CN104513238A - 抗菌有机化合物及其制备方法和抗菌药物 - Google Patents

抗菌有机化合物及其制备方法和抗菌药物 Download PDF

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CN104513238A CN201410747691.1A CN201410747691A CN104513238A CN 104513238 A CN104513238 A CN 104513238A CN 201410747691 A CN201410747691 A CN 201410747691A CN 104513238 A CN104513238 A CN 104513238A
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蒋雄杰
姚向涛
黄权华
练慧君
赖宝林
程磊
吴海华
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种抗菌有机化合物及其制备方法和抗菌药物。该抗菌有机化合物的分子结构式如说明书中(Ⅰ)式所述。其制备方法包括获取如说明书分子结构式A所示的化合物A和将化合物A与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷缩合反应的步骤。该抗菌有机化合物具有抗菌作用，尤其对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)具有明显的抑菌效果。其制备方法工艺简单，生产成本低，抗菌有机化合物的得率高。

Description

抗菌有机化合物及其制备方法和抗菌药物
技术领域
本发明属于有机药物合成技术领域，具体的说是涉及一种抗菌有机化合物及其制备方法和一种抗菌药物。
背景技术
感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，是引起患者死亡的最常见的原因之一。自古以来，人类就与引起疾病的细菌作斗争，但是成果寥寥。自1929年亚历山大·弗莱明发现青霉素以来，人类以智慧和技术在这场战役中屡屡得胜。然而随着抗生素的使用及滥用，细菌逐渐出现耐药性。这犹如细菌和人类之间的赛跑，细菌不断地产生对那些常用抗生素有抗药性的突变菌株，这已经成为世界抗感染治疗领域面临的严峻挑战。人类则百折不挠地寻找细菌还没来得及形成抗药性的化合物。但是由于新型抗生素的开发速度低于菌株产生耐药性的速度，耐药性细菌发展更加肆虐。
全世界每年大约有50％的抗生素被滥用，而中国抗生素的滥用比例甚至接近80％。由于抗生素的滥用问题日益加重，致病细菌迅速适应了抗生素的环境，临床上表现出多重耐药性，各种“超级细菌”相继诞生，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、抗万古霉素肠球菌(VRE)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)、多重抗药性结核杆菌(MDR-TB)以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)等。随着抗生素的使用及滥用，“超级细菌”家族呈现出迅速壮大的趋势。因此研制新型的、对抗“超级细菌”的药物具有重大的社会意义。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是一种对异恶唑青霉素(如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林)具有耐药性的金黄色葡菌球菌株，目前也被称为“超级细菌”。它是临床常见病原菌，能产生多种毒素、酶及抗原蛋白，具有较强的致病力，是造成医院和社区获得血流感染、皮肤及软组织感染和肺炎的主要的致病菌。它对目前已经批准的所有与甲氧西林相同结构的β-内酰胺类抗生素产生了耐药。此外，MRSA还可通过改变抗生素作用靶点，产生修饰酶，降低膜通透性产生大量PABA等不同机制，对大环内脂类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类、利福平等抗菌药物产生耐药，导致该菌所致的感染治疗极为棘手，病死率高。MRSA感染的流行，已经成为严峻的临床及公共卫生问题。
MRSA自1961年在英国发现首例以来，其分离率逐年增加。20世纪80年代初期，MRSA开始爆发流行，已成为医院感染重要的致病菌。90年代末，科学家发现MRSA对唯一有效的糖肽类抗生素敏感性也下降，人类又一次高度重视新型抗感染药物的开发和研究。据报道，30％-50％患者的皮肤和鼻咽部，都有金黄色葡萄球菌定植。这种定植是医院感染的源头，极易将出入医院的正常人群感染为病菌携带者，再进行更为广泛的病菌传播。
