KR20070027723A - 4,6-이치환된 피리미딘 및 단백질 키나제 억제제로서의이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 단백질 키나제, 특히 단백질 키나제 B/Akt의 하나 이상의 동형체의 효과적인 억제제인 하기 화학식 I의 신규한 피리미딘 유도체에 관한 것이다.

Description

4,6-이치환된 피리미딘 및 단백질 키나제 억제제로서의 이의 용도{4,6-DISUBSTITUTED PYRIMIDINES AND THEIR USE AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 단백질 키나제, 특히 단백질 키나제 B(PKB)/Akt의 하나 이상의 동형체(isoform)의 억제제로서의 신규한 피리미딘 유도체로서, 약학 조성물의 생산을 위해 약학 산업에 사용될 수 있는 유도체에 관한 것이다.
단백질 키나제는 신호 전달, 증식, 세포주기 조절, 분화 및 생존/아폽토시스(apoptosis)와 같은 다수의 세포 과정뿐만 아니라, 이러한 과정 내에서 질병을 유발시키는 병태생리학적 변화에 있어서 중요한 조절제이다. 그러므로, 단백질 키나제는 치료적 개입에 있어 주요 대상으로 분류된다(P. Cohen, Nature Rev Drug Discovery 1,309, 2002; T. G. Cross, et al., Exp. Cell Res. 256, 34-41, 2000). 이들은 이들의 기질 특이성, 즉 티로신 및/또는 세린/트레오닌 잔기에 특이성이 있는 효소에 따라 분류될 수 있다. 티로신 잔기에 특이성이 있는 많은 단백질 키나제는 막 결합형 또는 막 관통형 효소, 예컨대 표피 성장 인자 수용체(EGFR/ HER1)이다. 이와 반대로, 많은 세린/트레오닌 특이성 단백질 키나제는 세포 내 신호 전달 과정과 관련된 세포 내 키나제이다. 암 치료와 관련하여, bcr-abl 키나제 융합 단백질을 억제하는 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia)을 치료하기 위한 Gilvec(imatinib®) 및 말기 비소세포 폐암(NSCLC: non-small-cell lung cancer) 환자를 치료하기 위해 EGFR 키나제를 억제시키는 Iressa(Gefitinib®)가 최근 승인되었다. 암은, 아폽토시스에 대한 강화된 생존성/저항성 및 무한한 증식 가능성과 같은 후천적 작용능을 갖는 세포의 선택 과정 후 발생하는 복합 질환이다. 따라서, 성장한 종양의 다양한 특성을 표적으로 하는 암 치료 약물을 개발하는 것이 바람직하다. 한정된 병리학적 억제 프로파일을 갖는 키나제 억제제가 바람직하다. 예를 들어, Glivec은 잠재적으로 bcr-abl 키나제뿐만 아니라 혈소판-유도 성장 인자 수용체(PDGF-R) 키나제 및 c-키트 수용체 키나제를 억제한다. 종양 생물학 및 질병으로서 암과 인과적으로 관련된 키나제의 기타 예로는 다양한 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 수용체(IGF1R) 및, 포스파티딜이노시톨 키나제(PI3K) 및 포스포이노시타이드-의존성 키나제 1(PDK1)과 같은 하류 신호 전달 키나제; HER2, HER3 및 HER4를 포함하는 EGFR 군, 폴로-유사 키나제(PLK)를 포함하는 유사 분열 키나제 군, 및 오로라(Aurora) 키나제 동질효소 및 B-raf를 포함하는 raf 동질효소가 있다.
세린-트레오닌 특이성 신호 전달 키나제류 중에서, 동질효소 Akt1(PKBα), Akt2(PKBβ) 및 Akt3(PKBγ)를 갖는 Akt(단백질 키나제 B; PKB)가 치료적 개입에 있어서 높은 관심을 받고 있다. 포유동물 세포의 중요한 생존 신호를 매개하는 것으로 보여지는 한 경로는 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGF-R; Franke et al., Cell. 1995 Jun 2;81(5):727-36) 또는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1 R; Kulik et al., Mol Cell Biol. 1997 Mar;17(3):1595-606)와 같은 수용체 티로신 키나제를 포함한다. 리간드에 의한 활성화 후, 이들 수용체는 PI3K 경로를 활성화시킨다. PI3K 활성화의 한 양태는 예정된 세포 사멸("아폽토시스")로부터 세포를 보호하기 때문에, 세포에 생존 신호를 도입시키는 것으로 간주된다. 이러한 신호는 지질 포스파타제 PTEN(포스파타제 및 텐신 동족체)에 의해 방해되며, 3' 포스테이트를 제거하여 PI3K 생성물 PI(3, 4, 5)P3를 분해한다. PTEN은 많은 암 세포에서 결실되어 있거나 기능적으로 비활성이며, 구성적 생존 신호를 유도한다. PI3K에 의해 생성된 포스파티딜이노시타이드 지질은 단백질 키나제 B/Akt를 비롯한 다중 키나제를 자극할 수 있는데, 이는 PI3K에 의해 이송된 항아폽토시스성 신호의 중심적인 하류 매개체이다(Datta et al., Genes Dev. 1999 Nov 15;13 (22):2905-27. Review). Akt 효소의 아미노 말단은 PI3K 생성물 PI(3, 4, 5)P3 및 PI(3, 4,)P2에 결합하여 세포막에 단백질을 동원하여 입체구조 변경을 유도하는 PH 도메인을 함유한다. 이러한 입체구조 변경은 키나제 PDK1 및 가정의 키나제 PDK2에 의해 트레오닌 308 및 세린 473(인간 Akt1에 따른 잔기 넘버링)에서 Akt가 인산화되도록 한다. 아폽토시스 기관 내의 많은 잠재적 기질은 공통 서열 RXRXXS/T 내에서 Akt에 의해 인산화되는 것으로 확인되었다. 확인된 제1 Akt 기질은 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3; Cross et al., Nature. 1995 Dec 21-28;378(6559):785-9)이였으며, 세린 9에서의 GSK3의 인산화는 이의 불활성화를 유발시킨다. 글리코겐 합성을 조절하는 것 이외에, GSK3는 어댑터 단백질 복합물 1(AP1), cAMP-반응-성분-결합 단백질(CREB) 및 종양 억제 유전자 생성물 후기 촉진 복합물(APC: anaphase promoting complex)을 포함하는 다수의 세포 내 신호 전달 경로의 조절과 관련되어 있다. 향아폽토시스성 단백질인 Bcl2 세포 사멸 길항제(Bad)의 AKt에 의한 세린 136에서의 인산화는 14-3-3 단백질에 대한 결합 부위를 생성시켜 Bad가 항아폽토시스성 단백질 Bcl-xL에 결합하여 억제하는 것을 방지한다(Datta et al., Cell. 1997 Oct 17;91(2):231-41). 유사하게, 트레오닌 32 및 세린 253에서 Akt에 의한 횡문근육종-유사(rhabdomyosarcoma-like) 1(FKHRL1) 내의 포크헤드 전사조절인자 Forkhead의 인산화는 14-3-3 단백질에 대한 결합 모티프를 생성하여 FKHRL1의 세포질 유지(Brunet et al., Cell. 1999 Mar 19;96(6):857-68); 향아폽토시스성 Fas 리간드의 하향 조절을 유도한다. 카스파제는 아폽토시스의 개시제 및 효과제로서 작용하는 세포 내 프로테아제이다. Akt는 세린 196에서 카스파제-9를 직접 인산화하고 이의 프로테아제 활성을 억제한다(Cardone et al. , Science. 1998 Nov 13;282(5392):1318-21). Akt에 의한 핵인자 카파 B(NFκB) 경로의 활성화는 Akt와 핵인자 카파 B 키나제(Ikk)의 억제제의 직접 관련성으로 증명되었다. Akt에 의한 Ikk의 시험관 내 인산화는 IκB를 분해시켜 결과적으로 NFκB를 세포핵으로 전좌시키는 것을 촉진시키는 것으로 추측된다(Ozes et al., Nature. 1999 Sep2;401(6748):82-5).
Akt의 구성적 활성화는 인간 난소암, 유방암(Stal et al., Breast Cancer Res., 2003, 5, R37-44) 및 전립선암(Malik et al., Clinc. Cancer Res., 2002, 8, 1168-1171; Thakkar et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38361-38369)에서 종종 발견된다. 이는 PI3 키나제 경로의 음성 조절인자(negative regulator)인 지질 포스파타제 PTEN 완전 상실에 기인한다(Nesterov et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 10767-10774). 따라서, Akt 억제제는 아폽토시스의 효과적인 증감제 또는 유도제로서 암 치료에 있어 유망한 약물이다(Beresford et al., J. Interferon Cytokine Res., 2001, 21, 313-322).
종양 세포 내의 항아폽토시스성 신호 전달의 조절제로서 작용함으로써, 단백질 키나제 B(PKB)/Akt는 암 치료의 대상이 된다. Akt 동질 효소를 선택적으로 방해하는 화합물이 최근 발표되었다(Barnett et al. Biochem. J 2005, 385:399-408). 이러한 Akt 억제제, 특히 Akt 1 및 Akt 2의 억제제는 종양 세포를 트레일(Trail), 캄프토테신(Campthothecin) 및 독소루비신(Doxorubicin)과 같은 아폽토시스 자극에 선택적으로 감작화시켰다(DeFeo-Jones et al. Mol Cancer Therap 2005, 4:271-279). 따라서, Akt 억제제는 아폽토시스 역치를 이동시킴으로써, 종양 세포가, 예를 들어 화학요법제 또는 사멸 수용체 경로의 효현제, 예컨대 트레일 또는 효현성 DR4/5 항체의 아폽토시스 자극제에 대해 재감작화되도록 할 것으로 기대된다. 그럼에도, 상기 종양의 유전적 배경/분자 관련성에 의존하여, Akt 억제제는 물론 단일치료로 아폽토시스성 세포 사멸을 유도할 수 있다.
종래 기술
국제 출원 WO 03/037891은 특히 일반명으로 개시되어 있는 N-아크릴화 메타-페닐렌디아민 유도체를 포함하는데, 이는 글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3) 억제제로 일컬어 진다. WO 02/094831은 헬리코박터(Helicobacter) 박테리아에 대해 활성을 갖는 피리딜메틸아미노피리미딘을 기술하고 있다. WO 01/47897은 p38 키나제의 억제를 통해 시토킨 생성, 특히 TNF-알파(TNF-α)의 발현을 차단하는 데 효과적인 것으로 일컬어지는 N-헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 참고문헌[Hadas Reuveni et al., Biochemistry 2002, 41, 10304-10314]에서는 단백질 키나제 B/Akt(PKB)의 억제제에 대한 스크리닝 방법이 기술되어 있다. WO 2004/048365에서는 포스포티딜이노시톨(PI) 3-키나제를 억제하는 것으로 일컬어지는 피리미딘계 화합물을 개시하고 있다.
본 발명자들은 하기에 보다 자세히 기술되는 피리미딘 유도체가 예기치 못한 특정 구조적 특징으로 종래 기술의 화합물과는 상이하고, 놀랍고도 특히 이로운 특성을 갖는다는 것을 발견하였다. 따라서, 예를 들어 이러한 피리미딘 유도체는 단백질 키나제, 특히 단백질 키나제 B(PKB)/Akt의 하나 이상의 동형체의 억제제로서 작용한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이 화합물 염의 제1 양태(양태 a)의 한 실시양태(실시양태 1)에 관한 것이다:
상기 식 중,
R1은 Ar1, Har1, Aa1, Hh1, Ah1 또는 Ha1이고, 여기서
Ar1은 페닐, R11- 및/또는 R12-치환된 페닐, 나프틸, R13-치환된 나프틸 또는 플루오레닐이며, 여기서
R11은 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 할로겐, 페녹시, 1-4C-알킬카르보닐 또는 페닐-1-4C-알콕시이고,
R12는 1-4C-알콕시이며,
R13은 1-4C-알콕시이고
Har1은 R14에 의해 임의로 치환되고, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노-시클릭, 융합 비- 또는 트리-시클릭 5~14원 헤테로아릴 라디칼이며, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서
R14는 1-4C-알킬 또는 페닐설포닐이며,
Aa1은 R15에 의해 임의로 치환되고, 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이며, 상기 아릴기는 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단일 결합으로 서로 결합되며, 여기서
R15은 할로겐이고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며, 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단일 결합으로 서로 결합되어 있으며,
Ah1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴기, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴기로 이루어진 아릴헤테로아릴 라디칼이고, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 단일 결합으로 서로 결합되며,
Ha1은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴기로 이루어진 헤테로아릴아릴 라디칼이며, 상기 헤테로아릴기 및 아릴기는 단일 결합으로 서로 결합되어 있고,
R2는 수소, 할로겐 또는 1-4C-알킬이며,
R3는 -U-Ar2 또는 -V-Har2이고, 여기서
U는 결합, 1-4C-알킬렌 또는 아미노-1-4C-알킬로 치환된 1-4C-알킬렌이며,
Ar2는 페닐, 또는 R31- 및/또는 R32- 및/또는 R321-치환된 페닐이고, 여기서
R31은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미디노, 또는 -W-R311이며, 여기서
W는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R311은 -N(R312)R313, 할로겐 또는 Het1이며, 여기서
R312는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R313은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이며,
Het1은 R314에 의해 임의로 치환되고, 모노시클릭 3~7원 포화 헤테로시클릭 고리이며, 이 고리는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 W 부분에 결합되며, 여기서
R314는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R32가 1-4C-알콕시 또는 할로겐이거나,
서로 오르토 위치에서 페닐 고리에 결합되어 있는 R31 및 R32가 함께 1-2C-알킬렌디옥시기를 형성하며,
R321은 1-4C-알콕시이고,
V는 결합이며,
Har2는 R33 및/또는 R34에 의해 임의로 치환되고, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 5~10원 불포화 또는 부분 포화 헤테로아릴 라디칼이고, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서
R33은 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, 또는 -W-R311이고,
R34은 1-4C-알킬이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 I의 화합물 및 이 화합물 염의 제1 양태(양태 a)의 또다른 실시양태(실시양태 2)에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 Ar1 또는 Harl이고, 여기서
Ar1은 플루오레닐이며,
Har1은 임의로 R14에 의해 치환되고, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합 트리시클릭 13-또는 14-원 헤테로아릴 라디칼이며, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서
R14은 1-4C-알킬 또는 페닐설포닐이며,
R2는 수소, 할로겐 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 -U-Ar2 또는 -V-Har2이며, 여기서
U는 결합, 1-4C-알킬렌, 또는 아미노-1-4C-알킬로 치환된 1-4C-알킬렌이고,
Ar2는 페닐, 또는 R31- 및/또는 R32- 및/또는 R321-치환된 페닐이며, 여기서
R31은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미디노 또는 -W-R311이고, 여기서
W는 결합 또는 1-4C-알킬렌이며,
R311은 -N(R312)R313, 할로겐 또는 Het1이고, 여기서
R312는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R313은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이며,
Het1은 R314에 의해 임의로 치환되고, 모노시클릭 3~7원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 W 부분에 결합되고, 여기서
R314는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시카르보닐이며,
R32가 1-4C-알콕시 또는 할로겐이거나,
서로 오르토 위치에서 페닐 고리에 결합되어 있는 R31 및 R32가 함께 1-2C-알킬렌디옥시기를 형성하며,
R321은 1-4C-알콕시이고,
V는 결합이며,
Har2는 R33 및/또는 R34에 의해 임의로 치환되고, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 5~10원 불포화 또는 부분 포화 헤테로아릴 라디칼이고, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서
R33은 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 -W-R311이고,
R34은 1-4C-알킬이다.
1-4C-알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 바람직하게는 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
2-4C-알킬은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 바람직하게는 에틸 및 프로필 라디칼이 있다.
1-4C-알킬렌은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼이다. 직쇄 알킬렌 라디칼로서 언급될 수 있는 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 트리메틸렌(-CH2-CH2-CH2-) 및 테트라메틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-) 라디칼이 있다. 분지쇄 알킬렌 라디칼로서 언급될 수 있는 예로는 1,1-디메틸-메틸렌 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 바람직하게는 에톡시 및 메톡시 라디칼이 있다.
2-4C-알콕시는 산소 원자 이외에 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 바람직하게는 에톡시 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시-2-4C-알콕시는 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 의해 치환되는 상기 2-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시 및 2-이소프로폭시에톡시 라디칼이 있다.
페닐-1-4C-알콕시는 페닐 라디칼에 의해 치환되는 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 페네톡시 및 벤질옥시 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시-2-4C-알킬은 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 의해 치환된 상기 2-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 2-이소프로폭시에틸 라디칼이 있다.
1-2C-알킬렌디옥시는, 예를 들어 메틸렌디옥시[-O-CH2-O-] 및 에틸렌디옥시[-O-CH2-CH2-O-] 라디칼이 있다.
아미노-1-4C-알킬은 아미노 라디칼에 의해 치환된 상기 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 아미노메틸, 2-아미노에틸 및 3-아미노프로필 라디칼이 있다.
"아미노-1-4C-알킬에 의해 치환된 1-4C-알킬렌"은, 예를 들어 상기 1-4C-알킬렌 라디칼 중 하나, 특히 예를 들어 아미노-1-4C-알킬-메틸렌 라디칼, 예컨대 아미노메틸-메틸렌 라디칼과 같은 상기 직쇄 알킬렌 라디칼 중 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 의미 내에 있는 할로겐으로는 브롬, 염소 또는 불소가 있다.
1-4C-알킬카르보닐은 카르보닐기 이외에 상기 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 아세틸 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시카르보닐은 카르보닐기 이외에 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐 라디칼이 있다.
본 발명의 의미에 있어서, 본 발명에 따른 화합물의 2개의 구조적 부분이 의미 "결합"을 갖는 성분을 통해 결합되어 있는 경우, 상기 2개 부분은 단일 결합을 통해 서로 직접 결합되어 있다.
Har1은 임의로 R14에 의해 치환되고, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭, 융합 비- 또는 트리-시클릭 5~14원 헤테로아릴 라디칼이고, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 자세하게는, Har1은 고리 탄소 원자를 통해 피리미딘 부분에 결합되고, 바람직하게는, Har1은 임의로 고리 질소 원자 상에서 R14에 의해 치환된다. 본 발명에 따른 Har1의 제1 실시양태의 상세물로는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐과 같은 모노시클릭 라디칼을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 Har1의 제2 실시양태의 상세물로는 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴, 또는 나프티리디닐, 인돌리지닐 또는 푸리닐과 같은 상기 모노시클릭 라디칼의 벤조-융합 유사체와 같은 비시클릭 라디칼을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 Har1의 제3 실시양태의 상세물로는 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 카르볼리닐, 페나지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 페녹사티이닐 또는 티안트레닐과 같은 트리시클릭 라디칼을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 Har1의 추가 실시예로서, 고리 질소 원자 상의 R14에 의해 치환되고 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 푸리닐, 페노티아지닐 또는 페녹사지닐로 구성된 군으로부터 선택된 상기 예시적 Har1 라디칼, 명백하게 Har1 라디칼의 R14-치환된 유도체를 언급할 수 있다.
예시적 Har1 라디칼로서 더욱 상세하게는, 예를 들어 디벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리디닐, 벤조티오페닐, 티안트레닐, 디벤조티오페닐, N-페닐설포닐인돌릴 또는 N-메틸인돌릴을 언급할 수 있다.
예시적 Har1 라디칼로서 더욱 더 상세하게는, 예를 들어 디벤조푸란-4-일, 인돌-2-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조티오펜-3-일, 티안트렌-1-일, 디벤조티오펜-4-일, N-페닐설포닐인돌-2-일 또는 퀴놀린-3-일을 언급할 수 있다.
적합한 예시적 Har1 라디칼로서 적합하게는, 예를 들어 티안트렌-1-일, 디벤조티오펜-4-일, 또는 특히 디벤조푸란-4-일을 언급할 수 있다.
Aa1은 임의로 R15에 의해 치환되고, 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이며, 상기 아릴기는 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단일 결합으로 결합된다.
Aa1은 비페닐 라디칼(예컨대, 1,1'-비펜-4-일 라디칼) 및 이의 R15-치환된 유도체(예컨대, 4'-플루오로-1,1'-비펜-4-일)를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단일 결합으로 서로 결합된다.
Hh1은 비티오페닐 라디칼을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
Ah1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴기, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴기로 이루어진 아릴헤테로아릴 라디칼이고, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 단일 결합으로 서로 결합되며, Ah1은 상기 헤테로아릴 부분에 의해 피리미딘 골격에 결합된다.
Ah1은 페닐티오페닐 라디칼을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
Ha1은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴기로 이루어진 헤테로아릴아릴 라디칼이며, 상기 헤테로아릴기 및 아릴기는 단일 결합으로 서로 결합되고, Ha1은 상기 아릴 부분에 의해 피리미딘 골격에 결합된다.
Ha1은 티오페닐페닐 라디칼을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
각각의 라디칼 Har1, Hh1 및 Ah1은 고리 탄소 원자를 통해 피리미딘 골격에 결합되는 것을 이해되어야 한다.
Het1은 R314에 의해 임의로 치환되고, 모노시클릭 3~7원 포화 헤테로시클릭 고리이며, 이 고리는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 W 부분에 결합된다.
더욱 상세히는, Het1은 임의로 고리 질소 원자 상에서 R314에 의해 치환된다.
Het1은 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 Het1에 대한 추가 예로서, 고리 질소 원자 상에서 R314에 의해 치환되고, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로 구성된 군으로부터 선택된 상기 예시적 Het1 라디칼, 명백하게는 Het1 라디칼의 R314-치환된 유도체를 언급할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
예시적 Het1 라디칼로서 더욱 상세하게는, 예를 들어 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-N-메틸-피페라진-1-일 또는 피페리딘-3-일을 언급할 수 있다.
적합한 예시적 Het1 라디칼로서 적합하게는, 예를 들어 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-3-일을 언급할 수 있다.
Har2는 임의로 R33 및/또는 R34에 의해 치환되고, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 5~10원 불포화 또는 부분 포화 헤테로아릴 라디칼이고, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 자세하게는, Har2는 고리 탄소 원자를 통해 V 부분에 결합된다. 바람직하게는, Har2는 임의로 고리 탄소 원자 상에서 R33 및/또는 R34에 의해 치환된다.
본 발명에 따른 Har2의 한 실시양태는 불포화 라디칼, 예컨대 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐; 이의 벤조-융합 유사체, 예컨대 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴, 또는 나프티리디닐, 인돌리지닐 또는 푸리닐을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Har2는 또한 또다른 실시양태에서, 상기 열거된 고리 시스템의 부분 수소화 유도체, 특히 상기 벤조-융합된 라디칼, 예컨대 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐의 부분 수소화 유도체를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것을 아니다.
본 발명에 따른 Har2에 대한 추가 예로서 상기 예시적 Har2 라디칼의 R33- 및/또는 R34-치환된 유도체를 언급할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
예시적 Har2 라디칼로서 더욱 상세하게는, 예를 들어 푸라닐, 디메틸푸라닐, 디메틸이속사졸릴, 메틸이속사졸릴, 피리디닐, 트리플루오로메틸피리디닐, 아미노피리디닐, 클로로피리디닐, 플루오로피리디닐, (아미노메틸)피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 아미노메틸푸라닐, (모르폴리닐)피리디닐 또는 시아노피리디닐을 언급할 수 있다.
예시적 Har2 라디칼로서 더욱더 상세하게는, 예를 들어 푸란-2-일, 2,5-디메틸푸란-3-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 6-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 6-(아미노메틸)-피리딘-2-일, 6-(아미노메틸)-피리딘-3-일, 5-(아미노메틸)-피리딘-3-일, 2-(아미노메틸)-피리딘-4-일, 4-(아미노메틸)-피리딘-2-일, 5-(아미노메틸)-피리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 6-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일, 5-시아노-피리딘-3-일 또는 6-시아노-피리딘-3-일을 언급할 수 있다.
