンカルボン酸系抗ト 1 I V剤を 1 ) 乃至 5 ) から選択し 、 有効成分の逆転写酵素阻害剤を 6) 乃至 8) から選択し、 有効成分の H I Vプ 口テアーゼ阻害剤を 9) 乃至 1 0) から選択し、 これらを組み合わせて得られる 治療剤又は予防剤も好適であり、 例えば、 以下のものをあげることができる。
1 1 ) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤力 前記式 （ I a) 、 （ l b ) 又は （ I c) であり、 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDV、 DD D D C、 d4T、 3 TC、 FTC又はネビラピンである治療剤又は予防剤、
1 2 ) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、 前記式 （ l a) であり、 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDV、 DD DDC、 d4T、 3 TC、 F T C又はネビラピンである治療剤又は予防剤、
1 3) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、 式 （ l a) において、 Xがフッ素原子であり、
Yが水素原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチル基又はェチル基であり、 Zが保護されていてもよいカルボキシ基であり、
が、 式 ( d ) であり、 かつ、 式 （d) の R2 力 メ トキシ、 ジフルォロメ ト キシ又はトリフルォロメチル基であり、
R 1 力 s、 水素原子； メチル、 ェチル、 プロピル、 ィソプロピル； 2—ヒ ドロキ シェチル； カルボキシメチル； 2—フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2， 2 ， 2— トリフルォロェチル； 2—ァセトキシェチル； フエニルメチル、 フエニル ェチル； 2—ピリジルメチル； 2—ジメチルァミノェチル、 2—モルホリノェチ ル； ァミノ ； メチルァミノ ； メ トキシ； シクロプロビル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 2—フルォロシクロプロピル； フエニル、 2—フルオロフェニル、 3 —フルオロフェニル、 4一フルオロフェニル、 2, 4—ジフルオロフェニル ； ビ ニル、 2—プロぺニル；又は 2—プロビニル基であり、
R力 4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （2—べンゾチ ァゾリル） ビぺラジン一 1一ィル、 4— ( 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン ？ S
一 l 一ィル、 4— ( 6 —メ 卜キシー 2 —べンゾォキサゾリル） ピぺラジン— 1 — ィル、 4一 （ 6 —メ トキシー 2 —ベンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1—ィル又は 4一 （ 2 —ピリジル） ピぺラジン一 1ーィル基である化合物であり、 有効成分の 逆転写酵素阻害剤が、 Z D V、 D D I及びネビラピンである治療剤又は予防剤、
1 4 ) 有効成分のキノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤が、 式 （ I a ) において、 Xがフ 'ソ素原子であり、
Yが水素原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチル基又はェチル基であり、
Zが保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Q力 式 （d ) であり、 かつ、 式 （d ) の R 2 力 メ トキシ、 ジフルォロメ 卜 キシ又は卜 リフルォロメチル基であり、
R 1 が、 メチル、 ェチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—フルォロェチル、 シク ロブ口ビル又はメチルァミノ基であり、
R力 4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （2—べンゾチ ァゾリル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （2—ピリジル） ピぺラジン一 1ーィル 、 4一 （ 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1 —ィル又は 4一 （6—メ 卜キ シ一 2—べンゾチアゾリル） ビぺラジン一 1ーィル基である化合物であり、 有効 成分の逆転写酵素阻害剤が、 Z D V、 D D I及びネビラピンである治療剤又は予 防剤、
1 5 ) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、
1一シクロプロビル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロ一 4—ォキソ一 7 - [ 4 - ( 2 —ピリジル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ンー 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [ 4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3—力ルボン酸、
6一フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒドロー 4ーォキソ一 1 ーメチルー 7— ( 4 - ( 2 —ピリジル） ビペラジン一 1 —ィル] キノ リン一 3— カルボン酸、
6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一才キソ一 L ーメチルー 7— 〔4一 （ 2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシ一 1 , 4—ジヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 ーェチルー 7— [4— （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 し 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4— （2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン— 1—ィル] キノ リ ンー 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1， 4ージヒ ドロ一 4—ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4— （ 6—メ トキシー 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 一ィル] キノ リ ン一 3—力ルポン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 7— 〔4— (2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン 一 1一ィル〗 キノ リ ン一 3—力ルボン酸又は
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4ージヒ ドロー 4一才キソー 1 ーメチルァミノ一 7— [4— （ 2—ベンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1ーィル ] キノ リ ン- 3—カルボン酸であり、 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDV、 DD I , D DC, d4T、 3TC、 F T C又はネビラピンである治療剤又は予防 剤、
1 6 ) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、
1一シクロプロピル一 6—フルオロー 8—ト リフルォロメチル一 1， 4ージヒ ドロ一 4—ォキソ一 7 - [4 - (2—ピリジル） ビぺラジン一 1—ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4 - (2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン一 3一力ルボン酸、 _
6—フルオロー 8— 卜 リフルォロメチルー し 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 I ―メチルー 7— [4 - ( 2—ピリ ジル） ピペラジン一 1 —ィル） キノ リ ン一 3— カルボン酸、
6一フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 一メチル一 7— [4一 （2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン— 1一ィル] キノ リ ンー 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1 , 4ージヒ ドロー 4一才キソー 1 一ェチル一 7— [4— (2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1， 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4一 （2—ベンゾチアゾリル） ビぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1， 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4— ( 6—メ トキシ一 2—ベンゾチアゾリル） ビぺラジン一 1 一ィル〕 キノ リ ン一 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一 7— [4一 （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン 一 1一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸又は
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4ージヒ ドロー 4一才キソー 1 —メチルアミノー 7— [4— (2—べンゾォキサゾリル） ビぺラジン一 1ーィル ] キノ リ ン一 3—力ルボン酸であり、 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDV、 D D I及びネビラビンである治療剤又は予防剤、
17) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—ト リフルォロメチル— 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一7— [4一 （2—ピリジル） ビぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6一フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 —メチルー 7— 【4一 （2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1一ィル】 キノ リ ン一 3—力ルボン酸、 '
6 -フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4— ( 2—ピリ ジル） ピぺラジン一 1 一ィル] キノ リ ン一 3— 力ルボン酸、
6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一才キソー 1 ーメチルー 7— [4一 （ 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8 -ジフルォロメ トキシー 1， 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 ーェチルー 7— [4— （ 2—べンゾチアゾリル） ピペラジン一 1 一ィル] キノ リ ンー 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1， 4ージヒ ドロー 4—ォキソ一 1 —メチルー 7— [4一 （ 2—ベンゾチアゾリル） ビぺラジン一 1 一ィル] キノ リ ンー 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 —メチルー 7— [4— ( 6—メ トキシ— 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 一ィル] キノ リ ン一 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） — Ί — [4一 （ 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン — 1 一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸又は
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一メチルアミノ ー 7— [4一 （ 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1 ーィル ] キノ リ ン一 3—力ルボン酸であり、 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 Z DVで ある治療剤又は予防剤、
1 8) 有効成分のキノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤力 前記式 （ I a) 、 （ l b ) 又は （ I c ) であり、 有効成分の H I Vプロテア一ゼ阻害剤が、 V X— 4 78 、 K N I — 2 7 2、 AG— 1 343、 サクイナビル、 リ 卜ナビル、 ィ ンジすビル 及び化合物 Aである治療剤又は予防剤、 1 9 ) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、 前記式 （ I a) であり、 有効成分の H I Vブロテアーゼ阻害剤が、 VX - 478、 KN I - 272 , AG - 1 343, サクイナビル、 リ トナビル、 インジアビル及び化合物 Aである治療 剤又は予防剤、
20 ) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、 式 （ I a) において、 Xがフッ素原子であり、
Yが水素原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチル基又はェチル基であり、
Zが保護されていてもよいカルボキシ基であり、
が、 式 （d) であり、 かつ、 式 （d) の R2 力 メ トキシ、 ジフルォロメ 卜 キシ又は卜リフルォロメチル基であり、
R 1 が、 水素原子； メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロピル； 2—ヒドロキ シェチル； カルボキシメチル； 2—フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2, 2 ， 2— トリフルォロェチル； 2—ァセトキシェチル； フエニルメチル、 フエニル ェチル； 2—ピリジルメチル； 2 -ジメチルアミノエチル、 2—モルホリノエチ ル； ァミノ ； メチルァミノ ；メ 卜キシ； シクロプロビル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 2—フルォロシクロプロピル； フエニル、 2—フルオロフェニル、 3 一フルオロフェニル、 4一フルオロフェニル、 2， 4—ジフルオロフェニル； ビ ニル、 2—プロぺニル；又は 2—プロピニル基であり、
R力 、 4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （2—べンゾチ ァゾリル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （ 2—ベンゾォキサゾリル） ピぺラジン 一 1一ィル、 4— (6—メ トキシ一 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1一 ィル、 4一 （ 6—メ トキシー 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1ーィル又は 4一 （2—ピリジル） ピぺラジン一 1—ィル基である化合物であり、 有効成分の H I Vプロテア一ゼ阻害剤が、 VX— 478、 KN I - 272、 AG— 1 343 、 サクイナビル、 リ トナビル、 インジナビル及び化合物 Aである治療剤又は予防 剤、
2 1 ) 有効成分のキノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤が、 式 （ I a) において、 ?3
Xがフッ素原子であり、 '
Yが水素原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチル基又はェチル基であり、
Zが保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Q力 s、 式 （ d) であり、 かつ、 式 （d) の R2 力 、 メ 卜キシ、 ジフルォロメ 卜 キシ又はトリフルォロメチル基であり、
R 1 、 メチル、 ェチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—フルォロェチル、 シク ロブ口ピル又はメチルァミノ基であり、
R力 4一 （ 2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1 一ィル、 4一 （2—べンゾチ ァゾリル） ピぺラジン一 1—ィル、 4一 （2—ピリジル） ピぺラジン一 1ーィル 、 4一 （ 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1ーィル又は 4一 （6—メ トキ シー 2—ベンゾチアゾリル） ビぺラジン— 1ーィル基である化合物であり、 有効 成分の H I Vプロテアーゼ阻害剤が、 VX— 478、 KN I - 272、 AG- 1 343、 サクイナビル、 リ トナビル、 インジ十ビル及び化合物 Aである治療剤又 は予防剤、
22 ) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、
1 ーシクロプロビル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4 -ォキソ一 7— [4一 （2—ピリジル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルォロ一8-卜リフルォロメチル一 1 , 4ージヒドロー 4—ォキソ一 1 一メチル一 7— [4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3一力ルボン酸、
6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4一 （2—ピリジル） ピぺラジン一 1 —ィル] キノ リン一 3— カルボン酸、
6—フルオロー 8-卜リフルォロメチルー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4一 （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル： 1 キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6一フルオロー 8一ジフルォロメ トキシ一 1 , 4ージヒドロ一 4一ォキソ一 1 -ェチルー 7— (4 - ( 2—べンソチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ り ン一 3—カルボン酸、
6—フル才ロ一 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4— （ 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシ一 1 , 4—ジヒドロ一 4一才キソ一 1 ーメチルー 7— 〔4— (6—メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 一ィル] キノ リン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1， 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 7— [4— （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン 一 1一ィル] キノ リン一 3—力ルボン酸又は
6—フルオロー 8-ジフルォロメ トキシ一 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1 一メチルアミノー 7— [4— ( 2—べンゾォキサゾリル） ビぺラジン一 1ーィル ] キノ リン— 3—力ルボン酸であり、 有効成分の H I Vプロテアーゼ阻害剤が、 VX— 478、 KN I— 272、 AG— 1 343、 サクイナビル、 リ 卜ナビル、 インジ ビル及び化合物 Aである治療剤又は予防剤、
23) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、
1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8— 卜リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [4 - ( 2—ピリジル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8— トリフルォロメチルー 1， 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 1 —メチル一 7— 〔4— (2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3一力ルボン酸、
6—フルオロー 8— トリフルォロメチルー 1， 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1 一メチル一 7— [4 - (2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3— カルボン酸、
6一フルォロ一 8— トリフルォロメチル一 1， 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4一 （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン— 1一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、 ·
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシ一 し 4ージヒ ドロー 4一才キソ一 1 —ェチルー 7— [4— （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4—ジヒ ドロー 4一才キソ一 1 ーメチルー 7— 〔4— (2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4—ジヒ ドロー 4一才キソ一 1 一メチル一 7— [4 - (6—メ 卜キシ一 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 —ィル] キノ リ ン一 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4ージヒ ドロー 4一才キソ一 1 一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 7— [4一 （2—べンゾチアゾリル） ビぺラジン — 1一ィル〕 キノ リ ン一 3—力ルボン酸又は
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一メチルアミノー 7— [4— ( 2—べンゾォキサゾリル） ビぺラジン一 1ーィル ] キノ リン一 3—カルボン酸であり、 有効成分の H I Vプロテア一ゼ阻害剤が、 AG— 1 343、 サクイナビル、 リ トナビル又はインジナビルである治療剤又は 予防剤、
24) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤力 前記式 （ I a) 、 （ l b ) 又は （ I c) であり、 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDV、 DD K DD C、 d4T、 3 TC、 FTC又はネビラピンであり、 有効成分の H I Vプロテア —ゼ阻害剤が、 VX— 478、 KN I— 272、 AG— 1343、 サクイナビル 、 リ トナビル、 インジナビル及び化合物 Aである治療剤又は予防剤、
25) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、 前記式 （ l a) であり、 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDV、 DD DDC、 d4T、 3 TC、 F TC又はネビラピンであり、 有効成分の H I Vプロテアーゼ阻害剤が、 VX— 4 78、 KN I— 272、 AG— 1343、 サクイナビル、 リ 卜ナビル、 ィンジす ビル及び化合物 Aである治療剤又は'予防剤、
26 ) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤力 式 （ I a) において、 Xがフッ素原子であり、
Yが水素原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチル基又はェチル基であり、 zが保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Q力 式 （d) であり、 かつ、 式 （d) の R2 力 メ 卜キシ、 ジフルォロメ 卜 キシ又は卜リフルォロメチル基であり、
R 1 が、 水素原子； メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル； 2—ヒドロキ シェチル； カルボキシメチル； 2—フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2， 2 , 2— トリフルォロェチル； 2—ァセトキシェチル； フエニルメチル、 フエニル ェチル； 2—ピリジルメチル； 2—ジメチルアミノエチル、 2—モルホリノエチ ル； ァミノ ； メチルァミノ ； メ 卜キシ； シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 2—フル才ロシクロプロピル； フエニル、 2—フルオロフェニル、 3 一フルオロフェニル、 4一フルオロフェニル、 2, 4—ジフルオロフェニル； ビ ニル、 2—プロぺニル；又は 2—プロピニル基であり、
R力 4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1—ィル、 4一 （2—べンゾチ ァゾリル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （ 2—ベンゾォキサゾリル） ピぺラジン 一 1—ィル、 4— ( 6—メ 卜キシー 2—べンゾォキサゾリル） ビぺラジン一 1一 ィル、 4一 （ 6—メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1ーィル又は 4— (2 -ピリジル） ピぺラジン一 1ーィル基である化合物であり、 有効成分の 逆転写酵素阻害剤が、 ZDV、 D D I及びネビラピンであり、 有効成分の H I V ブロテアーゼ阻害剤が、 VX— 478、 KN I - 272 , AG— 1343、 サク イナビル、 リ 卜ナビル、 インジナビル及び化合物 Aである治療剤又は予防剤、
27) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、 式 （ l a) において、 Xがフッ素原子であり、
Yが水素原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチル基又はェチル基であり、 Zが保護されていてもよいカルボキシ基であり、 Q力 式 （ d ) であり、 かつ、 式' （ d ) の R 2 力 、 メ 卜キシ、 ジフルォロメ 卜 キシ又は卜 リフルォロメチル基であり、
R 1 が、 メチル、 ェチル、 2—ヒ ドロキシェチル、 2—フルォロェチル、 シク 口プロピル又はメチルァミノ基であり、
R力 4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （2—ベンゾチ ァゾリル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （2—ピリジル） ピぺラジン— 1ーィル 、 4一 （ 2—ベンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1—ィル又は 4— (6—メ トキ シー 2—べンゾチアゾリル） ビぺラジン一 1ーィル基である化合物であり、 有効 成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDV、 DD I及びネビラピンであり、 有効成分の H I Vプロテアーゼ阻害剤が、 VX— 478、 KN I— 272、 AG— 1 343 、 サクイナビル、 リ トナビル、 インジ卞ビル及び化合物 Aである治療剤又は予防 剤、
28) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、 式 （ I a) において、 Xがフッ素原子であり、
Yが水素原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチル基又はェチル基であり、 Zが保護されていてもよい力ルボキシ基であり、
Q力 式 （d) であり、 かつ、 式 （d) の R2 力 メ トキシ、 ジフルォロメ 卜 キシ又は卜リフルォロメチル基であり、
R 1 が、 メチル、 ェチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—フルォロェチル、 シク ロブ口ビル又はメチルァミノ基であり、
R力 4一 （2—ピリミジニル） ビぺラジン一 1—ィル、 4一 （2—べンゾチ ァゾリル） ピぺラジン一 1一ィル、 4— ( 2—ピリジル） ピぺラジン _ 1—ィル 、 4— ( 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1—ィル又は 4一 （6—メ トキ シ— 2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 -ィル基である化合物であり、 有効 成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDV、 DD I及びネビラピンであり、 有効成分の H I Vプロテア一ゼ阻害剤が、 AG— 1343、 サクイナビル、 リ 卜ナビル又は ィンジ十ビルである治療剤又は予防剤、 n
29 ) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、
1—シクロブ口ピル一 6—フルオロー 8— 卜 リフルォロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロ一 4一才キソー 7— [4 - ( 2—ピリ ジル） ピぺラジン一 1—ィル） キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4— （2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 i一ィル] キノ リ ン一 3一力ルボン酸、
6—フルオロー 8—卜 リフル才ロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロ一 4一才キソー 1 一メチル一 7— [4一 （2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル〕 キノ リ ン一 3— カルボン酸、
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチル一 1 , 4ージヒ ドロ一 4一才キソー 1 一メチル一 7— 〔4一 （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 ーェチルー 7— [4一 （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン一 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4一 （2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1—ィル〕 キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルォロ一8—ジフルォロメ 卜キシ一 1 , 4-ジヒ ドロー 4-ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4— (6 -メ トキシ— 2—べンゾチアゾリル） ビぺラジン一 1 一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 7— 〔4一 （2—べンゾチアゾリル） ビぺラジン 一 1一ィル〗 キノ リ ン一 3—力ルボン酸又は
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一メチルアミノー 7— [4— （ 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1—ィル ] キノ リ ン一 3 -力ルボン酸であり、 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDVで あり、 有効成分の H I Vプロテア一ゼ阻害剤が、 VX— 478、 KN I - 272 、 AG— 1 343、 サクイナビル、 'リ トナビル、 インジ" Γビル及び化合物 Aであ る治療剤又は予防剤、
30 ) 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤力
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8— トリフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロ一 4—ォキソ一 7— [4— （2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソ一 1 一メチル一 7— [4 - (2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8— トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 -メチルー 7— [4— (2—ピリジル） ピぺラジン一 1—ィル] キノリン一 3— カルボン酸、
6—フルォロ一 8—卜リフルォロメチルー 1 , 4ージヒドロ一 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4 - (2—べンゾチアゾリル） ビぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1 , 4—ジヒドロー 4—ォキソ一 1 ーェチルー 7— [4一 （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン—： I—ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6一フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4一 （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4ージヒドロー 4—ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4一 （6—メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 —ィル] キノ リン一 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシ一 1， 4ージヒドロ一 4一ォキソ一 1 ― (2—ヒドロキシェチル） 一 7— 〔4一 （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン — 1一ィル〕 キノ リン一 3—力ルボン酸又は
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4—ジヒドロ一 4一ォキソ一 1 ίοο
—メチルアミノ ー 7 - (4 - ( 2—べンゾォキサゾリル） ビべラジン一 1 ーィル ] キノ リ ン一 3 -カルボン酸であり、 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 Z DVで あり、 有効成分の H I Vプロテア一ゼ阻害剤が、 A G— 1 34 3、 サクイナビル 、 リ 卜ナビル又はイ ンジナビルである治療剤又は予防剤。
本発明の併用的使用又はエイズ治^剤若しくは予防剤として使甲するキノ口ン カルボン酸系抗 H I V剤及び Z又は逆転写酵素阻害剤及び/又は H I Vプロテア ーゼ阻害剤の組み合わせとしては、 具体的には、 以下のような組み合わせがある が、 本発明はこれらの組み合わせに限定されるものではない。
なお、 H表中、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤は、 製造例番号で示す。
H表 キノ口ンカルボン酸 逆転写酵素阻害剤 プロテア一ゼ阻害剤
1 1 1 7 Z D V
2 144 Z D V
3 1 47 Z D V
4 1 49 Z D V
5 1 5 1 Z D V
6 1 56 Z D V
7 1 1 7 D D I
8 144 D D I
9 147 D D I
1 0 1 1 7 ネビラビン
1 1 1 44 ネビラピン
1 2 147 ネビラピン
1 3 1 1 7 Z D V AG 1 343 1 4 1 44 Z D V AG 1 343 1 5 1 47 Z D V AG 1343 1 6 1 49 Z D V AG 1343 1 7 1 5 1 Z D V AG 1 343 1 8 1 56 Z D V AG 1 343 1 9 1 1 7 Z D V ビル 2 0 1 4 4 Z D V サクイナビル
2 1 1 4 7 Z D V サクイナビル
2 2 1 4 9 Z D V サクイナビル
2 3 1 5 1 Z D V サクイナビル
2 4 1 5 6 Z D V サクイナビル
2 5 1 1 7 Z D V リ 卜ナビル
2 6 1 4 4 Z D V リ 卜ナビル
2 7 1 4 7 Z D V リ 卜ナビル
2 8 1 4 9 Z D V リ 卜ナビル
2 9 1 5 1 Z D V リ トナビル
3 0 1 5 6 Z D V リ 卜ナビル
本発明によれば、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤、 逆転写酵素阻害剤、 H I Vプロテア一ゼ阻害剤が併用されることにより各々の単剤とくらベて、 すぐれた 効果を示す。
また、 このような効果は、 必ずしも 2乃至 3系統の薬剤が同時に体内に存在し ていなくてももたらされる。
すなわち、 2乃至 3系統の薬剤が同時にある程度以上の血中濃度を有さなくて も効果を示すのである。
エイズ治療においては、 併用療法が指向され、 これら 2乃至 3系統の薬剤が同 時に投与されることが便宜であり、 それゆえ、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤 、 逆転写酵素阻害剤及び 又は H I Vプロテアーゼ阻害剤は、 配合剤の形態で投 与することができる。 製剤技術上、 両薬剤を物理的に同時に混合することが好ま しくない場合は、 それぞれの単剤を同時に投与することもできる。 また、 前述の とおり、 2乃至 3系統の薬剤は同時に投与しなくてもすぐれた効果を奏するので 、 それぞれの単剤を適当な間隔を置いて相前後して投与することもできる。 かか る 2乃至 3系統の薬剤によりもたらされるすぐれた効果が達成されるのに許容さ れる最大限の 2乃至 3系統の薬剤の投与間隔は、 臨床上または動物実験により確 認することができる。
本発明において使用されるキノロンカルボン酸系抗 H I V剤、 逆転写酵素阻害 剤及び H I Vプロテアーゼ阻害剤の投与ルー 卜は、 経口ルー ト及び非経口ルー卜 である。
したがって、 2乃至 3系統の薬剤は、 それぞれ単独で別々の単位投与形態に、 または混合して物理的に 1個の単位投与形態に調製することができる。 かかる単 位投与形態は、 たとえば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤などに よる経口投与剤、 あるいは静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 坐剤などによる非経口 投与剤であり得、 通常の製剤技術により調製することができる。 本発明において使用されるキノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤、 逆転写酵素阻害 剤及び H I Vプロテアーゼ阻害剤の投与量と投与比率は、 個々の薬剤の活性、 患 者の症状、 年齢、 体重等の種々の条件により大幅に変化し得る。
また、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤、 逆転写酵素阻害剤、 H I Vプロテア ーゼ阻害剤の用量は、 これら 2乃至 3系統の薬剤の併用によるすぐれた効果によ つて、 それらの用量は単剤の場合に比し低下する。
例えば、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤と逆転写酵素阻害剤の場合には、 そ れぞれ 1 5 m g及び 1 0 O m gであり、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤と H I Vプロテアーゼ阻害剤の場合には、 それぞれ 5 m g及び 3 0 O m gであり、 キノ ロンカルボン酸系抗 H I V剤と逆転写酵素阻害剤と、 H I Vプロテアーゼ阻害剤 の場合には、 それぞれ 3 m g、 2 0 m g及び 1 8 0 m gである。
本発明において使用されるキノロンカルボン酸系抗 H I V剤、 逆転写酵素阻害 剤、 H I Vプロテアーゼ阻害剤の用量は大幅に変わりうるが、 一般的に言って、 それらの用量 （m g薬量ノ日） は、 それぞれ約 1乃至 1 0 O m g、 1 0乃至 5 0 0 111 ^及び 1 0乃至 5 0 O m gであり得る。
これら 2乃至 3系統の薬剤の投与量の比率も、 また、 大幅に変わりうるが、 一 般的に言って、 重量比で、
キノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤及び逆転写酵素阻害剤の場合には、 1対 5 0 0乃至 1対 5の範囲内であり得、 I
- キノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤及び H I Vプロテアーゼ阻害剤の場合には、 1対 5 0 0乃至 1対 5の範囲内であり得、
キノロンカルボン酸系抗 H I V剤、 逆転写酵素阻害剤及び H I Vプロテア一ゼ 阻害剤は、 最大量の薬剤と最小量の薬剤の比が、 1対 5 0 0乃至 1対 5の範囲内 であり得る。
本発明において、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤、 逆転写酵素阻害剤、 H I Vプロテア一ゼ阻害剤は、 それぞれ上記の投与量を 1日 1回、 または数回に分割 して、 それぞれを同時に、 または時間を異にして別々に、 投与される。
以下に、 実施例をあげて、 本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の範囲は これらに限定されるものではない。
一発明を実施するための最良の形態
(実施例） in vitro 併用試験
1 ) 細胞及びウィルス株
Human T cell transformed cell line MT4 は、 1 0%ゥシ胎児血清を含有す る RPMI1640培地で培養したものを用いた。 また、 HIV- 1,I 1B 株は、 同株持続感染 Molt- 4細胞の培養上清として回収し、 ウィルス溶液として用いた。 該ウィルス溶 液のウィルス力価は、 限界希釈によるタイ 卜レーシヨンを MT4 細胞上で行い、 5 0 % tissue culture infectious dose (TCIDso)で表した。
2 ) 薬剤併用試験
96ゥエルプレー卜 6枚を用いて、 製造例 1 1 7の化合物を縦方向に、 段階希 釈系列に従って添加し、 ZDV (S I GMA社製） を横方向に、 段階希釈系列に 従って添加することにより、 種々の濃度の化合物が混合した希釈液を 96ゥエル ブレー卜上に作製した （n = 4) 。
MT4 細胞に、 multiplicity of infection (m. o. i. ) 0.001 TCID5。/mlになるよ う HIV- 1，，，B を添加し、 37てで 1時間吸着させた後、 該細胞を P B Sで 2回洗 浄し、 前述の各種薬液を含むゥヱルブレー卜に、 5 X 1 04 cells/wellになるよ う分注した。 6日間培養後、 感染 MT4 細胞の生存率を、 MTTによる細胞生存試 験を行い決定した。 なお、 該試験において、 O.D.540nni の吸光度をブレートリ一 ダ一により測定し、 細胞生存曲線を描いて、 生存率を決定した。
3) 併用試験データの解析
解析は、 Barenbaum の方法に従い、 アイソボログラムと Combination index ( CI) を用いて行った （ Barenbaum, M. Pharmacol. Rev. , 41， 93-141, 1989 ) 。 なお、 CI値は、 general isobole equation により求めた。 相乗、 相加及び競 合阻害の決定は、 アイソボログラムの曲線パターン及び Z又は CI実験値と典型的 相加効果における CI値 （同一化合物同士を併用したときの CI値 （0.85±0.11, - Taylor, D,し et al. Antiviral Chem. Chemother. , 6, 143-152, 1995) との 統計的な比較により行った。 製造例 1 1 7の化合物と Z D Vを併用した場合の IC50値を、 アイソボログラム においてプロッ 卜したところ、 プロッ 卜した点を結ぶ線が、 理論的相加効果を示 す直線よりも大きく下に位置しており、 典型的な相乗効果を示す曲線が描かれた (第 1図） 。 この場合、 0.55-0.75 の CI値を示し、 統計学的にも有意な相乗効果 が示された。 同様に、 製造例 1 1 7の化合物と DD I及び製造例 1 1 7と 3 TC を併用した場合にも相乗効果が認められた。 第 32表 製造例 117 Z DV Combination Student t -検疋 判定
[ng/ml] [ng/ml] index
39.0 0
28.0 0.78 0.75
25.0 1.20 0.69
24.1 I.56 0.69
16.2 3.13 0.55
12.5 5.60 0.57 Pく 0.001 相乗効果 11.1 &.25 0.56
6.25 II.6 0.67
5.30 12.5 0.69
3.13 13.9 0.69
1.56 14.5 0.68
0 22.7 7
第 33表 製造例 117 3 T C Combination Student t-検疋 半 [ng/ral] I u g/ml] index
0 0.60
0.96 0.50 0.89
0.38 0.50 0.86
0.78 0.52 0.92
1.56 0.43 0.81
3.13 0.34 0.76 Pく 0.001 相乗効果 4.57 0.25 0.70
6.25 0.19 0.71
8.0 0.125 0.71
12.4 0.063 0.88
12.7 0.0313 0.85
13.0 0.0156 0.84
16.0 0
第 34表 製造例 1Π D D I Combination Student t- 検定 判定
[ng/ml] [ L 】 index
0 5.40 -
0.39 4.27 0.82
0.78 4.38 0.87
1.56 3.65 0.79
3.13 2.80 0.74
3.85 2.50 0.74 Pく 0.001 相乗効果
6.25 1.67 0.76
7.70 1.25 0.78
10.0 0.63 0.83
10.5 0.313 0.81
11.0 0.156 0.81
14.0 0
図面の簡単な説明 第 1図は、 0 又は製造例 1 1 7の化合物の固定鏤度下における、 製造例 1