综上所述，MRSA的积极有效预防、控制及治疗迫在眉睫，同时探索新的抗MRSA的药物已经刻不容缓，势在必行。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种抗菌有机化合物及其制备方法和抗菌药物，以克服现有抗生素对MRSA的抗菌药效不明显的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一种抗菌有机化合物，其分子结构式为下述(Ⅰ)：
以及，一种抗菌有机化合物的制备方法，包括如下步骤：
获取有机化合物A：
将所述有机化合物A与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷溶于反应溶剂中于5-10℃下进行缩合反应，后进行萃取、纯化处理，得到如下结构式为(Ⅰ)所示的抗菌有机化合物：
以及，一种抗菌药物，其含有上述抗菌有机化合物。
上述抗菌有机化合物具有抗菌作用，尤其对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)具有明显的抑菌效果。
上述抗菌有机化合物的制备方法所制备的目标产物抗菌有机化合物得率高，纯度高。另外其工艺简单，对设备和反应条件要求低，使得该方法可以工业化生产抗菌有机化合物，降低该抗菌有机化合物的生产成本。
上述抗菌药物由于含有本发明抗菌有机化合物，因此，该抗菌药物具有抗菌作用，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)具有明显的抑菌效果，且成本低。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种具有抗菌，特别是对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)具有抗菌作用的抗菌有机化合物，其分子结构式为下述(Ⅰ)：
该分子结构式(Ⅰ)所示的抗菌有机化合物由米诺环素环基团与二氮杂双环[4.3.0]壬烷基团在特定的连接位进行连接而成，赋予该抗菌有机化合物具有抗菌作用，尤其对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)具有明显的抑菌效果。
相应地，在上述分子结构式(Ⅰ)所示的抗菌有机化合物的基础上，本发明还提供了一种制备上述分子结构式(Ⅰ)所示的抗菌有机化合物的方法。该方法包括如下步骤：
步骤S01：获取有机化合物A：
步骤S02：将步骤S01中获取的所述有机化合物A与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷溶于反应溶剂中于5-10℃下进行缩合反应，后进行萃取、纯化处理，得到如下结构式为(Ⅰ)所示的抗菌有机化合物：
具体地，在一实施例中，上述步骤S01中的有机化合物A获取方法如下：
将9-氨基米诺环素盐酸盐溶解于含有第二碱性催化剂的第二反应溶剂中，将溴乙酰溴溶液加入所述第二反应溶剂中于0-5℃下与所述9-氨基米诺环素盐酸盐进行反应，生成所述有机化合物A。该有机化合物A获取方法的化学反应式如下(1)式所示：
该方法在第二碱性催化剂存在下，直接将反应物进行混合反应，且只需控制反应的温度，因此，该反应对环境要求很低，降低了生产成本，而且得率高，如下文实施例1中的得率高达76％。在该化学反应式(1)中第二碱性催化剂可用碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾等无机碱中的一种或几种。
为了进一步提高有机化合物A的得率和反应速率，在一实施例中，所述第二碱性催化剂与9-氨基米诺环素盐酸盐的摩尔为2-12：1。在具体实施例中，第二碱性催化剂与9-氨基米诺环素盐酸盐的摩尔为2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、11：1、12：1。
在另一实施例中，所述9-氨基米诺环素盐酸盐与溴乙酰溴的摩尔比为1：1-2。
在又一实施例中，该第二反应溶剂选用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲基吡咯烷酮中的至少一种。另外，该第二反应溶剂的用量可以按照常规用量进行控制，为了提高反应速率，在一实施例中，该控制9-氨基米诺环素盐酸盐在第二反应溶剂的质量浓度为2-5％。
待化学反应式(1)的反应结束后，还包括对产物有机化合物A进行纯化处理。在一实施例中，该纯化方法如下：
a.将反应液倒入冰水中进行混合处理后进行固液分离，收集滤饼，
b.将该滤饼用二氯甲烷溶解，向二氯甲烷溶液中加入冰水进行第一次萃取处理，收集第一有机层；
c.有机层用0-5℃的冷盐酸溶液进行第二次萃取处理，收集水层；