적합한 예시적 Har2 라디칼로서 명백하게는, 예를 들어 (아미노메틸)피리디닐, 예컨대 6-(아미노메틸)-피리딘-2-일, 6-(아미노메틸)-피리딘-3-일, 5-(아미노메틸)-피리딘-3-일, 2-(아미노메틸)-피리딘-4-일, 4-(아미노메틸)-피리딘-2-일, 5-(아미노메틸)-피리딘-2-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일을 언급할 수 있다.
달리 명시하지 않는 경우, 본 발명에서 언급된 시클릭 라디칼은 가능한 모든 안정한 위치 이성질체를 의미한다. 따라서, 예를 들면 피리디닐 또는 피리딜은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함한다.
치환체에 따라, 화학식 I의 화합물에 적합한 염은 산이 추가된 모든 염 또는 염기를 함유하는 모든 염이다. 약학에서 전형적으로 사용되는 약리학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 및 염기를 특히 언급할 수 있다. 한편, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산을 함유하는 불용성, 특히 수용성 산 첨가 염이 적합하고, 상기 산은 일염기산 또는 다염기산을 고려하는지와, 및 어떠한 염이 바람직한지에 따라 등몰량비 또는 이와는 다른 비의 염기 제조에 사용된다.
한편, 치환체에 따라 염기를 함유한 염이 또한 적합하다. 염기를 함유한 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염이 있고, 상기 염기는 등몰량비 또는 이와는 다른 비의 염기 제조에 사용된다.
예를 들어, 산업 규모 상에 본 발명에 따른 화합물 제조 중의 공정 생성물로서 수득될 수 있는 약리학적으로 부적합한 염은 당업자에게 알려진 방법에 의해 약리학적으로 적합한 염으로 전환된다.
전문가의 지식에 따르면, 본 발명의 화학식 I의 화합물뿐만 아니라, 이들의 염은, 예를 들어 결정 형태로 단리하는 경우, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 모든 용매 및, 특히 화학식 I의 화합물의 모든 수화물뿐만 아니라 모든 용매 및, 특히 화학식 I의 화합물의 염의 모든 수화물이 본 발명의 범위 내에서 있다.
치환되는 것으로 본 명세서에서 기술되어지는 모든 구성물은 달리 명시하지 않는 한 어떤 가능한 위치에서도 치환될 수 있다.
일반적으로, 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 언급된 카르보시클릭기는 단독으로, 또는 기타 기들 중의 일부로서 임의의 치환가능한 고리 탄소 원자에서 이들 소정의 치환체 또는 모분자기(parent molecular group)에 의해 치환될 수 있다.
달리 언급하지 않으면, 본 명세서에서 언급된 헤테로시클릭기는 단독으로, 또는 기타 기들 중의 일부로서 임의의 가능한 위치, 예컨대 임의의 치환가능한 고리 탄소 또는 고리 질소 원자에서 이들 소정의 치환체 또는 모분자기에 의해 치환될 수 있다.
4급 가능한 이미노-유형 고리 질소 원자(-N=)를 함유한 고리는 언급된 치환체 또는 모분자기에 의해 이들 이미노-유형 고리 질소 원자 상에 4급화되지 않을 수 있는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 중 치환체 R2 및 -N(H)C(O)R3는 페닐 고리가 피리미딘-아미노 부분에 결합되어 있는 결합 위치에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 결합될 수 있고, 메타, 또는 특히 파라 위치에서 -N(H)C(O)R3가 결합하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 중 치환체 R11 및 R12는 페닐 고리가 피리미딘 부분에 결합되어 있는 결합 위치에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에 결합될 수 있고, 메타 또는 파라 위치에서 결합하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 중 치환체 R31, R32 및 R321은 페닐 고리가 U 부분에 결합되어 있는 결합 위치에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 결합될 수 있고, 메타 또는 파라 위치에서 결합하는 것이 강조된다.
예시적 Ar1 라디칼로서 3-벤질옥시-페닐, 4-벤질옥시-페닐, 페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-,페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-아세틸-페닐, 4-아세틸-페닐, 3-페녹시-페닐 또는 4-페녹시-페닐, 또는 6-메톡시-나프탈렌-2-일을 언급할 수 있지만, 이제 한정되지 않는다.
설명적인 예시적 Ar1 라디칼로서 3-벤질옥시-페닐, 4-벤질옥시-페닐, 페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3-플루오로-페닐, 3-아세틸-페닐, 4-아세틸-페닐 또는 4-페녹시-페닐, 또는 6-메톡시-나프탈렌-2-일을 포함할 수 있지만, 이제 한정되는 것은 아니다.
예시적 Ar2 라디칼로서
4-디메틸아미노-페닐, 3-디메틸아미노-페닐, 2-디메틸아미노-페닐,
4-(모르폴린-4-일)-페닐, 3-(모르폴린-4-일)-페닐,
4-(피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(피롤리딘-1-일)-페닐,
4-(4-메틸피페라진-1-일-메틸)-페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일-메틸)-페닐,
페닐, 4-tert-부틸-페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,6-디플루오로-페닐,
4-아미노메틸-페닐, 3-아미노메틸-페닐, 2-아미노메틸-페닐,
4-(2-아미노에틸)-페닐, 3-(2-아미노에틸)-페닐,
4-디메틸아미노메틸-페닐, 3-디메틸아미노메틸-페닐,
4-메틸아미노메틸-페닐, 3-메틸아미노메틸-페닐,
2-아미노-페닐, 3-아미노-페닐, 4-아미노-페닐,
4-(피페리딘-3-일)-페닐, 3-(피페리딘-3-일)-페닐,
4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐, 3-(모르폴린-4-일메틸)-페닐,
4-{[bis-(2-메톡시에틸)]아미노}-페닐, 3-{[bis-(2-메톡시에틸)]아미노}-페닐,
4-[(2-메톡시에틸)아미노]-페닐, 3-[(2-메톡시에틸)아미노]-페닐,
4-(2-클로로에틸)-페닐, 3-(2-클로로에틸)-페닐,
4-브로모메틸-페닐, 3-브로모메틸-페닐,
3-시아노-페닐, 4-시아노-페닐, 3-아미디노-페닐, 4-아미디노-페닐,
4-아미노메틸-2-플루오로-페닐,
4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-페닐, 3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-페닐,
3,4-메틸렌디옥시-페닐, 3,4-에틸렌디옥시-페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐,
3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메톡시페닐,
3,4,5-트리메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐,
4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐 또는 3-클로로-4-플루오로-페닐
을 언급할 수 있지만, 이제 한정되지 않는다.
설명적인 예시적 Ar2 라디칼은
4-디메틸아미노-페닐, 3-디메틸아미노-페닐, 2-디메틸아미노-페닐, 4-(모르폴린-4-일)-페닐, 3-(피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일-메틸)-페닐, 페닐, 4-tert-부틸-페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-아미노메틸-페닐, 3-아미노메틸-페닐, 3-(2-아미노에틸)-페닐, 4-(2-아미노에틸)-페닐, 3-디메틸아미노메틸-페닐, 4-디메틸아미노메틸-페닐, 4-메틸아미노메틸-페닐, 2-아미노-페닐, 3-아미노-페닐, 4-아미노-페닐, 4-(피페리딘-3-일)-페닐, 4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐, 3-{[bis-(2-메톡시에틸)]아미노}-페닐, 4-[(2-메톡시에틸)아미노]-페닐, 4-(2-클로로에틸)-페닐, 4-브로모메틸-페닐, 3-시아노-페닐, 4-시아노-페닐, 3-아미디노-페닐, 4-아미디노-페닐, 4-아미노메틸-2-플루오로-페닐, 4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐 또는 3-클로로-4-플루오로-페닐을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
언급하기에 더욱 가치있는 본 발명의 양태 a 중 실시양태 1에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염을 포함한다:
상기 식 중,
R1은 Ar1, Har1 또는 Aal이고, 여기서
Ar1은 페닐, R11- 및/또는 R12-치환된 페닐, 나프틸, 또는 R13-치환된 나프틸이며, 여기서
R11은 1-4C-알콕시, 할로겐, 페녹시, 1-4C-알킬카르보닐 또는 페닐-1-4C-알콕시이고,
R12는 1-4C-알콕시이며,
R13은 1-4C-알콕시이고,
Har1은 R14에 의해 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노-시클릭, 융합 비- 또는 트리-시클릭 5~14원 헤테로아릴 라디칼이고, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서
R14은 페닐설포닐이며,
Aa1은 임의로 R15에 의해 치환되고, 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이며, 상기 아릴기는 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단일 결합으로 서로 결합되어 있으며, 여기서
R15은 할로겐이고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며, 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단일 결합으로 서로 결합되며,
Ah1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴기, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴기로 이루어진 아릴헤테로아릴 라디칼이고, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 단일 결합으로 서로 결합되며,
Ha1은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴기로 이루어진 헤테로아릴아릴 라디칼이며, 상기 헤테로아릴기 및 아릴기는 단일 결합으로 서로 결합되어 있고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R3는 -U-Ar2 또는 -V-Har2이고, 여기서
U는 결합, 직쇄 1-4C-알킬렌, 또는 아미노-1-4C-알킬에 의해 치환된 직쇄 1-4C-알킬렌이며,
Ar2는 페닐, 또는 R31- 및/또는 R32- 및/또는 R321-치환된 페닐이고, 여기서
R31은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미디노, -W-R311 또는 Het1이며, 여기서
W는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R311은 -N(R312)R313 또는 할로겐이며, 여기서
R312는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R313은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이며,
Het1은 R314에 의해 임의로 치환되고, 모노시클릭 3~7원 포화 헤테로시클릭 고리이며, 이 고리는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 W 부분에 결합되며, 여기서
R314는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R32가 1-4C-알콕시 또는 할로겐이거나,
서로 오르토 위치에서 페닐 고리에 결합되어 있는 R31 및 R32가 함께 1-2C-알킬렌디옥시기를 형성하며,
R321은 1-4C-알콕시이고,
V는 결합이며,
Har2는 R33 및/또는 R34에 의해 임의로 치환되고, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 5~10원 불포화 또는 부분 포화 헤테로아릴 라디칼이고, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서
R33은 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, 또는 -W-R311이고,
R34은 1-4C-알킬이다.
언급하기에 특히 가치있는 본 발명의 양태 a 중 실시양태 1에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물, 특히 하기 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 및 이 화합물의 염을 포함한다:
R1은 디벤조푸란-4-일, 디벤조티오펜-4-일, 4-벤질옥시-페닐, 4-페녹시-페닐 또는 티안트렌-1-일이고,
R2는 수소 또는 메틸이며,
R3은 -U-Ar2, -V-Har2 또는 2-아미노-페닐이고, 여기서
U는 결합이며,
Ar2는 3-(R31)-페닐, 4-(R31)-페닐 또는 3-(R31)- 또는 4-(R31)-플루오로페닐이고, 여기서
R31은 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬, 시아노, 염소, 아미디노, -W-R311, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-3-일이며, 여기서
W가 결합이고,
R311이 -N(R312)R313이며, 여기서
R312가 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-에틸 또는 tert-부톡시카르보닐이고,
R313이 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는
W가 메틸렌, 에틸렌 또는 1,1-디메틸-메틸렌이며,
R311이 -N(R312)R313 또는 브롬이고, 여기서
R312가 수소, 1-4C-알킬 또는 tert-부톡시카르보닐이고,
R313이 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는
U가 메틸렌 또는 에틸렌이고,
Ar2가 페닐 또는 3-(R31)- 또는 4-(R31)-페닐이며, 여기서
R31이 불소, 1-4C-알콕시 또는 아미노메틸이거나,
또는
U가 결합 또는 아미노메틸-메틸렌이며,
Ar2가 3,4-디클로로페닐이고,
V는 결합이며,
Har2는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐 또는 R33-치환된 피리딜이고, 여기서
R33은 아미노메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
언급하기에 더욱 특히 가치있는 본 발명의 양태 a 중 실시양태 1에 따른 화합물은 하기 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 및 이 화합물의 염을 포함한다:
상기 식 중,
R1은 디벤조티오펜-4-일, 4-벤질옥시-페닐, 티안트렌-1-일, 특히 디벤조푸란-4-일이고,
R2는 수소 또는 메틸이며,
R3은 -U-Ar2, -V-Har2 또는 2-아미노-페닐이고, 여기서
U는 결합이며,
Ar2는 3-(R31)-페닐, 4-(R31)-페닐 또는 3-(R31)- 또는 4-(R31)-플루오로페닐이고, 여기서
R31은 아미디노, -W-R311, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-3-일이며, 여기서
W가 결합이고,
R311이 -N(R312)R313이며, 여기서
R312이 수소, 메틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R313이 메틸이거나,
또는
W가 메틸렌, 에틸렌 또는 1,1-디메틸-메틸렌이고,
R311이 -N(R312)R313이며, 여기서
R312가 수소 또는 메틸이고,
R313가 수소이거나,
또는
U가 메틸렌이고,
Ar2가 4-(아미노메틸)-페닐이거나,
또는
U가 아미노메틸-메틸렌이고,
Ar2가 3,4-디클로로페닐이며,
V는 결합이고,
Har2가 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐 또는 R33-치환된 피리딜이고, 여기서
R33은 아미노메틸이다.
강조되는 본 발명의 양태 a 중 실시양태 1에 따른 화합물은 하기 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 및 이 화합물의 염이다:
상기 식 중,
R1은 디벤조푸란-4-일이고,
R2는 수소이며,
R3은 -U-Ar2 또는 -V-Har2이고, 여기서
U는 결합이며,
Ar2는 3-(R31)-페닐, 4-(R31)-페닐 또는 2-플루오로-4-(R31)-페닐이고, 여기서
R31은 아미디노 또는 -W-R311이며, 여기서
W는 메틸렌, 에틸렌 또는 1,1-디메틸-메틸렌이고,
R311은 -N(R312)R313이며, 여기서
R312는 수소 또는 메틸이고,
R313은 수소이며,
V는 결합이고,
Har2는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 또는 R33-치환된 피리딜이며, 여기서
R33은 아미노메틸이다.
제1 실시양태에서, 더욱 강조되는 본 발명의 양태 a 중 실시양태 1에 따른 화합물은 하기 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 및 이 화합물의 염이다:
상기 식 중,
R1은 디벤조푸란-4-일이고,
R2는 수소이고,
R3은 -U-Ar2이며, 여기서
U는 결합이고,
Ar2는 3-(R31)-페닐 또는 4-(R31)-페닐이며, 여기서
R31은 아미디노 또는 -W-R311이고, 여기서
W는 메틸렌이며,
R311은 -N(R312)R313이고, 여기서
R312는 수소이며,
R313은 수소이다.
제2 실시양태에서, 더욱 강조되는 본 발명의 양태 a 중 실시양태 1에 따른 화합물은 하기 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 및 이 화합물의 염이다:
상기 식 중,
R1은 디벤조푸란-4-일이고,
R2는 수소이며,
R3는 -V-Har2이고, 여기서
V는 결합이며,
Har2는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 또는 R33-치환된 피리딜이고, 여기서
R33은 아미노메틸이며,
더욱 자세하게는
R1은 디벤조푸란-4-일이고,
R2는 수소이며,
R3은 -V-Har2이고, 여기서
V는 결합이며,
Har2는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 6-(R33)-피리드-3-일, 6-(R33)-피리드-2-일, 2-(R33)-피리드-4-일, 4-(R33)-피리드-2-일 또는 5-(R33)-피리드-2-일이고, 여기서
R33은 아미노메틸이다.
언급하기에 더욱 가치있는 본 발명의 양태 a 중 실시양태 2에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염을 포함한다:
상기 식 중,
R1은 Har1이고, 여기서
Har1은 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 카르볼리닐, 페나지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, N-메틸-카르바졸릴 또는 N-메틸카르볼리닐이며,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 -U-Ar2 또는 -V-Har2이며, 여기서
U는 결합이고, 직쇄 1-4C-알킬렌, 또는 아미노-1-4C-알킬에 의해 치환된 직쇄 1-4C-알킬렌이며,
Ar2는 페닐 또는 R31- 및/또는 R32- 및/또는 R321-치환된 페닐이고, 여기서
R31은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미디노, -W-R311 또는 Het1이며, 여기서
W는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R311은 -N(R312)R313 또는 할로겐이며, 여기서
R312는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R313은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이며,
Het1은 R314에 의해 임의로 치환되고, 모노시클릭 3~7원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 W 부분에 결합되고, 여기서
R314는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시카르보닐이며,
R32가 1-4C-알콕시 또는 할로겐이거나,
서로 오르토 위치에서 페닐 고리에 결합되어 있는 R31 및 R32가 함께 1-2C-알킬렌디옥시기를 형성하며,
R321은 1-4C-알콕시이고,
V는 결합이며,
Har2는 R33 및/또는 R34에 의해 임의로 치환되고, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 5~10원 불포화 또는 부분 포화 헤테로아릴 라디칼이고, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서
R33은 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, 또는 -W-R311이고,
R34은 1-4C-알킬이다.
언급하기에 특히 가치있는 본 발명의 양태 a 중 실시양태 2에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물, 특히 하기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 및 이 화합물의 염을 포함한다:
상기 식 중,
R1은 Har1이고, 여기서
Har1은 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 카르볼리닐, 페나지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, N-메틸-카르바졸릴 또는 N-메틸카르볼리닐이며,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3은 -U-Ar2, -V-Har2 또는 2-아미노-페닐이며, 여기서
U는 결합이고,
Ar2는 3-(R31)-페닐, 4-(R31)-페닐 또는 3-(R31)- 또는 4-(R31)-플루오로페닐이고, 여기서
R31은 아미디노, -W-R311, 또는 피페리딘-3-일이며, 여기서
W가 결합이고,
R311이 -N(R312)R313이며, 여기서
R312가 수소, 메틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R313이 메틸이거나,
또는
W가 메틸렌, 에틸렌 또는 1,1-디메틸-메틸렌이고,
R311이 -N(R312)R313이며, 여기서
R312가 수소 또는 메틸이고,
R313이 수소이거나,
또는
U가 메틸렌이고,
Ar2가 4-(아미노메틸)-페닐이거나,
또는
U가 아미노메틸-메틸렌이고,
Ar2가 3,4-디클로로페닐이며,
V는 결합이고,
Har2는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐 또는 R33-치환된 피리딜이며, 여기서
R33은 아미노메틸이다.
언급하기에 특히 가치있는 본 발명의 양태 a 중 실시양태 2에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물, 특히 하기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 및 이 화합물의 염을 포함한다:
상기 식 중,
R1은 Har1이고, 여기서
Har1은 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 카르볼리닐, 페나지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, N-메틸-카르바졸릴 또는 N-메틸카르볼리닐이며,
R2는 수소이고,
R3은 -U-Ar2 또는 -V-Har2이며, 여기서
U는 결합이고,
Ar2는 3-(R31)-페닐, 4-(R31)-페닐, 또는 2-플루오로-4-(R31)-페닐이며, 여기서
R31은 아미디노 또는 -W-R311이고, 여기서
W는 메틸렌, 에틸렌 또는 1,1-디메틸-메틸렌이며,
R311은 -N(R312)R313이고, 여기서
R312는 수소 또는 메틸이며,
R313은 수소이고,
V는 결합이며,
Har2는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 또는 R33-치환된 피리딜이고, 여기서
R33은 아미노메틸이다.
양태 a의 의미상, 본 발명은 또한, 예를 들어 특정 경로 또는 신호 전달망 내의 PKB/Akt와 같은 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 오조절 기능에 의해 매개된 질병과 같은 질병의 치료 및 예방의 용도를 위한 추가 양태(양태 a1)에서 양태 a에 따른 화합물 및 이 화합물의 염에 관한 것이다.
양태 a의 의미상, 본 발명은 또한, 예를 들어 특정 경로 또는 신호 전달망 내의 PKB/Akt와 같은 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 오조절 기능에 의해 매개된 질병의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 추가 양태(양태 a2)에서 양태 a에 따른 화합물 및 이 화합물의 염의 용도에 관한 것이다.
양태 a의 의미상, 본 발명은 또한, 특히 예를 들어 특정 경로 또는 신호 전달망 내의 PKB/Akt와 같은 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 오조절 기능에 의해 매개된 질병의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 추가 양태(양태 a3)에서 양태 a에 따른 화합물 및 이 화합물의 염의 용도에 관한 것이며, 글리코겐 신타제 키나제 3에 의해 매개된 질병은 여기서 배제된다.
이와 관련하여, 상기 질병은, 특히 양성 또는 악성의 과증식성 질병, 예를 들어 세포 종양, 예컨대 암, 및/또는 아폽토시스 유도에 반응성인 질환이다.
본 발명은 추가로 제2 양태(양태 b)에서 화학식 I의 양태 a에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염에 관한 것으로서, 단,
4-아미노-N-[4-(6-피리딘-3-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-벤조푸란-2-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-티오펜-3-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-디벤조푸란-1-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-벤조[b]티오펜-2-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-퀴놀린-8-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-비페닐-3-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-비페닐-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-[6-(2-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-벤즈아미드,
4-아미노-N-{4-[6-(2-벤질옥시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-벤즈아미드,
4-아미노-N-{4-[6-(4-벤질옥시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-벤즈아미드,
4-아미노-N-{4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-벤즈아미드, 및
4-아미노-N-{4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-벤즈아미드
는 여기서 배제된다.
양태 b의 의미상, 본 발명은 또한, 예를 들어 특정 경로 또는 신호 전달망 내의 PKB/Akt와 같은 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 오조절 기능에 의해 매개된 질병과 같은 질병의 치료 및 예방의 용도를 위한 추가 양태(양태 b1)에서 양태 b에 따른 화합물 및 이 화합물의 염에 관한 것이다.
양태 b의 의미상, 본 발명은 또한, 특히 예를 들어 특정 경로 또는 신호 전달망 내의 PKB/Akt와 같은 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 오조절 기능에 의해 매개된 질병의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 추가 양태(양태 b2)에서 양태 b에 따른 화합물 및 이 화합물의 염의 용도에 관한 것이며, 글리코겐 신타제 키나제 3에 의해 매개된 질병은 여기서 배제된다.
이와 관련하여, 상기 질병은, 포유동물에서 특히 양성 또는 악성의 과증식성 질병, 예를 들어 세포 종양, 예컨대 암, 및/또는 아폽토시스 유도에 반응성인 질환이다.
본 발명은 추가로 제3 양태(양태 c)에서 화학식 I의 화합물에 관한 것으로서, 이 화합물은
4-아미노-N-[4-(6-피리딘-3-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-벤조푸란-2-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-티오펜-3-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-디벤조푸란-1-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-벤조[b]티오펜-2-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-퀴놀린-8-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-비페닐-3-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-비페닐-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-{4-[6-(2-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-벤즈아미드,
4-아미노-N-{4-[6-(2-벤질옥시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-벤즈아미드,
4-아미노-N-{4-[6-(4-벤질옥시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}벤즈아미드,
4-아미노-N-{4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-벤즈아미드, 및
4-아미노-N-{4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}벤즈아미드,
및 이들 화합물의 염이다.
양태 c의 의미상, 본 발명은 또한, 예를 들어 특정 경로 또는 신호 전달망 내의 PKB/Akt와 같은 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 오조절 기능에 의해 매개된 질병과 같은 질병의 치료 및 예방의 용도를 위한 추가 양태(양태 c1)에서 양태 c에 따른 화합물 및 이 화합물의 염에 관한 것이다.
양태 c의 의미상, 본 발명은 또한, 예를 들어 특정 경로 또는 신호 전달망 내의 PKB/Akt와 같은 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 오조절 기능에 의해 매개된 질병의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 추가 양태(양태 c2)에서 양태 c에 따른 화합물 및 이 화합물의 염의 용도에 관한 것이다.