1 7の化合物又は ZDVの I Cso値をブロッ 卜したグラフ。 縦軸は ZDVの濃度 を示し、 横軸は製造例 1 1 7の化合物の濃度を示す。 直線は、 相加効果を示す場 合の理論直線を示す。 次に製剤例、 製造例及び参考例を示す,
(製剤例 1 ) 製造例 1 1 7の化合物と Z D Vの合剤
1 ) カプセル剤
製造例 1 1 7の化合物を 15g 、 0 を10(^、 乳糖を 140.5g、 クロスポビドン を 15g、 ステアリン酸マグネシウムを 3g 及びラゥリル硫酸ナトリウム 1.5g を 均一に混合し混合物を得、 2 号カプセルに 275mg づっ充填する。 該カブセル剤は
1カプセルあたり製造例 1 1 7の化合物を 15mg、 Z D Vを lOOmg 含有する。
2 ) 錠剤
製造例 1 1 7の化合物を 15g 、 ∑ 0 を10(^、 無水乳糖を 150g、 結晶セルロー スを 79g、 クロスカルメロースナトリウムを 25g、 ステアリン酸マグネシウムを 4g 及び軽質無水珪酸 2g を均一に混合した後、 錠剤機を使用し直径 10™、 重量 375mg の錠剤を得る。 該錠剤は 1錠あたり製造例 1 1 7の化合物を 15mg、 Z D V を lOOmg 含有する。
3 ) 細粒剤
製造例 1 1 7の化合物を 30g 、 Z DVを 200g 、 乳糖を 640g及び低置換度ヒド ロキシプロピルセルロース 100g を均一に混合した後、 流動層造粒機を使用し、 ヒ ドロキシプロピルセルロース水溶液 （固形分として 30g ) を噴霧 ·造粒し細粒 剤を得る。 本細粒剤 lgあたり製造例 1 1 7の化合物を 30mg、 Z DVを 200mg 含有 する。
4) 顆粒剤
製造例 1 1 7の化合物を 30g 、 Z DVを 200g 、 乳糖を 800g、 結晶セルロース を 275g 、 低置換度ヒドロキシプロビルセルロースを 150g 及びヒドロキシプロ ピルセルロース 45gを均一に混合した後、 精製水を添加し高速撹拌造粒機を使用 して練合した後、 押し出し造粒機で製顆、 乾燥機で乾燥し顆粒剤を得る。 本顆粒 剤 1.5gあたり製造例 1 1 7の化合物を 30mg、 Z DVを 200mg 含有する。 Ιίο
(製剤例 2 ) 製造例 1 1 7の化合物と化合物 Αとの合剤
1 ) カプセル剤
製造例 1 1 7の化合物を 5g、 化合物 Aを 300g 、 乳糖を 162. 5g、 クロスポビド ンを 25g、 ステアリン酸マグネシウムを 5g 及びラウリル硫酸ナトリウム 2. 5g を均一に混合し混合物を得、 0 号カプセルに 500mg づっ充填する。 該カプセル剤 は 1カプセルあたり製造例 1 1 7の化合物を 5mg 、 化合物 Aを 300mg 含有する。
2 ) 錠剤
製造例 1 1 7の化合物を 5g 、 化合物 Aを 300g 、 無水乳糖を 115g、 結晶セル ロースを 40g、 クロスカルメロースナトリウムを 25g、 ステアリン酸マグネシゥ ムを 10g及び軽質無水珪酸 5g を均一に混合した後、 錠剤機を使用し長径 15讓、 短径 7. 5mm 、 重量 500呃 の錠剤を得る。 該錠剤は 1錠あたり製造例 1 1 7の化合 物を 5mg 、 化合物 Aを 300mg 含有する。
3 ) 細粒剤
製造例 1 1 7の化合物を 10g 、 化合物 Aを 600g 、 乳糖を 695g及び低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 150gを均一に混合した後、 流動層造粒機を使用し、 ヒ ドロキシブ口ビルセルロース水溶液 （固形分として 45g ) を噴霧 ·造粒し細粒 剤を得る。 本細粒剤 1. 5gあたり製造例 1 1 7の化合物を 10mg、 化合物 Aを 600rag 含有する。
4 ) 顆粒剤
製造例 1 1 7の化合物を 10g 、 化合物 Aを 600g 、 乳糖を 850g、 結晶セル口一 スを 280g、 低置換度ヒドロキシプロビルセルロースを 200g 及びヒドロキシプロ ビルセルロース 60gを均一に混合した後、 精製水を添加し高速撹拌造粒機を使用 して練合した後、 押し出し造粒機で製顆、 乾燥機で乾燥し顆粒剤を得る。 本顆粒 剤 2gあたり製造例 1 1 7の化合物を 10mg、 化合物 Aを 600mg 含有する。 Μί
(製剤例 3 ) 製造例 1 1 7の化合物、 Z D V及び化合物 Αとの合剤
1 ) カプセル剤
製造例 1 1 7の化合物を 3g Z DVを 20g、 化合物 Aを 180g 、 乳糖を 119g クロスポビドンを 18g、 ステアリン酸マグネシウムを 8g 及びラウリル硫酸ナト リウム 2g を均一に混合し混合物を得、 1 号カプセルに 350mg づっ充填する。 該 カプセル剤は 1カプセルあたり製造例 1 1 7の化合物を 3mg 20 を201^、 ィ匕 合物 Aを 180mg 含有する。
2) 錠剤
製造例 1 1 7の化合物を 3g Z DVを 20g、 化合物 Aを 180g 、 無水乳糖を 19 0g、 結晶セルロースを 67g クロスカルメロ一スナトリウムを 25g、 ステアリン酸 マグネシウムを 10g及び軽質無水珪酸 5g を均一に混合した後、 錠剤機を使用し 長径 15 短径 7.5mm 、 重量 500mg の錠剤を得る。 該錠剤は 1錠あたり製造例 1 1 7の化合物を 5mg ∑ 0 を20 、 化合物 Aを 180mg 含有する。
3 ) 細粒剤
製造例 1 1 7の化合物を 3g ∑ 0¥を2(^ 、 化合物 Aを 180g 、 乳糖を 667g及 び低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 100g を均一に混合した後、 流動層造 粒機を使用し、 ヒ ドロキシプロピルセルロース溶液 （固形分として 30g ) を噴霧 •造粒し細粒剤を得る。 本細粒剤 lgあたり製造例 1 1 7の化合物を 3mg Z DV を 20mg、 化合物 Aを 180mg 含有する。
4) 顆粒剤
製造例 1 1 7の化合物を 3g Z DVを 20g、 化合物 Aを 180g 、 乳糖を 827g 結晶セルロースを 275g 、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを 150g 及び ヒ ドロキシプロビルセルロース 45gを均一に混合した後、 精製水を添加し高速撹 袢造粒機を使用して練合した後、 押し出し造粒機で製顆、 乾燥機で乾燥し顆粒剤 を得る。 本顆粒剤 1.5gあたり製造例 1 1 7の化合物を 3mg Z DVを 20ntg 化合物 Aを 180rag 含有する。 lit
製造例 1 )
1 -シクロプロピル一 6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 7
2—メ 卜キシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 1 , 4ージヒ ドロー 4:ォキ ソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 .塩酸塩の合成
Figure imgf000114_0001
1ーシクロプロピル— 6, 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシ一 1 , 4 ージヒ ドロ— 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 1. 66g(0. 005モル） と 1— ( 2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン 2. 4g(0. 0 1 25モル） をピリ ジン 20mlに溶解し、 105乃至 1 10°Cで 3時間撹拌後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： クロ口ホルム一メタノー ルの 9. 5 : 0. 5混合液） に付し、 目的化合物のフリー体 1. 33g を得た。 次いでこのフ リ一体 1. 33g をクロ口ホルムとメタノールの 4 ： 1混合液 10 Omlに溶解し、 濃塩酸 2 mlを加えて減圧'濃縮し、 残渣をメタノールとエタノール の 4 ： 1混合液で洗浄し、 乾燥して標記の目的化合物 1. 08g を白色粉末とし て得た。
融点： 223〜 225
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.04 〜1· 07 (2H、 m) , 1· 16〜1.17 (2H，m)， 3.30 (4H, br. s) ,
3.47 (4H，br.s)， 3.86(3H,s), 4.09〜4.12 (lH，m)， 6.90 〜 7.27 (5H,m) , 7.95 〜7.98(lH，d， J=12.1Hz) , 8.79 (lH,s)
MSスペク トル （C I ) ： m/e 504 (M+ + 1 ) . I
(製造例 2乃至 62)
製造例 1 と同様の方法により第 35乃至 38表の化合物を合成した'
第 35表
Figure imgf000115_0001
製造例 Y R2 R3 mp CO
2 H シ ίαプ αビ 1け キシ フエニル 209-211
3 2-?οπフエニル 281-284
'\ 3—ク 007i二 20卜 203 (I1C1塩）
5 4-ク αα7 263-265 (1/2H.0 付加物）
6 4-")ル; ttlフ 二; 1· 224-226 (HC1塩）
7 3 トキ; /フエ二ん 209-212
8 4- シフエニル 253-255
9 4-ニト tn ニル 278-283
1 0 4-7ミ 二 it 255-260 ( 0付加物）
1 1 4 ジ 了ミ 二) ^ 265-271 (分解）
1 2 " 4-トリフ) VitJ Hフ 224-226 (1/2H.0 付加物）
1 3 2-ビ 230-232 (HC1塩）
1 4 " G ^シ- 2-ビリ^ 209-212 (1/2H20 付加物）
1 5 ミノ- 2-ビリジ 238-244
(11じ 1塩 · l/2il20付加物〉 第 3 6表
Figure imgf000116_0001
製造例 Υ R 1 R 2 R m p CO
1 6 Η シク Qプロビル ジフルォ 0 トキシ 3-ェナル了ミノ- 2 -ビリジル 232-234
1 I J ー リンル 〜 ί
i ί β ft
- ) ^.ゾ
1 Q 〃 〃 uu 乙 .OQ cO
(1/2H20付加物) υ 〃 4. 6-ジ シ -2-ビ1)ミジ二'レ l〜
2 1 〃 2-ベンゾオキサゾリル 269-272
2 2 ァミ ノ 〃 〃 2-ビリジル 288-290
( I/2H2O付加物）
2 3 Η メチル 2 - キシフエニル 238-239
U/2HZ0付加物)
2 4 〃 2-ビ1 Jミジニ 272-274
2 5 〃 ィ 'ル 〃 2-/トキシフ iコレ 192-196
2 6 ft 〃 〃 2-ヒ ·') ニル 278-281
(1/21^0付加物)
2 7 〃 2—フルォ!ェチル F 2 ト シ 7ェ二)レ 248-250
2 8 ェチル ジ 7)は 0メトキシ 2 チルフエニル 262-264
2 9 ァ ΐ ノ プ αビル ノ / 232-233 第 3 7表
Figure imgf000117_0001
製造例 V I p D 3
Γ\ m【ιι n iJ Γヽ
Γ 1 工手 Γ T / 9-T Γ T; /7 r一 10Q 100
3 1 2-チアゾ') λ 242-244
3 2 2 -ビ 'Ιジル 251-253
3 3 3-:ト α-2-ビ '
( HC1塩 · 1/21し 0付加物）
3 4 5-ク 00—2-ビ||ミジ二 285-288
3 5 6-ェチル -2-ビ1 ジ: Jt 197-201
3 6 6-ク αα-4-t'')ミジ： 224-226
3 7 2-ビラジニ 25ト 260
3 8 2- トキシ 7 A 230-231
3 9 2-ビ1 ジニ) V 264-266
4 0 メ チル 3- トキ ·ンフ 17卜 172
1 4 シ 7 ¾ 255-257
4 2 Ί -7Α-ίΠ7 ι;λ 270-272
4 3 " 254-255 I if
第 38表
Figure imgf000118_0001
Y K R R m p C) 4 11 H ゾ7ル Oメトキノ L トキンフ Α· 254~256
0 ー トロ ゾ丄す
5 ー了 ト tンェ ル 209~211
1 カル ίモゾ すル t ーンメ Tル ί； iTlv
4 9 ^一モ 丄リノエナル
U Z一 tリゾル，すル ， 卜" y
5 1 メチル7ミノ 234-236
5 2 2- '0キ- ナル 〃 2-ビ' jミジニ 254-256
5 3 iHIM 〃 231-233
5 4 〃 2-tFaキシ 1チ Λ F 239-241
5 5 〃 ェチル C ί 230-231 (1/2Η20 付加物）
G 6 F 'ンク【】 πビル F " 255-257
5 7 H 2—プ uベニル i"。 シ 255-256 (1/211,0 付加物）
5 8 2-プ uビニル 254-255
5 9 〃 ェチル メチル 〃 270-272 (1/2H.0 付加物）
G 0 2.4-ジ "Hiuhニル ジフ トキシ 188-190
6 1 ェチル H 242-243
6 2 H ジ 7ルォ0メト 4-ビ，!ミジニル 238-240 (製造例 63)
1一ェチル一 6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 7— [4一 （2—メ 卜 キシフエニル） ピぺラジン一 1一ィル] 一 1， 4ージヒ ドロー 4一才キソキノ リ ン— 3—力ルボン酸の合成
Figure imgf000119_0001
1ーェチルー 6， 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1， 4—ジヒ ド 口一 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 5. 0 g (0. 0 1 6モル） と、 メチ ルイ ソブチルケ トン 20mlとの懸濁液に三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 4 . 54 g (0. 032モル） を加え、 加熱還流下 6時間擐拌した。 反応液を放冷 後、 析出した結晶を漣取し、 エーテルとクロ口ホルムで洗浄し、 1ーェチルー 6 ， 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4—ジヒ ドロ一才キソキノ リ ンー 3—力ルボン酸■ B F2 キレ一卜化合物 32 gを淡桃色結晶として得た。 このようにして得られたキレー卜化合物 0. 5 g (0. 00 1 36モル） と、 1一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン 1. 3g(0. 0068モル） と ト リエ チルァミン 2mlをジメチルスルホキシド 5mlに加え、 室温で 5時間撹拌後一夜放 置した。 反応混合物に水を加え、 析出する黄色結晶を逋取、 水で洗浄した。 この 結晶を卜リエチルァミン 2. 5 miを含む 80%メタノール 100mlに溶解し、 1 2時間加熱還流後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をエタノールと水の混合溶媒で洗浄 し、 乾燥後標記の目的化合物 0. 5g を淡赤色粉末として得た。
融点： 2 1 9〜 222。C
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.28(3H,t, J=7.0Hz) , 3.11 (4H,br. s) , 3.47 (4H,Br.s) ,
3.81 (3H,s) , 4.74(2H,q, J=7.0Hz) , 6.92〜7.32 (5H,m) , 8.01 〜8.04(lH,d， J=12.1Hz)， 8.96(lH,s)
MSスペク トル （C I ) ： m/e 492 (M+ + 1 ) ：製造例 6 4乃至 8 9 )
製造例 6 3と同様の方法により， 第 3 9乃至 4 1表の化合物を合成した
第 3 9表
Figure imgf000120_0001
s t例 R 1 R J n m p CO
6 4 /クロプ 0ビル メ 卜キシ 2 トキシ 7 ) V 1 20卜 203 (Hz0付加物）
6 5 2-ビリジ 209-213
(HC!ig · Ha0付加物）
6 6 2-ビ^ジ二 λ 262-264
6 7 ェチル
251-253
6 R 4- ェ二ん 247-249
6 9 メ ト午シ 2- キシ 7 t二 245-247
7 0
239-241
7 1 ク 0プ 'ル F 207-209
7 2 H 227-229 (1/211,0 付加物）
7 3 F 238-241 (HC1塩） 第 40表
Figure imgf000121_0001
製造例 R' R2 n m p CO
7 4 ェチル F 2- 1 22卜 223 (1/21 0 付加物）
7 5 H 208-209 (1/411,0 付加物）
7 6 4-フ ίΠ7ι二ル 2-ビ' 1ジル >300
7 7 シク。プ Πビル ジフ jw。 シ 2· f'iミジコ 2 279-282
7 8 ェチル エ トキシ 2- トキシ 7ιニル 1 223-225
79 ジ 71け α キ/ 2- -ビ' 1ミジ二 2 246-248
8 0 Η 1 296-298 (1/2H.0 付加物）
8 1 2.4ージフ ίαフエ二 〃 〃 〉300 (1/2H.0 付加物）
8 2 2-フ ttm F 260-262
8 3 ェチル ジ キシ 252-255 (HC1≤)
第 41表
Figure imgf000122_0001
製造例 A G R3 m p C)
8 4 -CH >CH- 2- トキシフエ二ル 262-264
8 5 〃 2- 267-272 (i/2H.0付加物）
8 6 - CH2F 〃 〃 272-273 (分解)
(HCl塩 - H20付加物）
8 7 〃 2- -ヒ'リミジニル 290-299
8 8 一 H 〃 289-298 (分解)
(HCl塩 • H20付加物）
8 9 -CH3 > - >300
I
(製造例 90)
6—フルオロー 1— (4一フルオロフェニル） 一 7— [4— （2—メ トキシフ ェニル） ピぺラジン一 1 -ィル] 一 し 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 1 , 8—ナ フチリジン一 3—カルボン酸の合成
Figure imgf000123_0001
1一 （2—メ 卜キシフエニル） ピぺラジン 0. 81 g (0. 0042モル） を エタノール 40mlに溶解し、 30°Cで撹拌しながら 7—クロロー 6—フルオロー 1 - (4—フルオロフェニル） 一 1， 4—ジヒドロー 4—ォキソ一 1 , 8—ナフ チリジン一 3—カルボン酸ェチルエステル 1. 02 g (0. 0028モル） を少 しづつ加えた。 加え終った後同温度で 4時間反応させた。 反応液を放冷後、 析出 した結晶を濾取し、 エタノールで洗浄した。 この結晶に 6 N塩酸水溶液 1 2 mlを 加え 6時間加熱還流した。 放冷後、 反応液を 1N 水酸化ナトリウム水溶液で pH8 . 5に調整し、 析出結晶を攄取し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離 液： クロ口ホルム ： メタノール = 9. 5 : 0. 5混合液） に付し、 標記の目的化 合物 0. 87 gを微黄色粉末として得た。
融点： 272〜273°C
N R(DMS0-d6, δ ) ： 2.97 (4Η, br. s) , 3.71 (4H，br. s)， 3.80 (3H,s) , 6.86〜
7.70(8H,m) , 8.17 ― 8.20(lH,d, J=13.6Hz) , 8.70 (1H, s)， 15.13(lH,s)
MSスペクトル （C I ) : ra/e 493 (M+ + 1 ) (製造例 9 1乃至 93)
製造例 90と同様の方法により、 第 42表の化合物を合成した' 第 42表
C〇〇Η
Figure imgf000124_0001
製造例 R1 R:' mp (。C)
9 1 ェチル 2- トキシフエニル 218-220
92 〃 2-ビ' 1ミジニ ¾ 296-298
93 2.4-ジ 7)レオ 0フェニル 271-272
- 3
(製造例 94)
1 ーェチルー 6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 7 [3—メチルー 4
- ( 2—ピリ ミジニル） ビぺラジン一 1 -ィル】 一 1 , 4—ジヒ ドロ一 4ーォキ ソキノ リン一 3—カルボン酸の合成
Figure imgf000125_0001
1—ェチル一 6， 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1， 4—ジヒ ド ロー 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 3. 19 g (0. 0 1モル） と 2—メ チルビペラジン 3. 0 g (0. 03モル） をビリジン 6 Omlに溶解し、 105~ 1 10°Cで 2時間擯拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣に水を加え、 析出する 結晶を壚取、 水とエタノールで洗浄し、 乾燥後、 1—ェチルー 6—フルオロー 8 ージフルォロメ 卜キシ一 7— ( 3—メチルビペラジン一 1一ィル） 一 1 , 4ージ ヒ ドロ— 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 3. 23 gを淡黄色粉末として得 た。
この粉末 1. 6 g (0. 004モル） と 2—クロ口ピリミジン 0. 9 g (0. 008モル） と 卜リエチルァミン 0. 81 g (0. 008モル） を N， N—ジメ チルホルムアミ ド 2 Omlに加え、 130°Cで 1 5時間攪拌後、 溶媒を減圧留去し た。 残渣にエタノールを加え、 析出する結晶を瀘取し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶離液； クロロホルム ： メタノール =9. 5 : 0. 5混合液） に 付し、 標記の目的化合物 0. 34 gを淡黄色粉末として得た。
融点： 2 1 9〜 22 1 °C
MSスぺク トル （C I ) ： m/e 478 (M+ + 1 )
元素分析値 （％) : 。22^122?3 1^5 04 として
理論値： C, 55.35、 H, 4.64 、 N, 14.67
実測値： C, 55.41、 H, 4.56 、 N, 14.65 ：製造例 95乃至 97 )
製造例 94と同様の方法により第 43表の化合物を合成した,
第 43表
Figure imgf000126_0001
製造例 R1 IT R3 R mp (。C)
95 t -ブチル Η 2-ビ ジニル H 276-278
9 6 ェチル ， ジフルォロメトキシ 〃 H 252-254 (3 造例 67と ϋ ΐ]じ化合物で ¾るが製法が なる）
97 シク 0ブ 0ビル メ 卜 キン 2-ビリミジニル メ チル 235-237
Iュ £*
(製造例 98)
1ーェチルー 6—フルオロー 8—ジフルォロメ上キシ一 7— [ 4 2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] 一 3— (5—テトラゾリル） 一 1 4ージヒ ドロ一 4—ォキソキノ リ ンの合成
Figure imgf000127_0001
3—シァノー 1ーェチルー 6, 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1 , 4ージヒ ドロ一 4一ォキソキノ リ ン 4. 85 gと、 1一 （2—ピリ ミジニル） ピべラジン 9. 49 gとを、 製造例 1と同様に反応させて、 3—シァノ— 1ーェ チルー 6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 7— [4— （2—ピリ ミジニル ) ピぺラジン一 1一ィル] 一 1 , 4—ジヒ ド Ό - 4—ォキソキノ リ ン 4. 2 gを 淡黄色粉末 （m.P.286〜290°C) として得た。
3—シァノー 1—ェチルー 6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシーア一 [4 一 (2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1—ィル] - 1， 4ージヒ ドロー 4—ォキ ソキノ リ ン 0. 5 g (0. 001 1モル） と、 アジ化ナ ト リウム 0. 2 1 g (0 • 0033モル） と、 塩化ト リブチル錫 1. 07 g (0. 0033モル） とをキ シレン 25mlに加え、 加熱還流下で 9時間攢拌した。 室温に冷却後、 1N塩酸水 溶液 7ηύを加え、 撹拌後析出する結晶を瀘取、 エタノールと トルエンとで洗浄し 、 シリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶離液； クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1混合液） に付し、 標記の目的化合物 0. 37 gを淡黄色粉末として得た。 融点： 265〜268°C