d.将水层用调节pH 8.0-8.5后加入二氯甲烷进行第三次萃取处理，收集第二有机层，真空干燥得到淡黄色固体化合物，即有机化合物A。
上述步骤S02中，由上述步骤S01中获取的有机化合物A与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的化学反应式如下述(2)式所示：
该化学反应式(2)中的缩合反应在5-10℃下进行，其原子利用率高，其他副产物少。为了进一步提高结构式(Ⅰ)所示的抗菌有机化合物的得率，该一实施例中，有机化合物A与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷间的缩合反应的方法如下：
将所述有机化合物A与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷溶解于含有第一碱催化剂的第一反应溶剂中，在5-10℃反应24-30小时。
其中，在一些具体实施例中，所述第一碱催化剂与有机化合物A的摩尔比为4-24：1。在一些具体实施例中，该第一碱催化剂与有机化合物A的摩尔比为4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、12：1、14：1、18：1、20：1、22：1、24：1。
在另一些具体实施例中，该化学反应式(2)中第一碱性催化剂可用碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾等无机碱中的一种或几种。另外，该第一碱性催化剂与第二碱性催化剂可以相同或不同。
在另一些具体实施例中，所述有机化合物A与所述(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1：1-2。
在又一些具体实施例中，该第一反应溶剂也即是步骤S02中所述的反应溶剂选用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲基吡咯烷酮中的至少一种。另外，该第一反应溶剂的用量可以按照常规用量进行控制，为了提高反应速率，在一实施例中，该控制有机化合物A在第第一反应溶剂的质量浓度为2-5％。
为了获得纯的抗菌有机化合物，待化学反应式(2)的反应结束后，还包括对产物抗菌有机化合物进行萃取、纯化处理的过程。在一实施例中，该萃取、纯化方法如下：
e.将所述缩合反应后的反应液倒入冰水中，混合后加入二氯甲烷进行第一次萃取处理，收集第一有机层；
f.将收集的所述有机层用0-5℃冷盐酸溶液进行第二次萃取处理，收集水层；
g.将收集的所述水层调节pH 8.0-8.5，加入二氯甲烷进行第三次萃取处理，收集第二有机层；
h.将收集的所述第二有机层真空干燥后的粗品悬浮于甲醇/丙酮的混合液中，加热至40-45℃，搅拌至溶液澄清后将温度缓慢降到0-5℃，静置结晶，过滤，洗涤，得到纯的如分子结构式(1)所示的抗菌有机化合物。
因此，上述抗菌有机化合物的制备方法原子利用率高，目标产物抗菌有机化合物的得率高，纯度高。另外其工艺简单，对设备和反应条件要求低，使得该方法可以工业化生产抗菌有机化合物，降低该抗菌有机化合物的生产成本。
相应地，在上文所述的抗菌有机化合物及其制备方法的基础上，本发明实施例进一步提供了一种抗菌药物，该抗菌药物含有上文所述的抗菌有机化合物或由上文所述的抗菌有机化合物的制备方法所制备的抗菌有机化合物。
另外，可以根据临床应用的需要，该抗菌药物为口服、注射剂型。
正是由于上述抗菌药物及其制备方法具有如上述的抗菌作用，得率高，生成成本低，因此，该抗菌药物具有抗菌作用，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)具有明显的抑菌效果，且成本低。
现结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
一种抗菌有机化合物及其制备方法。抗菌有机化合物的分子结构式为上文的(Ⅰ)式所示。
其制备方法如下：
S11：9-氨基米诺环素盐酸盐(0.51g，1mM),碳酸钾(1.38克，10mM)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，此悬浮液在0-5℃搅拌。溴乙酰溴(0.21g,1mM)溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中，此溶液慢慢滴加到9-氨基米诺环素的溶液中，控制反应温度在0-5℃继续搅拌8h，反应液倒入200mL冰水中，搅拌10分钟，收集滤饼。滤饼用100mL二氯甲烷溶解，并用100mL冰水萃取，收集有机层。有机层用冷盐酸溶液(2M,100mL)(0-5℃),收集水层，水层用30％的氨水调节pH 8.0，水层用二氯甲烷(100mL)萃取，收集有机层，真空干燥得到淡黄色固体化合物A(0.45g,0.76mM),收率76％；其化学反应式如上文所述的化学反应式(1)所示。