이와 관련하여, 상기 질병은, 포유동물에서 특히 양성 또는 악성의 과증식성 질병, 예를 들어 세포 종양, 예컨대 암, 및/또는 아폽토시스 유도에 반응성인 질환이다.
본 발명은 추가로 제4 양태(양태 d)에서 화학식 I의 양태에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염에 관한 것으로서, 단,
R1은 Har1, Ah1 또는 Hh1가 아니고, 이 경우
치환체 -N(H)C(O)R3는 페닐 고리가 피리미딘-아미노 부분에 결합된 결합 위치에 대해 메타 위치에 결합된다.
양태 d의 의미상, 본 발명은 또한, 예를 들어 특정 경로 또는 신호 전달망 내의 PKB/Akt와 같은 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 오조절 기능에 의해 매개된 질병과 같은 질병의 치료 및 예방의 용도를 위한 추가 양태(양태 d1)에서 양태 d에 따른 화합물 및 이 화합물의 염에 관한 것이다.
양태 d의 의미상, 본 발명은 또한, 예를 들어 특정 경로 또는 신호 전달망 내의 PKB/Akt와 같은 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 오조절 기능에 의해 매개된 질병의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 추가 양태(양태 d2)에서 양태 d에 따른 화합물 및 이 화합물의 염의 용도에 관한 것이다.
이와 관련하여, 상기 질병은, 포유동물에서 특히 양성 또는 악성의 과증식성 질병, 예를 들어 세포 종양, 예컨대 암, 및/또는 아폽토시스 유도에 반응성인 질환이다.
본 발명은 또한 제5 양태(양태 e)에서 화학식 I의 양태에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염에 관한 것으로서, 단,
R1은 Har1, Ah1 또는 Hh1이 아니고, 이 경우
치환체 -N(H)C(O)R3는 페닐 고리가 피리미딘-아미노 부분에 결합된 결합 위치에 대해 메타 위치에 결합된다.
양태 e의 의미상, 본 발명은 또한, 예를 들어 특정 경로 또는 신호 전달망 내의 PKB/Akt와 같은 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 오조절 기능에 의해 매개된 질병과 같은 질병의 치료 및 예방의 용도를 위한 추가 양태(양태 e1)에서 양태 e에 따른 화합물 및 이 화합물의 염에 관한 것이다.
양태 e의 의미상, 본 발명은 또한, 특히 예를 들어 특정 경로 또는 신호 전달망 내의 PKB/Akt와 같은 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 오조절 기능에 의해 매개된 질병의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 추가 양태(양태 e2)에서 양태 e에 따른 화합물 및 이 화합물의 염의 용도에 관한 것이며, 글리코겐 신타제 키나제 3에 의해 매개된 질병은 여기서 배제된다.
이와 관련하여, 상기 질병은, 포유동물에서 특히 양성 또는 악성의 과증식성 질병, 예를 들어 세포 종양, 예컨대 암, 및/또는 아폽토시스 유도에 반응성인 질환이다.
본 발명은 또한 제6 양태(양태 f)에서 화학식 I의 양태에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염에 관한 것으로서, 단, 제1 조건으로
R1은 Har1, Ah1 또는 Hh1가 아니고, 이 경우
치환체 -N(H)C(O)R3는 페닐 고리가 피리미딘-아미노 부분에 결합된 결합 위치에 대해 메타 위치에 결합되고, 제2 조건으로
4-아미노-N-[4-(6-피리딘-3-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-벤조푸란-2-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-티오펜-3-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-디벤조푸란-1-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-벤조[b]티오펜-2-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-퀴놀린-8-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-비페닐-3-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-비페닐-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-(6-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드,
4-아미노-N-{4-[6-(2-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-벤즈아미드,
4-아미노-N-{4-[6-(2-벤질옥시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-벤즈아미드,
4-아미노-N-(4-[6-(4-벤질옥시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐)-벤즈아미드,
4-아미노-N-[4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐l-벤즈아미드, 및
4-아미노-N-{4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-벤즈아미드
은 여기서 배제된다.
양태 f의 의미상, 본 발명은 또한, 예를 들어 특정 경로 또는 신호 전달망 내의 PKB/Akt와 같은 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 오조절 기능에 의해 매개된 질병과 같은 질병의 치료 및 예방의 용도를 위한 추가 양태(양태 f1)에서 양태 f에 따른 화합물 및 이 화합물의 염에 관한 것이다.
양태 f의 의미상, 본 발명은 또한, 예를 들어 특정 경로 또는 신호 전달망 내의 PKB/Akt와 같은 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 오조절 기능에 의해 매개된 질병의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 추가 양태(양태 f2)에서 양태 f에 따른 화합물 및 이 화합물의 염의 용도에 관한 것이다.
이와 관련하여, 상기 질병은, 포유동물에서 특히 양성 또는 악성의 과증식성 질병, 예를 들어 세포 종양, 예컨대 암, 및/또는 아폽토시스 유도에 반응성인 질환이다.
본 발명에 따른 특별한 관심의 화합물이란 본 발명의 범위 내에서 하나, 또는 가능한 경우, 그 이상의 하기의 관심의 대상이고/이거나 특별한 실시양태에 의해 포함되는 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물을 의미한다:
본 발명의 양태 a에 따른 화합물의 관심 실시양태(실시양태 a)는 화학식 I의 화합물을 의미하고, 상기 화합물은 하기 화학식 Ia로부터의 화합물이다:
실시양태 a는 페닐 고리가 피리미딘-아미노 부분에 결합되어 있는 결합 위치에 대해 파라 위치에 치환체 -N(H)C(O)R3가 결합되어 있는 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화합물의 또다른 관심 실시양태(실시양태 b)는 화학식 I의 화합물을 의미하고, 상기 화합물은 하기 화학식 Ib로부터의 화합물이다:
실시양태 b는 페닐 고리가 피리미딘-아미노 부분에 결합되어 있는 결합 위치에 대해 파라 위치에 치환체 -N(H)C(O)R3가 결합되어 있는 화학식 I의 화합물을 의미한다
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 특별한 실시양태(실시양태 1')는 U 부분이 결합인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특별한 실시양태(실시양태 2')는 U 부분이 메틸렌인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특별한 실시양태(실시양태 3')는 U 부분이 에틸렌인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특별한 실시양태(실시양태 4')는 U 부분이 아미노-1-2C-알킬로 치환된 1-2C-알킬렌, 특히 아미노-1-2C-알킬로 치환된 메틸렌, 더욱 특히는 아미노메틸로 치환된 메틸렌인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특별한 실시양태(실시양태 5')는 R1이 Ar1인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특별한 실시양태(실시양태 6')는 R1이 Aa1인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특별한 실시양태(실시양태 7')는 R1이 Har1인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특별한 실시양태(실시양태 8')는 R1이 Ar1, Aa1 또는 Ha1, 특히 Ar1 또는 Aa1인 실시양태 b에 따른 화학식 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특별한 실시양태(실시양태 9')는 R1이 Har1, Hh1 또는 Ah1, 특히 Har1인 실시양태 b에 따른 화학식 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특별한 실시양태(실시양태 10')는 R1이 Ar1, Aa1, Ha1, Har1, Hh1 또는 Ahl, 특히 Ar1, Aa1 또는 Har1인 실시양태 a에 따른 화학식 Ia의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특별한 실시양태(실시양태 11')는 R2가 수소인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 더욱 언급할 가치가 있는 특별한 실시양태(실시양태 12')는 R1이 Ar1인 실시양태 a에 따른 화학식 Ia의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 더욱 언급할 가치가 있는 또다른 특별한 실시양태(실시양태 13')는 R1이 Aa1인 실시양태 a에 따른 화학식 Ia의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 더욱 언급할 가치가 있는 또다른 특별한 실시양태(실시양태 14')는 R1이 Har1인 실시양태 a에 따른 화학식 Ia의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 더욱 자세하고 특별한 실시양태(실시양태 15')는 R1이 페녹시-페닐 또는 벤질옥시-페닐, 특별히 4-페녹시-페닐, 특히 4-벤질옥시-페닐인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 더욱 자세하고 특별한 또다른 실시양태(실시양태 16')는 R1이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합 트리시클릭 13 또는 14원 헤테로아릴 라디칼이고, 헤테로아릴 라디칼이 고리 탄소 원자, 예컨대 카르바졸릴, 페난트리디닐,.아크리디닐, 카르볼리닐, 페나지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 페녹사티이닐 또는 티안트레닐, 특별히 티안트렌-1-일, 디벤조티오펜-4-일, 특히 디벤조푸란-4-일을 통해 피리미딘 부분에 결합되는 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 더욱 자세하고 특별한 또다른 실시양태(실시양태 17')는 R1이 디벤조푸란-4-일인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 더욱 자세하고 특별한 또다른 실시양태(실시양태 18')는 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미하며,
상기 식 중,
R3는 -U-Ar2 또는 -V-Har2이고, 여기서
U는 결합, 직쇄 1-4C-알킬렌, 또는 아미노-1-4C-알킬에 의해 치환된 직쇄 1-4C-알킬렌이며,
Ar2는 R31- 및/또는 R32-치환된 페닐이고, 여기서
R31은 할로겐, 시아노, 아미디노, -W-R311 또는 Het1이며, 여기서
W는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R311은 -N(R312)R313 또는 Het1이며, 여기서
R312는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R313은 수소 또는 1-4C-알킬이며,
Het1은 R314에 의해 임의로 치환되고, 모노시클릭 3~7원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 W 부분에 결합되고, 여기서
R314는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시카르보닐이며,
R32는 할로겐이고,
V는 결합이며,
Har2는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 또는 R33-치환된 피리딜이고, 여기서
R33은 -W-R311이며;
또는 상기 식 중, 더욱 명확하게는,
R3은 -U-Ar2 또는 -V-Har2이고, 여기서
U는 결합, 직쇄 1-2C-알킬렌, 또는 아미노-1-2C-알킬에 의해 치환된 직쇄 1-2C-알킬렌이며,
Ar2는 R31- 및/또는 R32-치환된 페닐이고, 여기서
R31은 불소, 염소, 시아노, 아미디노, -W-R311 또는 Het1이며, 여기서
W는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R311은 -N(R312)R313이며, 여기서
R312는 수소, 1-2C-알킬, 1-2C-알콕시-에틸이고,
R313은 수소 또는 1-2C-알킬이며,
Het1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 N-(1-4C-알킬)-피페라지닐, 특별히 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-3-일이고,
R32는 불소 또는 염소이며,
V는 결합이고,
Har2는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 또는 R33-치환된 피리딜이며, 여기서
R33은 -W-R311이고, 여기서
W는 1-2C-알킬렌이며,
R311은 -N(R312)R313이고, 여기서
R312는 수소 또는 1-2C-알킬이며,
R313은 수소이고;
또는 상기 식 중, 더욱더 명확하게는
R3은 -U-Ar2, -V-Har2 또는 2-아미노-페닐이고, 여기서
U는 결합이며,
Ar2는 3-(R31)-페닐, 4-(R31)-페닐 또는 3-(R31)- 또는 4-(R31)-플루오로페닐이고, 여기서
R31은 아미디노, -W-R311, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-3-일이며, 여기서
W는 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 1,1-디메틸-메틸렌이고,
R311은 -N(R312)R313 또는 (2-메톡시에틸)-아미노이며, 여기서
R312는 수소 또는 메틸이고,
R313은 수소 또는 메틸이거나,
또는
U는 메틸렌이고,
Ar2는 4-(아미노메틸)-페닐이거나,
또는
U는 아미노메틸-메틸렌이고,
Ar2는 3,4-디클로로페닐이며,
V는 결합이고,
Har2는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 또는 R33-치환된 피리딜이며, 여기서
R33은 아미노메틸이고;
또는 상기 식 중, 특히
R3은 -U-Ar2, -V-Har2 또는 2-아미노-페닐이고, 여기서
U는 결합이며,
Ar2는 3-(R31)-페닐, 4-(R31)-페닐 또는 3-(R31)- 또는 4-(R31)-플루오로페닐이고, 여기서
R31은 아미디노, -W-R311, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-3-일이며, 여기서
W는 결합이고,
R311은 -N(R312)R313 또는 (2-메톡시에틸)-아미노이며, 여기서
R312는 수소 또는 메틸이고,
R313은 메틸이거나, 특별히
W는 메틸렌, 에틸렌 또는 1,1-디메틸-메틸렌이고,
R311은 -N(R312)R313이며, 여기서
R312는 수소 또는 메틸이고,
R313은 수소이거나,
또는
U는 메틸렌이고,
Ar2는 4-(아미노메틸)-페닐이며,
또는
U는 아미노메틸-메틸렌이고,
Ar2는 3,4-디클로로페닐이며,
V는 결합이고,
Har2는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 또는 R33-치환된 피리딜이며, 여기서
R33은 아미노메틸이고;
또는 상기 식 중, 더욱 특히는
R3은 -U-Ar2 또는 -V-Har2이고,
U는 결합이며,
Ar2는 3-(R31)-페닐, 4-(R31)-페닐 또는 2-플루오로-4-(R31)-페닐이고, 여기서
R31은 아미디노 또는 -W-R311이며, 여기서
W는 메틸렌, 에틸렌 또는 1,1-디메틸-메틸렌이고
R311은 -N(R312)R313이며, 여기서
R312는 수소 또는 메틸이고,
R313은 수소이며,
V는 결합이고,
Har2는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 6-(R33)-피리드-3-일, 6-(R33)-피리드-2-일, 2-(R33)-피리드-4-일 또는 4-(R33)-피리드-2-일이며, 여기서
R33는 아미노메틸이다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 더욱 자세하고 특별한 각각의 또다른 실시양태는 각각의 R2가 수소인 각기 모두의 실시양태 1' 내지 10', 특별히 12' 내지 18'를 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 특히 자세하고 특별한 실시양태(실시양태 19')는 실시양태 15' 및 실시양태 18' 모두로부터 유도되고, R2가 수소인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 특히 자세하고 특별한 또다른 실시양태(실시양태 20')는 실시양태 16' 및 실시양태 18' 모두로부터 유도되고, R2가 수소인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 보다 특히 자세하고 특별한 또다른 실시양태(실시양태 21')는 실시양태 17' 및 실시양태 18' 모두로부터 유도되고, R2가 수소인 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태 a에 따른 화학식 I의 화합물의 강조되는 실시양태는 실시양태 a이다. 화학식 Ia로부터 유래하는 본 발명의 양태 a에 따른 화합물은 본 발명의 의미 내에서 강조되야 한다. 따라서, 화학식 Ia로부터 유래하는 실시양태 1' 내지 21' 내의 화합물이 강조되야 한다.
상기 참조로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 양태 a에 따라 화합물의 상기 실시양태는 양태 a뿐만 아니라 양태 b 내지 f의 일부 또는 전부를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 특별한 실시양태는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 및 이의 염을 의미하고, 여기서
R1은 디벤조푸란-4-일이고,
R2는 수소이며,
R3는 -V-Har2이고, 여기서
V는 직접 결합이며,
Har2는 아미노메틸에 의해 치환된 피리딜이다.
본 발명에 따른 화합물의 특별한 또다른 실시양태는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 및 이의 염을 의미하고, 여기서
R1은 디벤조푸란-4-일이고,
R2는 수소이며,
R3은 -V-Har2이고, 여기서
V는 직접 결합이며,
Har2는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 이소인돌리닐이고, 여기서
Har2는 벤젠 고리 위치의 고리 탄소 원자를 통해 -V-Har2 기 중의 V 부분에 결합된다.
본 발명에 따른 화합물의 특별한 또다른 실시양태는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 및 이의 염을 의미하고, 여기서
R1은 디벤조푸란-4-일이고,
R2는 수소이며,
R3은 -U-Ar2이고, 여기서
U는 직접 결합이며,
Ar2는 3-(아미노메틸)-페닐, 4-(아미노메틸)-페닐, 3-아미디노-페닐 또는 4-아미디노-페닐이다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 하기 특정 반응 단계, 또는 특히 하기 실시예 중의 예로써 기술되어진 방식으로, 또는 당업자에게 공지된 제조 절차 또는 합성 방법에 따라 이에 동일하거나 유사하게 제조될 수 있다.
R1, R2 및 R3가 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 I의 화합물은 하기에 기술된 바와 같이 수득할 수 있다.
반응식 1에 도시된 합성 경로의 제1 단계에서, 화학식 V의 화합물(여기서, R2는 상기 언급된 의미를 갖고, X는 -N02 또는 -N(H)PG1이고, PG1은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 참고문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) 또는 "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group)" by P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000)]에서 언급된 것 중의 하나임)은 4,6-디클로로피리미딘과의 친핵성 치환 반응 중에 반응하여 상응하는 화학식 Ⅳ의 화합물을 산출한다. 상기 반응은 당업자에게 공지된 방식으로, 또는 하기 실시예에서 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 Ⅳ의 화합물은 화학식 R1-M의 화합물(여기서 R1은 상기 언급된 의미를 갖고, M은 CC-결합 형성 반응을 통해 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응하여 상응하는 화학식 Ⅲ의 화합물을 산출하기에 적합한 기 또는 원자임)과 반응한다. 상기 CC-결합 형성 반응은, 예를 들어 쿠마다(Kumada) 커플링, 네기시(Negishi) 커플링, 히야마(Hiyama) 커플링, 소노가시라(Sonogashira) 커플링, 스틸레(Stille) 반응, 또는 바람직하게는 스즈키(Suzuki) 커플링 반응일 수 있다. 따라서, 스즈키 커플링 반응의 경우, 화학식 Ⅲ의 화합물은 보론산 에스테르, 특히 보론산이고, 여기서 M은 -B(OH)2이다.
적합하게는, 스즈키 반응이 당업자에게 알려진 바와 같이, 및/또는 하기에 기술되고 하기 실시예 중의 예로서, 또는 이에 동일하거나 유사하게 상술되는 바와 같은 방법으로 수행된다.
반응식 1:
더욱 자세하게는, 언급된 스즈키 반응은 단독 유기 용매, 예컨대 톨루엔 벤젠, 디메틸포름아미드에서, 또는 에테레알(예컨대, 디메톡시에탄 또는 디옥산) 또는 알콜 용매, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 전이 금속 촉매, 예컨대 니켈, 특히 팔라듐 촉매(예컨대, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(PPh3)4), 필요한 경우, 염화리튬의 존재 하에서 유기 염기(예컨대, 트리에틸아민), 바람직하게는 무기 염기(예컨대 수산화칼륨, 수산화탈륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘, 불소화세슘, 특히 탄산칼륨 또는 탄산나트륨)과 함께 유기 용매(예컨대 디메톡시에탄) 및 물을 포함하는 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 20℃ 내지 160℃, 보통 60℃ 내지 130℃ 범위의 온도에서 10 분 내지 5 일, 보통 30분 내지 24 시간 동안 수행한다. 이롭게는, 사용된 상기 용매를 탈기체시키고, 상기 반응을 보호 기체 하에서 수행한다.
다음 반응 단계에서, 화학식 Ⅲ의 화합물(여기서 X는 -N02임) 중의 질소기를 상응하는 화학식 Ⅱ의 화합물 중의 아미노기에 환원시킨다. 상기 환원은 당업자에게 공지된 방법, 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같이 수행한다. 더욱 상세하게는, 상기 환원을, 예를 들어 촉매 수소화, 예컨대 레이니 니켈(Raney nickel) 또는 신규한 금속 촉매, 예컨대 팔라듐, 특히 백금 또는 활성 탄소의 존재 하에 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물(여기서, X는 -N(H)PG1임)은 또한 상응하는 화학식 Ⅱ의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 전환은 보호기 PG1의 탈보호에 의해 당업자에게 자체 공지된 통상의 방법으로, 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기 언급된 의미를 가짐)은 화학식 R3-C(O)-Y의 화합물(여기서, Y는 적합한 이탈기, 바람직하게는 염소 원자이고, R3는 상기 주어진 치환체(예컨대, tert-부톡시카르보닐 보호기)를 의미하여, 이 치환체는, 필요한 경우 당업자에게 알려진 임의의 보호기에 의해 보호될 수 있음)과 반응하여, 필요한 경우, 상기 임의의 보호기를 제거한 후, 화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 상기 언급한 의미를 가짐)을 산출한다.
대안으로, 화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3는 상기 언급한 의미를 가짐)은 또한 화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기 명시한 의미를 가짐) 및 화학식 R3-C(O)-Y의 화합물(여기서, Y는 히드록실이고, R3는 상기 주어진 치환체를 나타내며, 이 치환체는, 필요한 경우, 당업자에게 알려진 임의의 보호기(예컨대, tert-부톡시카르보닐 보호기)에 의해 보호될 수 있음)로부터 당업자에게 알려진 아미드 결합제와의 반응 및, 이후 필요한 경우, 상기 임의의 보호기 제거에 의해 수득할 수 있다. 언급될 수 있는, 당업자에게 알려진 예시적 아미드 결합 링킹 제제로는, 예를 들어 카르보디이미드(예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드 또는, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염), 아조디카르복실산 유도체(예컨대, 디에틸 아조디카르복실레이트), 우로늄 염[예컨대, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 O-(벤조트리아졸-1일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트] 및 N,N'-카르보닐디이미다졸이 있다. 본 발명의 범위 내의 바람직한 아미드 결합 링킹 제제로는 우로늄 염, 특히 카르보디이미드, 바람직하게는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염이 있다.
화학식 I의 화합물과 화학식 R3-C(O)-Y의 화합물의 상기 반응은 공지된 방법으로, 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 V, R1-M 또는 R3-C(O)-Y의 화합물은 공지되어 있고, 공지된 방법으로, 또는 공지된 화합물과 동일하거나 유사하게 수득할 수 있거나, 이들은 하기 실시예에 기술된 바와 같이, 또는 이와 동일하거나 유사하게 수득할 수 있다.
임의로, 화학식 I의 화합물은 또한 당업자에게 알려진 방법에 의해 화학식 I의 추가 화합물로 전환될 수 있다. 더욱 상세하게는, 예를 들어
(a) R312가 수소인 경우, 상응하는 에테르 화합물은 에테르 반응에 의해 수득할 수 있고;
(b) R312 또는 R313이 수소인 경우, 상응하는 에테르 화합물은 에테르 반응에 의해 수득할 수 있으며;
(c) R312 또는 R314가 1-4C-알콕시카르보닐기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 상응하는 유리 아미노 화합물은 1-4C-알콕시카르보닐기를 제거하여 수득할 수 있고;
(d) R31이 시아노기인 경우, 상응하는 아미디노기는 이미도에스테르 형성 후, 아미노화에 의해 수득할 수 있다.
(a), (b), (c) 및 (d)에서 언급된 방법은 당업자에게 알려진 방법과 유사하게, 또는 하기 실시예 중의 예로써 기술된 바와 같이 적절하게 수행할 수 있다.
임의로, 화학식 I의 화합물은 이들의 염으로 전환될 수 있고, 또는 필요한 경우, 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
더욱이, 출발 또는 중간 화합물 상에 수많은 반응 중심이 있는 경우, 구체적으로 소정의 반응 중심에서 반응이 진행되도록 하기 위해서 보호기에 의해 임의로 하나 이상의 반응 중심을 차단하는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에 공지되어 있다. 다수의 확인된 보호기의 용도에 대한 상세한 설명은, 예를 들어 참조문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) 또는 "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" by P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000)]에서 확인된다.
본 발명의 따른 물질을 자체 공지된 방법, 예를 들어 감압 하에서 용매를 증류시키고 적합한 용매로부터 수득된 잔류물을 재결정시키거나, 이를 전형적인 정제 방법 중 하나, 예컨대 적합한 지지 물질 상의 칼럼 크로마토그래피 처리하여 단리시키고 정제시킨다.