MSスペク トル （C I ) : m//e 488 (M+ + 1 ) 元素分析値 （％) : C2,H2。F3 9 02 · 1 / 2 H 2 0として 理論値： C， 50.81、 H, 4.06 、 N, 25.39
実測値： C, 50.96, H, 4.16 、 N, 25.58
(製造例 99 )
1 ーェチルー 8—ジフルォロメ 卜キシー 7— 〔4一 （ 2—ピリ ミジニル) ピぺ ラジン一 1 一ィル] 一 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3一力ルボン酸 の合成
Figure imgf000128_0001
1 —ェチルー 7—フルオロー 8―ジフルォロメ 卜キシー 1， 4ージヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸と、 1一 （2—ピリ ミジニル） ピぺラジンを 用いて製造例 1 と同様に反応させ、 標記の目的化合物を白色粉末として得た。 融点： 〉 300 °C
MSスぺク トル （C I ) ： m/e 446 (M+ + 1 )
元素分析値 （％) : C21H21F2 N5 04 として
理論値： C, 56.63, H, 4.75 、 N, 15.72
実測値： C， 56.70、 H, 4.62 、 N, 15.34
(製造例 1 00)
6—フルオロー 1ーメチルー 4一ォキソ— 7— [4 - ( 2—ピリ ミジニル） ピ ペラジン一— 1 —ィル] — Ι Η,— 4 H—丄 1， 3] チアゼト [3, 2— &]_キノ リ OH
Figure imgf000128_0002
. ^7
6， 7—ジフルオロー 1—メチル一 4一才キソー 1 H, 4 H - [ 1 , 3 ] チア ゼト 13， 2 - a] キノ リ ン- 3—カルボン酸ェチル 2. 0 g (0. 0064モ ル） と、 1— ( 2—ピリ ミジニル） ピぺラジン 2塩酸塩 3. 0 g (0. 0 1 29 モル） と、 し 8—ジァザビシクロ [5, 4. 0] — 7—ゥンデセン 3. 9 g ( 0. 0256モル） とを、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 16mlに加え、 室温で 5日間攪拌した。 反応液を水に加え、 析出する結晶を瀘取し、 水で洗浄し、 乾燥 後、 6 -フルォロ— 1ーメチルー 4—ォキソ一 7— [4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] - 1 H, 4 H - [1， 3] チアゼト [3, 2— a] キノ リンー 3—力ルボン酸ェチル 2. 8 gを淡黄色粉末として得た。
この粉末 0. 8 g ( 0. 00 1 8モル） に、 メタノール 5ml、 ジォキサン 1 ml 、 水 lml、 及び IN 水酸化ナトリウム 7mlを加え、 室温で 3日間攪拌した。 反応 液に希酢酸水溶液を加えて PH 7. 2に調整し、 析出結晶を瀘取し、 シリカゲル カラムクロマ トグラフィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール = 20 ： 1混合 液） に付し、 標記の目的化合物 0. 22 gを微黄色粉末として得た。
融点： 266〜268°C (分解）
MSスペク トル （C I ) m/e 428 (M+ + 1 )
元素分析値 （％) ： C20H 18F N5 0 a S · 1 /2 H2 0 として
理論値： C， 55.04、 H, 4.39 、 , 16.05
実測値： C， 54.85、 H， 4.19 、 N， 15.92
(製造例 10 1 )
1—ェチル一 6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 7 ( ( 4ーヒドロキ シー 3—フエニルァミノ） ピロリ ジン一 1一 1 ,—4—ジヒ ドロー 4一才 キソキノ リ ン一 3—力ルボン酸の合成
COOH
Figure imgf000129_0001
1一ェチル一 6, 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシ一 し 4一ジヒ ド 口一 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 0. 9 g (0. 0028モル） と、 （ 4ーヒ ドロキシ一 3—フヱニルァミノ） ピロ リ ジン塩酸塩 1. 52 g (0. 00 7 1モル） と、 卜 リエチレンジァミン 1. 6 g (0. 0 142モル） とをピリジ ン 2 Omlに加え、 室温で 30分間攪拌し、 1 05~ 1 10 で 3時間揹拌した後 、 溶媒を減圧留去した。 残渣に水を加え、 析出する結晶を馇取して、 エタノール で洗浄し、 シリ力ゲルカラムクロマ卜グレフィ一 （溶離液； クロ口ホルム ： メ夕 ノール =9. 5 : 0. 5混合液） に付し、 標記の目的化合物 0. 71 gを微帯黄 白色粉末として得た。
融点： 233〜235°C
MSスペク トル （C I ) : m/e 478 ( + + 1 )
元素分析値 （％) : C23H22F3 N3 05 として
理論値： C, 57.86、 H, 4.64 、 N, 8.80
実測値： C, 57.83、 H, 4.59 、 N, 8.80
製造例 1 02及び 1 03)
製造例 1 01 と同様の反応により、 第 44表の化合物を合成した 第 44表
Figure imgf000131_0001
製造例 R1 R2 mp (。C)
1 0 2 ェチル ジフ iwo シ 2-ビリミジニル H 223-225
1 0 3 〃 フエニル メ トキシ 209-211
製造例 1 04)
1 —ェチルー 6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 7 4— ( 2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1 一ィル] 一 1， 4ージヒ ドロ一 4—ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸— 2—モルホリ ノェチルエステルの合成
Figure imgf000132_0001
1 ーェチルー 6 -フルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 7— [4— （2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] 一 1 , 4—ジヒドロ一 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 58. 94 g (0. 1 27モル） と、 4一 （2—ヒ ドロキシェチ ル） モルホリ ン 25. 05 g (0. 1 9 1モル） と、 4—ジメチルァミノ ピリジ ン 23. 3 g (0. 1 9 1モル） と、 塩酸 1—ェチルー 3— （3—ジメチルアミ ノプロピル） カルポジイミ ド 48. 8 g (0. 254モル） とを、 塩化メチレン 3 リ ッ トルに加え、 室温で 4日間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をクロ 口ホルムに溶解し、 1N 塩酸水溶液で洗浄し、 次いで水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （溶離液； クロロ ホルム ： メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 9 : 1混合液） に付し、 標記 の目的化合物 50. 25 gを微帯黄白色粉末として得た。
融点： 1 62〜 1 64
MSスペク トル （C D mZe 577 (M+ + 1 )
元素分析値 （％) ： C 2TH31 F3 Ν β 05 · 1 Ζ2 Η2 0として
理論値： 55.38、 Η, 5.34 、 Ν, 14.35
実測値： C, 55.06、 Η, 5.20 、 Ν, 14.26 \3l
：製造例 1 05乃至 1 08)
製造例 1 ◦ 4と同様の方法により第 45表の化合物を合成した 第 45表
Figure imgf000133_0001
製造例 R1 R:' Z mp CO
1 0 5 ェチル 2-ビ1 ジニル エトキン力 ポニル 138-141
1 0 6 2-ビベリジ トキ'ンカ 44:ニル 140-143
1 0 7 2- (4- ルビペリジハエトキ';/カルボニル 186-188
1 0 8 メチル 2 トキシフエ二ル 2-モ Aホ Iトキシカ)ボ二 1レ 192-193
\ 1
(製造例 1 09)
9二ェチル一 6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 7 [4 - ( 2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1—ィル] - 2 , 3， 4， 9—テ トラヒ ドロイソチアゾ 口 〔5.— 4 - b] キノ リ ン— 3，— 4— _ジオンの合成
Figure imgf000134_0001
9ーェチルー 6， 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 2， 3， 4, 9 —テ トラヒ ドロイソチアゾロ [5. 4— b] キノ リ ン一 3， 4ージオン 500mg ( 1. 44ミ リモル） と 1— ( 2—ピリ ミジニル） ピぺラジン し 9 g ( 1 1. 5ミリモル） から、 製造例 1と同様の方法により標記の目的化合物 1 Omgを淡黄 色粉末として得た。
融点： 259〜262°C
MSスペク トル （C I ) : mZe 493 (M+ + 1 )
元素分析値 （％) ： C2.H 19F3 N6 03 S - 1 /2 H2 0として
理論値： 50.30, H, 3.82 、 N, 16.75
実測値： C, 50.56, H, 3.51 、 N, 17.03
(製造例 1 1 0)
1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロー 4—ォキソ一 7— [4— (2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1 -ィル 1 キ ノ リ ン— 3—カルボン酸の合成
1 ーシクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4 —ジヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 1. O g (0. 003モル） と 1 一 （ 2—ピリ ミジニル） ピぺラジン 1. 23 g ( 0. 0075モル） をピリ ジン 2 Omlに溶解し、 1 05°Cで 3時間撹拌後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶離液 ； クロ口ホルム ： メタノール = 9. 5 ： 0. 5混合液） に付し、 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8— ト リフルォ ロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [4一 （2—ピリ ミジニル） ピ ペラジン— 1—ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸 0. 68 gを黄色粉末として得 た。
融点： 285~287°C
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.91(2H, m) , 1.17 ~1.18(2H, m)， 3.49 (4H, br.s) , 3.9 4(4H， br.s), 4.07(1H, m) , 6.69〜6.71 (1H， t, J=9.3Hz) , 8.06〜8.09 (1H， d， J=11.7Hz) , 8.42 〜8.43(2H, d， J=4.4Hz) , 8.85(1H, s) , 14.58(1H, s) .
MSスぺク トル（CI) ： m/e 478 (M+ + 1)
. 斗
(製造例 1 1 1乃至 140)
製造例 1 1 ◦と同様の方法により第 46表の化合物を合成した
Figure imgf000136_0001
第 46表
製造例 R 1 R 性状
融点 C)
111 シクロプロピル 2—ピリジル 黄色粉末
225-226
112 シクロプロビル 2—メ トキシフエ二ル 白桃色粉末
196-197
113 シクロプロピル フエニル 微赤色粉末
245-247
114 シクロプロピル 3—クロ口フエニル 黄土色粉末
235-237
115 シクロプロビル 4—フルオロフェニル 薄橙色粉末
230.5-231.5
116 シクロプロピル 3— ト リフルォロメチルフエニル 灰白色粉末
233-234
117 メチル 2—ピリ ミジニル 淡黄色粉末
280-282 )35
118 メチル 2—ピリジル 黄色粉末
264-266
119 ェチル 2—ピリ ミジニル 黄色粉末
265. 5-267
120 ェチル 2—ピリジル 黄色粉末
259-260
121· ェチル 2—メ トキシフエ二ル 帯黄白色粉末
197-199
122 イソブロピル 2—ピリミジニル 黄色粉末
285-288
123 イソブロピル 2—ピリジル 淡黄色粉末
266-268
124 イソプロピル 2—メ 卜キシフエニル 黄土色粉末
196-198
125 2—フルォロェチル 2—ピリミジニル 黄色粉末
271. 5-273. 5
126 2—フルォロェチル 2—ピリジル 黄色粉末
246-248
127 2—フルォロェチル 2—メ 卜キシフエニル 帯黄白色粉末
225-226
128 メチル 2—メ トキシフエ二ル 黄土色粉末
252-253
129 メチル 2—クロロフェニル 明橙色粉末
275-278
130 メチル フエニル 明橙色粉末
258. 5-260. 5
131 メチル 4一フルオロフェニル 明橙色粉末
269-270 13
32 メチル 2—チアゾリル 黄色粉末
266-267
33 メチル 2一メチルチオフヱニル 黄土色粉末
242-243
34 ェチル 4ーメ 卜キシフエニル 薄赤色粉末
235-236
35 ェチル 4一クロ口フエニル 桃色粉末
274-276
36 ェチル 5—クロ口一 2—ピリ ミジニル 淡黄色粉末
283-285
37 ェチル 2—フルオロフェニル 黄土色粉末
228-230
38 ェチル 3—メ 卜キシフエニル 薄赤色粉末
217.5-218.539 メチル 2—ベンゾチアゾリル 黄色粉末
285-28740 メチル 2—べンゾォキサゾリル 黄色粉末
300 以上
(製造例 1 4 1 )
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 7— [4 - ( 2—ピリ ジル） ピぺラジン一 1 -ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸 2—モルホリ ノェチルエステルの合成
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—ト リフルォロメチル一 1， 4—ジヒ ドロ一 4一ォキソ一 7— [4— (2—ピリ ジル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸 1 0 Omg ( 0. 2 1ミ リモル） と 4— (2—ヒ ドロキシェチ ル） モルホリ ン 0. 055 g (0. 42ミ リモル） と 4ージメチルアミノ ビリ ジ ン 0. 045 g (0. 37ミ リモル） と塩酸 1ーェチルー 3 - (3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ド 0. 09 1 g (0. 48ミリモル） とを塩化メチ レン 5miに加え、 室温で 7日間放置した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール： 28%ァ ンモニァ水二 40 : 9 : 1混合液） に付し、 1 —シクロプロピル一 6—フルォロ — 8—トリフルォロメチル一 1， 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 7— [4— ( 2 - ピリジル） ピぺラジン一 1—ィル） キノ リン一 3—カルボン酸 2—モルホリノ ェチルエステル 6 Omgを淡黄色粉末として得た。
融点： 203〜205°C
MSスペクトル（CI) ： m/e 590(M+ + 1)
(製造例 142)
6—フルオロー 8— 卜リフルォロメチルー 1， 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1 —メチル— 7— [3—メチルー 4— (2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1ーィル ] キノ リン一 3—カルボン酸の合成
6. 7—ジフルオロー 8—トリフルォロメチル一 1， 4ージヒドロー 1ーメチ ルー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸 1. 5 g (0. 0049モル） と 2— メチルビペラジン 1. 5 g (0. 0 1 5モル） とをピリジン 3 Omlに溶解し、 1 05°Cで 3時間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣にエタノールを加え、 析 出する結晶を滤取し、 得られた結晶をエタノールで洗浄し、 乾燥後、 6—フルォ ロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1ーメチルー 7 一 （ 3—メチルビペラジン一 1一ィル） キノ リン一 3—カルボン酸 1. 49 gを 黄色粉末として得た。
得られた 6 -フルォロ一 8— 卜リフルォロメチル一 1 , 4—ジヒドロ— 4一才 キソー 1ーメチルー 7— （3—メチルピペラジン一 1一ィル） キノリ ン一 3—力 ルボン酸 1. 49 g (0. 0039モル） 、 2—クロ口ピリミジン 0. 88 g ( 0. 0077モル） と トリヱチルァミン 0. 78 g (0. 0077モル） とを N , N—ジメチルホルムアミ ド 2 Omlに加え、 130°Cで 10時間攢拌後、 溶媒を 減圧留去した。
残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶離液； クロ口ホルム ： メタノ |3¾
—ル = 9 ： 1混合液） に付し、 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチル— 1， 4 —ジヒ ドロー 4一才キソ一 1—メチルー 7— [3—メチルー 4— (2—ピリ ミジ ニル） ピぺラジン— 1一ィル] キノ リ ン一 3—カルボン酸 0. 35 gを黄土色粉 末として得た。
融点： 283~284. 5°C
MSスぺク トル（CI) ： m/e 466 ( ++1)
元素分析値 （％) ； C21H 19F4 N5 0 • 1 /2 H2 0として
理論値； C ： 53. 1 7、 H 4. 25、 N ： 14. 76 実測値； C : 53. 47、 H ： 4. 07、 N ： 14. 95
(製造例 143)
6—フルオロー 8—卜 リフルォロメチルー 1， 4—ジヒ ドロー 4-ォキソ一 1 一メチル一 7— [4— (2—ピリ ミジニル） ホモピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン— 3—カルボン酸の合成
6. 7—ジフルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 1—メチ ルー 4一ォキソキノ リ ン一 3-カルボン酸 0. 8 g (0. 0026モル） と 1一 ( 2—ピリ ミジニル） ホモピぺラジン 2. 1 g ( 0. 01 18モル） とをピリジ ン 1 2mlに溶解し、 105°Cで 3時間攢拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ； クロロホルム ： メタノール =9 . 5 : 0. 5混合液） に付し、 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1， 4 ージヒ ドロー 4—ォキソ一 1ーメチルー 7— [4一 （2—ピリミジニル） ホモピ ペラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸 0. 45 gを黄色粉末として得 た。
融点： 243〜 245
MSスぺク トル (CI) ： m/e 466 (M++l)
元素分析値 （％) ； C2,H N 5 03 として
理論値； C : 54. 20、 H ： 4. 1 1 N 15. 05 実測値； C : 54. 06、 H ： 4. 03、 N 14. 96 (製造例 1 4 4 )
1 一ェチル一 6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1 , 4ージヒ ドロー 4 —ォキソー 7— [4— ( 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸の合成
1 ーェチルー 6， 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1， 4一ジヒ ド ロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸及び 1 - ( 2—べンゾチアゾリル） ピ ペラジンを用いて、 製造例 1 と同様に目的化合物を合成した。
融点 C) ： 246-247 (黄土色粉末）
(製造例 1 4 5 )
1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 8—メ トキシー 1 , 4—ジヒ ドロ一 4一 ォキソ— 7— 〔4一 （ 2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 一ィル] キノ リ ン - 3一力ルボン酸の合成
1 ーシクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 8—メ トキシ一 1， 4ージヒ ドロ 一 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸及び 1一 （ 2—べンゾチアゾリル） ピぺ ラジンを用いて、 製造例 63と同様に目的化合物を合成した。
融点 C) ： 248.5-249.5 (白色粉末）
(製造例 1 4 6 )
1 一べンジルー 6—フルオロー 8ージフルォロメ トキシ一 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [4一 （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン _ 3—力ルボン酸の合成
1 —ベンジルー 6 , 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4—ジヒ ドロ— 4一才キソキノ リ ン - 3—カルボン酸及び 1 一 （ 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジンを用いて、 製造例 1 と同様に目的化合物を合成した。
融点 C) ： 283-285 (白色粉末）
(製造例 1 4 7 )
1 -メチルー 6—フルオロー 8 -ジフルォロメ トキシ一 1 , 4—ジヒ ドロー 4 —ォキソー 7— (4 - ( 2—べンゾチアゾリル） ビぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸の合成 1 一メチル一 6， 7—ジフルォロ一 8—ジフルォロメ 卜キシ一 し 4一ジヒ ド ロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸及び 1 一 （ 2—べンゾチアゾリル） ピ ペラジンを用いて、 製造例 1 と同様に目的化合物を合成した。
融点 C ) ： 251 -253 (微黄色粉末）
(製造例 1 4 8 )
1 ーメチルー 6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4—ジヒ ドロ一 4 一ォキソ一 7— 〔4一 （ 6—クロロー 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1一 ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸の合成
1 一メチル一 6， 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシ一 1， 4一ジヒ ド ロー 4—ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸及び 1 一 （ 6—クロロー 2—べンゾチ ァゾリル） ピぺラジンを用いて、 製造例 1 と同様に目的化合物を合成した。