将产物黄色固体化合物A进行1H-NMR分析，结果为1H-NMR(CD3OD，400Hz):δ8.5(s,1H),7.1(s,1H),4.2(s,2H),3.9(s,1H),3.20-3.25(m,1H),2.98(s,6H),2.92(s,6H),2.75-2.80(m,1H),2.20-2.27(m,2H),1.60-1.70(m,1H)；Mass(ESI):m/z 593[M+H]+。由该结果可知，确认产物黄色固体化合物A为如下化学反应式中化合物A所述的分子结构。
S12：化合物A(0.29克,0.5mM)、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(0.63克，5mM)、碳酸钾(0.28克，2mM)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应温度控制在40℃反应24小时。反应液倒入200mL冰水中，搅拌10分钟，加入100mL二氯甲烷，萃取并收集有机层。有机层用冷盐酸溶液(2M,100mL)(0-5℃)萃取,收集水层，水层用30％的氨水调节pH 8.0，水层用二氯甲烷(100mL)萃取，收集有机层，真空干燥得到粗品(0.20g，0.31mM)，收率62％。其化学反应式如上文所述的化学反应式(2)所示。
对步骤S12真空干燥得到粗品精制提纯：取粗品0.20g，悬浮于50mL甲醇/丙酮(1:1)的混合液中，溶液加热至40℃，搅拌，至溶液澄清，温度慢慢降到0℃，静置结晶，过滤，得到纯品0.10g，收率50％。1H-NMR(CD3OD，400Hz):δ8.2(s,1H),7.1(s,1H),3.9(s,1H),3.4(s 2H),3.20-3.25(m,1H),2.98(s,6H),2.92(s,6H),2.69-2.80(m,4H),2.10-2.45(m,6H),1.45-1.71(m,6H)；Mass(ESI):m/z 639[M+H]+
实施例2
一种抗菌有机化合物及其制备方法。抗菌有机化合物的分子结构式为上文的(Ⅰ)式所示。
其制备方法如下：
S21：9-氨基米诺环素盐酸盐(0.51g，1mM),碳酸铯(12mM)加入N,N-二甲基乙酰胺(12mL)中，此悬浮液在0-5℃搅拌。溴乙酰溴(0.42g,2mM)溶解在10mL N,N-二甲基乙酰胺中，此溶液慢慢滴加到9-氨基米诺环素的溶液中，控制反应温度在0-5℃继续搅拌8h，反应液倒入200mL冰水中，搅拌10分钟，收集滤饼。滤饼用100mL二氯甲烷溶解，并用100mL冰水萃取，收集有机层。有机层用冷盐酸溶液(2M,100mL)(0-5℃),收集水层，水层用30％的氨水调节pH 8.3，水层用二氯甲烷(100mL)萃取，收集有机层，真空干燥得到淡黄色固体化合物A(0.43g,0.71mM),收率71％。
S22：化合物A(0.35克,0.6mM)、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(0.63克，5mM)、碳酸铯(12mM)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，反应温度控制在44℃反应28小时。反应液倒入200mL冰水中，搅拌10分钟，加入100mL二氯甲烷，萃取并收集有机层。有机层用冷盐酸溶液(2M,100mL)(0-5℃)萃取,收集水层，水层用30％的氨水调节pH 8.5，水层用二氯甲烷(100mL)萃取，收集有机层，真空干燥得到粗品(0.19g，0.30mM)，收率60％。
实施例3
一种抗菌有机化合物及其制备方法。抗菌有机化合物的分子结构式为上文的(Ⅰ)式所示。
其制备方法如下：
S31：9-氨基米诺环素盐酸盐(0.51g，1mM),碳酸钠(11mM)加入二甲亚砜(12mL)中，此悬浮液在0-5℃搅拌。溴乙酰溴(0.25g,1.2mM)溶解在10mL二甲亚砜中，此溶液慢慢滴加到9-氨基米诺环素的溶液中，控制反应温度在0-5℃继续搅拌8h，反应液倒入200mL冰水中，搅拌10分钟，收集滤饼。滤饼用100mL二氯甲烷溶解，并用100mL冰水萃取，收集有机层。有机层用冷盐酸溶液(2M,100mL)(0-5℃),收集水层，水层用30％的氨水调节pH 8.0，水层用二氯甲烷(100mL)萃取，收集有机层，真空干燥得到淡黄色固体化合物A(0.38g,0.65mM),收率65％。
S32：化合物A(0.29克,0.5mM)、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(0.24克，2mM)、碳酸氢钾(11mM)溶解于二甲亚砜(11mL)中，反应温度控制在45℃反应26小时。反应液倒入200mL冰水中，搅拌10分钟，加入100mL二氯甲烷，萃取并收集有机层。有机层用冷盐酸溶液(2M,100mL)(0-5℃)萃取,收集水层，水层用30％的氨水调节pH 8.3，水层用二氯甲烷(100mL)萃取，收集有机层，真空干燥得到粗品(0.15g，0.25mM)，收率50％。