소정의 산 또는 염기를 함유하거나 소정의 산 또는 염기를 이후 첨가하는 적합한 용매(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소; 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저분자량 지방족 알콜) 내에 유리 화합물을 용해시켜 염을 수득하게 된다. 상기 염은 여과, 재침전, 추가 염의 비용제에 의한 침전, 또는 상기 용매의 증발에 의해 수득할 수 있다.
수득되는 염은 유리 화합물로 전환될 수 있는데, 이는 반대로 알칼리화 또는 산성화 의해 염으로 전환될 수 있다. 이러한 방식으로, 약리학적으로 허용할 수 없는 염을 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
적합하게는, 본 발명에서 언급된 전환은 당업자에게 자체 공지된 방식과 동일하거나 유사하게 수행할 수 있다.
당업자는 이들의 지식을 바탕으로, 및 본 발명의 상세한 설명에서 도시되고 기술되어진 이들의 합성 경로를 바탕으로 화학식 I의 화합물의 기타 가능한 합성 경로를 찾는 방법을 알고 있다. 이러한 모든 기타 가능한 합성 방법은 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명에서 상세하게 설명한 바와 같이, 본 발명의 범위는 이들 기술된 특성 또는 실시양태에만 한정되지 않는다. 당업자에 명백한 바와 같이, 상기 기술된 발명의 변환예, 유사예, 변경예, 유도예, 상동예 및 적용예는 첨부된 청구의 범위에 의해 정의된 본 발명의 사상 및 범위와 벗어남 없이, 당업계의 지식 및/또는 본 발명의 개시(예컨대 명확하거나, 암시적이거나 또는 고유한 개시)를 기반으로 만들어질 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 한정함 없이 본 발명을 예시하게 된다. 마찬가지로, 제조가 명확히 기술되지 않은 화학식 I의 추가 화합물은 동일 또는 유사 방식으로, 또는 전형적인 공정 기법을 이용하는 당업자에게 자체 공지된 보통의 방식으로 제조될 수 있다.
상기 언급된, 특히 하기 실시예의 최종 화합물을 비롯한, 이의 염 또는 염이 없는 형태로 명시되어 있는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 일부 또는 모두가 특히 본 발명의 관심 대상이다.
실시예에서, mp는 용융점, h는 시간, min은 분, conc은 농축, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, 기타 약어는 당업자에게 자체 공지되어 있는 전형적인 이들의 의미를 가진다.
최종 화합물
1. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드
4-모르폴린-4-일-벤조산 (228 mg, 1.1 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (148 mg, 1.1 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(5 mL)에 용해시키고, N'-(3-디메틸아미노)프로필-N-에틸카르보디이미드 염산염(632 mg, 3.3 mmol) 및 트리에틸아민(0.46 mL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다.
N-(6-디벤조푸란-4-일-피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민 트리플루오로아세테이트(화합물 A1)(500 mg, 1.1 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 추가로 트리에틸아민(0.15 mL, 1.1 mmol)을 첨가하며, 상기 혼합물을 0℃에서 첨가하였다. 상기 발생한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 클로로포름(30 mL)을 첨가하였다. 발생한 고체를 여과시키고, 세척 및 건조시켰다.
산출량: 257 mg (48 %)
mp: 335-345 ℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 3.25 (4 H, m,N(CH2)2); 3.76 (4 H, m,O(CH2)2); 7.93 (1 H, s, C5-H); 8.29 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.31 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.35 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.77 (1 H, s, C2-H); 9.87 (1 H, s, NH); 9.96 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 47.26 (N(CH2)2); 65.81 (O(CH2)2); 105.25 (C5); 152.79 (C2); 155.02 (C6); 156.82 (C벤조푸란); 157.98 (C4); 160.61 (C벤조푸란); 164.38 (CO-NH).
2. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-4-디메틸아미노- 벤즈아미드
피리딘(10 mL) 중의 N-(6-디벤조푸란-4-일-피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민 트리플루오로아세테이트(화합물 A1)(500 mg, 1.1 mmol) 용액에 10℃에서 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드(288 mg, 1.21 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 상온에서 14 시간 후, 상기 혼합물을 증발시키고, 미정제 생성물을 결정화에 의해 정제하였다.
산출량: 47 %
mp: 285-300℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 3.01 (6 H, m, N(CH3)2); 7.97 (1 H, s, C5-H); 8.20 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.25 (1 H, d, C벤조푸란-H) ; 8.40 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.92 (1 H, s, C2-H); 10.02 (1 H, s, NH) ; 11.40 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 39.71 (N(CH3)2); 105.65 (C5); 151.89 (C2); 152.43 (C6); 154.29 (C벤조푸란); 155.09 (C4); 160.79 (C벤조푸란); 164.73 (CO-NH).
달리 명시하지 않는 경우, 하기 화합물은 화합물 A1 및 적절한 업계-공지된 벤조산 유도체로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
3. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 벤즈아미드
mp: 270-274℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ/ppm = 2.26 (3 H, s, CH3); 2.45 (s) ; 3.30 (2 H, s), 3.56 (2 H, s), 7.94 (1 H, s, C5-H); 8.25 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.32 (1 H, d, C벤 조푸란-H); 8.38 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.78 (1 H, S, C2-H); 9.88 (1 H, s, NH); 10.20 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 45.09 (CH3); 51.96, 54.28, 61.30 (NCH2); 105.51 (C5); 152.93 (C2); 155.02(C6); 156.86 (C벤조푸란); 157.96 (C4); 160.59 (C벤조푸란); 164.74 (CO-NH).
4. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-2-(4-디메틸-아미노- 페닐 )- 아세트아미드
mp: > 260 ℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 2.86 (6 H, s, N (CH3)2); 3.49 (2 H, s, CH2); 7.88 (1 H, s, C5-H); 8.22 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.30 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.36 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.75 (1 H, s, C2-H); 9.80 (1 H, s, NH); 10.01 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 40.25 (N(CH3)2); 42.42 (CH2); 105.41 (C5); 152.91 (C2); 154.99 (C6); 156.82 (C벤조푸란); 157.95 (C4); 160.60 (C벤조푸란); 169.12 (CO-NH).
5. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-2-디메틸아미노- 벤즈아미드
mp: 246-249℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 2.81 (6 H, m, N(CH3)2); 7.92 (1 H, s, C5-H); 8.24 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.36 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.39 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.77 (1 H, s, C2-H); 9.86 (1 H, s, NH); 11.27 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm =43.81 (N(CH3)2); 105.45 (C5); 152.94 (C2); 155.01 (C6); 156.86 (C벤조푸란); 157.97 (C4); 160.63 (C벤조푸란); 165.09 (CO-NH).
6. N-(4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-3- 피롤리딘 -1- 일벤즈아미드
mp: 250-255℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 2.00 (4 H, m,(CH2)2); 3.30 (4 H, m, N(CH2)2); 7.92 (1 H, s, C5-H); 8.23 (1 H, d, H); 8.32 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.38 (1 H, d, C벤 조푸란-H); 8.78 (1 H, s, C2-H); 9.86 (1 H, s, NH); 10.08 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 24.93 ((CH2)2); 47.31 (N(CH2)2); 105.50 (C5); 152.92 (C2); 155.01 (C6); 156.86 (C벤조푸란); 157.97 (C4); 160.58 (C벤조푸란); 165.63 (CO-NH).
7. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노) - 페닐 ]- 벤즈아미드
mp: 323-325℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 7.92 (1 H, s, C5-H); 8.24 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.30 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.37 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.78 (1 H, s, C2-H); 9.87 (1 H, s, NH); 10.24 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 105.51 (C5); 152.93 (C2); 155.02 (C6); 156.88 (C벤 조푸 란); 157.96 (C4); 160.58 (C벤조푸란); 164.89 (CO-NH).
8. 4- tert -부틸-N-14-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드
mp: 261-263℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm =1.34 (9 H, s, C(CH3)3); 7.92 (1 H, s, C5-H); 8.25 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.36 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.38 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.78 (1 H, s, C2-H); 9.86 (1 H, s, NH); 10.16 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 30.92 (C(CH3)3); 105.51 (C5); 153.95 (C2); 155.02 (C6); 156.86 (C벤조푸란); 157.97 (C4); 160.59 (C벤조푸란); 164.84 (CO-NH).
9. 3,4- 디클로로 -N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드
mp: 317-321℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 7.93 (1 H, s, C5-H); 8.23 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.32 (1 H, d, C벤조푸란-H) ; 8.38 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.79 (1 H, s, C2-H); 9.90 (1 H, s, NH); 10.39 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 105.63 (C5); 152.94 (C2); 155.02 (C6); 156.92 (C벤 조푸 란)1 157.96 (C4); 160.55 (C벤조푸란); 162.48 (CO-NH).
10. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-3-디메틸아미노-벤즈아미드
피리딘 (10 mL) 중의 N-(6-디벤조푸란-4-일-피리미딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민 트리플루오로아세트산(화합물 A1)(500 mg, 1.1 mmol) 용액에 10℃에서 3-디메틸아미노벤조일 클로라이드(288 mg, 1.21 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 상온에서 14 시간 후, 상기 혼합물을 증발시키고, 미정제 생성물을 결정화로 정제하였다.
산출량: 32 %
mp: 225-232℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 3.01 (6 H, s, N(CH3)2); (1 H, s, C5-H); 8.22 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.38 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.41 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.92 (1 H, s, C2-H); 10.27 (1 H, s, NH); 10.93 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 40.79 (N(CH3)2); 105.64 (C5); 152.55 (C2); 155.08 (C6); 155.28 (C벤조푸란); 157.97 (C4); 160.79(C벤조푸란); 165.47 (CO-NH).
달리 명시하지 않는 경우, 하기 화합물은 화합물 A1 및 적절한 업계-공지된 벤조산 유도체로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
11. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 이소니코틴아미드
mp: 283-295℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 7.93 (1 H, s, C5-H); 8.28 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.30 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.36 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.78 (1 H, s, C2-H); 9.92 (1 H, s, NH); 10.50 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 105.64 (C5); 152.94 (C2); 155.02 (C6); 156.92 (C벤 조푸 란); 157.95 (C4); 160.54 (C벤조푸란); 163.28 (CO-NH).
12. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-4- 디메틸아미노메틸 - 벤즈아미드
mp: 299℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 2.19 (6 H, s, N(CH3)2); 3.49 (2 H, s, CH2); 7.93 (1 H, s, C5-H); 8.25 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.32 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.38 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.78 (1 H, s, C2-H); 9.87 (1 H, s, NH); 10.20 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 44.87 (N(CH3)2); 62.79 (CH2); 105.52 (C5); 152.93 (C2); 155.02 (C6); 156.87 (C벤조푸란); 157.97 (C4); 160.59 (C벤조푸란); 164.73 (CO-NH).
13. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-4-모르폴린-4- 일메틸 - 벤즈아미드
mp: >250℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 2.37 (4 H, d) ; 3.29 (2 H, s) ; 3.58 (4 H, m, OCH2); 7.92 (1 H, s, C5-H); 8.23 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.32 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.38 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.78 (1 H, s, C2-H); 9.87 (1 H, s, NH); 10.20 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 53.10; 61.88; 66.08 105.55 (C5); 152.94 (C2); 155.03 (C6); 156.89 (C벤조푸란); 157.99 (C4); 160.60 (C벤조푸란); 164.76 (CO-NH).
14. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)- 벤즈아미드
mp: 304-319℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 2.22 (3 H, s, CH3); 2.45 (4 H, m, CH2); 7.02 (1 H, d); 7.88 (1 H, s); 8.24 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.31 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.38 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.77 (1 H, s, C2-H); 9.85 (1 H, s, NH); 9.93 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 45.67; 46.90; 54.29; 105.41 (C5); 152.64 (C2); 155.01 (C6); 156.83 (C벤조푸란); 157.97 (C4); 160.60 (C벤조푸란); 164.39 (CO-NH).
15. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드
mp: 310-312℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 3.60 (4 H, m, N(CH2)2); 3.72 (4 H, m, O (CH2)2); (1 H, s,C5-H); 8.24 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.31 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.36 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.77 (1 H, s, C2-H); 9.87 (1 H, s, NH); 10.04 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 44.65(N-CH2); 65.76(O-CH2); 105.35 (C5); 152.92 (C2); 155.02 (C6); 156.84 (C벤조푸란); 157.97 (C4); 159.69 (C벤조푸란); 163.37 (CO-NH).
16. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-3-[3- 메톡시 -1-(2-메 톡시에 틸)-프로필]- 벤즈아미드
mp: 186-188℃
17. tert -부틸 N-{4-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]-벤질}- 카르바메이트
mp: 311-321℃
18. tert -부틸 N-{2-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]- 페닐 }- 카르바메이트
mp: >340℃
19. tert -부틸 N-{3-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]- 페닐 }- 카르바메이트
mp: 215-218℃
20. tert -부틸 3-(4-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]- 페닐 )-피페리딘-1- 카르복실레이트
mp: 259-261℃
21. tert -부틸 N-(4-{[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]- 메틸 }- 페닐 )- 카르바메이트
mp: > 320℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 1.47 (9 H, s,C(CH3)3); 3.56 (2 H, s, (CH2)); 7.88 (1 H, s, C5-H); 8.22 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.30 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.36 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.75 (1 H, s, C2-H); 9.81 (1 H, s, NH); 10.07 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 28.11 (C(CH3)3); 42.56 (CH2); 78.74 (C(CH3)3); 105.45 (C5); 152.46 (C2); 155.00 (C6); 156.82 (C벤조푸란) ; 157.59 (C4); 160.59 (C벤조푸란); 168.63 (CO-NH).
22. tert -부틸 N-{3-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]-벤질}- 카르바메이트
mp: 237℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 1.41 (9 H, s, C(CH3)3); 4.22 (2 H, d,(CH2)); 7.92 (1 H, s, C5-H); 8.23 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.30 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.36 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.78 (1 H, s, C2-H); 9.87 (1 H, s, NH); 10.23 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 28.22 (C(CH3)3); 43.23 (CH2); 77.76(C(CH3)3); 105.54 (C5); 152.93 (C2); 155.01 (C6); 156.88 (C벤조푸란) ; 157.97 (C4) ; 160.60(C벤조푸란); 164.96 (CO-NH).
23. tert -부틸 N-(2-{4-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ] 페닐 }-에틸)- 카르바메이트
mp: >250℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 1.38 (9 H, s, C(CH3)3); 2.77 (2 H, t); 3.17 (2 H, d, (N-CH2)); 6.90 (1 H, t, NH) ; 7.91 (1 H, s,C5-H); 8.23 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.31 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.37 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.78 (1 H, s, C2-H); 9.87 (1 H, s, NH); 10.16 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 28.23 (C(CH3)3); 35.23 (CH2); 41.17 (N-CH2); 77.40 (C(CH3)3); 105.51 (C5); 152.93 (C2); 155.02 (C6); 156.86 (C벤조푸란); 157.97 (C4); 160.59 (C벤조푸란); 164.70 (CO-NH).
24. tert -부틸 N-{2-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]-피리딘-4- 일메틸 )- 카르바메이트
mp: 245℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 1.41 (9 H, s, C(CH3)3); 4.22 (2 H, d, (CH2)); 7.92 (1 H, s, C5-H); 8.23 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.30 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.36 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.78 (1 H, s, C2-H); 9.87 (1 H, s, NH); 10.23 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 28.22(C(CH3)3); 43.23(CH2); 77.76(C(CH3)3); 105.54 (C5); 152.93 (C2); 155.01 (C6); 156.88 (C벤조푸란); 157.97 (C4); 160.60 (C벤조푸란); 164.96 (CO-NH).
달리 명시하지 않는 경우, 하기 화합물은 화합물 A2 및 적절한 업계-공지된 벤조산 유도체로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
25. tert -부틸 {4-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]-벤질}- 카르바메이트
mp: 233-236 ℃
26. tert -부틸 N-(2-{4-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]- 페닐 }-에틸)- 카르바메이트
mp: 239-241℃
27. tert -부틸 N-{2-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]- 페닐 }- 카르바메이트
mp: 비결정
28. tert -부틸 {3-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]- 페닐 }- 카르바메이트
mp: 160-163℃
29. tert -부틸 N-{3-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]-벤질}- 카르바메이트
mp: 216-219℃
30. tert -부틸 N-{4-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]- 페닐 }- 카르바메이트
mp: 214℃
31. tert -부틸 N-{4-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]-벤질}- 메틸 - 카르바메이트
표제 화합물은 화합물 A1 및 화합물 D1으로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
mp: 225-230℃
32. tert -부틸 {5-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]-피리딘-2- 일메틸 }- 카르바메이트
표제 화합물은 화합물 A1 및 화합물 D2로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
33. tert -부틸 {4-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]-피리딘-2- 일메틸 }- 카르바메이트
표제 화합물은 화합물 A1 및 화합물 D3으로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
34. tert -부틸 (4-{[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]- 메틸 }-벤질)- 카르바메이트
표제 화합물은 화합물 A1 및 화합물 D4으로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
mp: 238-240℃
35. tert -부틸 N-{4-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )-4- 메틸 - 페닐카르바모일 ]-벤질)- 카르바메이트
표제 화합물은 화합물 A3 및 적절한 업계-공지된 벤조산 유도체로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
mp: 200-205℃
36. tert -부틸 N-(1-{4-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]- 페닐 }-1- 메틸 -에틸)- 카르바메이트
표제 화합물은 화합물 A1 및 화합물 D5으로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
37. tert -부틸 N-(2-{3-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]- 페닐 }-에틸)- 카르바메이트
표제 화합물은 화합물 A1 및 화합물 D6으로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
mp: 235-238℃
38. tert -부틸 {4-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]- 페닐 }-(2- 메톡시에틸 )- 카르바메이트
표제 화합물은 화합물 A1 및 화합물 D7으로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
mp: 228-231℃ (분해)
39. tert -부틸 N-{4-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]-3- 플루오로벤질 } 카르바메이트
표제 화합물은 화합물 A1 및 화합물 D8으로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
산출량: 163 mg (25 %)
mp: 255℃
40. tert -부틸 {6-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]-피리딘-2- 일메틸 }- 카르바메이트
표제 화합물은 화합물 A1 및 화합물 D9으로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
mp: 195-197℃
41. tert -부틸 N-{5-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]-피리딘-3- 일메틸 }- 카르바메이트
표제 화합물은 화합물 A1 및 화합물 D10으로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
42. N-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-4-디메틸아미노-벤즈아미드
피리딘 (10 mL) 중의 N-(6-디벤조푸란-4-일-피리미딘-4-일)-벤젠-1,3-디아민 트리플루오로아세테이트(화합물 A2)(500 mg, 1.1 mmol) 용액에 10℃에서 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드(222 mg, 1.21 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 상온에서 2 일 후, 상기 혼합물을 증발시키고, 미정제 생성물을 결정화하여 정제하였다.
산출량: 33 %
mp: > 250℃
43. N-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-4- 디메틸아미노메틸 - 벤즈아미드
표제 화합물은 화합물 A2 및 적절한 업계-공지된 벤조산 유도체로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
mp: 240-242℃
44. 3- 시아노 -N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드
표제 화합물은 화합물 A1 및 적절한 업계-공지된 벤조산 유도체로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
mp: 285-290℃
45. 3- 카르밤이미도일 -N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드
디옥산(60 mL) 및 메탄올(20 mL)에 용해된 3-시아노-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드(화합물 44)(275 mg, 0.57 mmol)를 0~5℃로 냉각시키고, HCl 기체를 첨가하였다. 0.5 시간 후, 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 메탄올(10 mL) 및 (NH4)2C03(0.50 g, 0.52 mmol)를 첨가하며, 상기 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 수성 염산/이소프로판올으로 중화시킨 후, 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
산출량: 56 mg
mp: 300-306℃
46. 4- 시아노 -N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드
표제 화합물은 화합물 A1 및 적절한 업계-공지된 벤조산 유도체로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
mp: > 250℃
47. 4- 카르밤이미도일 -N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드
표제 화합물은 화합물 46으로부터 출발하는 실시예 45와 동일하게 제조하였다.
mp: 213-219℃
48. N-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-3-디메틸아미노-벤즈아미드
피리딘 (10 mL) 중의 N-(6-디벤조푸란-4-일-피리미딘-4-일)-벤젠-1,3-디아민 트리플루오로아세테이트(화합물 A2)(500 mg, 1.1 mmol) 용액에 10℃에서 3-디메틸아미노벤조일 클로라이드 HCl(288 mg, 1.21 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 상온에서 48 시간 후에, 상기 혼합물을 증발시키고, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
산출량: 25 %
mp: 245-251 C
49. 4- 아미노메틸 -N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤 즈아미드 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 N-{4-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-벤질}-카르바메이트(화합물 17)(200 mg, 0.34 mmol)을 0.5 ml 트리플루오로아세트산(TFA)/디클로로메탄(5 mL)의 혼합물 중에서 밤새 교반하였다. 발생한 고체를 여과시키고, 세척하고 건조시켰다.
산출량: 40 %
mp: 155-165℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 4.14 (2 H, m, CH2-NH2); 7.90 (1 H, s, C5-H); 8.26 (3 H, m, C벤조푸란-H); 8.32 (2 H, bs, CH2-NH2); 8.82 (1 H, s, C2-H) ; 10.08 (1 H, s, NH) ; 10.29 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 41.89(CH2-NH2); 105.61 (C5); 152.85 (C2); 155.03 (C6) ; 155.93 (C벤조푸란); 157.41 (C4); 160.61 (C벤조푸란); 164.28 (CO-NH).
달리 명시하지 않는 경우, 하기 화합물은 적절한 Boc-보호 화합물 17 내지 41, 또는 A4 내지 A6으로부터 출발하는 실시예 49와 동일하게 제조하였다.
50. 2-아미노-N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아 미드 트리플루오로아세테이트
mp: 136-138℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 7.86 (1 H, s, C5-H); 8.24 (2 H, dd, C벤조푸란-H) ; 8.37 (1 H, d, C벤조푸란-H) ; 8.87 (1 H, s, C2-H); 10.09 (1 H, s, NH); 10.40 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 105.41 (C5); 152.69 (C2); 155.05 (C6); 156.26 (C벤 조푸 란); 158.05 (C4); 160.76 (C벤조푸란); 167.13 (CO-NH).
51. 3-아미노-N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아 미드 트리플루오로아세테이트
mp: 140-147℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 7.86 (1 H, s, C5-H); 8.26 (2 H, dd, C벤조푸란-H); 8.35 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.68 (1 H, s, C2-H); 10.25 (1 H, s, NH); 10.35 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 105.52 (C5); 152.73 (C2); 154.30 (C6); 155.05 (C벤 조푸 란); 156.50 (C4); 160.72 (C벤조푸란); 164.99 (CO-NH).
52. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-4-피페리딘-3-일-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 140-147℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 1.81 (2 H, m) ; 1.92 (2 H, m) ; 3.08 (3 H, m) ; 3.36 (2 H, m) ; 7.89 (1 H, s, C5-H); 8.29 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.31 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.36 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.84 (1 H, s, C2-H); 10.27 (2 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 22.29; 29.35; 43.00; 47.59; 105.56 (C5); 152.80 (C2); 155.05 (C6); 155.20 (C벤조푸란); 157.02 (C4); 160.67 (C벤조푸란); 164.60(CO-NH).
53. 2-(4-아미노- 페닐 )-N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페 닐]- 아세트아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 125-130℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 3.68 (2 H, s, CH2); 7.85 (1 H, s, C5-H); 8.25 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.29 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.34 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.82 (1 H, s, C2-H); 10.22 (2 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 42.44 (CH2) ; 105.51 (C5); 152.73 (C2); 155.05 (C6); 156.59 (C벤조푸란); 160.70 (C벤조푸란); 168.26 (CO-NH).
54. 3- 아미노메틸 -N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 238-240℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 4.16 (2 H, d, (CH2)); 7.90 (1 H, s, C5-H); 8.30 (6 H, m, C벤조푸란-H); 8.83 (1 H, s, C2-H); 10.18 (1 H, s, NH) ; 10.34 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm (charakteristische Signale) = 42.11 (CH2); 105.61 (C5); 152.83 (C2); 155.05 (C6); 155.51 (C벤조푸란); 157.70 (C4); 160.66 (C벤조푸란); 164.54 (CO-NH).