融点 （°C ) ： 300 以上 （黄色結晶、 3/2H20)
(製造例 1 4 9 )
1 ーメチルー 6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1， 4ージヒ ドロー 4 一ォキソ一 7— [ 4— ( 6—メ トキシー 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 一ィル〗 キノ リ ン一 3—力ルボン酸の合成
1 ーメチルー 6， 7—ジフルォロ一 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4—ジヒ ド ロー 4一ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸及び 1 一 （ 6—メ トキシー 2—べンゾ チアゾリル） ピぺラジンを用いて、 製造例 1 と同様に目的化合物を合成した。 融点 (。 ： 244-245 (黄色結晶、 1/2H20)
(製造例 1 5 0 )
5—アミノ ー 1 ーシクロプロビル一 6—フルオロー 8 -ジフルォロメ トキシー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [ 4一 （ 2—べンゾチアゾリル） ピペラジ ンー 1一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸の合成
5—ァミノ一 1 ーシクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ ト キシー 1， 4—ジヒ ドロ一 4 -ォキソキノ リ ン- 3—カルボン酸及び 1 一 （ 2— ベンゾチアゾリル） ピぺラジンを用いて、 製造例 1 と同様に目的化合物を合成し た。 融点 に C.) ： 300 以上 （黄色粉末）
(製造例 1 5 1 )
1 一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） 一 6—フ；レオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1 , 4—ジヒ ドロー 4一才キソー 7— (4 - ( 2—べンゾチアゾリル） ピペラジン — 1 —ィル] キノ リ ン— 3—力ルボン酸の合成
1 一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） 一 6， 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ トキ シー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸及び 1一 （ 2—べ ンゾチアゾリル） ピぺラジンを用いて、 製造例 1 と同様に目的化合物を合成した 融点 （で） ： 254.5-256.5 (黄色粉末）
(製造例 1 52 )
1 一 （ 2—メ トキシェチル） 一 6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [4 - ( 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 一ィル〗 キノ リ ン一 3—力ルボン酸の合成
1 一 （ 2—メ トキシェチル） 一 6, 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ トキシ 一 1 , 4—ジヒ ドロ一 4—ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸及び 1 一 （ 2—ベン ゾチアゾリル） ピぺラジンを用いて、 製造例 1 と同様に目的化合物を合成した。 融点 に C) ： 229.5-231.0 (白色粉末）
(製造例 1 53 )
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1. 4 -ジヒ ドロ一 4—ォキソ一 7 一 〔4一 （ 2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 —ィル] キノ リ ン一 3—カル ボン酸の合成
6, 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4—ジヒ ドロー 4一才キ ソキノ リ ン一 3 -カルボン酸及び 1— ( 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジンを用 いて、 製造例 1 と同様に目的化合物を合成した。
融点 C) ： 263-265 (黄土色粉末）
(製造例 1 54) 1 ーシクロプロピル一 6： "フルオロー 8—メ 卜キシ一 し 4—ジヒ ドロー 4一 ォキゾ一7— [4— ( 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1 ーィル ] キノ-リ ン— 3—力ルボン酸の合成
6 , 7—ジフルオロー 8 -ジフルォロメ トキシ一 1 , 4ージヒ ドロー 4ーォキ ソキノ リ ン一 3—カルボン酸及び 1 — ( 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジンを用 いて、 製造例 1 と同様に目的化合物を合成した。
融点 C) ： 246-248 (微黄褐色粉末）
(製造例 1 55)
1 ーシクロプロピル一 6—フルォロ— 8—ジフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ド 口一 4一ォキソ一7— [4— ( 2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン— 3—力ルボン酸の合成
1 ーシクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメチルー 1， 4一 ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸及び 1一 （ 2—ピリ ミジニルベ ) ピぺラジンを用いて、 製造例 1 と同様に目的化合物を合成した。
融点 C) ： 264-265 (黄色結晶）
(製造例 1 56)
1一メチルアミノ ー 6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4ージヒ ド 口一 4一ォキソ一 7— [4— （ 2—べン_ゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1 ーィル ] キノ リ ン一 3—力ルボン酸の合成
1一メチルアミノー 6， 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1 , 4一 ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3 -カルボン酸及び 1 — ( 2—べンゾ才キサゾ リル） ピぺラジンを用いて、 製造例 1 と同様に目的化合物を合成した。
融点 C) ： 227-229 (微黄白色粉末）
(製造例 1 57)
9—フルオロー 3—フルォロメチルー 7—ォキソ一 1 0— [4— （2—べンゾ チアゾリル） ピぺラジン一 1一ィル] 一 2 , 3—ジヒ ドロー 7 H—ピリ ドー [ 1 , 2 , 3 - d e ] [ 1， 4] ベンゾォキサジン一 6—力ルボン酸の合成
9 , 1 0—ジフルオロー 3—フルォロメチル一 7—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ — 7 H—ピリ ドー [ し 2， 3 - d e ] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサジン— 6—カル ボン酸及び 1 一 （ 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジンを用いて、 製造例 63と同 様に目的化合物を合成した。
融点 C) ： 280-282 (黄色粉末）
(製造例 1 58)
1 —メチルー 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチル一 1， 4ージヒ ドロー 4 一ォキソ一 7— 〔4一 （2—ピラジニル） ピぺラジン一 1 —ィル] キノ リ ン一 3 一力ルボン酸の合成
1 ーメチルー 6， 7—ジフルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1， 4一ジヒ ド ロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸及び 1一 （ 2—ピラジニル） ピペラジ ンを用いて、 製造例 1 1 0と同様に目的化合物を合成した。
融点 C) ： 285-287 (黄色粉末）
(製造例 1 59)
1 ーメチル一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチル一 1 , 4—ジヒ ドロー 4 一ォキソ一 7— [4一 （3—べンゾイソチアゾリル） ピぺラジン一 1 一ィル] キ ノ リ ン— 3—力ルボン酸の合成
1ーメチルー 6, 7—ジフルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4一ジヒ ド ロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸及び 1 一 （ 3—べンゾイソチアゾリル ) ピぺラジンを用いて、 製造例 1 と同様に目的化合物を合成した。
融点 （°C) ： 296-298 (黄色粉末）
(製造例 1 60)
1 一 （ 3—アミノブ口ピル） 一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 7—
[4— ( 2—ピリ ミジニル） ピぺラジン一 1 -ィル] — 1 , 4-ジヒ ドロ - - ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸の合成
1 60 - 1 )
1 - ( 3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノプロピル） — 6， 7—ジフル オロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロ一 4一ォキソキノ リ ン一 3— カルボン酸ェチルエステル 7. 56 g ( 0. 0 1 58モル） と 1 一 （ 2—ピリ ミ ジニル） ピぺラジン 9. 1 ( 0. '0554モル） と N—ェチルジイソプロピル ァミン 1 2. 3 g (0. 095モル） をァセ卜二卜 リル 50m lに溶解し、 加熱 還流下、 48時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶離液； 酢酸ェチル： トルエン = 7 ： 3の混合溶液） に付し 、 1 一 （ 3— t e r t—ブ卜キシカルボニルァミノプロピル） 一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 7— [4 - ( 2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1ーィ ル] — 1 , 4ージヒ ドロ一 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 2. 2 gを黄色粉末として得た。
融点 （°C) ： 1 88〜 1 90
1 60 - 2 )
1 - (3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノプロピル） 一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 7— [4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1—ィ ル] — 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキソキノ リン— 3—力ルボン酸ェチルエステル 2. 2 g ( 0. 0035モル） にァセトニト リル 50 m 1を加えた溶液へ、 1 N 水酸化ナト リウム水溶液 2 1. 2 m lを加え、 加熱還流下、 1時間欖拌した。 反 応終了後、 反応液を放冷後、 1 N塩酸水溶液 2 1. 2m lを加え、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶離液； クロ口ホル ム ： メタノール = 9 : 1の混合溶液） に付し、 1 一 （ 3— t e r t—ブトキシ カルボニルァミノプロピル） 一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチル— 7— [ 4一 （ 2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1 一ィル] — 1 , 4—ジヒドロー 4一才 キソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 2. 04 gを黄色粉末として得た。
融点 （°C) ： 246〜 248
1 60 - 3)
1 - ( 3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノプロピル） 一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 7— [4— (2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1ーィ ル] 一 1， 4ージヒドロー 4—ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 2. 04 g (0 . 〇 034モル） を塩化メチレン 5 Om 1に溶解した溶液に、 トリフルォロ酢酸 2 1. 5m lを加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後、 水を加え、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で P H 7. 5に調整し、 析出結晶を濾取し、 それ を水で洗浄し、 1 一 （ 3—アミノブ口ピル） 一 6—フルオロー 8—ジフルォロメ チル一 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [4— ( 2—ピリ ミジニル） ピペラ ジン— 1 一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸 1 . 3 6 gを微黄色粉末として得た 融点 C) ： 243〜24 5
(製造例 1 6 1 )
1 -メチルー 6—フルオロー 8— ト リフル才ロメチル一 1， 4ージヒ ドロー 4 —ォキソー 7— [4一 （ 2—べンゾォキサゾリル） 一 3—メチルビペラジン一 1 一ィル〗 キノ リ ン一 3—力ルボン酸の合成
1 一メチル一 6， 7—ジフルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1， 4一ジヒ ド ロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸及び 2 -メチルー 1 一 （ 2—べンゾォ キサゾリル） ピぺラジンを用いて、 製造例 1 と同様に目的化合物を合成した。 融点 C) ： 300 以上 （淡黄色粉末）
(参考例 l )
6 , 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1 一 （ 2—ピリ ジルメチル） - 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸の合成
Figure imgf000148_0001
2 , 4 , 5— ト リフルオロー 3—ジフルォロメ トキシ安息香酸 30 g ( 0. 1 24モル） をトルエン 3 7mlに溶解、 塩化チ才ニル 3 5 mlと N， N—ジメチルホ ルムアミ ド 0. 5mlを加えて 4時間加熱還流した。 反応後、 トルエン及び過剰の 塩化チォニルを減圧留去し、 2， 4， 5—トリフルオロー 3—ジフル才ロメ トキ シ安息香酸クロ リ ドを得た。
一方、 マグネシウムェ卜キシド 1 5. 5 g ( 0. 1 3 5モル） とマロン酸ジェ チルエステル 2 0. 9 g ( 0. 1 3 0モル） を無水テトラヒドロフラン 1 00ml 中で、 2. 5時間攪拌下、 加熱還流することにより、 エトキシマグネシウムマロ ン酸ジェチルエステルのテ卜ラヒドロフラン懸濁液を得た。 これに、 室温で攪拌 下、 上記の酸クロリ ドをテトラヒドロフラン 20mlに溶解した液を滴下し、 更に 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に 1 N 塩酸 1 00mlを加えて激しく攪拌して から分液し、 有機層を水洗、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 2， 4， 5— ト リフルオロー 3—ジフルォロメ トキシベンゾイルマロン酸ジェチ ルエステル 5 1 . 8 gを淡赤色液体として得た。
MSスペク トル （C I ) ： /e 385 (M+ + 1 ) ,
339 (M+ - 0 C2 H5 )
次いでこれをジォキサン 200mlに溶解し、 p—トルエンスルホン酸 · 1水和 物 2 3. 6 g ( 0. 1 24モル） を添加し、 8. 5時間加熱還流した。 反応液を 減圧溏縮し、 残渣に水と炭酸水素ナトリウム 1 0. 4 1 g (0. 1 24モル） を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 減圧濃縮し、 2， 4， 5—トリフルオロー 3—ジフルォロメ トキシべ ンゾィル酢酸ェチルエステル 32. 0 gを黄色液体として得た。
MSスペク トル （C I ) ： m/e 3 13 (M+ + 1 ) ,
225 (M+ - C H2 C 00 Cz Hs ) 上記のようにして得た 2， 4， 5—トリフルオロー 3—ジフルォロメ 卜キシべ ンゾィル酢酸ェチルエステル 4. 85 g (0. 01 55モル） に無水酢酸 1 1 ml とオル卜ギ酸ェチル 3. 2mlを添加し、 2時間加熱還流した後、 減圧下に過剰の 無水酢酸とオル卜ギ酸ェチルを留去した。 残渣をジクロロメタン 1 5 Omlに溶解 し、 氷冷攒拌下 2—ァミノメチルピリジン 2. 01 g (0. 0 186モル） を滴 下し、 氷冷下 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィー （溶離液； トルエン ：酢酸ェチル =9 ： 1混合液） に付し、 2 一 （2， 4, 5—トリフルオロー 3—ジフルォロメ トキシベンゾィル） 一 3— （ 2—ピリジルメチルァミノ） アクリル酸ェチルエステル 6. 56 gをァメ色液体 として得た。 n-へキサンを用いて再結晶を行うことにより、 3. 6 gの白色結 晶を得た。
MSスペク トル （C I ) ： m/e 43 1 (M+ + 1 )
上記のようにして得た 2— （2， 4, 5— トリフルオロー 3—ジフルォロメ 卜 キシベンゾィル） 一 3— (2—ピリジルメチルァミノ） アクリル酸ェチルエステ ル 5. 6 g (0. 0 13モル） を、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 5 Omlに溶解 し、 炭酸水素ナトリウム 2. 2 g (0. 026モル） を加え、 120°Cで 30分 間攪拌した後、 反応液を水 20 Omlに注加して析出結晶を濾取した。 逋集物を水 及びエタノールで洗浄した後、 乾燥して 6， 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1— ( 2—ピリジルメチル） 一 1， 4ージヒドロー 4—ォキソキノ リ ン 一 3一力ルボン酸ェチルエステル 2. 6 gを黄色結晶として得た。
MSスペク トル （C I ) ： m/e 41 1 (M+ + 1 )
次いで、 このエステル体 1. 7 g (0. 0041モル） を酢酸 4. 2m 水 1 . 5ml及び濃硫酸 0. 48mlの混合液に懸濁し、 攒拌下に 2時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 水を加えて不溶物を濾取し、 濾集物を水洗後、 乾燥して 6 ， 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1一 （2—ピリジルメチル） -- 1 tn
, 4—ジヒ ドロ一 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 1. l gを白色結晶とし て得た。
融点； 207〜2 1 3°C (分解）
MSスペク トル （C I ) ： m/e 383 (M+ + 1 )
(参考例 2〜9 )
参考例 1 と同様にして下記の第 47表に示す化合物を合成した < o 第 47表
CD
寸 r~
Figure imgf000151_0001
R1 物性デー夕
MSスぺク トル （C I ) m. p . 形状
2 H 275- 277。C 白色結晶
3 -CH.CH.OH m/e 336 (M+ + 1 ) 176- 177°C 白色粉末
291 (NT -C02 )
4 -CH2CH = CH2 m/e 332 (M+ 十 1 ) 149- 151°C 白色結晶
288 (M+ -CO, )
5 -CH2-C≡CH m/e 330 (M+ + 1 ) 168- 169。C
285 (M+ -CO, )
6 -CH2CH2-N 0 m/e 405 (M+ + 1 ) 161〜 167。C 微黄色粉末
7 -CH2CH,-N m/e 363 (M* + 1 ) 186- 188°C 白色粉末
NCH:,
8 m/e 378 (M+ + 1 ) 115.5-116.5 白色粉末
333 ( + -C02 ) °C
9 - CH' CO- 0- CH3 m/e 364 (M+ + 1 ) L87~ 189°C 微黄色粉末 I5D
(参考例 1 o)
1ーェチルー 7—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー i 4ージヒ ドロー 4 一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸の合成
Figure imgf000152_0001
2—フルオロー 6—二トロフエノール 26. 4 g (0. 1 68モル） と無水酢 酸 1 7. 2 g (0. 1 68モル） を酢酸 290mlに溶解した後、 5%パラジウム 炭素 3. 0 gを添加し、 室温で攪拌しながら水素ガスを 2時間通じた。 反応混合 物を攄過して濾液を減圧濃縮した後、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を水洗、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した後、 減圧留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶離液；酢酸ェチル： トルエン = 1 ： 2混合液） に付 し、 2—ァセチルァミノ一 6—フルオロフェノール 25. 9 gを褐色結晶として 得た。
MSスペク トル （C l mZe 170 ( + + 1 )
1 27 (M+ + 1 - C 0 C H3 ) 上記のようにして得た 2—ァセチルァミノ一 6—フルオロフエノ一ル 25. 9 g (0. 1 53モル） を、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 10mlに溶解し、 炭 酸カリウム 25. 4 g (0. 184モル） 及びクロロジフルォロメタン 33. 1 g (0. 383モル） を加え、 ォ一トクレーブ中 100°Cで 5時間攢拌した。 反 応終了後、 反応液を水 1 リッ トルに注加し酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；酢酸ェチル： トルエン = 1 ： 3混合液 ) に付し、 3—フルオロー 2—ジフルォロメ 卜キシァセトァニリ ド 30. 4 gを 微褐色結晶として得た。
MSスペク トル （C U - mZe 220 (M* + 1 )
上記のようにして得た 3—フルオロー 2—ジフルォロメ トキシァセトァニリ ド I I
30. 3 g ( 0. 1 38モル） をエチルアルコール 180mlに溶解し、 濃塩酸 5 0. 3mlを加えて 3時間加熱還流した。 反応終了後エチルアルコール及び濃塩酸 を減圧留去し、 残渣に水 20 Omlを加え炭酸カリウムで中和した後、 クロ口ホル ムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶離液； クロ口ホルム） に付し、 3—フルオロー 2—ジフルォロメ トキシァニリ ン 22. 4 gを赤色液体として得た。
上記のようにして得た 3—フルオロー 2—ジフルォロメ トキシァニリン 22.