实施例4
一种抗菌有机化合物及其制备方法。抗菌有机化合物的分子结构式为上文的(Ⅰ)式所示。
其制备方法如下：
S11：9-氨基米诺环素盐酸盐(0.51g，1mM),碳酸钠(0.42克，4mM)加入二甲亚砜(10mL)中，此悬浮液在0-5℃搅拌。氯乙酰氯(0.14g,1.2mM)溶解在10mL二甲亚砜中，此溶液慢慢滴加到9-氨基米诺环素的溶液中，控制反应温度在5-10℃继续搅拌10h，反应液倒入200mL冰水中，搅拌10分钟，收集滤饼。滤饼用100mL二氯甲烷溶解，并用100mL冰水萃取，收集有机层。有机层用冷盐酸溶液(2M,100mL)(0-5℃),收集水层，水层用30％的氨水调节pH 8.0，水层用二氯甲烷(100mL)萃取，收集有机层，真空干燥得到淡黄色固体化合物A(0.30g,0.58mM),收率58％。
S12：化合物A(0.29克,0.5mM)、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(0.12克，1mM)、碳酸钠(1.27克，12mM)溶解于二甲亚砜(11mL)中，反应温度控制在44℃反应30小时。反应液倒入200mL冰水中，搅拌10分钟，加入100mL二氯甲烷，萃取并收集有机层。有机层用冷盐酸溶液(2M,100mL)(0-5℃)萃取,收集水层，水层用30％的氨水调节pH 8.0，水层用二氯甲烷(100mL)萃取，收集有机层，真空干燥得到粗品(0.19g，0.3mM)，收率60％。
实施例5
一种抗菌有机化合物及其制备方法。抗菌有机化合物的分子结构式为上文的(Ⅰ)式所示。
其制备方法如下：
S11：9-氨基米诺环素盐酸盐(0.51g，1mM),碳酸钠(1.06克，10mM)加入二甲亚砜(10mL)中，此悬浮液在0-5℃搅拌。氯乙酰氯(0.11g,1mM)溶解在10mL二甲亚砜中，此溶液慢慢滴加到9-氨基米诺环素的溶液中，控制反应温度在5-10℃继续搅拌10h，反应液倒入200mL冰水中，搅拌10分钟，收集滤饼。滤饼用100mL二氯甲烷溶解，并用100mL冰水萃取，收集有机层。有机层用冷盐酸溶液(2M,100mL)(0-5℃),收集水层，水层用30％的氨水调节pH 8.0，水层用二氯甲烷(100mL)萃取，收集有机层，真空干燥得到淡黄色固体化合物A(0.30g,0.58mM),收率58％。
S12：化合物A(0.29克,0.5mM)、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(0.06克，0.5mM)、碳酸铯(3.25克，10mM)溶解于甲基吡咯烷酮(11mL)中，反应温度控制在44℃反应30小时。反应液倒入200mL冰水中，搅拌10分钟，加入100mL二氯甲烷，萃取并收集有机层。有机层用冷盐酸溶液(2M,100mL)(0-5℃)萃取,收集水层，水层用30％的氨水调节pH 8.5，水层用二氯甲烷(100mL)萃取，收集有机层，真空干燥得到粗品(0.22g，0.34mM)，收率68％。
实施例6
一种抗菌有机化合物及其制备方法。抗菌有机化合物的分子结构式为上文的(Ⅰ)式所示。
其制备方法如下：
S11：9-氨基米诺环素盐酸盐(0.51g，1mM),碳酸铯(0.65克，2mM)加入N,N-二甲基乙酰胺(12mL)中，此悬浮液在0-5℃搅拌。溴乙酰溴(0.21g,1mM)溶解在10mL N,N-二甲基乙酰胺中，此溶液慢慢滴加到9-氨基米诺环素的溶液中，控制反应温度在0-5℃继续搅拌8h，反应液倒入200mL冰水中，搅拌10分钟，收集滤饼。滤饼用100mL二氯甲烷溶解，并用100mL冰水萃取，收集有机层。有机层用冷盐酸溶液(2M,100mL)(0-5℃),收集水层，水层用30％的氨水调节pH 8.3，水层用二氯甲烷(100mL)萃取，收集有机层，真空干燥得到淡黄色固体化合物A(0.40g,0.69mM),收率69％。
S12：化合物A(0.29克,0.5mM)、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(0.63克，5mM)、碳酸铯(1.63克，5mM)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，反应温度控制在40℃反应24小时。反应液倒入200mL冰水中，搅拌10分钟，加入100mL二氯甲烷，萃取并收集有机层。有机层用冷盐酸溶液(2M,100mL)(0-5℃)萃取,收集水层，水层用30％的氨水调节pH 8.5，水层用二氯甲烷(100mL)萃取，收集有机层，真空干燥得到粗品(0.21g，0.32mM)，收率64％。