55. 4-(2-아미노-에틸)-N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페 닐]- 벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 202℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 2.94 (2 H, m) ; 3.05 (2 H, m, (N-CH2)); 7.90 (1 H, s, C5-H); 8.19 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.35 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.86 (1 H, s, C2-H); 10.28 (1 H, s, NH); 10.56 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 32.85(CH2); 39.62(N-CH2); 105.57 (C5); 152.93(C2); 153.33; 155.08 (C6); 155.97 (C벤조푸란); 157.82 (C4); 160.77 (C벤조푸란); 164.65 (CO-NH).
56. 4- 아미노메틸 -피리딘-2-카르복실산-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4-일 아미 노)- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 211℃ (분해)
57. 4- 아미노메틸 -N-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 114℃
58. 4-(2-아미노-에틸)-N-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페 닐]- 벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 87-90℃
59. 2-아미노-N-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아 미드 트리플루오로아세테이트
mp: 140-150℃
60. 3-아미노-N-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아 미드 트리플루오로아세테이트
mp: 150-153℃
61. 3- 아미노메틸 -N-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤 즈아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 150-156℃
62. 4-아미노-N-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아 미드 트리플루오로아세테이트
mp: 185-188℃
63. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-4- 메틸아미노메틸 -벤 즈아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 130-140℃
64. 6- 아미노메틸 -N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐]- 니코틴아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 145-150℃
65. 2- 아미노메틸 -N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 이 소니코틴아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 248-250℃
66. 2-(4- 아미노메틸 - 페닐 )-N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )-페닐]- 아세트아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 251-255℃
67. 4- 아미노메틸 -N-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )-4- 메틸 - 페 닐]- 벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 180-185℃
68. 1,2,3,4- 테트라히드로 - 이소키놀린 -7-카르복실산-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 153-157℃
69. 4-(1-아미노-1- 메틸 -에틸)-N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ] 벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 폼
70. 3-(2-아미노-에틸)-N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페 닐]- 벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 237-239℃
71. N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-4-(2- 메톡시에틸아미노 ) 벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
mp: > 250℃
72. 4- 아미노메틸 -N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-2-플루오로벤즈아미드
mp: >200℃ (분해)
73. 6- 아미노메틸 -피리딘-2-카르복실산-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4-일 아미 노)- 페닐 ]-아미드
mp: 183-186℃
74. 5- 아미노메틸 -N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 니코틴아미드
mp: 184℃ (분해)
75. 3-아미노-N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-2-(3,4-디클로로- 페닐 )- 프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 195-205℃
76. 3-아미노-N-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-2-(3,4-디클로로페닐)- 프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 138-145℃
당업계에 알려져 있거나 업계-공지된 방식으로 수득가능한 본 명세서에서 언급한 적합한 출발 화합물로부터 출발하여, 하기 실시예를 기술된 실시예와 동일하거나 유사하게 제조할 수 있다.
77. 5- 아미노메틸 -피리딘-2- 카르복실산 [4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4-일아미노)- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 164-170℃
78. 1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-6- 카르복실산 [4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세테이트
mp: 146℃
출발 화합물
A1. N-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4-일)-벤젠-1,4- 디아민 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐] 카르바메이트(화합물 B1)(5.0 g, 11.1 mmol)를 상온에서 6 시간 동안 트리플루오로아세트산(TFA) 5 ml과 디클로로메탄 50 ml의 혼합물 중에서 교반하였다. 고체를 여과시키고 디클로로메탄으로 세척하였다.
산출량: 3.8 g (77 %)
mp: 215-220℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 7.95 (1 H, s, C5-H); 8.24 (1 H, d, C벤조푸란-H) ; 8.31 (1 H, d, C벤조푸란-H) ; 8.35 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.85 (1 H, s, C2-H); 10.43 (2 H, s, NH2).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 105.17 (C5) ; 111.53; 114.06; 116.94; 118.44; 119.68; 121.20; 122.76; 122.89; 123.33; 123.47; 124.71; 126.62; 127.49; 127.97; 138.04; 152.81; 154.89; 155.10; 157.92 (q, CF3COOH) ; 161.02.
A2. N-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4-일)-벤젠-1,3- 디아민 트리플루오로아세테이트
상기 화합물을 상기 파라 실시예(실시예 A1)와 동일하게 제조하였다.
mp: 142-146 C
A3. N * 3 * -(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4-일)-4- 메틸 -벤졸-1,3- 디아민
(6-디벤조푸란-4-일-피리미딘-4-일)-(2-메틸-5-니트로-페닐)-아민(화합물 B3)(820 mg, 2.07 mmol)를 DMF (50 mL) 중에 용해시키고, Pt/C(164 mg, 10 % Pt)를 첨가하며, 상기 혼합물을 20 시간 동안 수소화하였다. 표준 후처리 후에, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
산출량: 422 mg (56 %)
mp: 255-257℃
달리 명시하지 않는 경우, 하기 화합물 A4 및 A5는 화합물 A1 및 적절한 업계-공지된 벤조산 유도체로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
A4. tert -부틸 7-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]-3,4- 디히드로 -1H- 이소키놀린 -2- 카르복실레이트
mp: 235-238℃
A5. tert -부틸 N-[2-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]-2-(3,4- 디클로로페닐 )-에틸]- 카르바메이트
mp: 208-214℃
A6. tert -부틸 N-[2-[3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐카르바모일 ]-2-(3, 4디클로로페닐 )-에틸]- 카르바메이트
표제 화합물을 화합물 A2 및 적절한 업계-공지된 벤조산 유도체로부터 출발하는 상기 아미드 커플링 실시예(실시예 1)와 동일하게 제조하였다.
mp: 90-95℃
B1. tert -부틸 N-[4-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ] 카르바메이트
tert-부틸 N-[4-{6-클로로피리미딘-4-일아미노)-페닐] 카르바메이트(화합물 C1)(10.1 g, 31 mmol) 및 4-디벤조푸란 보론산(9.96 g, 47 mmol)을 80℃에서 4 시간 동안 디클로로-비스(트리시클로헥실포스핀)-팔라듐(Ⅱ)(2.28 g, 3.1 mmol) 및 Na2C03-수용액(물 310 mL 중 32.8 g)을 함유하는 불활성 기체 하에, 디메톡시에탄(500 mL) 중에서 가열하였다. 잔류물의 증발 및 추출 후, 생성물을 결정화하여 정제하였다.
산출량: 9.5 g (67 %)
mp: 222-226℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm =1.49 (9 H, s,(CH3)3); 7.87 (1 H, s, C5-H); 8.24 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.30 ( H, d, C벤조푸란-H); 8.35 (1 H, d, C벤조푸란-H); 8.73 (1 H, s, C2-H); 9.27 (1 H, s, NH); 9.73 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 28.15 (C(CH3) 3); 78.70 (C(CH3)3); 105.17 (Cs); 111.39; 118.51; 120.71; 120.86; 121.30; 121.59; 122.85; 123.15; 123.29; 124.47; 126.52; 127.71; 133.86; 134.48; 152.56; 152.92; 155.00: 156.72; 157.95; 160.71.
B2. tert -부틸 [3-(6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4- 일아미노 )- 페닐 ]- 카르바메이트
상기 화합물을 상기 파라 실시예(실시예 B1)과 동일하게 제조하였다.
mp: 234-250℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 1.52 (9 H, s;(C(CH3)3); 7.17 (2 H, m) ; 8.22 (1 H, d, C벤조푸란-H) ; 8.27 (1 H, d, C벤조푸란-H) ; 8.45 (1 H, d, C벤조푸란-H) ; 8.76 (1 H, s); 9.77 (1 H, s, NH) ; 9.82 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 27.85(C(CH3)3); 78.47(C(CH3)3); 105.77 (C2); 152.48; 153.25; 155.28 (C벤조푸란); 156.99 (C벤조푸란); 157.70; 160.99 (C벤조푸란).
B3. (6- 디벤조푸란 -4-일-피리미딘-4-일)-(2- 메틸 -5-니트로- 페닐 )-아민
Na2C03-수용액(11.0 g, 물 104 mL 중 탄산염 104 mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(168 mL) 중의 (6-클로로피리미딘-4-일)-(2-메틸-5-니트로-페닐)-아민(화합물 C3)(2.80 g, 10.6 mmol), 4-디벤조푸란보론산(3.36 g , 15.9 mmol) 및 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드(0.74 g, 1.1 mmol)와 함께 교반하였다. 상기 혼합물을 80℃로 가열하였다. 1 시간 후, 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로써 정제하였다.
산출량: 2.00 g (48 %)
mp: 210-213℃
C1 . tert -부틸 N-[4-(6- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )- 페닐 ] 카르바메이트
4,6-디클로로피리미딘(14.89 g, 0.1 mol), N-Boc-1,4-페닐렌디아민(20.83 g, 0.1 mol) 및 디이소프로필에틸아민(17.11 mL, 0.1 mol)을 n-부탄올(160 mL) 중에서 20 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 증발 후, 잔류물을 추출하고 재결정화로 정제하였다.
산출량: 25.5 g (80 %)
mp: 165-166℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 1.47 (9 H, s,(CH3)3); 6.89 (1 H, s,C5-H); 7.43 (4 H, s, Ar); 8.40 (1 H, s, C2-H); 9.28 (1 H, s, NH) ; 9.69 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 28.11 (C(CH3)3); 79.01 (C(CH3)3); 103.93 (C5); 118.44; 121.30; 132.65; 135.22; 152.47; 157.52; 158.14; 161.02.
C2 . tert -부틸 [3-(6- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )- 페닐 ]- 카르바메이트
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 C1과 동일하게 제조하였다.
mp: 107-111℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 1.48 (9 H, s;(C(CH3)3); 6.80 (1 H, s) ; 7.11 (1 H, d) ; 7.22 (1 H, t) ; 7.37 (1 H, d) ; 7.68 (1 H, s) ; 8.44 (1 H, s) ; 9.37 (1 H, s, NH) ; 9.81 (1 H, s, NH).
13C-NMR(DMSO-d6): δ/ppm = 28.09 (C(CH3)3); 78.89 (C(CH3)3); 104.56 (C2); 110.08 113.23; 114.23; 128.67; 138.80; 139.76; 152.40; 157.63; 158.06; 160.97.
C3 . (6- 클로로피리미딘 -4-일)-(2- 메틸 -5-니트로- 페닐 )-아민
4,6-디클로로피리미딘(5.37 g, 36.0 mmol) 및 2-메틸-5-니트로아닐린(5.48 g, 36.0 mmol)을 디이소프로필에틸아민(4.66 g, 36 mmol)과 함께 n-부탄올(58 mL) 중에서 3 일 동안 110℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 생성물을 표준 방법으로 정제하였다.
산출량: 3.1 g (27 %)
mp: 128-130℃
D1 . 4-[( tert - 부톡시카르보닐 - 메틸 -아미노)- 메틸 ]-벤조산
테트라히드로푸란(THF)(93 mL) 중의 4-메틸아미노메틸-벤조산(화합물 E1)(2.55 g, 15.4 mmol)에 트리에틸아민(1.72 g, 17.0 mmol) 및 Boc-무수물(Boc20)(4.04 g, 18.5 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후 상온에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
산출량: 1.5 g (37 %)
mp: 131-133℃
D2 . 6-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )-니코틴산
수성 1N NaOH(60 mL) 및 tert-부탄올(40 mL) 중의 6-아미노메틸-니코틴산 염산염(화합물 E2)(5.35 g, 28.3 mmol) 용액에 Boc-무수물(Boc20)(6.20 g, 28.4 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 표준 방법으로 단리시켰다.
산출량: 3.57 g (50 %)
mp: 145-147℃
D3 . 2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )-이소니코틴산
화합물 E3로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 D2와 동일하게 제조하였다.
mp: 207℃
D4 . [4-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )- 페닐 ]-아세트산
적절한 업계-공지된 출발 화합물로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 D2와 동일하게 제조하였다.
mp: 89-91℃
D5 . 4-(1- tert - 부톡시카르보닐아미노 -1- 메틸 -에틸)-벤조산
화합물 E4로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 D2와 동일하게 제조하였다.
mp: 205-208℃
D6 . 3-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -에틸)-벤조산
에틸 3-시아노메틸-벤조에이트(화합물 E5)(7.15 g, 41 mmol)를 에탄올(200 mL) 및 진한 염산(5 mL)에 용해시키고, Pd/C(2 g)을 첨가하며, 상기 혼합물을 3 bar 수소압에서 24 시간 동안 수소화시켰다. 이후, 상기 혼합물을 여과하고 증발시키고, 잔류물을 메탄올(120 mL) 및 수성 2N NaOH(50 mL, 0.1 mol)로 처리하고, 40℃에서 6시간 동안 가열하며, 여과시키고, 여과물을 수성 2N 염산(32 mL, 64 mmol)으로 처리하였다. Boc-무수물(Boc20)(9.81 g, 45 mmol) 및 tert부탄올을 첨가하고 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(1:1, 3 x 30mL) 및 물로 추출하였다. 증발 후, 유기상을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
산출량: 1.73 g (16 %)
mp: 121-123℃
D7 . 4-[ tert - 부톡시카르보닐 -(2- 메톡시에틸 )-아미노]-벤조산
메탄올(60 mL) 중의 2-메톡시-에틸 4-[tert-부톡시카르보닐-(2-메톡시에틸)-아미노]-벤조에이트(화합물 E6)(1.37 g, 3.9 mmol)에 수성 2N NaOH (30 mL, 60 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 16 시간 동안 상온에 교반하였다. 2N 염산 수용액을 사용하여 pH를 4로 조절하고, 메탄올을 증발시키며, 물 상을 CH2Cl2(4 x 15 mL)로 추출하였다. 건조(MgS04) 및 증발 후에, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 이송하였다.
산출량: 1.11 g (49 %), 무색유
D8 . 4-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )-2- 플루오로벤조산
4-시아노-2-플루오로벤조산(1.965 g,11.9 mmol)을 에탄올 및 클로로포름에 용해시키고, Pd/C(5 %, 700 mg)을 첨가하며, 6 시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 수성 2N NaOH(12 mL, 24 mmol) 및 터트부탄올(15 mL)에 용해시키고, Boc-무수물(Boc20)(2.84 g, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응 후, 반응물을 증발시키고, 후처리 후, 발생한 생성물을 여과하였다.
산출량 2.27 g (71 %)
mp: 125-127℃ (분해)
D9 . 6-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )-피리딘 2- 카르복실산
화합물 E7으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 D2와 동일하게 제조하였다.
mp: 238-240℃
D10 . 5-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )-니코틴산
화합물 E8으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 D2와 동일하게 제조하였다.
E1 . 4- 메틸아미노메틸 -벤조산
4-브로모메틸-벤조산(5 g, 22.8 mmol)을 상온에서 4 일 동안 메틸아민 용액(40 %, 75 mL, 867 mmol)으로 처리하였다. 발생하는 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
산출량: 66 %
mp: 250-255℃
E2 . 6- 아미노메틸 -니코틴산 염산염
6-시아노-니코틴산(1 g, 6.7 mmol)을 에탄올(100 mL) 및 클로로포름(2 mL)에 용해시키고, 3 bar 수소압에서 5 시간 동안 촉매로서 목탄 상의 팔라듐을 사용하여 수소화하였다. 촉매 여과후, 생성물은 용매를 증발시켜 단리시켰다.
산출량: 0.54 g (43 %)
E3 . 2- 아미노메틸 -이소니코 틴산 염산염
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 E2와 동일하게 제조하였다.
E4 . 4-(1-아미노-1- 메틸 -에틸)-벤조산 염산염
에틸 4-(1-포르밀아미노-1-메틸-에틸)-벤조에이트(2.97 g, 12.6 mmol)를 물(30 mL), 디옥산(15 mL) 및 진한 염산(3.01 mL, 36.1 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켰다.
산출량: 2.15 g (79 %)
mp:310-318 C
E5 . 메틸3 - 시아노메틸 - 벤조에이트
아세토니트릴(230 mL) 중의 메틸 3-브로모메틸-벤조에이트(25.28 g, 0.11 mol)에 칼륨 시아나이드(14.3 g, 0.22 mmol) 및 18-크라운-6(1.00 g, 2.6 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 24 시간 동안 환류로 가열하였다. 여과 후에, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 이송하였다.
산출량: 18.5 g (96 %)
E6 . 2- 메톡시 -에틸 4-( tert - 부톡시카르보닐 -(2- 메톡시에틸 )-아미노]- 벤조에 이트
2-메톡시에틸 4-(2-메톡시-에틸아미노)-벤조에이트(화합물 F1)(1.93 g, 7.6 mmol)에 Boc-무수물(Boc20)(2.28 g, 10.5 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃로 30 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하였다.
산출량: 1.37 g (51 %), 무색유
E7 . 6- 아미노메틸 -피리딘-2- 카르복실산 염산염
6-시아노-피리딘-2-카르복실산(화합물 F2)(250 mg, 1.6 mmol)을 에탄올(100 mL)에 용해시키고, 진한 염산 (1 mL) 및 Pd/C(150 mg)을 첨가하며, 상기 혼합물을 3 bar 수소압에서 6 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 이송하였다.
산출량: 255 mg (85 %)
mp: 214-221℃
E8 . 5- 아미노메틸 -니코틴산
5-카르바모일-니코틴산(화합물 F3)(5.00 g)과 인 옥시클로라이드(50 mL, 0.55 mol)의 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 통상의 후처리 후에, 미정제 생성물을 염산으로 산성화 된 에탄올에 용해시키고, 4 bar 수소압에서 16 시간 동안 Pd/C(1.00 g, 5 % Pd)를 사용하여 수소화하였다. 촉매의 여과 후, 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 처리하고 클로로포름으로 다수회 추출하였다.
산출량: 0.21 g (5 %)
F1. 메톡시에틸 4-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )- 벤조에이트
DMF (60 mL) 중의 4-아미노벤조산(4.11 g, 30.0 mmol) 및 2-클로로에틸-메틸-에테르(17.01 g, 180 mmol)에 탄산칼륨(41.4 g, 0.30 mol) 및 요오드화칼륨(1.25 g, 7.5 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 24 시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각 후, 염을 여과시키고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 물(30 mL) 및 TBME(100 mL)으로 추출하고, TBME-상을 건조시켜 증발시켰다. 발생하는 오일을 크로마토그래피로 정제하였다.
산출량: 4.60 g (60 %), 황색유
F2.6- 시아노 -피리딘 2- 카르복실산
6-카르바모일-피리딘-2-카르복실산(화합물 G1)(500 mg, 3 mmol) 및 인 옥시클로라이드(POCl3)(15 mL)를 2 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 상기 혼합물을 통상의 방법으로 후처리하고 미정제 생성물을 정제 없이 추가로 사용하였다.
산출량: 280 mg (63 %)
mp: 180-181℃
F3. 5- 카르바모일 -니코틴산
모노벤질 피리딘-3,5-디카르복실레이트(화합물 G2)(1.92 g, 7.5 mmol)를 진한 암모늄 수용액(40 mL, 25%) 중에서 90℃로 6 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 용액을 증발시키고, 잔류물을 추가 정제 없이 미정제 생성물로서 사용하였다.
산출량: 1.46 g
mp: 288℃
G1 . 6- 카르바모일 -피리딘-2- 카르복실산
모노벤질 피리딘-2,6-디카르복실레이트(화합물 H1)(1 g, 3.8 mmol) 및 25-% 암모늄 수용액(40 mL)을 90℃로 6 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 증발시키고, 에테르로 세척하였다.
산출량: 800 mg
mp: 231℃
G2 . 모노벤질 피리딘-3,5- 디카르복실레이트
피리딘-3,5-디카르복실산 (10.0 g, 60 mmol), 벤질 알콜 (69 mL, 0.67 mol), 물(24 mL) 및 황산(3.3 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHC03-수용액(600 mL)에 첨가하고, 물-상을 디클로로메탄(4 x 100 mL)으로 추출하였다. 물 상을 pH 3.8로 조절하고 발생하는 고체를 여과하였다.
산출량: 1.99 g (13 %)
H1 . 모노벤질 피리딘-2,6- 디카르복실레이트
피리딘 2,6-디카르복실산(16.7 g, 0.1 mol) 및 벤질 알콜(115 mL, 1.0 mol)을 황산(5.5 mL) 및 물(40 mL) 중에서 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 용액을 수성 NaHC03-뢰숭(Loesung)(약 1 L)로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 물 상을 클로로포름(250 mL)으로 산성화시키고 추출하며, 유기 상을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 발생하는 고체를 여과시켰다.
산출량: 1.99 g (8 %)
mp: 137-138℃
상업적 유용성
본 발명에 따른 화합물은 유용한 약리학적 활성을 보유하고 있어서 상업적으로 적용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이 화합물은 단백질 키나제, 특히 단백질 키나제 B(PKB)/Akt의 하나 이상의 동형체를 억제하며, 세포내 활성을 나타내고, 이 화합물은 상기 키나제의 억제에 반응성을 보이는 질병의 치료에 있어서 상업적으로 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
단백질 키나제는 기질 단백질 내의 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록실기에 대하여 활성을 갖는 효소를 의미한다. 특히, 단백질 키나제는 ATP의 γ 포스페이트의 가수분해와, 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록실기로의 상기 포스페이트의 이전을 촉진하여, 포스페이트 에스테르 결합을 형성한다.
단백질 키나제의 억제 및 유사어는 1종 이상의 단백질 키나제, 특히 암 치료를 위한 병태생리학적 중요성을 갖는 키나제 그룹으로부터 선택되는 단백질 키나제의 활성 및 기능을 억제하는 것을 의미한다. 상기 키나제 그룹 내에서, 동형체 Akt1(PKBα), Akt2(PKBβ) 및 Akt3(PKBγ)을 포함하는 단백질 키나제 B(PKB)/Akt가 특히 중요하다. PKB/Akt 활성의 억제 및 유사어는 PKB/Akt 키나제 활성의 직접적 또는 간접적(경로 의존적) 억제를 의미한다.
본 발명의 내용상, 단백질 키나제 B(PKB)/Akt 또는 이의 하나 이상의 동형체, 또는 질병 상태, 특히 암과 관련하여 연관성 또는 원인성이 가장 큰 특정 단백질 키나제의 억제에 선택성을 보이는 본 발명의 화합물 역시 특히 중요하다; 이것은 그러한 화합물들은, 단백질 키나제 A(PKA) 등의 다른 단백질 키나제의 활성을 억제하는 것과 비교하였을 때, 상기 단백질 키나제(들)에 대하여 더 높은 억제 활성을 나타낸다는 것을 의미한다.
세포내 활성 및 단백질 키나제 억제제의 유사어는 단백질 키나제 억제와 관련된 임의의 세포내 효과, 특히 예를 들어 아폽토시스 또는 화학감작화의 유도를 유발하는 특정 기질 단백질의 탈인산화를 의미한다. 화학감작화 및 유사어는 일반적으로 아폽토시스 자극에 대해 신생물 세포를 감작화시키는 것으로서 광범위한 의미로 이해된다. 상기 자극은, 예를 들어 사멸 수용체 및 생존 경로의 이펙터(effector)뿐 아니라 세포독성제/화학요법제 및 표적화제와, 또한 방사선을 포함한다. 아폽토시스의 유도 및 유사어는 상기 화합물과, 또는 치료에 통상적으로 사용되는 다른 화합물들과 함께 접촉된 세포에 있어서 예정된 세포 사멸을 일으키는 화합물을 정의하는 데 사용된다. "아폽토시스"는 접촉된 세포 내에서의 복잡한 생화학적 사건들, 예컨대 시스테인 특이적 프로테인아제("카스파제")의 활성화 및 염색질의 단편화에 의해 정의된다. 상기 화합물과 접촉된 세포에서의 아폽토시스의 유도가 반드시 세포 증식의 억제와 결부되어야 하는 것은 아니다. 증식의 억제 및/또는 아폽토시스의 유도는 비정상적인 세포 성장이 일어나는 세포에 특이적인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 세포 또는 조직 내에서 단백질 키나제 활성을 억제하여, 탈인산화된 기질 단백질로의 변화를 유발하고, 기능상의 결과로서, 예를 들어 아폽토시스, 세포 주기 정체 또는 화학요법제 또는 표적 특이적 암 치료제에 대한 감작화를 유도한다. 바람직한 실시형태에서, PKB/Akt의 특이적 억제는 단독으로 또는 표준 세포독성 또는 표적화 암 치료제와 함께 전술한 바와 같은 세포내 효과를 유도한다.