4 g (0. 1 27モル） とエトキシメチレンマロン酸ジェチル 27. 4 g (0.
1 27モル） の混合物を、 120 で 5時間加熱した。 室温に冷却した後、 n - へキサンを加えて濾過し、 滤取物を n—へキサンで洗浄した後、 乾燥し、 N— ( 2， 2—ジェ卜キシカルボ二ルビニル） 一 3—フルオロー 2—ジフルォロメ トキ シァニリン 37. 5 gを白色粉末として得た。
上記のようにして得た N— （2, 2—ジェ卜キシカルボ二ルビニル） —3—フ ルォ口— 2—ジフルォロメ 卜キシァニリン 10. 0 g (0. 029モル） 及びジ フエニルエーテル 7 Omlの混合物を、 30分間加熱還流した。 室温に冷却した後 、 n—へキサンを加えて析出する結晶を濾集し、 乾燥後、 7—フルオロー 8—ジ フルォロメ 卜キシー 4ーヒドロキシキノ リン一 3—カルボン酸ェチルエステル 5 . 25 gを白色粉末として得た。
融点； 2 18〜 2 19 °C
MSスペク トル （C I ) : mZe 302 ( + + 1 )
上記のようにして得た 7—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシ -4ーヒドロキ シキノ リン— 3—カルボン酸ェチルエステル 3. 0 g (0. 01モル） を、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 96mlに溶解し、 炭酸カリウム 6. 9 g (0. 05モ ル） とヨウ化工チル 12. 5 g (0. 08モル） を添加し、 100°Cで 14時間 攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加え析出する結晶を逋集 してシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール = 95 : 5混合液） に付し、 1ーェチルー 7—フルオロー 8—ジフルォロメ トキ シー 1， 4ージヒドロー 4—ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 1 .
. 1 gを白色結晶として得た。
融点； 2 1 4. 5〜 2 1 5. 5°C
MSスペク トル （C I ) : m/e 329 (M+ + 1 )
次いで、 このエステル体 1. l g (0. 0033モル） を齚酸 9ml、 水 6. 6 ml及び濃硫酸 1. 2mlの混合液に懸濁し、 攪拌下、 2時間加熱還流した。 室温ま で冷却した後、 水を加えて不溶物を據取し、 濾集物を水洗した後、 乾燥して、 1 一ェチル - 7—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1 , 4ージヒ ドロー 4一才 キソキノ リン一 3—カルボン酸 0. 85 gを白色結晶として得た。
融点； 1 69〜 1 70 °C
MSスペク トル （C I ) ： m/e 302 (M+ + 1 )
(参考例 1 1 )
3—シァノー 1ーェチルー 6 , 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソキノリ ンの合成
Figure imgf000154_0001
2 , 4, 5— トリフルオロー 3—ジフルォロメ 卜キシ安息香酸 36 · 0 g ( 0 . 1 5モル） にトルエン 45ml、 塩化チォニル 1 5ml及び N， N—ジメチルホル ムアミ ド 0. 2mlを加えて 4時間加熱還流した。 反応後トルエン及び過剰の塩化 チォニルを減圧留去し、 2, 4, 5—トリフルオロー 3—ジフルォロメ トキシ安 息香酸クロリ ドを得た。
3—ジメチルアミノアクリロ二トリル 1 5. 2 g ( 0. 1 58モル） を無水テ トラヒドロフラン 75mlに溶解した後、 トリェチルァミン 1 6. 7 g (0. 1 6 5モル） を加え、 室温で上記の酸クロリ ドを無水テ卜ラヒドロフラン 1 5mlに溶 解した液を徐々に滴下した。 滴下終了後 1時間加熱還流し、 室温まで冷却した後 濂過した。 攄液に卜リエチルァミン 9. 7 mlとェチルァミン塩酸塩 14. 7 g ( . /S3
0. 1 8モル） を加え、 40°Cで 2時間揹拌した。 室温まで冷却した後、 濾過し 、 濾液を減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；酢 酸ェチル ： トルエン = 3 ： 7混合液） に付し、 2— （2, 4， 5—卜 リフルォロ 一 3—ジフルォロメ 卜キシベンゾィル） 一 3—ェチルアミノアクリロ二卜 リル 3 9. 3 gを赤色液体として得た。 これを無水ジェチルエーテルとテトラヒドロフ ランの混合液 70 Omlに溶解し、 氷冷下 60%水素化ナ卜リゥムーミネラルオイ ル 4. 9 g (0. 1 23モル） を徐々に加え、 同温度で 1時間攢袢した。 反応混 合液に 1N塩酸 1 2 Omlを加え、 激しく攪拌して反応液全体を酸性とし、 析出す る結晶を攄取し、 水洗し、 次いで、 ジェチルエーテルで洗浄し、 3—シァノー 1 一ェチル— 6, 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシ一 1 , 4ージヒドロ— 4一ォキソキノ リ ン 1 7. 2 gを白色粉末として得た。
融点； 194〜 195 °C
MSスペク トル （C I ) ： m/e 30 1 (M+ + 1 )
(参考例 1 2)
1一 （4，_6— _ジメ トキシ一 2—ピリミジニル） ピぺラジンの合成
Figure imgf000155_0001
1一ベンジルピペラジン 10 g (0. 0567 g) をァセトニ卜 リル 10 Oml に溶解し、 炭酸カリウム 1 1. 7 g (0. 085モル） 及び 4， 6—ジメ トキシ — 2—メチルスルホニルビリミジン 14. 8 g ( 0. 068モル） を加え、 5時 間加熱還流した。 室温まで冷却後攄過し、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶離液；酢酸ェチル： トルエン = 1 ： 9混合液） に 付し、 4一 （4， 6—ジメ 卜キシー 2—ピリミジニル） 一 1一ベンジルピペラジ ン 1 7. 6 gを無色液体として得た。
M Sスぺク トル （C I ) ： m/e 3 1 5 (M+ + 1 )
上記のようにして得た 4一 （4, 6—ジメ 卜キシー 2—ピリミジニル） 一 1 - / 斗
ベンジルビべラジン 3. 9 g (0. 0 1 25モル） をエタノール 1 1 Omlに溶解 した後、 5%パラジウム炭素 2. 5 gを添加し、 加熱還流下水素ガスを 6時間通 じた。 反応混合物を室温まで冷却後濾過し、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1混合 液） に付し、 1一 （4， 6—ジメ 卜キシ一 2—ピリ ミジニル） ピぺラジン 1. 3 8 gを淡赤色結晶として得た。
MSスペク トル （C I ) ： m/e 225 (M+ + 1 )
(参考例 1 3)
1一 （ 6— _メ トキシー 2 -ピリジル） ビぺラジンの合成
CH3
Figure imgf000156_0001
ピぺラジン 8. 6 gと 2—クロロー 6—メ 卜キシピリ ジン 2. 9 g (0. 02 モル） を封管中で 1 50°Cで 4時間反応させた。 反応後、 反応混合物をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール ： 28%アン モニァ水 = 40 : 9 : 1混合液） に付し、 1— ( 6—メ トキシ一 2—ピリジル） ビぺラジン 2. 4 gを淡黄色液体として得た。
MSスペク トル （C I ) ： m/e 194 (M+ + 1 )
(参考例 14)
1 - (2—チアゾリル） ピぺラジンの合成 H
Figure imgf000156_0002
2—ブロモチアゾ一ル 5. 0 g ( 0. 030 5モル） をァセ卜二トリル 5 Omi に溶解し、 ピぺラジン 1 3. 1 g ( 0. 1 53モル） と炭酸力リウム 8. 4 g ( 0. 0 6 1 モル） と触媒量のヨウ化カリウムを加え、 5時間加熱還流した。 室混 まで冷却した後、 濾過して濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール： 28%アンモニア水 = 40 ： 9 ： 1混合液） に付し、 1 — ( 2—チアゾリル） ピぺラジン 3. 6 2 gを無色液 体として得た。
MSスペクトル （C I ) : m/e 1 70 (M+ + 1 )
(参考例 1 5 )
1一 （ 3—アミノー _2—ピリジル） _ビペラジンの合成
Figure imgf000157_0001
1 - ( 3—ニトロ一 2—ピリジル） ピぺラジン 3. 1 3 g (0. 0 1 5モル） をメタノール 3 Omlに溶解した後、 5%パラジウム炭素 2 gを添加し、 室温で攢 拌しながら水素ガスを 1時間通じた。 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧漢縮して 1 - ( 3—アミノー 2—ピリジル） ピぺラジン 2. 56 gを淡黄色液体として得 た。
M Sスペク トル （C I ) ： m/ 1 79 (M+ + 1 )
(参考例 1 6)
1 —— ( 2—ベンゾォキサゾリル)—ピペラジンの合成
Figure imgf000157_0002
ピぺラジン 33. 6 g (0. 39モル） と 2—クロ口べンゾ才キサゾール 1 0 . 0 g (0. 065モル） をァセトニトリル 20 Omlに溶解し、 炭酸カリウム 9 . 0 g (0. 065モル） と触媒量のヨウ化カリウムを加え、 攪拌下に 1 1時間 加熱還流した。 室温に冷却した後、 濾過して濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1の混 合液） に付し、 1一 （ 2—ベンゾォキサゾリル） ピぺラジン 7. 54 gを白色結 曰曰として得た。
MSスペク トル （C I ) ： m/e 204 (M* + 1 )
(参考例 1 7)
3—ヒドロキシ一—4一—フエニルァミノピロリジン塩酸塩の合成
Figure imgf000158_0001
(1) 1一 t—ブトキシカルボニル一 3—エポキシピロリジン 5 g (0. 027 モル） をエチルアルコール 2 Omlに溶解し、 ァニリン 1 2. 6 g ( 0. 1 35モ ル） を加えて、 20時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 溶媒を減圧留去し 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；酢酸ェチル： トルエン = 1 ： 4混合液） に付し、 1一 t一ブトキシカルボ二ルー 3—ヒ ドロキシー 4一 フエニルァミノ ピロリジン 4. 85 gを黄褐色結晶として得た。
MSスペク トル （E I ) ： m/e 278 (Μ+ ) ,
57 H9つ
(2) 上記のようにして得た 1一 t一ブトキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシー 4 一フエニルアミノビ口リジン 2. 4 g (0. 0086モル） をメタノール 1 00 mlに溶解し、 6N 塩酸 3 Omlを添加して 2. 5時間加熱還流した後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣をエタノールとエーテルで洗浄し、 3—ヒドロキシ— 4 ーフヱニルァミノピロリジン塩酸塩 1. 52 gを淡褐色粉末として得た。
MSスペクトル （C I ) ： m/e 1 79 ( + + 1 ) (参考例 1 8 )
3—メ トキシー 4一フエニルァミノピロリジン塩酸塩の合成
Figure imgf000159_0001
60 %水素化ナトリウム-ミネラルオイル 0. 34 g ( 0. 0085モル） を 無水テトラヒ ドロフラン 1 0mlに加え、 45〜50°Cで攪拌しながら、 ヨウ化メ チル 1 . 2 1 g ( 0. 0085モル） を添加した。 この混合液に参考例 1 7の （ 1 ) で得られた 1 ― t一ブトキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシー 4一フエニルァ ミノピロリジン 2. 37 gを無水テトラヒドロフラン 1 Omlに溶解した液を滴下 し、 同温度で更に 1時間攢拌した。 室温まで冷却した後、 溶媒を減圧留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；酢酸メチル： トルエン = 1 ： 4混合液） に付し、 1 — t—ブトキシカルボ二ルー 3—メ 卜キシ一 4—フエ二 ルァミノピロリジン 1. 98 gを白色結晶として得た。
MSスペク トル （E I ) ： m/e 2 9 2 (M+ )
上記のようにして得た 1一 t一ブトキシカルボニル— 3—メ 卜キシ— 4一フエ ニルアミノビ口リジン 1. 98 g (0. 00 68モル） をメタノール 1 0 Omlに 溶解し、 6N 塩酸 23. 5mlを添加し、 室温で一夜放置した。 溶媒を減圧留去し 、 残渣をエタノールで洗浄し、 3—メ 卜キシ— 4—フエニルァミノピロリジン塩 酸塩 1 . 7 1 gを白色粉末として得た。
MSスペク トル （C I ) ： m/ 1 93 (M+ + 1 ) (参考例 1 9 )
1 - ( 6—ェチルー 4一ピリ ミジニル） ピぺラジンの合成
Figure imgf000160_0001
6—ェチルー 4ーヒ ドロキシピリ ミジン 1 2. 4 g ( 0. 1モル） に 1 , 2— ジクロロェタン 5 Omlを加えた後、 ォキシ塩化リ ン 18. 4 g (0. 1 2モル） を添加し、 3時間加熱還流した。 冷却後、 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 クロ口ホルム層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧留去して 4一クロロー 6—ェチルピリミジン 10. 38 gを微赤色液体として 得た。
次いで、 これをァセ卜二トリル 10 Oralに溶解し、 1—エトキシカルボ二ルビ ペラジン 1 1. 5 g (0. 073モル） と炭酸カリウム 20. 2 g (0. 146 モル） と触媒量のヨウ化カリウムを加え、 1 0時間加熱還流した。 室温まで冷却 した後攄過し、 壚液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液； クロロホルム ： メタノール =4 : 1混合液） に付し、 1一 （6—ェチ ルー 4一ピリミジニル） 一 4—エトキシカルボ二ルビペラジン 20. 69 gを橙 色液体として得た。
MSスペク トル （C I ) ： m/e 265 (M+ + 1 )
上記のようにして得た 1一 （6—ェチルー 4一ピリミジニル） 一 4一エトキシ カルボ二ルビペラジン 20. 69 g (0. 78モル） に 6N塩酸 20 Omlを加え 、 1 8時間加熱還流した。 反応液に水酸化ナトリウムを加えて P Hを 10以上に 調整し、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1混合液） に付し、 1一 （6—ェチルー 4—ビ リミジニル） ビぺラジンを無色液体として得た。 MSスペク トル （C I ) ： m/e 1 93 (M+ + 1 )
(参考例 20)
9ーェチルー 6, 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシ— 2， 3 , 4 9 —テトラヒ ドロチアゾロ [ 5 , 4 - b ] キノ リン一 3, 4—ジオンの合成
Figure imgf000161_0001
H 特開平 3— 209367号公報における参考例 23に記載されている方法に準 じて反応を行い、 標記の化合物を桃色粉末として得た。
融点： 2 1 1〜 21 3 °C
MSスペク トル （C I ) ： m/e 349 (M+ + 1 )
(参考例 2 1 )
1ーシクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4 ージヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸の合成
2 , 4, 5—トリフルオロー 3—トリフルォロメチル安息香酸 8. 5 g ( 0. 0348モル） にベンゼン 30ml、 塩化チォニル 1 7 ml及び N , N—ジメチルホ ルムアミ ド数滴を加えて 3時間加熱環流した。 反応後ベンゼン及び過剰の塩化チ ォニルを減圧留去し、 2， 4， 5—トリフルオロー 3—トリフルォロメチル安息 香酸クロリ ドを得た。
3—ジメチルアミノアクリル酸ェチル 5. 47 g (0. 0383モル） を無水 テトラヒ ドロフラン 30mlに溶解した後、 卜リエチルァミン 4. 2 g (0. 04 1 5モル） を加え、 室温で上記の酸クロリ ドを無水テトラヒドロフラン 7mlに溶 解した液を徐々に滴下した。 滴下終了後 50°Cで 3時間加熱し、 室温まで冷却し た後逋過した。 攄液にシクロブ口ピルアミン塩酸塩 3. 9 g (0. 041 7モル ) を加え、 40°Cで 30分間撹拌した。 室温まで冷却した後、 攄過し、 攄液を減 (6D
圧濃縮して残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶離液；酢酸ェチル： トルエン = 1 ： 4混合液） に付し、 2— ( 2， 4, 5— ト リフルオロー 3— トリ フルォロメチルベンゾィル） 一 3—シクロプロピルァミノアクリル酸ェチル 1 0 . 63 gを淡黄色固体として得た。 これを無水ジェチルェ一テル 1 0 Omlに溶解 し、 氷冷下 62. 4%水素化ナトリウム—ミネラルオイル 1. 6 g (0. 04 1 6モル） を徐々に加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合液に 1N 塩酸 4 1. 7 mlを加え、 激しく撹拌して反応液全体を酸性とし、 析出する結晶を濾取し、 水洗 し、 次いで、 ジェチルエーテルで洗浄し、 1—シクロプロビル一 6, 7—ジフル オロー 8—ト リフルォロメチルー 1， 4 -ジヒドロ一 4—ォキソキノ リン一 3— カルボン酸ェチルエステル 7. 32 gを白色粉末として得た。
融点： 1 84〜 1 85 °C
MSスぺク トル（CI) ： m/e 362 (M+ + 1)
次いで、 このエステル体 0. 8 g (0. 0022モル） を酢酸 5ml、 水 3 ml及 び濃硫酸 0. 3mlの混合液に懸濁し、 撹拌下、 2時間加熱還流した。 室温まで冷 却した後、 水を加えて不溶物を據取し、 濾集物を水洗した後、 乾燥して、 1ーシ クロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4一ジヒ ド 口一 4一ォキソキノ リン— 3—カルボン酸 0. 7 gを白色結晶として得た。
融点： 2 1 0〜 2 1 2 °C
MSスペクトル（CI) ·· ra/e 334( ++1)
(参考例 22 )
1 —ェチルー 6, 7—ジフルオロー 8—トリフルォロメチルー； L , 4一ジヒド ロー 4一ォキソキノ リン一 3—カルボン酸の合成
シクロプロピルアミン塩酸塩の代わりにェチルァミンを用いて参考例 2 1 と同 様に反応させ、 1一ェチル— 6, 7—ジフルオロー 8—トリフルォロメチル - 1 , 4ージヒ ドロ一 4一才キソキノ リンー 3—力ルボン酸を白色粉末として得た。 融点： 1 59〜 1 62 °C
MSスぺク トル（CI) ： m/e 322(M++1) (参考例 23)
6， 7—ジフルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒドロー 1—メチ ルー 4—ォキソキノ リンー 3—力ルボン酸の合成
シクロプロピルアミン塩酸塩の代わりにメチルァミン塩酸塩を用いて参考例 2 1 と同様に反応させ、 6， 7—ジフルオロー 8— 卜リフルォロメチルー 1， 4一 ジヒドロー 1 ーメチルー 4—ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸を白色粉末として 得た。
融点： 1 97. 5〜 1 99 °C
MSスぺクトル (CI) ： m/e 308(M++1)
(参考例 24)
6, 7—ジフルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒドロー 1一イソ プロビル一 4一ォキソキノリ ン一 3—カルボン酸の合成
シクロプロピルアミン塩酸塩の代わりにィソプロビルアミン塩酸塩を用いて参 考例 2 1 と同様に反応させ、 6， 7—ジフルオロー 8— トリフルォロメチル— 1 ， 4ージヒドロー 1—イソプロピル一 4—ォキソキノ リンー 3—力ルボン酸を白 色粉末として得た。