抗菌实验
将实施例1制备的分子结构式为(Ⅰ)的抗菌有机化合物进行体外抗菌实验测试：
1.试剂：替加环素(tigecycline；商品名Tygacil)购自美国WYETH公司；
2.体外抗菌实验方法：采用二倍琼脂稀释法测定式实施例1提供的结构式为(Ⅰ)的抗菌有机化合物和替加环素对30株金葡萄球菌(MRSA)的最低抑菌浓度(MIC)。即先将两种抗生素分别以不同浓度PH的无菌磷酸盐缓冲液倍比稀释成不同浓度，将各浓度的药液各10ml，分别加入到已溶化并冷至50℃左右的M-H琼脂中，立即倾注平皿，使培养基的抗生素最终浓度依次为0.008、0.015、0.03、0.06、0.125、0.025、0.05、1、2、4、8、16、32、64、128、256mg/L。用微量多点接种仪将105CFU/ml菌悬液接种到含不同浓度抗生素的上述琼脂平板表面，置35℃培养24h观察结果，以抑制细菌声场的最低抗生素浓度确定为MIC。分别统计MIC范围、MIC50、MIC90。
3.体外抗菌实验结果：
由2节中方法的实验结果如下述表1所示
表1抗菌有机化合物对MRSA体外抗菌活性比较
抗菌药物 MIC范围(mg/L) MIC50(mg/L) MIC90(mg/L)
替加环素 0.125-4 0.5 2
抗菌有机化合物 0.06-2 0.3 0.8
由表1可知，本发明实施例提供的抗菌有机化合物对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)具有明显的抑菌效果，且抑菌效果明显优于替加环素。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种抗菌有机化合物，其分子结构式为下述(Ⅰ)：
2.一种抗菌有机化合物的制备方法，包括如下步骤：
获取有机化合物A：
将所述有机化合物A在与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷溶于反应溶剂中于40-45℃下进行缩合反应，后进行萃取、纯化处理，得到如下结构式为(Ⅰ)所示的抗菌有机化合物：
3.根据权利要求2所述的抗菌有机化合物的制备方法，其特征在于：所述有机化合物A与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷间的缩合反应的方法如下：
将所述有机化合物A与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷溶解于含有碱催化剂的第一反应溶剂中，在5-10℃反应24-30小时。
4.根据权利要求3所述的抗菌有机化合物的制备方法，其特征在于：所述碱催化剂与有机化合物A的摩尔比为4-24：1
所述有机化合物A与所述(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1：1-10。
5.根据权利要求2所述的抗菌有机化合物的制备方法，其特征在于：获取所述有机化合物A的方法如下：
将9-氨基米诺环素盐酸盐溶解于含有碱性催化剂的第二反应溶剂中，将溴乙酰溴溶液加入所述第二反应溶剂中于0-5℃下与所述9-氨基米诺环素盐酸盐进行反应，生成所述有机化合物A。
6.根据权利要求5所述的抗菌有机化合物的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂与9-氨基米诺环素盐酸盐的摩尔为2-12：1。
所述9-氨基米诺环素盐酸盐与溴乙酰溴的摩尔为1：1-2。
7.根据权利要求2-6任一所述的抗菌有机化合物的制备方法，其特征在于：对所述缩合反应后的反应液进行萃取、纯化处理的方法如下：
将所述缩合反应后的反应液倒入冰水中，混合后加入二氯甲烷进行第一次萃取处理，收集第一有机层；
将收集的所述有机层用0-5℃冷盐酸溶液进行第二次萃取处理，收集水层；
将收集的所述水层调节pH 8.0-8.5，加入二氯甲烷进行第三次萃取处理，收集第二有机层；
将收集的所述第二有机层真空干燥后的粗品悬浮于甲醇/丙酮的混合液中，加热至40-45℃，搅拌至溶液澄清后将温度缓慢降到0-5℃，静置结晶，过滤。
8.一种抗菌药物，其特征在于，所述抗菌药物含有权利要求1所述的抗菌有机化合物或由权利要求2-7任一所述的抗菌有机化合物的制备方法所制备的抗菌有机化合物。
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WO2013013504A1 (zh) * 2011-07-26 2013-01-31 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物

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