본 발명에 따른 화합물은 항증식 및/또는 향아폽토시스 및/또는 화학감작화 특성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 악성 세포의 치료에 유용하다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 인간을 비롯한 포유동물에서 항증식 및/또는 향아폽토시스 및/또는 화학감작 효과를 생성하는 데 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 전술한 바와 같은 양성 또는 악성 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위해, 예를 들어 세포내 신생물 형성을 억제하기 위해, 상업적으로 적용될 수 있다.
"신생물 (형성)"이란 비정상적인 세포 증식 및/또는 생존 및/또는 분화의 차단을 나타내는 세포로 정의된다. 양성 신생물은 생체내에서 공격성 및 전이성 종양을 형성할 수 없는 세포의 과증식 상태를 의미한다. 이와는 달리, 악성 신생물은 전신 질환을 형성할 수 있는, 예를 들어 원위 장기에 종양을 전이시킬 수 있는, 다중적 세포내 및 생화학적 비정상성을 보이는 세포를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 궁극적으로 원위 장기 또는 조직으로 전이되는 종양 세포를 갖는 것을 특징으로 하는, 악성 신생물(암이라고도 함)의 치료에 바람직하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로 치료할 수 있는 악성 신생물의 예로는 고형 종양 및 혈액 종양을 들 수 있다. 고형 종양의 예로는 유방, 방광, 뼈, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 직장, 내분비선(예, 갑상선 및 부신피질), 식도, 자궁내막, 생식 세포, 두경부, 신장, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신세포, 소장, 연조직, 고환, 위, 피부, 수뇨관, 질 및 외음부의 종양을 들 수 있다. 악성 신생물로는 망막아세포종 및 윌름 종양으로 예시되는 유전암을 들 수 있다. 그 밖에도, 악성 신생물의 예로는 상기 장기에서의 원발성 종양 및 원위 장기에서의 상응하는 속발성 종양("종양 전이")을 포함한다. 혈액 종양은 백혈병 및 림프종의 공격성 형태와 무활성 형태, 즉 비호지킨병, 만성 및 급성 골수성 백혈병(CML/AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 호지킨병, 다발성 골수종 및 T-세포 림프종을 들 수 있다. 골수이형성증후군, 혈장 세포 신생물, 부종양성 증후군, 미지의 원발성 부위의 암과 AIDS 관련 악성 종양 역시 포함된다.
암 질환 및 악성 신생물이 반드시 원위 장기로의 전이를 유발하는 것은 아님을 이해해야 한다. 특정 종양은 그 공격적 성장 특성으로 인하여 원발성 장기 자체에 파괴적 영향을 미친다. 이것은 조직 및 장기 구조의 파괴로 이어져, 결국 해당 장기 기능의 상실을 초래하게 된다.
신생물 세포 증식은 정상 세포 거동 및 장기 기능에도 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 신생혈관형성이라고 불리는 새로운 혈관의 형성은 종양 또는 종양 전이에 의해 유도된다. 본 발명에 따른 화합물은 혈관 내피 세포의 비생리학적 증식에 의한 신생혈관형성 등을 비롯하여 양성 또는 신생물 세포 증식에 의해 유발되는 병태생리학적 관련 과정의 치료에 상업적으로 적용될 것이다.
약물 내성은 표준 암 치료법에서 흔히 접하게 되는 실패 요인으로서 특히 중요하다. 이러한 약물 내성은 다양한 세포내 메카니즘 및 분자 메카니즘에 의해 유발된다. 약물 내성 중 한 양상은 주요 신호 전달 키나제로서의 PKB/Akt에 의한 항아폽토시스성 생존 신호의 구성적 활성화에 의해 유발된다. PKB/Akt의 억제는 표준 화학요법제 또는 표적 특이적 암 치료제에 대한 재감작화로 이어질 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 암 환자의 1차적 치료제로만 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 암 화학요법제 또는 표적 특이적 항암 약물에 대해 내성이 있는 암 환자 역시, 예를 들어 2차적 또는 3차적 치료 사이클을 위해 상기 화합물로 치료가 가능하다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 상기 제제에 대해 종양을 재감작화하기 위해 표준 화학요법제 또는 표적화 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 전술한 그 특성, 기능 및 유용성의 측면에서, 이 화합물과 관련된 유용하고 바람직한 효과, 예를 들어 저독성, 대체로 높은 생체이용률(예, 우수한 장내 흡수율), 우수한 치료창, 심각한 부작용의 부재 및/또는 치료제 및 약제로서의 적합성과 관련된 그 밖의 유익한 효과를 특징적으로 나타낼 것으로 예상된다.
본 발명은 또한 전술한 병태, 질병, 장애 또는 질환 중 하나를 앓고 있는 인간을 비롯한 포유동물의 치료 방법을 포함한다. 이 방법은 치료를 요하는 피험체에 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을 약리학적 활성량이자 치료 유효량이고 허용 가능한 양으로 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에서 단백질 키나제, 특히 PKB/Akt의 억제에 반응성을 보이는 질환을 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 포유동물에게 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을 약리학적 활성량이자 치료 유효량이고 허용 가능한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 아폽토시스의 유도에 반응성을 보이는 양성 또는 악성 (과)증식성 질환 및/또는 질병, 예를 들어 암, 특히 전술한 바와 같은 임의의 암을 치료하는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 포유동물에게 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을 약리학적 활성량이자 치료 유효량이고 허용 가능한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에서 세포의 (과)증식을 억제하거나 비정상적 세포 성장을 저지하는 방법을 포함하며, 이 방법은 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을 약리학적 활성량이자 치료 유효량이고 허용 가능한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 보이는 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법을 포함하며, 이 방법은 포유동물에게 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을 약리학적 활성량이자 치료 유효량이고 허용 가능한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에서 생체내 단백질 키나제 활성의 조절, 세포 증식의 억제 및/또는 아폽토시스의 유도에 반응성을 보이는 질환, 예를 들어 본원에 기재된 질환을 치료하기 위해 생체내 단백질 키나제 활성을 조절하고, 세포 증식을 억제하고 및/또는 아폽토시스의 유도하는 방법을 포함하며, 이 방법은 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을 약리학적 활성량이자 치료 유효량이고 허용 가능한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에서 화학요법제 또는 표적 특이적 항암 약물에 대하여 감작화시킴으로써, 악성 신생물, 예를 들어 암을 치료하는 방법을 포함하며, 이 방법은 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을 약리학적 활성량이자 치료 유효량이고 허용 가능한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에서 양성 및/또는 악성 신생물, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 질병(예컨대, 암)을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을 약리학적 활성량이자 치료 유효량이고 허용 가능한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물을 화학요법제 또는 표적 특이적 항암제에 대하여 감작화시키는 방법을 포함하며, 이 방법은 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을 약리학적 활성량이자 치료 유효량이고 허용 가능한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 단백질 키나제 억제제 치료, 특히 PKB/Akt 억제제 치료에 반응성을 보이는 질환, 예를 들어 본원에 기재된 질환(특히, 암)의 치료, 예방 또는 개선에 이용될 수 있는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비정상적 세포 성장의 저지 및/또는 아폽토시스의 유도에 반응성을 보이는 질환, 예를 들어 본원에 기재한 질환(특히, 암)의 치료, 예방 또는 개선에 이용될 수 있는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에서 양성 또는 악성 과증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 반응성을 보이는 질병, 예를 들어 본원에 기재된 질환(특히, 암)의 치료, 예방 또는 개선에 이용될 수 있는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 양성 및/또는 악성 신생물, 예를 들어 암의 치료에 이용될 수 있는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학요법제 또는 표적 특이적 항암제에 대하여 감작화시키기 위해 이용될 수 있는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 질환, 특히 암의 방사선 치료에 대하여 감작화시키기 위해 이용될 수 있는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단백질 키나제 억제제 요법에 감수성을 보이며 세포내 신생물과는 다른 질환의 치료에 이용될 수 있는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 비악성 질환으로는 양성 전립선 비대증, 신경섬유종증 및 피부병을 들 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 1종 이상과 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에서 양성 또는 악성 (과)증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 반응성을 보이는 질병(예를 들어, 암)의 치료, 예방 또는 개선에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 1종 이상과 약학적으로 허용 가능한 보조제, 부형제 또는 매체를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 예를 들어 단백질 키나제, 특히 PKB/Akt의 억제에 감수성을 보이는 질환을 치료하기 위한 치료법에 사용하기 위한, 치료 유효량이며 허용 가능한 양의 본 발명에 따른 화합물 1종 이상과 약학적으로 허용 가능한 통상의 매체, 희석제 및/또는 부형제로 필수적으로 구성되는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 예를 들어 단백질 키나제, 특히 PKB/Akt의 억제에 감수성을 보이는 질환, 예를 들어 양성 또는 악성 (과)증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 반응성을 보이는 질병, 예를 들어, 전술한 질병(특히, 암)의 치료, 예방 또는 개선에 사용하기 위한, 치료법에 유용한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료법, 특히 본원에 기재된 질환의 치료법에 유용한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단백질 키나제 억제 특성, 특히 PKB/Akt 억제 특성을 보유하는 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항증식 및/또는 아폽토시스 유도 활성을 보유하는 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포장재 및 상기 포장재에 함유된 약제를 포함하는 제조 물품에 관한 것으로서, 상기 약제는 단백질 키나제의 효과, 특히 단백질 키나제 B/Akt의 효과를 억제하고, 단백질 키나제 매개 질병의 증상을 개선시키는 데 치료상 유효하며, 상기 포장재는 상기 약제가 단백질 키나제 매개 질병을 예방 또는 치료하는 데 유용하다는 것을 표시하는 라벨 또는 약품 첨부물(package insert)을 포함하며, 상기 약제는 본 발명에 따른 화합물을 1종 이상 포함한다. 상기 포장재, 라벨 및 기타 약품 첨부물은 관련 용도의 약제에 사용되는 표준 포장재, 라벨 및 약품 첨부물로서 일반적으로 고려되는 것과 유사하거나 대등한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 공지되어 있거나 당업자가 숙지하고 있는 방법에 의해 제조된다. 본 발명에 따른 화합물(= 활성 성분)은 그 자체로, 또는 바람직하게는 적절한 약학적 보조제 및/또는 부형제와 함께, 예를 들어 정제, 코팅정, 캡슐제, 캐플릿제, 좌제, 패치(예, TTS로서), 에멀션제, 현탁제, 젤 또는 용액제의 형태로 약학 조성물로서 사용되며, 상기 활성 화합물의 함량의 유효 범위는 0.1∼95%이며, 보조제 및/또는 부형제를 적절히 선택함으로써, 해당 활성 화합물 및/또는 원하는 작용 개시에 알맞은 약제 투여형(예, 지효형 또는 장용형)을 얻을 수 있다.
당업자라면 그 지식 수준으로 볼 때 원하는 약학 제형, 제제 또는 조성물에 적합한 보조제, 매체, 부형제, 희석제, 담체 또는 어쥬번트(adjuvant)를 주지하고 있다. 용매 이외에도, 젤 형성제, 연고, 기재 및 기타 활성 화합물 부형제, 예를 들어 항산화제, 분산제, 유화제, 보존제, 가용화제, 착색제, 착물 형성제 또는 투과 촉진제를 사용할 수 있다.
치료 또는 예방하고자 하는 특정 질환에 따라, 질환의 치료 또는 예방을 위해 통상적으로 투여되는 추가적인 활성 치료제를, 경우에 따라 본 발명에 따른 화합물과 함께 동시 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는, 특정 질환의 치료 또는 예방을 위해 통상적으로 투여되는 추가 치료제는 치료되는 질환에 대해 적절한 것으로 알려져 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 전술한 질환의 치료를 위해 사용되는 1종 이상의 표준 치료제와 함께 병용할 수 있다. 특정 일 실시형태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 당업계에 공지된 1종 이상의 항암제, 예를 들어 1종 이상의 화학요법제 및/또는 표적 특이적 항암제와 함께 병용될 수 있다.
암 치료 분야에서 사용되는 공지된 화학요법제 및 항암제의 예로는 (i) 알킬화제/카르바밀화제, 예컨대 시클로포스파미드(Endoxan), 이소파미드(Holoxan), 티오테파(Thiothepa Lederle), 멜팔란(Alkeran), 또는 클로로에틸니트로소우레아(BCNU); (ii) 백금 유도체, 예컨대 시스-플라틴(Platinex BMS), 옥살리플라틴 또는 카르보플라틴(Carboplat BMS); (iii) 항유사분열제/튜불린 억제제, 예컨대 빈카 알칼로이드류(빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈플루닌), 탁산류, 예컨대 탁솔(Paclitaxel), 탁소테레(Docetaxel) 및 이의 유사체, 신규 제제 및 이의 복합체, 에포틸론류, 예컨대 에포틸론 B(Patupilone), 아자포틸론(Ixabepilone) 또는 ZK-EPO, 완전 합성 에포틸론 B 유사체; (iv) 토포이소머라제 억제제, 예컨대 안트라사이클린류, 예컨대 독소루비신(Adriblastin), 에피포도필로톡신류, 예컨대 에토포사이드(Etopophos) 및 캄포테신 유사체, 예컨대 토포테칸(Hycamtin); (v) 피리미딘 길항제류, 예컨대 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈(Xeloda), 아라비노실시토신/시트라빈(Alexan) 또는 젬시타빈(Gemzar); (vi) 퓨린 길항제, 예컨대 6-머캅토퓨린(Puri-Nethol), 6-티오구아닌 또는 플루다라빈(Fludara) 및 마지막으로, (vii) 엽산 길항제, 예컨대 메토트렉세이트(Farmitrexat) 및 퍼메트렉세드(Alimta)를 들 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니다.
실험적 또는 표준 암 치료법에 사용되는 표적 특이적 항암 약물류의 예로는 (i) 키나제 억제제, 예를 들어 글리벡(Imatinib), ZD-1839/이레사 (Gefitinib), Bay43-9006(Sorafenib), SU11248(Sutent) 또는 OSI-774/타세바(Erlotinib); (ii) 프로테오좀 억제제, 예컨대 PS-341(Velcade); (iii) 열 충격 단백질 90 억제제, 예컨대 17-알릴아미노겔다나마이신(17-AAG); (iv) 혈관 표적화제(VTA), 예컨대 코브레타스타틴 A4 포스페이트 또는 AVE8062/AC7700 및 항혈관형성제, 예컨대 VEGF 항체 아바스틴(Bevacizumab) 또는 KDR 티로신 키나제 억제제 PTK787/ZK222584(Vatalanib) ; (v) 모노클로날 항체, 예컨대 헤르셉틴(Trastuzumab), MabThera/리툭산(Rituximab), C225/어비툭스(Cetuximab) 또는 아바스틴(상기 참조)과, 돌연변이체, 모노클로날 항체 및 항체 단편의 접합체; (vi) 올리고뉴클레오티드에 기초한 치료제, 예컨대 G-3139/제나센스(Oblimersen); (vii) 프로테아제 억제제; (viii) 호르몬계 치료제, 예컨대 항에스트로겐(예, 타목시펜), 항안드로겐(예, 플루타미드 또는 카소덱스), LHRH 유사체(예, 루프롤라이드, 고세렐린 또는 트립토렐린) 및 아로마타제 억제제; (ix) 톨(Toll)-유사 수용체 9(TLR9) 효현제, 예컨대 프로뮨(Promune) 및 (x) 클래스 I/II 히스톤 데아세틸라제(HDAC)의 억제제, 즉 SAHA, NVP-LBH589, 뎁시펩티드/FK228 또는 MS275를 들 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니다.
조합 요법에 사용될 수 있는 그 밖의 공지된 표적 특이적 항암제로는 블레오마이신, 레티노이드류, 예컨대 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid; ATRA), DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 2-데옥시사이티딘 유도체 데시타빈(Docagen), 알라노신, 사이토카인, 예컨대 인터루킨-2 또는 인터페론, 예컨대 인터페론-α2 또는 인터페론-γ, TRAIL, DR4/5 효현성 항체, FasL 및 TNF-R 효현제를 들 수 있다.
본 발명에 따른 조합 요법에 유용한 대표적인 항암제로서는, 하기의 약물들을 들 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니다: 5 FU, 액티노마이신 D, 아바렐릭스(ABARELIX), 압식시맙(ABCIXIMAB), 아클라루비신(ACLARUBICIN), 아다팔렌(ADAPALENE), 알렘투주맙(ALEMTUZUMAB), 알트레타민(ALTRETAMINE), 아미노글루테티미드(AMINOGLUTETHIMIDE), 아미프릴로스(AMIPRILOSE), 암루비신(AMRUBICIN), 아나스트로졸(ANASTROZOLE), 아니시타빈(ANCITABINE), 아르테미시닌(ARTEMISININ), 아자티오프린(AZATHIOPRINE), 바실릭시맙(BASILIXIMAB), 벤다무스틴(BENDAMUSTINE), 벡서(BEXXAR), 비칼루타마이드(BICALUTAMIDE), 블레오마이신(BLEOMYCIN), 브록수리미딘(BROXURIDINE), 부술판(BUSULFAN), 카펙시타빈(CAPECITABINE), 카르보플라틴(CARBOPLATIN), 카르보쿠온(CARBOQUONE), 카르무스틴(CARMUSTINE), 세트로렐릭스(CETRORELIX), 클로람부실(CHLORAMBUCIL), 클로르메틴(CHLORMETHINE), 시스플라틴(CISPLATIN), 클라드리빈(CLADRIBINE), 클로미펜( CLOMIFENE), 시클로포스파미드(CYCLOPHOSPHAMIDE), 다카바진(DACARBAZINE), 다클리주맙(DACLIZUMAB), 닥티노마이신(DACTINOMYCIN), 다우노루비신(DAUNORUBICIN), 데슬로레린(DESLORELIN), 덱스라족산(DEXRAZOXANE), 도세탁셀(DOCETAXEL), 독시플루리딘(DOXIFLURIDINE), 독소루비신(DOXORUBICIN), 드롤록시펜(DROLOXIFENE), 드로스타놀론(DROSTANOLONE), 에델포신(EDELFOSINE), 에플로니틴(EFLORNITHINE), 에미테퍼(EMITEFUR), 에피루비신(EPIRUBICIN), 에피티오스타놀(EPITIOSTANOL), 엡타플라틴(EPTAPLATIN), 에르비툭스(ERBITUX), 에스트라무스틴(ESTRAMUSTINE), 에토포사이드(ETOPOSIDE), 엑세메스탄(EXEMESTANE), 파드로졸(FADROZOLE), 피나스터라이드(FINASTERIDE), 플록수리딘(FLOXURIDINE), 플루사이토신(FLUCYTOSINE), 플루다라빈(FLUDARABINE), 플루오로우라실(FLUOROURACIL), 플루타마이드(FLUTAMIDE), 포르메스탄(FORMESTANE), 포스카넷(FOSCARNET), 포스페스트롤(FOSFESTROL), 포테무스틴(FOTEMUSTINE), 풀베스트란트(FULVESTRANT), 게피티닙(GEFITINIB), 젬시타빈(GEMCITABINE), 글리벡(GLIVEC), 고세릴렌(GOSERELIN), 구스퍼리무스(GUSPERIMUS), 헤르셉틴(HERCEPTIN), 이다루비신(IDARUBICIN), 이독수리딘(IDOXURIDINE), 이포스파마이드(IFOSFAMIDE), 이마티닙(IMATINIB), 임프로술판( IMPROSULFAN), 인프릭시맙(INFLIXIMAB), 이리노테칸(IRINOTECAN), 란레오타이드(LANREOTIDE), 레트로졸(LETROZOLE), 루프로렐린(LEUPRORELIN), 로바플라틴(LOBAPLATIN), 로무스틴(LOMUSTINE), 멜팔란(MELPHALAN), 머캅토퓨린(MERCAPTOPURINE), 메토트렉세이트(METHOTREXATE), 메투레데파(METUREDEPA), 미보플라틴(MIBOPLATIN), 미페프리스톤(MIFEPRISTONE), 밀테포신(MILTEFOSINE), 미리모스팀(MIRIMOSTIM), 미토구아존(MITOGUAZONE), 미토락톨(MITOLACTOL), 미토마이신(MITOMYCIN), 미톡산트론(MITOXANTRONE), 미조리빈(MIZORIBINE), 모텍사핀(MOTEXAFIN), 나르토그라스팀(NARTOGRASTIM), 네바주맙(NEBAZUMAB), 네다플라틴(NEDAPLATIN), 닐루타마이드(NILUTAMIDE), 니무스틴(NIMUSTINE), 옥트레오타이드(OCTREOTIDE), 오르멜록시펜(ORMELOXIFENE), 옥살리플라틴(OXALIPLATIN), 파클리탁셀(PACLITAXEL), 팔리비주맙(PALIVIZUMAB), 페가스파가세(PEGASPARGASE), 페그필그라스팀(PEGFILGRASTIM), 펜테트레오타이드(PENTETREOTIDE), 펜토스타틴(PENTOSTATIN), 퍼포스파마이드(PERFOSFAMIDE), 리포술판(PIPOSULFAN), 피라루비신(PIRARUBICIN), 플리카마이신(PLICAMYCIN), 프레드니무스틴(PREDNIMUSTINE), 프로카르바진(PROCARBAZINE), 프로파거마늄(PROPAGERMANIUM), 프로스피듐 클로라이드(PROSPIDIUM CHLORIDE), 랄티트렉세드(RALTITREXED), 라니무스틴(RANIMUSTINE), 란피르나제(RANPIRNASE), 라스부리카제(RASBURICASE), 라족산(RAZOXANE), 리툭시맙(RITUXIMAB), 리팜피신(RIFAMPICIN), 리트로술판(RITROSULFAN), 로머타이드(ROMURTIDE), 루복시스타우린(RUBOXISTAURIN), 사그라모스팀(SARGRAMOSTIM), 사트라플라틴(SATRAPLATIN), 시롤리무스(SIROLIMUS), 소부족산(SOBUZOXANE), 스피로무스틴(SPIROMUSTINE), 스트렙토조신(STREPTOZOCIN), 타목시펜(TAMOXIFEN), 타소너민(TASONERMIN), 테가퍼(TEGAFUR), 테모포르핀(TEMOPORFIN), 테모졸로마이드(TEMOZOLOMIDE), 테니포사이드(TENIPOSIDE), 테스토락톤(TESTOLACTONE), 티오테파(THIOTEPA), 티말파신(THYMALFASIN), 티아미프린(TIAMIPRINE), 토포테칸(TOPOTECAN), 토레미펜(TOREMIFENE), 트라스투주맙(TRASTUZUMAB), 트레오술판(TREOSULFAN), 트리아지쿠온(TRIAZIQUONE), 트리메트렉세이트(TRIMETREXATE), 트립토렐린(TRIPTORELIN), 트로포스파마이드(TROFOSFAMIDE), 유레데파(UREDEPA), 발루비신(VALRUBICIN), 베르테포핀(VERTEPORFIN), 빈블라스틴(VINBLASTINE), 빈크리스틴(VINCRISTINE), 빈데신(VINDESINE), 비노렐빈(VINORELBINE), 보로졸(VOROZOLE) 및 제발린(ZEVALIN).