融点： 1 97. 5— 200
MSスぺクトル（CI) ： m/e 336(M+ + 1)
(参考例 25)
6 , 7—ジフルオロー 1一 （2—フルォロェチル） 一 8—ト リフルォロメチル 一 1， 4-ジヒ ドロー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸の合成
シクロプロピルアミン塩酸塩の代わりに 2—フルォロェチルアミン塩酸塩を用 いて参考例 2 1 と同様に反応させ、 6 7—ジフルオロー 1— (2—フルォロェ チル） 一 8—トリフルォロメチル— 1 4ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3 一力ルボン酸を白色粉末として得た。
融点： 1 83〜 1 85 °C
MSスぺク トル（CI) ： m/e 340(M++1)
(参考例 26) 1 — ( 2—ピリ ミジル） ホモピぺラジンの合成
ホモピぺラジン 1 0. O g (0. 1モル） 、 2—クロ口ピリ ミジン 2. 9 g ( 0. 025モル） 、 炭酸カリウム 6. 9 g (0. 05モル） と触媒量のヨウ化力 リウムとにァセ卜二トリル 50mlを加え、 1 1時間加熱還流した。 室温まで冷却 した後、 濾過し、 得られた逋液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール =8 ： 2混合液） に付し、 1一 (2—ピリ ミジル） ホモピぺラジン 2. 14 gを淡黄色液体として得た。
MSスぺク トル（CI) ： m/e 179(M++1)
(参考例 27)
1 - ( 2—メチルチオフエニル） ピぺラジンの合成
2—メチルチオァニリン 2. 8 g (0. 02モル） と臭化水素酸 N—ビス （2 ーブロモェチル） ァミン 13. 7 g (0. 044モル） とにエタノール 4 Omlを 加え、 1 0時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 炭酸カリウム 10. 2 gを 加え、 10時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 據過し、 得られた攄液を減 圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液； クロロホルム
： メタノ一ル： 28%アンモニア水 =40 : 9 : 1混合液） に付し、 1一 （2— メチルチオフエニル） ピぺラジン 1. 3 1 gを淡黄色液体として得た。
MSスぺク 卜ル (CI) ： m/e 209 (M+ + 1)
(参考例 28)
1一 （2—チアゾリル） ピぺラジンの合成
2—ブロモチアゾ―ル 5. 0 g (0. 0305モル） をァセトニトリル 50ml に溶解し、 ピぺラジン 13. 1 g (0. 1 53モル） と炭酸カリウム 8. 4 g ( 0. 06 1モル） と触媒量のヨウ化カリウムを加え、 5時間加熱還流した。 室温 まで冷却した後、 濾過して據液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール： 28%アンモニア水 =40 ： 9 ： 1混合液） に付し、 1 - (2—チアゾリル） ピぺラジン 3. 62 gを無色液 体として得た。
MSスぺク トル（CI) ： m/e 170(M + + 1) (参考例 2 9 )
1 —ブロモー 3—ジフルォロメチルー 2， 4， 5— 卜リフルォロベンゼンの合
3°Cに冷却した 1 一ブロモ— 2， 4， 5— トリフルォロベンズアルデヒド 2. 39 g ( 0. 0 1モル） にジェチルァミノ硫黄卜リフルオリ ド 1 . 6 1 g ( 0. 0 1モル） を加え、 同温度で 30分間攪拌後、 発熱が始まる温度まで注意しなが ら昇温した。
発熱がおさまったところで 80°Cに昇温し、 その温度で 30分間攪拌を続けた 。 室温まで冷却した後、 クロ口ホルムを加え水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液； n— へキサン） に付し、 1 ーブロモー 3—ジフルォロメチルー 2 , 4 , 5 -トリフル ォロベンゼン 1 . 47 gを無色液体として得た。
H Sスペクトル （C I ) ： m/e 2 60 (M+ + 1 )
(参考例 30 )
3—ジフルォロメチルー 2， 4 , 5—トリフルォロ安息香酸の合成
1 ーブロモー 3—ジフルォロメチルー 2 , 4， 5— トリフルォロベンゼン 42 . 7 2 g (0. 1 64モル） を無水ジェチルェ一テル 5◦ Omlに溶解した後、 一 70°Cに冷却した。 この溶液に 1 . 63M n—ブチルリチウム n—へキサン溶 液 1 08ml ( 0. 1 77モル） を 30分かけて滴下後、 同温度で 5分間搰拌した 無水ジェチルエーテル 50 Omlにドライアイス 1 kgを加えた溶液に上記の反応 液を一度に加え室温になるまで搜拌を続けた。 次いで 1 N塩酸 569mlを加え、 エーテル層を分液した。 エーテル層を 0. 5 N水酸化ナ卜リウム水溶液 2 1 2 ml で 2回抽出した後、 水層を 6 N塩酸で pH 1にした。 析出したオイルをジェチル エーテル 5 0 Omlで 2回抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 減圧留去し、 3—ジフルォロメチルー 2， 4 , 5—トリフル才ロ安息香 酸 34. 0 gを白色結晶として得た。
融点： 9 5 ~ 97 °C MSスペク トル （C I ) ': m/e 227 ( + + 1 ) (参考例 3 1 )
1 ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 8—ジフルォロメチルー 1 , 4 - ジヒ ドロ— 4一才キソキノ リンー 3—カルボン酸の合成
2 , 4, 5— ト リフルォ口- 3—ジフルォ σメチル安息香酸 10. O g (0. 0442モル） にベンゼン 37. 7ml、 塩化チォニル 2 1. 8ml及び N, N-ジ メチルホルムアミ ド数滴を加えて 3時間加熱還流した。 反応後ベンゼン及び過剰 の塩化チォニルを減圧留去し、 2, 4, 5— トリフルォ口- 3—ジフルォロメチ ル安息香酸クロリ ドを得た。
3—ジメチルアミノアクリル酸ェチル 6. 95 g (0. 0486モル） を無水 テ卜ラ匕ドロフラン 38mJLに溶解した後、 卜 リエチルァミン 5. 37 g (0. 0 530モル） を加え、 室温で上記の酸クロリ ドを無水テ卜ラヒ ドロフラン 8mlに 溶解した液を徐々に滴下した。 滴下終了後 50°Cで 3時間加熱し、 室温まで冷却 した後濾過した。 滹液にシクロプロピルアミン塩酸塩 6. 2 g (0. 0663モ ル） を加え、 40てで 20分間撹拌した。 室温まで冷却した後、 據過し、 據液を 減圧濃縮して残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶離液；酢酸ェチル ： トルエン = 1 ： 4混合液） に付し、 2— （2, 4, 5— ト リフルオロー 3—ジ フルォロメチルベンゾィル） 一 3—シクロブ口ピルアミノアクリル酸ェチル 14 . 27 gを淡黄色固体として得た。 これを無水ジェチルエーテル 20 Omlに溶解 し、 氷冷下 60. 0%水素化ナトリウム一ミネラルオイル 2. 36 g (0. 05 9モル） を徐々に加えた後、 室温で 1時間揹拌した。 反応混合液に 1 N塩酸 59 mlを加え、 激しく攢拌して反応液全体を酸性とし、 析出する結晶を濾取し、 水洗 し、 次いで、 ジェチルエーテルで洗浄し、 1ーシクロプロピル一 6， 7—ジフル オロー 8—ジフルォロメチルー 1 , 4ージヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—力 ルボン酸ェチルエステル 1 1. 40 gを白色粉末として得た。
融点： 208〜 2 1 0 °C
MSスぺク トル （C I ) ： m/e 344 (M+ + 1 ) 次いで、 このエステル体 2. 0 g (0. 0058モル） を酢酸 13. lml、 水 7. 8ml及び濃硫酸 0. 78mlの混合液に懸濁し、 攪拌下、 2時間加熱還流した 。 室温まで冷却した後、 水を加えて不溶物を濾取し、 濾集物を水洗した後、 乾燥 して、 1ーシクロプロピル一 6， 7—ジフルォロ一 8—ジフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ン— 3 -カルボン酸 1. 72 gを白色針状結晶 として得た。
融点： 1 90. 5〜 1 92. 5°C
M Sスペク トル （ C I ) ： m/e 3 1 5 (M+ + 1 )
(参考例 32 )
1 - (3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノプロピル） 一 6， 7—ジフル オロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ン一 3— 力ルボン酸ェチルエステルの合成
2 , 4, 5— ト リフルオロー 3—ジフル才ロメ トキシ安息香酸の代わりに、 2 ， 4, 5— ト リフルオロー 3— ト リフルォロメチル安息香酸を用い、 2—ァミノ メチルピリジンの代わりに N— t e r t—ブトキシカルボニルプロピレンジアミ ンを用いて参考例 1 と同様の方法で、 1一 （ 3— " t e r t—ブトキシカルボニル ァミノプロピル） 一 6， 7—ジフルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1， 4ージ ヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ンー 3—力ルボン酸ェチルエステルを白色粉末として 得た。
融点 C) ： 1 3 1- 1 33
産業上の利用の可能性 本発明のキノロンカルボン酸誘導体及び逆転写酵素阻害剤を併用して用いるこ とにより、 H I Vの増殖抑制に関し、 顕著な相乗効果が見られた。 従って、 本発 明のキノ口ンカルボン酸誘導体及び逆転写酵素阻害剤の組み合わせは、 抗 H I V 剤、 エイズ治療剤として有用である。

Claims

ί 請 求 の 範 囲
1. エイズ治療又は予防のための、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又 は 2種以上の薬剤と逆転写酵素阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤との併闬的使用
2. エイズ治療又は予防のための、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又 は 2種以上の薬剤と H I Vプロテアーゼ阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤との併 用的使用。
3. エイズ治療又は予防のための、 キノロンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又 は 2種以上の薬剤と逆転写酵素阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤と H I Vプロテ ァーゼ阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤との併用的使用。
4. 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤力 一般式 （ I a) 、 （ l b ) 又は （ I c ) で表わされるキノロンカルボン酸、 薬理上許容されるその塩又は そのエステル
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000169_0002
上記式 （ I a ) 、 （ I b ) 又は （ I c ) 中、 Xは水素原子又はハロゲン原子を示し、
Yは水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 アミノ基、 1 乃至 2個の炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換されたモノ若しくはジアルキル 置換アミノ基又は 1乃至 2個の炭素数 7乃至 1 4個のァラルキル基で置換された モノ若しくはジァラルキル置換アミノ基を示し、
Zは保護されていてもよいカルボキシ基又は 5—テトラゾリル基を示し、 Qは窒素原子又は式 （d
C-R: (d)
ジ
[式 （d) 中、 R2 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲンで置換されていても よい炭素数 1乃至 4個のアルキル基又はハロゲンで置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基を示す] を示し、
Wは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Tは炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の アルキレン基又は炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換されていてもよい炭素数 2 乃至 4個のアルケニレン基を示し、
R 1 は水素原子；置換又は非置換の炭素数 1乃至 4個のアルキル基 [該アルキ ル基の置換基は、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 ハロゲン、 炭素数 1乃至 4個のアル コキシ、 炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル、 炭素数 2乃至 5個のアルカノィル ォキシ、 式 （ e )
R
( e)
R 0 - μタ
(式 （ e ) 中、 R 9 及び R 1 "は、 それぞれ水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアル キル基を示す力 あるいは、 R 9 と R '。とが一緒になつてそれらが結合する窒素 原子と共に、 場合によってはさらに N、 0及び Sから選ばれるヘテロ原子を含む 3乃至 7員の複素飽和単環を形成してもよい） で示される基、 あるいは、 後記 R 0 で置換されていてもよい、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 N、 0及び Sか ら選ばれるヘテロ原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香単環基又はこれら の複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合璜基である] ； ハロゲン で置換されていてもよい炭素数 2乃至 5個のアルケニル基；炭素数 2乃至 4個の アルキニル基 ； ァミノ基； 1乃至 2個の炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換され たモノ若しくはジアルキル置換アミノ基； ハロゲンで置換されていてもよい炭素 数 3乃至 6個のシクロアルキル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基； あるいは 、 後記 R ° で置換されていてもよい、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 N、 0 及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香単環基又 はこれらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基を示すか、
R 1 と、 Qにおける式 （d ) の R 2 とが一緒になって式 （ f )
Figure imgf000171_0001
[式 （ f ) 中、 Aは水素原子又はハロゲン、 ヒドロキシ若しくは炭素数 1乃至 4 個のアルコキシで置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 Gは窒素原子又は式 （ g )
Figure imgf000172_0001
を示し、 G l はメチレン基、 カルボニル基、 酸素原子、 硫黄原子又は一 N (R " ) -基 （式中、 R 11は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） を示 し、 pは 0又は 1を示す] を示し、
Rは、 式 （h) 又は式
(h)
( i )
Figure imgf000172_0002
[式 （h) 及び式 （ i ) 中、 R3 及び Re は R° (R。 はハロゲン、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1乃至 4個のアルキル、 フッ素で置換された炭素数 1乃至 4個 のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 炭素数 1乃至 4個のアルキルチオ 、 ァミノ及び 1乃至 2個の炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換されたモノ若しく はジアルキル置換ァミノから選択される基を示す） で置換されていてもよい炭素 数 6乃至 1 0個のァリール基又は N、 0及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単璟とベンゼン環と が縮合した複素芳香縮合環基を示し ； 、 R5 及び R7 はそれぞれ水素原子又 は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し ； R8 は水素原子、 水酸基、 炭素数 1乃 /7/
至 4個のアルキル基又は炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基を示し ； nは 1又は 2 を示し ； mは◦又は 1を示し ； n ' は 1又は 2を示し ； n " はし 2， 3又は 4 を示す] を示す } である請求項 1乃至 3の併闬的使用。
5 - 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、 前記式 （ l a ) の化合物 である請求項 1乃至 3の併用的使用。
6 . 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、
式 （ I a ) において、
Xがフッ素原子であり、
Yが水素原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチル基又はェチル基であり、 Zが保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Qが、 式 （d ) であり、 かつ、 式 （ d ) の R 2 カ メ トキシ、 ジフルォロメ ト キシ又はトリフルォロメチル基であり、
R 1 が、 水素原子； メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル； 2—ヒドロキ シェチル； カルボキシメチル； 2—フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2， 2 , 2— 卜 リフルォロェチル； 2—ァセ卜キシェチル； フエニルメチル、 フヱニル ェチル； 2—ピリジルメチル； 2—ジメチルァミノェチル、 2—モルホリノェチ ル； ァミノ ； メチルァミノ ； メ 卜キシ； シクロプロビル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 2—フルォロシクロプロピル； フエニル、 2—フルオロフェニル、 3 一フルオロフェニル、 4一フルオロフェニル、 2， 4ージフルオロフェニル； ビ ニル、 2—プロぺニル；又は 2—ブロビニル基であり、
R力 4一 （ 2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （2—ペンゾチ ァゾリル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン 一 1一ィル、 4一 （ 6—メ トキシー 2—ベンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1一 ィル、 4一 （ 6—メ トキシー 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1ーィル又は 4— ( 2—ピリジル） ピぺラジン一 1ーィル基である化合物である請求項 5の併 用的使用。
7 . 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H ί V剤が、
式 （ I a ) において、
Xがフッ素原子であり、
Yが水素原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチル基又はェチル基であり、