당업자라면 전문 지식에 기초하여 동시 투여되는 추가 치료제(들)의 1일 총 투여량(들) 및 투여 형태(들)를 알고 있다. 상기 1일 총 투여량(들)은 다양한 범위에서 변화될 수 있다.
본 발명을 실시할 때, 본 발명에 따른 화합물은 1종 이상의 표준 치료제, 특히 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 전술한 것과 같은 치료제(예, 화학요법제 및/또는 표적 특이적 항암제)와 개별적으로, 순차적으로, 동시에 또는 시차를 두어 조합 요법(예컨대, 조합 단위 제형으로서, 개별 단위 제형으로서, 인접한 별개의 단위 제형으로서, 고정 또는 비고정 조합물로서, 부품 키트로서 또는 혼합물로서)으로 투여할 수 있다.
이러한 측면에서, 본 발명은 또한, 포유동물에서 단백질 키나제 억제제 치료에, 특히 PKB/Akt 억제제 치료에 반응성을 보이는 질환, 예를 들어 양성 또는 악성 과증식성 질환 및/또는 아폽토시스 유도에 반응성을 보이는 질병, 예컨대 본원에 기재된 질환, 특히 암을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 치료법에서 개별적, 순차적, 동시 또는 시차를 두어 투여하기 위한, 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 1종 이상과, 제2 활성 성분으로서 표준 치료제 1종 이상, 특히 당업계에 공지된 항암제 1종 이상, 예를 들어 전술한 치료제 1종 이상을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 "조합물(combination)"이란 용어는 고정 조합물 또는 비고정 조합물 또는 부품 키트로서 제공될 수 있다.
"고정 조합물"이란 상기 제1 활성 성분과 상기 제2 활성 성분이 함께 하나의 단위 제형에 또는 단일체로 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 일례는 상기 제1 활성 성분과 상기 제2 활성 성분이 동시 투여용 혼합물로, 예컨대 제제로 존재하는 약학 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예로는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합물 형태로서가 아니고 하나의 단위 내에 존재하는 약학 조성물이 있다.
"부품 키트(kit-of-parts)"는 상기 제1 활성 성분과 상기 제2 활성 성분이 하나 이상의 단위 내에 존재하는 조합물로서 정의된다. "부품 키트"의 일례로는 상기 제1 활성 성분과 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이 있다. 부품 키트의 성분들은 개별적으로, 순차적으로, 동시에 또는 시차를 두어 투여할 수 있다.
본 발명은 또한, 치료법에 사용하기 위해 개별적으로, 순차적으로, 동시에 또는 시차를 두어 투여하기 위한, 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물인 제1 활성 성분과, 1종 이상의 표준 치료제, 특히 당업계에 공지된 항암제, 예를 들어 전술한 항암제 중 1종 이상인 제2 활성 성분과, 경우에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료법에 사용하기 위해 개별적으로, 순차적으로, 동시에 또는 시차를 두어 투여하기 위한, 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분과, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제로 이루어진 제제; 표준 치료제, 특히 당업계에 공지된 항암제, 예를 들어 전술한 항암제 중 하나인 제2 활성 성분과, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제로 이루어진 제제를 포함하는 부품 키트에 관한 것이다. 경우에 따라, 상기 키트는 치료법에 사용하기 위한 설명서, 예를 들어 단백질 키나제, 특히 단백질 키나제 B(PKB)/Akt의 억제에 반응성을 보이는 양성 및/또는 악성 신생물을 치료하는 데 사용하는 것에 관한 설명서를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 1종 이상, 공지된 치료제 1종 이상, 특히 당업계에 공지된 항암제 1종 이상을 포함하는, 동시, 순차 또는 개별 투여를 위한 조합 제제에 관한 것이다.
그 밖에도 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와, 약리학적 활성량이자 치료 유효량이고 허용 가능한 양의 표준 치료제 1종 이상, 특히 당업계에 공지된 항암제 1종 이상, 예를 들어 본원에 기재된 항암제 1종 이상을 포함하는 약학 조성물을 약리학적 활성량이자 치료 유효량이고 허용 가능한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 개별적으로, 동시에, 순차적으로 또는 시차를 두어 조합 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 단백질 키나제, 특히 단백질 키나제 B(PKB)/Akt의 억제에 반응성을 보이는 질환 및/또는 질병, 예를 들어 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
그 밖에도 본 발명은 본 발명에 따른 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 (과)증식성 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 반응성을 보이는 질병, 예를 들어 양성 또는 악성 신생물, 특히 전술한 임의의 암 질환을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1종 이상의 표준 치료제, 예를 들어 1종 이상의 화학요법제 및/또는 표적 특이적 항암제, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 항암제와 함께 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하는 것에 관한 설명서와 함께 본 발명의 화합물 1종 이상을 포함하는 상업용 패키지에 관한 것이다.
본 발명은 또한 필수적으로, 1종 이상의 표준 치료제, 예를 들어 공지된 항암제, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 항암제와 함께 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하는 것에 관한 설명서와 함께 단독 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 1종 이상으로 구성된 상업용 패키지에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 1종 이상과 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 설명서와 함께, 당업계에 공지된 항암제, 예를 들어 본원에 기재한 임의의 항암제 1종 이상을 포함하는 상업용 패키지에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조합 요법과 관련하여 언급된 조성물, 조합물, 제제, 제형, 키트 또는 패키지는 또한 본 발명에 따른 화합물 1종 이상 및/또는 표준 치료제, 예컨대 당업계에 공지된 전술한 항암제 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 단백질 키나제 억제 특성, 특히 PKB/Akt 억제 특성을 보유하는 본 발명에 따른 약학 조합물 또는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항(과)증식 활성 및/또는 아폽토시스 유도 활성을 보유하는 본 발명에 따른 약학 조합물 또는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 조합물, 조성물, 제형, 제제 또는 키트를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제 억제에 반응성을 보이는 질환 및/또는 질병, 예를 들어 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단백질 키나제, 특히 단백질 키나제 B(PKB)/Akt의 억제에 반응성을 보이는 질환 및/또는 질병, 예를 들어 본원에 기재된 질환들, 특히 암을 치료, 예방 또는 개선하기 위한, 약학 제품, 예컨대 상업용 패키지 또는 의약의 제조에 있어서의 조성물, 조합물, 제형, 제제 또는 키트의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암의 치료, 특히 전술한 암의 치료를 위한 화학요법제 또는 표적 특이적 제제, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 항암제와 함께 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조합물 또는 부품 키트의 제1 및 제2 활성 성분은 개별 제형으로서(즉, 서로 독립적으로) 제공되었다가, 나중에 조합 치료에서 동시에, 순차적으로, 개별적으로 또는 시차를 두어 사용하기 위해 서로 조합될 수 있거나; 또는 동시에, 순차적으로, 개별적으로 또는 시차를 두어 조합 치료에 사용하기 위한 조합 팩의 개별 성분들로서 함께 포장되어 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 조합물 또는 부품 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 약학 제제의 유형은 서로 유사할 수 있으며(즉, 두 성분이 모두 개별 정제 또는 캡슐로서 제형화되거나), 또는 서로 다를 수 있다(즉, 상이한 투여 형태로, 예를 들어 한 활성 성분은 정제 또는 캡슐로서, 다른 활성 성분은, 예를 들어 정맥 투여용으로 제형화될 수 있다).
본 발명에 따른 조합물, 조성물 또는 키트의 제1 활성 성분과 제2 활성 성분의 양은 함께, (과)증식성 질환, 특히 본원에 기재된 임의의 질환들을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 치료, 예방 또는 개선을 위한 치료 유효량을 구성할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 암 수술 전 또는 후에 사용될 수 있다.
그 밖에도, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 함께, 특히 표준 방사선 요법에 대하여 암 환자를 감작화시키는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조합물은 고정 조합물로 본 발명에 따른 화합물과 다른 활성 항암제 둘 다를 포함하는 조성물(고정 단위 제형), 또는 별개의 개별 제형으로서 두 활성 성분을 포함하는 의약 팩(비고정 조합물)을 의미할 수 있다. 두 활성 성분을 포함하는 의약 팩의 경우, 활성 성분은 순응성을 개선시키는 데 적합한 블리스터 카드로 포장되는 것이 바람직하다.
각 블리스터 카드는 치료를 위해 하루에 복용해야 하는 의약을 함유하는 것이 바람직하다. 의약이 하루에 여러 차례 복용되어야 한다면, 그 의약은 의약을 복용해야 하는 하루 중 상이한 시간대에 따라(예를 들어 아침과 저녁, 또는 아침, 점심 및 저녁) 블리스터 카드의 서로 다른 섹션에 배치될 수 있다. 하루 중 특정 시간대에 함께 복용해야 하는 의약들을 위한 블리스터 공동부는 하루 중 각각의 시간대에 수용된다. 물론, 시각적으로 명확하게 확인할 수 있도록 하루 중 다양한 시간대가 블리스터에 표시되어야 한다. 물론, 예를 들어 의약을 복용해야 하는 기간을 표시하는 것, 예를 들어 시간을 표시하는 것도 가능하다.
1일 섹션은 블리스터 카드의 한 라인을 나타내며, 또한 해당일의 시간이 이 컬럼에 시간 순으로 표시된다.
하루 중 특정 시간에 함께 복용해야 하는 의약들은 블리스터 카드의 적절한 시간대에 함께, 바람직하게는 간격을 좁게 하여 배치함으로써, 이들을 블리스터로부터 쉽게 꺼낼 수 있으며, 블리스트로부터 제형을 꺼내어 복용해야 함을 잊지 않게 할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물 또는 조합물의 투여는 당업계에서 이용되는 일반적으로 허용되는 임의의 투여 방법으로 실시할 수 있다. 적절한 투여 방법의 대표적인 예로는 정맥내, 경구, 비측, 비경구, 국소, 경피 및 직장 투여가 있다. 경구 투여 및 정맥내 투여가 바람직하다.
피부병 치료를 위해서는, 본 발명의 화합물은 특히, 국소 도포에 적합한 약학 조성물의 형태로 투여된다. 약학 조성물의 제조를 위해서는, 본 발명의 화합물(= 활성 화합물)은 바람직하게는 적절한 약학 보조제와 혼합하여 적절한 약학 제형으로 추가 가공한다. 적절한 약학 제형의 예로는 분제, 에멀션제, 현탁제, 스프레이제, 오일, 연고, 지방 연고, 크림제, 페이스트, 젤 또는 용액제가 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 당업계에 공지된 방법으로 제조된다. 활성 화합물의 투여는 단백질 키나제 억제제에 대해 통상적인 수준의 양으로 수행된다. 예를 들어, 피부병 치료를 위한 국소 도포 형태(예컨대 연고)는 예를 들어 0.1∼99% 농도의 활성 화합물을 함유한다. 전신 치료(p.o.)의 경우 통상적인 용량은 0.3∼30 mg/kg/일이며, i.v.의 경우 0.3∼30 mg/kg/h이다.
약물 치료의 최적 투여 방법 및 기간의 선택, 특히 활성 화합물의 최적량 및 투여 방법은 매 경우 당업자가 그 전문 지식에 기초하여 결정할 수 있다.
생물학적 연구
Δ PHAkt1 , Akt1 (활성형), Akt1 ( 불활성형 ), PDK1 및 PKA 의 발현 및 정제:
생화학적 분석을 위해, SF9 곤충 세포에서 PDK1과 동시 발현되는 GST 융합 단백질(GST-델타PH-Akt1로 명명; 107-480aa; pAcG1 벡터에서 클로닝(BD Biosciences Pharmingen))로서 PH 도메인이 결여된 ΔPHAkt1을 사용하였다. 이 단백질은 글루타티온-친화성 크로마토그래피를 사용하여 표준 프로토콜에 의해 정제하였다.
생화학적 Akt1 분석을 위해, N-말단 His6 태그를 포함하는 재조합 전체 길이 인간 Akt1을 클로닝하고 배큘로바이러스 감염 Sf21 곤충 세포에서 발현시켰다. Akt1은 GST-MAPKAP-K2 및 PDK1로 활성화시키고, Ni2+/NTA-아가로스 및 글루타티온아가로스(Upstate, UK; #14-276)에서 재정제하였다.
생화학적 Akt1(불활성형) 분석을 위해, N-말단 His6 태그를 포함하는 재조합 전체 길이 인간 Akt1을 클로닝하고 배큘로바이러스 감염 Sf21 곤충 세포에서 발현시켰다. 이 효소는 Ni2+/NTA-아가로스(Upstate, UK; #14-279)를 사용하여 정제하였다.
생화학적 Akt1(불활성형) 분석을 위해, N-말단 His6 태그를 포함하는 재조합 전체 길이 인간 PDK1을 클로닝하고 배큘로바이러스 감염 Sf21 곤충 세포에서 발현시켰다. 이 효소는 Ni2+/NTA-아가로스를 사용하여 정제하였다.
PKA 분석을 위해, PKA의 촉매 서브유닛을 His 태그 인간 재조합 단백질로서 이. 콜라이에서 발현시키고 공지된 방법에 따라 정제하였다(PanVera, USA; #R3791).
생화학적 Δ PH Akt1 분석:
본 발명에 따른 Akt의 억제를 조사하기 위해, 플래쉬플레이트에 기초한 분석을 개발하였다.
Akt1 분석은 PH 도메인이 결여되어 있고 곤충 세포에서 PDK1과 동시 발현되는 Akt1을 사용하는 생화학적 분석이다. GST-ΔPH-Akt1 분석은, 기질로서 100 ng/웰의 GST-ΔPH-Akt1, 100 ng/웰의 히스톤 2B(Roche, #223514), 반응 완충액(50 nM HEPES, pH 7.5; 3 mM MgCl2; 3 mM MnCl2; 3 μM Na-오르토바나데이트; 1 mM DTT; 1 ㎍/ml PEG8000) 100 ㎕ 중의 본 발명 화합물(테스트 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO)에 10 mM 용액으로서 용해시키고, 그 후에 희석함) 10 ㎕ 및 100 nM ATP(33P-ATP 포함)를, 96웰 플레이트에서 30℃로 80 분 동안 항온처리하여 수행한다. 이 반응물에 100 ㎕의 종결 완충액(2% H3PO4, 5 분 동안)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 세척 완충액(0.9% NaCl)을 사용하여 3회 세척하였다. 단백질 기질 히스톤 2B로의 33P의 혼입량에 의존하여, 검출은 신틸레이터 코팅된 플래쉬 플레이트(NEN, USA; #SMP-200)의 표면에 대한 인산화된 펩티드의 부착에 기초한다. 이러한 인산화는 플레이트 판독기(Wallac Microbeta; Perkin Elmer, USA)를 사용하여 플레이트를 60초 동안 계측하여 측정한다. 이 데이터의 분석은 생물통계 프로그램(GraphPad Prism, USA)을 사용하여 수행한다. 바람직한 화합물은 ΔPH-Akt1 억제의 IC50을 5 μM 이하로 나타낸다.
전술한 분석에서 측정된 ΔPHAkt1의 억제에 대한 대표적인 IC50 값은 하기 표 A에 기재하였으며, 이 표에서 화합물의 번호는 실시예의 번호에 해당한다.
[표 A]
Akt 억제:
화합물 IC50(μmol/l)
2, 10, 45, 47, 49, 50, 52, 54∼56, 58, 63∼66, 68∼70,73, 75 및 76 상기 실시예의 억제값 ≤ 2
6, 9, 11, 12, 42, 46, 51, 57, 59, 61, 62, 67, 71, 72,74, 77 및 78 상기 실시예의 억제값 ≤ 5
생화학적 Akt1 (활성형) 분석(전체 길이 Akt1 ):
본 발명에 따른 Akt1(전체 길이 형태)의 억제를 조사하기 위해, 플래쉬플레이트에 기초한 분석을 개발하였다.
전체 길이 Akt1 분석은 GST의 N-말단에 융합되고 곤충 세포에서 PDK1과 동시 발현되는 Akt1을 사용하는 생화학적 분석이다. Akt1 분석은, 기질로서 500 ng/웰의 GST-Akt1, 1 μM 크로스타이드(N-말단에서 비오틴화된 합성 펩티드(KGSGSGRPRTSSFAEG) Upstate, #12-385), 반응 완충액(50 mM HEPES, pH 7.5; 3 mM MgCl2; 3 mM MnCl2; 3 μM Na-오르토바나데이트; 1 mM DTT; 1 ㎍/ml PEG8000) 100 ㎕ 중의 테스트 화합물(테스트 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO)에 10 mM 용액으로서 용해시키고, 그 후에 희석함) 10 ㎕ 및 100 nM ATP(33P-ATP 포함)를, 96웰 미량적정 플레이트에서 30℃로 60분 동안 항온처리하여 수행한다. 이 반응물에 종결 완충액(5 M NaCl, 35 mM EDTA, pH 8.0)을 첨가하여 5 분 동안 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물 190 ㎕를 스트렙타비딘 코팅 플래쉬플레이트(Perkin Elmer, #SMP-103)로 옮기고 실온에서 30 분 동안 더 항온처리하였다. 이 플레이트를 세척 완충액(0.9% NaCl)을 사용하여 3회 세척하였다. 펩티드 기질 크로스타이드로의 33P의 혼입량에 의존하여, 검출은 신틸레이터 코팅된 플래쉬 플레이트(NEN, USA; #SMP-103)의 스트렙타비딘 표면에 대한 비오틴화된 펩티드의 특이적 결합에 기초한다. 이러한 인산화는 플레이트 판독기(Wallac Microbeta; Perkin Elmer, USA)를 사용하여 플레이트를 60초 동안 계측하여 측정한다. 이 데이터의 분석은 생물통계 프로그램(GraphPad Prism, USA)을 사용하여 수행한다. 바람직한 화합물은 Akt1 억제의 IC50을 2 μM 이하로 나타낸다.
전술한 분석에서 측정된 Akt1(전체 길이 Akt1, 활성형)의 억제에 대한 대표적인 IC50 값은 하기 표 B에 기재하였으며, 이 표에서 화합물의 번호는 실시예의 번호에 해당한다.
[표 B]
Akt1 억제(전체 길이 Akt1, 활성형):
화합물 IC50(μmol/l)
49, 57, 68, 69 및 73 상기 실시예의 억제값 ≤ 1.75
생화학적 Akt1 ( 불활성형 ) 분석(전체 길이 Akt1 ):
본 발명에 따른 화합물의 Akt1 활성화의 억제를 조사하기 위해, 단백질 키나제 B 알파, PKBα(전체 길이 Akt1, 불활성형)에 대하여 IMAP에 기초한 분석을 개발하였다. PDK1-의존적 활성화 및 이어지는 Akt1의 효소 활성: 정제된 인간 Akt1의 활성은, 효소를 먼저 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트(PIP3) 존재 하에 PDK1에 의해 활성화시키는 분석으로 통상적인 방식으로 측정한다. 일단 활성화되면, 형광 표지 펩티드 기질의 Akt1-의존적 인산화는 IMAP 기법을 이용하여 형광 분광법(Molecular Devices)에 의해 측정한다.
상기 Akt-활성화 분석은 불활성형 전체 길이 AKT1(Upstate, #25675U), 전체 길이 PDK1, 형광 표지된 AKT1 기질 펩티드(Thermo Electron GmbH, 5-플루오레신-NH-RARTSSFAEPG-CONH2) 및 인지질 비히클(PIP3, Biomol, Cat.# PH-107;DOPC/DOPS "Upstate Lipid Blend", Avanti Polar Lipids, Cat.# 790595P)를 사용한다.
상기 인지질은 다음과 같이 제조된다: 5 mg DOPC/DOPS를 200 ㎕의 10 mM Tris(pH 7.4)에 용해시키고, 300 ㎍의 PIP3를 피펫팅에 의해 950 ㎕의 10 mM Tris(pH 7.4)에 재현탁시킨다. 용해된 PIP3 950 ㎕와 용해된 DOPC/DOPS 50 ㎕를 혼합하고, 20℃ 이하의 온도에서 2 시간 동안 항온처리한다. 그 후, 이 혼합물을, 반투명한 인지질 소낭체 제제가 얻어질 때까지 최대 전력으로 30 분 동안 초음파 처리한다. 소낭체 현탁액의 분액을 필요시까지 -80℃에서 동결하였으며, 용해된 DOPC/DOPS도 동일하게 처리하였다.
분석은 384웰 플레이트에서 수행한다. 항온처리는 실온에서 60 분 동안 수행한다. 반응 완충액 혼합물은 최종 부피 25 ㎕로, 10 mM Tris pH 7.4, 10 mM MgC12, 1 mM DTT 및 0.1 mg/ml BSA를 함유한다. 이와는 달리, 활성화 완충액은 50 ng/웰의 Akt1, 20 ng/웰의 PDK1, 1.25 μM 펩티드 기질, 50 μM ATP 및 인지질 소낭체(1:20)를 함유한다. 테스트 화합물은 PDK1에 의한 Akt1의 활성화 전에 DMSO 중의 보존 용액으로부터 첨가한다. 항온처리 후, 비드(IMAP 결합성 제제; Molecular Devices; 1:167)를 첨가하고, 형광 분광을 측정한다(여기 485 nm, 발광 530 nm). 이 데이터의 분석은 생물통계 프로그램을 이용하여 수행한다. 바람직한 화합물은 Akt1 억제의 IC50을 5 μM 이하로 나타낸다.
전술한 분석으로부터 측정된 Akt1(전장 Akt1, 불활성형)의 억제에 대한 대표적인 IC50 값은 하기 표 C에 기재하였으며, 이 표에서 화합물의 번호는 실시예의 번호에 해당한다.
[표 C]
Akt1 활성화의 억제(전체 길이 Akt1, 불활성형):
화합물 IC50(μmol/l)
49, 57, 68 및 69 상기 실시예의 억제값 ≤ 4.4
생화학적 PKA 분석
본 발명에 따른 화합물의 키나제 억제 활성을 조사하기 위해, 세린/트레오닌 키나제, PKA에 대한 플래쉬플레이트에 기초한 분석을 개발하였다. 이 분석은, 96웰 플레이트에서, 기질로서 1 ng/웰의 His-PKA(PanVera, USA; #R3791), 0.5 μM/웰의 PKA 펩티드(#12-394; Upstate, USA), 100 ㎕의 반응 완충액(50 nM HEPES, pH 7.5; 3 mM MgCl2; 3 mM MnCl2; 3 mM Na-오르토바나데이트; 1 mM DTT) 중의 본 발명 화합물(테스트 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO)에 10 mM 용액으로서 용해시키고 후에 희석함) 10 ㎕ 및 100 nM ATP(33P-ATP를 포함함)를 22℃에서 80 분 동안 항온처리함으로써 수행한다. 종결 완충액(2% H3P04, 5 분 동안) 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시키고, 세척 완충액(200 ㎕, 1xPBS)을 사용하여 3회 세척한다. 펩티드 기질로의 33P의 혼입에 의존하여, 검출은 신틸레이터-코팅된 플래쉬 플레이트(Perkin Elmer, USA; #SMP-103)의 표면에 대한 인산화된 펩티드의 부착에 기초한다. 상기 인산화는 플레이트를 플레이트 판독기(Wallac Microbeta; Perkin Elmer, USA)를 사용하여 60초 동안 계측하여 측정한다. 상기 방법을 이용하여 PKA 억제의 IC50을 측정한다. 데이터의 분석은 생물통계 프로그램(GraphPad Prism, USA)을 사용하여 수행한다. 바람직한 화합물은 PKA 억제의 IC50을 약 10 μM 이상으로 나타낸다.
전술한 분석으로부터 측정된 PKA 억제에 대한 대표적인 IC50 값은 하기 표 D에 기재하였으며, 이 표에서 화합물의 번호는 실시예의 번호에 해당한다.