Zが保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Qが、 式 （ d ) であり、 かつ、 式 （ d ) の R 2 力 メ トキシ、 ジフルォロメ 卜 キシ又はト リフルォロメチル基であり、
R 1 が、 メチル、 ェチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—フルォロェチル、 シク ロブ口ピル又はメチルァミノ基であり、
R力 4 - ( 2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1 —ィル、 4一 （2—べンゾチ ァゾリル） ピぺラジン一 1一ィル、 4— ( 2—ピリジル） ピぺラジン一 1 ーィル 、 4一 （ 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン— 1ーィル又は 4一 （6—メ トキ シ— 2—べンゾチアゾリル） ビぺラジン一 1—ィル基である化合物である請求項 5の併用的使用。
8 . 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、
1ーシクロブ口ビル— 6—フルオロー 8— トリフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 7— [ 4 - ( 2—ピリジル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8— 卜リフルォロメチルー 1 , 4—ジヒドロー 4—ォキソ一 1 一メチル一 7— 〔4— ( 2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル： 1 キノ リン一 3一力ルボン酸、
6—フルオロー 8— 卜リフルォロメチルー 1， 4ージヒドロ一 4一才キソ一 1 一メチル一 7— [ 4— ( 2—ピリジル） ピぺラジン一 1 —ィル] キノ リン一 3— カルボン酸、
6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1 一メチル— 7— [ 4— （2—べンゾチアゾリル） ビぺラジン一 1一ィル〕 キノ リ ンー 3—力ルボン酸、 6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1 , 4—ジヒ ドロー 4一才キソ一 1 ーェチルー 7— ( 4 - (2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン— 1 一ィル] キノ リ ン一 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシー 1 , 4—ジヒ ドロー 4一才キソ一 1 —メチルー 7— (4 - (2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン— 1—ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシ一 1， 4ージヒ ドロ— 4—ォキソ一 1 —メチルー 7— [4一 （6—メ 卜キシー 2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン— 1 一ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一 7— [4一 （ 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン 一 1 一ィル〗 キノ リ ン— 3—力ルボン酸又は
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1 , 4ージヒ ドロ一 4一才キソー 1 一メチルアミノ ー 7— [4一 （ 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1—ィル ] キノ リン一 3—力ルボン酸である請求項 5の併用的使用。
9. 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDV、 DD I , DDC、 d4T、 3 T C、 F T C又はネビラビンである請求項 1又は 3の併用的使用。
1 0. 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 Z DV、 DD I及びネビラピンである 請求項 1又は 3の併用的使用。
1 1. 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 Z DVである請求項 1又は 3の併用的 使用。
1 2. 有効成分の H I Vプロテアーゼ阻害剤が、 VX— 478、 K N I - 27 2、 AG— 1 343、 サクイナビル、 リ トナビル、 インジすビル及び下記化合物 Aである請求項 2又は 3の併用的使用。 化合物 A
Figure imgf000176_0001
13. 有効成分の H I Vプロテアーゼ阻害剤が、 AG— 1 343、 サクイナビ ル、 リ 卜ナビル又はインジ十ビルであるである請求項 2又は 3の併用的使用。
14. キノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と逆転写酵 素阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤を有効成分として含有するエイズ治療剤又は 予防剤。
1 5. キノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と H I Vプ 口テアーゼ阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤を有効成分として含有するエイズ治 療剤又は予防剤。
1 6. キノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤の 1種又は 2種以上の薬剤と逆転写酵 素阻害剤の 1種又は 2種以上の薬剤と H I Vプロテアーゼ阻害剤の 1種又は 2種 以上の薬剤を有効成分として含有するエイズ治療剤又は予防剤。
1 7. 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、 一般式 （ I a) 、 ( I b) 又は （ I c) で表わされるキノロンカルボン酸、 薬理上許容されるその塩又 はそのエステル { 9
Figure imgf000177_0001
上記式 （ I a ) 、 （ I b ) 又は （ I c ) 中、 は水素原子又はハロゲン原子を示し、
Yは水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 アミノ基、 1 乃至 2個の炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換されたモノ若しくはジアルキル 置換アミノ基又は 1乃至 2個の炭素数 7乃至 1 4個のァラルキル基で置換された モノ若しくはジァラルキル置換アミノ基を示し、
Zは保護されていてもよいカルボキシ基又は 5—テトラゾリル基を示し、 0_は窒素原子又は式 （ d )
： C一 R 2 ( d )
[式 （ d ) 中、 R 2 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲンで置換されていても よい炭素数 1乃至 4個のアルキル基又はハロゲンで置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基を示す] を示し、
Wは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Tは炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の アルキレン基又は炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換されていてもよい炭素数 2 乃至 4個のアルケニレン基を示し、
R 1 は水素原子；置換又は非置換の炭素数 1乃至 4個のアルキル基 [該アルキ ル基の置換基は、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 ハロゲン、 炭素数 1乃至 4個のアル コキシ、 炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル、 炭素数 2乃至 5個のアルカノィル ォキシ、 式 （ e )
Figure imgf000178_0001
/77
(式 （ e ) 中、 R 9 及び R 1 (3は、 それぞれ水素原子又は炭素数〖乃至 4個のアル キル基を示す力 、 あるいは、 R 9 と R 1 ΰとがー緒になってそれらが結合する窒素 原子と共に、 場合によってはさらに Ν、 0及び Sから選ばれるヘテロ原子を含む 3乃至 7員の複素飽和単環を形成してもよい） で示される基、 あるいは、 後記 R 。 で置換されていてもよい、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 Ν、 0及び Sか ら選ばれるヘテロ原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香単環基又はこれら の複素芳香単璟とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基である] ； ハロゲン で置換されていてもよい炭素数 2乃至 5個のアルケニル基；炭素数 2乃至 4個の アルキニル基； ァミノ基； 1乃至 2個の炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換され たモノ若しくはジアルキル置換アミノ基； ハロゲンで置換されていてもよい炭素 数 3乃至 6個のシクロアルキル基；炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基； あるいは 、 後記 R。 で置換されていてもよい、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 N、 0 及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香単環基又 はこれらの複素芳香単環とべンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基を示すか、
R 1 と、 Qにおける式 （d ) の R 2 とが一緒になつて式 （f
Figure imgf000179_0001
[式 （ f ) 中、 Aは水素原子又はハロゲン、 ヒ ドロキシ若しくは炭素数 1乃至 4 個のアルコキシで置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 Gは窒素原子又は式 （ g )
― c ( g ) を示し、 G ' はメチレン基、 カルボニル基、 酸素原子、 硫黄原子又は一 N (R 11 ) 一基 （式中、 R 11は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） を示 し、 pは 0又は 1を示す] を示し、
Rは、 式 （h) 又は式 （
Figure imgf000180_0001
[式 （h) 及び式 （ i ) 中、 R3 及び Re は R° (R° はハロゲン、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1乃至 4個のアルキル、 フッ素原子で置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 炭素数 1乃至 4個のアルキル チォ、 ァミノ及び 1乃至 2個の炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換されたモノ若 しくはジアルキル置換ァミノから選択される基を示す） で置換されていてもよい 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基又は N、 0及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1 乃至 2個含む 5乃至 6員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とベンゼン 環とが縮合した複素芳香縮合環基を示し ； R4 、 R5 及び R7 はそれぞれ水素原 子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し ； Ra は水素原子、 水酸基、 炭素数
1乃至 4個のアルキル基又は炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基を示し ； nは 1又 は 2を示し ； mは 0又は 1を示し ； n' は 1又は 2を示し ； n " は 1 , 2， 3又 は 4を示す〗 を示す } である請求項 14乃至 1 6のエイズ治療剤又は予防剤。
18. 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、 前記式 （ l a) の化合 物である請求項 14乃至 1 6のエイズ治療剤又は予防剤。 パラ
1 9 - 有効成分のキノ口ンカルボン酸系抗 H I V剤が、
式 （ I a ) において、
Xがフッ素原子であり、
Yが水素原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチル基又はェチル基であり、
Zが保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Q力 式 （d ) であり、 かつ、 式 （ d ) の R 2 力 メ トキシ、 ジフルォロメ 卜 キシ又はトリフルォロメチル基であり、
R 1 、 水素原子； メチル、 ェチル、 プロピル、 ィソプロピル； 2—ヒドロキ シェチル； カルボキシメチル； 2—フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2， 2 , 2— ト リフルォロェチル； 2—ァセトキシェチル； フエニルメチル、 フエニル ェチル； 2—ピリジルメチル； 2—ジメチルァミノェチル、 2一モルホリノェチ ル； ァミノ ； メチルァミノ ； メ 卜キシ； シクロブ口ピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 2—フルォロシクロプロピル； フエニル、 2—フルオロフェニル、 3 一フルオロフェニル、 4一フルオロフェニル、 2 , 4—ジフルオロフェニル； ビ ニル、 2一プロぺニル；又は 2—プロピニル基であり、
R力 4 - ( 2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （2—べンゾチ ァゾリル） ピぺラジン一 1一ィル、 4一 （ 2—べンゾォキサゾリル） ビぺラジン — 1一ィル、 4— ( 6—メ 卜キシー 2—ベンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1一 ィル、 4— ( 6—メ トキシー 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン— 1ーィル又は 4一 （2—ピリジル） ピぺラジン一 1ーィル基である化合物である請求項 1 8の エイズ治療剤又は予防剤。
2 0 . 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、
式 （ I a ) において、
Xがフッ素原子であり、
Yが水素原子、 フッ素原子、 アミノ基、 メチル基又はェチル基であり、 Zが保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Qが、 式 （d ) であり、 かつ、 式 （d ) の R 2 力 メ 卜キシ、 ジフルォロメ 卜 (1
キシ又は卜 リフルォロメチル基であり、
R ' が、 メチル、 ェチル、 2—ヒ ドロキシェチル、 2—フルォロェチル、 シク 口プロピル又はメチルァミノ基であり、
R力 4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1—ィル、 4— (2—べンゾチ ァゾリル） ピぺラジン一 1—ィル、 4— (2—ピリジル） ピぺラジン一 1—ィル 、 4— ( 2—べンゾォキサゾリル） ビぺラジン— 1ーィル又は 4— (6—メ トキ シー 2—べンゾチアゾリル） ピペラジン— 1ーィル基である化合物である請求項 1 8のエイズ治療剤又は予防剤。
2 1. 有効成分のキノロンカルボン酸系抗 H I V剤が、
1—シクロプロピル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4—ジヒ ドロ一 4一ォキソ一 7— [4 - ( 2—ピリジル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—卜リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4—ォキソ一 1 —メチルー 7— [4 - (2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1—ィル] キノリン一 3一力ルボン酸、
6—フルオロー 8—卜リフルォロメチルー 1， 4—ジヒ ドロー 4一才キソー 1 一メチル一 7— [4— （2—ピリジル） ピべラジン一：！一ィル] キノ リン一 3— カルボン酸、
6一フルオロー 8— トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4— (2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン— 1一ィル] キノ リ ンー 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1 ーェチルー 7— [4— (2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1—ィル] キノ リ ンー 3—カルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1 , 4ージヒドロ一 4一才キソー 1 ーメチルー 7— [4 - (2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン— 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、 6—フルオロー 8—ジフルォロメ 卜キシ一 1， 4—ジヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 —メチルー 7— 〔4— ( 6—メ 卜キシー 2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン一 1 —ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシー 1， 4ージヒ ドロ一 4—ォキソ一 1 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一7— [4一 （2—べンゾチアゾリル） ピぺラジン 一 1—ィル] キノ リ ン一 3—力ルボン酸又は
6—フルオロー 8—ジフルォロメ トキシ一 1， 4—ジヒ ドロー 4—ォキソ一 1 一メチルアミノー 7— [4— （ 2—べンゾォキサゾリル） ピぺラジン一 1ーィル ] キノ リン一 3—力ルボン酸である請求項 18のエイズ治療剤又は予防剤。
22. 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDV、 DD I , DDC、 d4T、 3 TC、 FTC又はネビラピンである請求項 14又は 1 6のエイズ治療剤又は予防 剤。
23. 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 ZDV、 DD I及びネビラピンである 請求項 14又は 16のエイズ治療剤又は予防剤。
24. 有効成分の逆転写酵素阻害剤が、 Z D Vである請求項 14又は 1 6のェ ィズ治療剤又は予防剤。
25. 有効成分の H I Vプロテア一ゼ阻害剤が、 VX— 478、 KN I - 27 2、 AG— 1 343、 サクイナビル、 リ 卜ナビル、 インジナビル及び下記化合物 Aである請求項 15又は 1 6のエイズ治療剤又は予防剤。
化合物 A
Figure imgf000183_0001
26. 有効成分の H 〖 Vプロテアニゼ阻害剤が、 AG— 1 343、 サクイナビ ル、 リ 卜ナビル又はインジ Tビルであるである請求項 1 5又は 1 6のエイズ治療 剤又は予防剤。
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