[표 D]
PKA 억제:
화합물 IC50(μmol/l)
46, 47, 64∼66, 68∼73, 75 및 76 상기 실시예는 PKA를 실질적으로 억제하지 않음
세포내 PI3K / Akt 경로 분석
본 발명에 따른 화합물의 세포내 활성을 조사하기 위해, ELISA 기반 분석을 확립하였다. 이 분석은 샌드위치 ELISA 키트(PathScanTM 포스포-Akt1(Ser473); Cell Signaling, USA; #7160)에 기초한 것이다.
이 분석은 인산화된 Akt1 단백질의 내인성 수준을 검출한다. 포스포-Akt (Ser473) 항체(Cell Signaling, USA; #9271)를 마이크로웰에 코팅하였다. 세포 용해물과 항온처리한 후, 인산화된 Akt 단백질은 코팅된 항체에 의해 포획된다. 충분히 세척한 후, Akt1 모노클로날 항체(Cell Signaling, USA; #2967)를 첨가하여 포획된 포스포-Akt1 단백질을 검출한다. 그 후, HRP-결합형 항-마우스 항체(Cell Signaling, USA; #7076)를 사용하여 결합된 검출 항체를 인식한다. HRP 기질(=TMB; Cell Signaling, USA; #7160)을 첨가하여 발색시킨다. 발색된 색상의 흡광도 크기는 인산화된 Akt1 단백질의 양에 비례한다.
MCF7 세포(ATCC HTB-22)를 96웰의 평평판 바닥 플레이트에 10000 세포/웰의 밀도로 파종하였다. 파종한 지 24 시간 후, 에스트로겐 무함유 배지(0.1% 차콜 처리된 FCS를 함유하는 IMEM)를 사용하여 영양을 결핍시켰다. 24 시간 후, 각 화합물 희석액(테스트 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO)에 10 mM 용액으로서 용해시키고 후에 희석함) 1 ㎕를 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고 5% CO2 함유 함습 분위기에서 37℃로 48 시간 동안 항온처리하였다. Akt 인산화를 자극하기 위해, 화합물과 함께 β-헤레굴린(20 ng/ml)을 첨가한다. 비자극 대조군 세포(β-헤레굴린 자극 없음)를 함유하는 웰은 희석 화합물 유무 하에 항온처리한다. 미처리 대조군 세포(화합물 부재)를 함유하는 웰에 0.5% v:v DMSO를 함유하는 배지를 채우고 β-헤레굴린으로 자극하거나 자극하지 않는다.
세포는 비변성 조건 하에 회수하여 1 x 세포 용해 완충액(20 mM Tris (pH 7.5), 150 mM NaCl, 1 mM 에틸렌 디아민테트라아세테이트(EDTA), 1 mM 에틸렌글리콜비스-(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 1% 트리톤 X-100, 2.5 mM 나트륨 피로포스페이트, 1 mM β-글리세로포스페이트, 1 mM Na3V04, 1 g/ml 루펩틴)에서 간단히 초음파 처리하여 용해시킨다. 이 용해물을 4℃에서 10 분 동안 초원심분리하고, 상청액을 새로운 튜브로 옮긴다. 샘플 희석제(20X PBS 중 0.1% 트윈-20, 0.1% 나트륨 아지드)를 마이크로원심분리 튜브에 첨가하고, 세포 용해물 100 ㎕를 튜브로 옮겨서 와류시킨다. 희석된 각 세포 용해물 100 ㎕를 적절한 웰(포스포-Akt(Ser473) 항체 코팅된 마이크로웰(Cell Signaling, USA; #7160)에 첨가하고, 4℃에서 밤새 항온처리한다. 이 플레이트를 1x 세척 완충액(20X PBS 중의 1% 트윈-20, 0.33% 티몰)으로 4회 세척한다. 그 후, 검출 항체(Akt1 (2H10) 모노클로날 검출 항체; Cell Signaling, USA; #2967) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고 37℃에서 1 시간 동안 항온처리한다. 세척 절차는 각 단계 사이에 반복한다. HRP-결합형 2차 항체(항-마우스 IgG HRP-결합형 항체; Cell Signaling, USA; #7076) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하여 37℃에서 30 분 동안 항온처리한다. 그 후, TMB 기질(완충액 중의 0.05% 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘, 0.1% 과산화수소, 복합 폴리펩티드; Cell Signaling, USA; #7160) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고 25℃에서 30 분 동안 항온처리한다. 마지막으로, 종결 용액(0.05% α 및 β 불포화 카르보닐 화합물) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고 이 플레이트를 수초간 가볍게 진탕한다. 종결 용액을 첨가한 지 30분 이내에 450 nm에서 흡광도를 판독한다(Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA). 이 데이터의 분석은 통계 프로그램을 이용하여 수행한다(Excel; Microsoft, USA).
전술한 분석으로부터 측정된 Akt 경로 억제에 대한 대표적인 IC50 값은 하기 표 E에 기재하였으며, 이 표에서 화합물의 번호는 실시예의 번호에 해당한다.
[표 E]
Akt 경로 억제(pAkt-ELISA)
화합물 IC50(μmol/l)
69 6
세포내 pGSK3 분석:
본 발명에 따른 화합물의 세포내 활성을 조사하기 위해, 인산화된 글리코겐 신세타제 키나제 3, GSK3에 대한 ELISA 기반 분석을 확립하였다. 이 분석은 인산화된 CSK3의 내인성 수준을 검출하는 고체상 ELISA에 기초한 것이다(BioSource international, Inc.; 카탈로그 #KH00461). 포스포-GSK3(Ser9) 항체를 마이크로웰에 코팅하였다. 세포 용해물과 항온처리하면, 코팅된 항체는 인산화된 GSK3 단백질을 포획한다. 충분히 세척한 후, GSK3 폴리클로날 항체를 첨가하여, 포획된 포스포-GSK3 단백질을 검출한다. 그 후, HRP-결합형 항-마우스 항체(항-토끼 IgG-HRP)를 첨가하여 결합된 검출 항체를 인식한다. 2차 항온처리와 과잉 항-토끼 IgG-HRP를 제거하기 위한 충분한 세척 후에, 기질 용액을 첨가하며, 이것은 결합된 효소에 의해 활성화되어 발색을 나타낸다. 이러한 발색 생성물의 강도는 최초 표본 내에 존재하는 GSK-3β[pS9]의 농도에 정비례한다.
MCF7 세포(ATCC HTB-22)를 96웰 플레이트에 10000 세포/웰의 밀도로 파종한다. 24 시간 후, 각 화합물 희석액(테스트 화합물을 DMSO에 10 mM 용액으로서 용해시키고 후에 희석함) 1 ㎕를 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 5% CO2 함유 함습 분위기에서 37℃로 48 시간 동안 항온처리한다.
세포를 회수하고 세포 추출 완충액(10 mM Tris, pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM NaF, 20 mM Na4P207, 2 mM Na3V04, 1% 트리톤 X-100, 10% 글리세롤, 0.1% SDS, 0.5% 데옥시콜레이트, 1 mM PMSF) 중에서 가볍게 와류시켜 용해시킨다. 이 용해물을 4℃에서 10 분 동안 원심분리하고 상청액을 새 튜브로 옮긴다. 샘플 희석제(표준 희석 완충액, Biosource) 50 ㎕를 첨가하고, 세포 용해물 100 ㎕를 튜브로 옮겨서 와류시킨다. 각 희석 세포 용해물 100 ㎕를 적절한 웰(포스포-GSK3(Ser9) 항체 코팅 마이크로웰; BioSource)에 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 항온처리한다. 이 플레이트를 1x 세척 완충액(Biosource)으로 4회 세척한다. 검출 항체(GSK3 (Ser9) 검출 항체; BioSource) 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고 실온에서 30 분 동안 항온처리한다. 세척 절차는 각 단계 사이에 반복한다. HRP-결합형 2차 항체(항-마우스 IgG HRP-결합형 항체) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고 실온에서 30 분 동안 항온처리한다. TMB 기질(완충액 중의 0.05% 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘, 0.1% 과산화수소, 복합 폴리펩티드; Biosource)를 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 항온처리한다. 마지막으로, 종결 용액(0.05% α 및 β 불포화 카르보닐 화합물) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고 이 플레이트를 수초간 가볍게 진탕한다. 종결 용액을 첨가한 지 30분 이내에 450 nm에서 흡광도를 측정한다(Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA). 이 데이터의 분석은 통계 프로그램을 이용하여 수행하며(Microsoft Excel, USA), PGSK3 인산화의 억제를 측정한다.
전술한 분석으로부터 측정된 GSK 억제에 대한 대표적인 IC50 값은 하기 표 F에 기재하였으며, 이 표에서 화합물의 번호는 실시예의 번호에 해당한다.
[표 F]
CGK 억제(pGSK3-ELISA):
화합물 IC50(μmol/l)
69 10
세포 증식/세포독성 분석:
본원에 기재된 화합물들의 항증식 활성은, MCF7 및 MDA-MB-468(ATCC HTB-22 및 HTB-132) 세포주 및 알라마 블루(Alamar Blue)(레사주린) 세포 생존능 분석(O'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000)을 이용하여 평가한다. 레사주린은 세포내 데히드로게나제 활성에 의해 형광성 레소루핀으로 환원되며, 생존성 및 증식성 세포와 상관성이 있다. 테스트 화합물을 DMSO에 10 mM 용액으로서 용해하고 후에 희석한다. MCF7 또는 MDA-MB-434 세포를 96 웰의 평평한 바닥 플레이트에 10000 세포/웰(MCF7) 또는 5000 세포/웰(MDA-MB-468)의 밀도로 200 ㎕/웰의 부피로 파종한다. 파종한 지 24 시간 후, 각 화합물 희석액 1 ㎕를 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 각 화합물 희석액은 최소한 2회 중복 샘플로 테스트한다. 미처리 대조군 세포를 함유하는 웰에는 0.5% v:v DMSO를 함유하는 200 ㎕의 DMEM을 채웠다. 그 후, 세포를 기질과 함께 5% 이산화탄소 함유 함습 분위기에서 37℃로 48 시간 동안 항온처리한다. 세포 생존능을 측정하기 위해, 레사주린 용액(Sigma; 90 mg/l) 20 ㎕를 첨가한다. 37℃에서 4 시간 동안의 항온처리 후, 여기 544 nm 및 발광 590 nm에서 형광을 측정한다(Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA). 세포 생존능의 계산을 위해, 미처리 세포로부터의 발광값을 100% 생존능으로 설정하고, 처리된 세포의 발광률을 미처리 세포의 값과 관련하여 설정한다. 생존능은 % 값으로서 표현한다. 세포독성 활성에 대한 화합물의 해당 IC50 값은 비직선 회귀에 의해 농도-효과 곡선으로부터 결정한다. 데이터의 분석은 생물통계 프로그램을 사용하여 수행한다(GraphPad Prism, USA).
전술한 분석으로부터 측정된 항증식/세포독성 효능에 대한 대표적인 IC50 값은 하기 표 G에 기재하였으며, 이 표에서 화합물의 번호는 실시예의 번호에 해당한다.
[표 G]
항증식/세포독성 활성:
화합물 IC50 MCF7(μmol/l) IC50 MDA468(μmol/l)
45, 47, 49, 52, 54, 63, 68,69 및 78 상기 실시예의 억제값 ≤ 16.60 상기 실시예의 억제값 ≤ 6.05
상기 표 A∼G 중 하나 이상에 기재된 화학식 I의 화합물 및 그 염은 본 발명의 바람직한 양태이다.
화학감작 분석
본원에 개시된 화합물들을 아폽토시스 자극에 대하여 암 세포를 감작화시키는 능력에 대하여 평가하였다. 아폽토시스 유도에 대한 효과를 측정하기 위해, 본원에 기재된 화합물들은 단독으로 또는 화학요법제 및 표적화된 암 치료제와 함께 테스트하였다. 암 세포를 96웰 플레이트에 그 각각의 배양 배지 중에 2 x 103∼1 x 104 세포/웰의 농도로 파종하였다. 48∼72 시간 경과 후, 아폽토시스 분석을 다음과 같이 설정한다:
a) 캄프토테신과 같은 화학요법제와의 조합 분석의 경우, 화합물을 표시된 각각의 농도로 첨가하고 이 플레이트를 CO2 항온처리기 중 37℃에서 18 시간 동안 항온처리한다. 캄프토테신 처리를 이용하는 표준 조합 분석의 경우, 동시에 표시된 각각의 농도로 첨가한다.
b) 사멸 수용체 리간드 TRAIL/Apo2L(Research Diagnostics)과 같은 향-아폽토시스제의 첨가를 이용하는 조합 분석의 경우, TRAIL을 첨가하기 1.5 시간 전에 화합물을 첨가하고 이 플레이트를 TRAIL을 첨가한 지 3∼4 시간 후까지 추가로 항온처리한다. 이 과정 중에, 플레이트를 TRAIL 리간드와 함께 2 시간, 3 시간, 4 시간 및 6 시간 동안 항온처리한 다음, 분석을 종료한다.
상기 두 절차에 있어서, 최종 총 부피는 250 ㎕를 초과하지 않는다. 항온 처리를 완료한 후, 세포를 원심분리(200 xg; 10 분, 실온)하여 펠릿으로 만들고, 상청액은 폐기한다. 세포는 용해 완충액을 사용하여 재현탁시키고 RT에서 30 분 동안 항온처리한다(Cell Death Detection ELISAPLUS, Roche, 카탈로그 번호 11 774 425 001). 원심분리를 반복한 후(200 xg; 10 분, 실온), 상청액의 분액을 마이크로플레이트의 스트렙타비딘 코팅 웰로 옮긴다. 그 후, 항온처리하고(2 시간, 실온)와, 상청액 중의 뉴클레오솜과 2종의 모노클로날 항체, 항-히스톤(비오틴 표지) 및 항-DNA(퍼옥시다제 접합형; Cell Death Detection ELISAPLUS, Roche, 카탈로그 번호 11 774 425 001)와의 결합을 실시한다. 항체-뉴클레오솜 복합체는 마이크로플레이트에 결합된다. 고정화된 항체-히스톤 복합체는 실온에서 3회 세척하여 면역반응성이 없는 세포 성분들을 제거한다. 기질 용액(ABTS; Cell Death Detection ELISAPLUS, Roche, 카탈로그 번호 11 774 425 001)을 첨가하고, 샘플을 실온에서 15 분 동안 항온처리하였다. 발색 생성물의 양(즉, 고정화된 항체-히스톤 복합체의 양)은 분광광도계로 측정한다(405 nm에서의 흡광도). 데이터는 양성 대조군으로서 시스플라틴을 사용하여 활성 백분율(%)로서 표현한다. 50 μM의 시스플라틴에 의한 아폽토시스 유도를 임의로 100 시스플라틴 단위(100 CPU)로서 정의한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이 화합물 염:
    상기 식 중,
    R1은 Ar1, Har1, Aa1, Hh1, Ah1 또는 Ha1이고, 여기서
    Ar1은 페닐, R11- 및/또는 R12-치환된 페닐, 나프틸, R13-치환된 나프틸 또는 플루오레닐이며, 여기서
    R11은 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 할로겐, 페녹시, 1-4C-알킬카르보닐 또는 페닐-1-4C-알콕시이고,
    R12는 1-4C-알콕시이며,
    R13은 1-4C-알콕시이고
    Har1은 R14에 의해 임의로 치환되고, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노-시클릭, 융합 비- 또는 트리-시클릭 5~14원 헤테로아릴 라디칼이며, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서
    R14는 1-4C-알킬 또는 페닐설포닐이며,
    Aa1은 R15에 의해 임의로 치환되고, 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이며, 상기 아릴기는 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단일 결합으로 서로 결합되며, 여기서
    R15은 할로겐이고,
    Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며, 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단일 결합으로 서로 결합되어 있으며,
    Ah1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴기, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴기로 이루어진 아릴헤테로아릴 라디칼이고, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 단일 결합으로 서로 결합되며,
    Ha1은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴기로 이루어진 헤테로아릴아릴 라디칼이며, 상기 헤테로아릴기 및 아릴기는 단일 결합으로 서로 결합되어 있고,
    R2는 수소, 할로겐 또는 1-4C-알킬이며,
    R3는 -U-Ar2 또는 -V-Har2이고, 여기서
    U는 결합, 1-4C-알킬렌 또는 아미노-1-4C-알킬로 치환된 1-4C-알킬렌이며,
    Ar2는 페닐, 또는 R31- 및/또는 R32- 및/또는 R321-치환된 페닐이고, 여기서
    R31은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미디노, 또는 -W-R311이며, 여기서
    W는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
    R311은 -N(R312)R313, 할로겐 또는 Het1이며, 여기서
    R312는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
    R313은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이며,
    Het1은 R314에 의해 임의로 치환되고, 모노시클릭 3~7원 포화 헤테로시클릭 고리이며, 이 고리는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 W 부분에 결합되며, 여기서
    R314는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
    R32가 1-4C-알콕시 또는 할로겐이거나,
    서로 오르토 위치에서 페닐 고리에 결합되어 있는 R31 및 R32가 함께 1-2C-알킬렌디옥시기를 형성하며,
    R321은 1-4C-알콕시이고,
    V는 결합이며,
    Har2는 R33 및/또는 R34에 의해 임의로 치환되고, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 5~10원 불포화 또는 부분 포화 헤테로아릴 라디칼이고, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서
    R33은 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, 또는 -W-R311이고,
    R34은 1-4C-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 디벤조푸란-4-일, 디벤조티오펜-4-일, 4-벤질옥시-페닐, 4-페녹시-페닐 또는 티안트렌-1-일이고,
    R2는 수소 또는 메틸이며,
    R3은 -U-Ar2, -V-Har2 또는 2-아미노-페닐이고, 여기서
    U는 결합이며,
    Ar2는 3-(R31)-페닐, 4-(R31)-페닐 또는 3-(R31)- 또는 4-(R31)-플루오로페닐이고, 여기서
    R31은 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬, 시아노, 염소, 아미디노, -W-R311, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-3-일이며, 여기서
    W가 결합이고,
    R311이 -N(R312)R313이며, 여기서
    R312가 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-에틸 또는 tert-부톡시카르보닐이고,
    R313이 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는
    W가 메틸렌, 에틸렌 또는 1,1-디메틸-메틸렌이며,
    R311이 -N(R312)R313 또는 브롬이고, 여기서
    R312가 수소, 1-4C-알킬 또는 tert-부톡시카르보닐이고,
    R313이 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는
    U가 메틸렌 또는 에틸렌이고,
    Ar2가 페닐 또는 3-(R31)- 또는 4-(R31)-페닐이며, 여기서
    R31이 불소, 1-4C-알콕시 또는 아미노메틸이거나,
    또는
    U가 결합 또는 아미노메틸-메틸렌이며,
    Ar2가 3,4-디클로로페닐이고,
    V는 결합이며,
    Har2는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 R33-치환된 피리딜이고, 여기서
    R33은 아미노메틸 또는 트리플루오로메틸
    인 화합물 및 이 화합물의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    치환체 -N(H)C(O)R3가 페닐 고리가 피리미딘-아미노 부분에 결합된 결합 위치에 대해 메타 위치에 결합하는 경우, R1은 Har1, Ah1 또는 Hh1가 아닌 것
    을 조건으로 하는 것인 화합물 및 이 화합물의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia로 표시되는 것인 화합물 및 이 화합물의 염:
  5. 제1항에 있어서, 제4항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia로 표시되고, 여기서
    R1은 디벤조티오펜-4-일, 4-벤질옥시-페닐, 티안트렌-1-일 또는 디벤조푸란-4-일이고,
    R2는 수소 또는 메틸이며,
    R3은 -U-Ar2, -V-Har2 또는 2-아미노-페닐이고, 여기서
    U는 결합이며,
    Ar2는 3-(R31)-페닐, 4-(R31)-페닐 또는 3-(R31)- 또는 4-(R31)-플루오로페닐이고, 여기서
    R31은 아미디노, -W-R311, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-3-일이며, 여기서
    W가 결합이고,
    R311이 -N(R312)R313이며, 여기서
    R312이 수소, 메틸 또는 2-메톡시에틸이고,
    R313이 메틸이거나,
    또는
    W가 메틸렌, 에틸렌 또는 1,1-디메틸-메틸렌이고,
    R311이 -N(R312)R313이며, 여기서
    R312가 수소 또는 메틸이고,
    R313가 수소이거나,
    또는
    U가 메틸렌이고,
    Ar2가 4-(아미노메틸)-페닐이거나,
    또는
    U가 아미노메틸-메틸렌이고,
    Ar2가 3,4-디클로로페닐이며,
    V는 결합이고,
    Har2가 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐 또는 R33-치환된 피리딜이고, 여기서
    R33은 아미노메틸
    인 화합물 및 이 화합물의 염.
  6. 제1항에 있어서, 제4항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia로 표시되고, 여기서
    R1은 디벤조푸란-4-일이고,
    R2는 수소이며,
    R3은 -U-Ar2 또는 -V-Har2이고, 여기서
    U는 결합이며,
    Ar2는 3-(R31)-페닐, 4-(R31)-페닐 또는 2-플루오로-4-(R31)-페닐이고, 여기서
    R31은 아미디노 또는 -W-R311이며, 여기서
    W는 메틸렌, 에틸렌 또는 1,1-디메틸-메틸렌이고,
    R311은 -N(R312)R313이며, 여기서
    R312는 수소 또는 메틸이고,
    R313은 수소이며,
    V는 결합이고,
    Har2는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 또는 R33-치환된 피리딜이며, 여기서
    R33은 아미노메틸
    인 화합물 및 이 화합물의 염.
  7. 제1항에 있어서, 제4항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia로 표시되고, 여기서
    R1은 디벤조푸란-4-일이고,
    R2는 수소이고,
    R3은 -U-Ar2이며, 여기서
    U는 결합이고,
    Ar2는 3-(R31)-페닐 또는 4-(R31)-페닐이며, 여기서
    R31은 아미디노 또는 -W-R311이고, 여기서
    W는 메틸렌이며,
    R311은 -N(R312)R313이고, 여기서
    R312는 수소이며,
    R313은 수소
    인 화합물 및 이 화합물의 염.
  8. 제1항에 있어서, 제4항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia로 표시되고, 여기서
    R1은 디벤조푸란-4-일이고,
    R2는 수소이며,
    R3는 -V-Har2이고, 여기서
    V는 결합이며,
    Har2가 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일이거나, 또는
    Har2가 R33-치환된 피리딜이고,
    여기서 R33은 아미노메틸이며,
    예컨대, Har2는 6-(R33)-피리드-3-일, 6-(R33)-피리드-2-일, 2-(R33)-피리드-4-일, 4-(R33)-피리드-2-일 또는 5-(R33)-피리드-2-일이고,
    여기서 R33은 아미노메틸
    인 화합물 및 이 화합물의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 질병 치료에 사용되는 것인 화합물.
  10. 하나 이상의 통상의 약학적 부형제 및/또는 담체와 함께 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  11. 포유동물에서 양성 또는 악성의 과증식성 질병 및/또는 아폽토시스 유도에 반응성인 질환을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 치료법에서 개별적, 순차적, 동시적 또는 시차적 사용을 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물로부터 선택된 하나 이상의 제1 활성 성분 및 화학치료적 항암제 및 표적 특이적 항암제로부터 선택된 하나 이상의 제2 활성 성분을 포함하는 조합물.
  12. 특정 경로 또는 신호 전달망 내에서 PKB/Akt와 같은 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 오조절 기능에 의해 매개된 질병, 예컨대 양성 또는 악성의 과증식성 질병 및/또는 아폽토시스 유도에 반응성인 질환의 치료, 예방 또는 개선에 사용하기 위한 약학 조성물의 제조용인 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 암과 같은 양성 또는 악성 종양 형성의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물의 제조용인 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 환자 내 양성 또는 악성의 과증식성 질병 및/또는 아폽토시스 유도에 반응성인 질환의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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