CN114315898B - 一种磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法及注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法及注射剂，属于有机合成技术领域，包括：(1)将2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑、联硼酸频那醇酯、Pd系催化剂、KOAc混合，加热反应，加入水和(5R)‑3‑(4‑溴‑3‑氟苯基)‑5‑羟甲基恶唑烷‑2‑酮、K2CO3反应，冷却析晶，过滤，洗涤，干燥，得到中间体T1；(2)将中间体T1、三乙胺、三氯氧磷混合反应，冷水淬灭反应，过滤，洗涤，干燥，精制，得到磷酸特地唑胺。本发明的制备方法反应条件温和、催化效率高、操作安全、环境友好、收率高、制得的产品纯度高、生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法及注射剂。
背景技术
革兰阳性菌所致皮肤软组织感染(SSSIs)、肺炎、败血症以及心内膜炎等感染性疾病的治疗在现代医学发达的今天仍然面临严峻挑战。以耐甲氧西林金葡菌(MRSA)为例，甲氧西林临床应用2年后即出现MRSA，此后50多年，该菌在世界各地医院中广泛传播。上世纪90年代初以来，社区获得性MRSA(CA－MRSA)出现并在全球播散，改变了MRSA感染仅发生在医院环境的旧观念。革兰阳性菌的耐药问题不仅限于MRSA，包括万古霉素耐药肠球菌(VRE)、大环内酯类耐药A组β溶血链球菌及耐青霉素肺炎链球菌带来的挑战我们都无法回避，耐药菌的不断翻新警示此类挑战将持续存在。医院获得性MRSA肺炎治疗难度大、病死率高，且常同时合并其他致病菌感染，一旦发现，需早期足量应用抗菌药物。目前，全国范围内的调查结果显示，MRSA的感染率波动在40％～90％之间，并且呈逐年增加的趋势。相关研究也发现，MRSA对越来越多的抗菌药物表现出广泛的耐药性，疗效较好的仅有万古霉素等糖肽类抗菌药物，并且当前也已经发现了耐万古霉素的MRSA，使得传统治疗方法面临着挑战。
磷酸特地唑胺(tedizolid phosphate)是美国Cubist制药公司开发的一种口恶唑烷酮类抗生素，商品名为Sivextro，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染。Sivextro的药用成分为磷酸泰地唑胺的钠盐，现有针剂和片剂两种剂型，于2014年6月20日获美国FDA批准上市。
Tedizolid phosphate(暂译名:特地唑胺磷酸酯，代号TR-701，中文别名为泰地唑利磷酸酯、磷酸泰地唑胺等)是一种新型唑烷酮类的抗菌前体药，中文化学名为[(5R)-3-{3-氟-4-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代唑烷-5-基]甲基磷酸氢酯。TR-701由韩国东亚制药公司首先研制，转让给美国Trius Therapeutics公司，随后被Cubist制药公司收购，该公司与拜耳医药保健有限公司(Bayer)达成合作开发和商业化协议。于2013年分别在美国、欧盟、加拿大和中国等国家提出新药申请，并获得美国FDA优先审评资格，2014年6月20日FDA获准TR-701上市。商品名:SivextroTM，有2种剂型:200mg静脉注射用冻干粉针剂和200mg片剂。其中，冻干粉针剂是用TR-701二钠盐配制的，而片剂由TR-701游离酸(TR-701FA)加赋形剂直接压片制成的。
CN1894242B公开了用3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯和六丁基二锡制成磷酸特地唑胺锡中间体，再和钯催化剂存在下与2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑偶联得到磷酸特地唑胺中间体II。由于需要使用比较昂贵并且毒性较大的锡试剂，并且锡试剂容易残留在原料药中；同时生产上也受限制，大规模使用锡试剂对人体危害性非常大；故必须替换锡，使用其他更安全的金属催化剂。锡中间体的反应总收率比较低，文献报道只有24％，工艺优化后也只有42％。
CN102177156A公开了制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物，所述的纯化TR-701的方法收率低，所得的TR-701的杂质种类多(经本发明检测为8种)，杂质含量高，尤其是二聚体杂质的含量，水分含量也较高，纯度仍有待提高。
CN101982468B公开了噁唑烷酮衍生物以及含有该衍生物的药物组合物，实施例58公开了磷酸特地唑胺的制备方法，制得的磷酸特地唑胺杂质种类多(经本发明检测为19种)，杂质含量高，尤其是二聚体杂质的含量，水分含量也较高，纯度仍有待提高。
CN102439006A公开了一种TR-701FA的晶型及其制备方法，该方法避免了更多的毒性溶剂，更稳定，且不易吸湿，减少了二聚物杂质的量，但公开的TR-701FA晶型的制备方法收率低，杂质种类多(经本发明检测为18种)，杂质含量高，尤其是二聚物含量仍较高，纯度有待提高。
CN104327119A公开了一种磷酸泰地唑胺的制备方法，所得的磷酸泰地唑胺仍然存在杂质种类多(经本发明检测为18种)，杂质含量高，尤其是二聚体杂质的含量较高，水分含量也较高，纯度仍有待提高。
发明内容
本发明克服现有技术中磷酸特地唑胺中间体的制备方法反应条件苛刻、操作危险、需要使用剧毒试剂、环境污染严重、反应收率低，不适合于工业化生产等缺陷，提出一种磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法及注射剂，制备方法反应条件温和、催化效率高、操作安全、环境友好、收率高(78％～82％)、制得的产品纯度高(HPLC纯度大于98.5％)、生产成本低。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种磷酸特地唑胺的制备方法，由中间体T1磷酯化得到，反应方程式如下：
作为本发明的进一步改进，所述磷酸特地唑胺的制备反应的具体步骤如下：将中间体T1、三乙胺、三氯氧磷在-10～2℃反应4～5h，0～13℃冷水淬灭反应，过滤，洗涤，干燥，得到磷酸特地唑胺。
作为本发明的进一步改进，还包括磷酸特地唑胺的精制，具体步骤如下：
S1.一次精制：将制得的磷酸特地唑胺溶于DMSO中，升温至50～55℃后，加入甲醇水溶液，升温至70～75℃搅拌6～7h，降温至室温，搅拌16～20h，继续降温至5～10℃，搅拌1～3h，过滤，洗涤，干燥，得到一次精制的磷酸特地唑胺；
S2.二次精制：将一次精制的磷酸特地唑胺和水混合均匀，得到悬浮液，向混合液中滴加3～7％的NaHCO3调节pH为6.8～7.2，加入活性炭，室温搅拌0.5～1.5h，过滤，向溶液中加入丙酮，过滤，固体用丙酮淋洗，然后将固体溶于水中，加入THF后，滴加HCl溶液调节pH小于1，室温搅拌析晶2～4h，过滤，洗涤，干燥，得到精制的磷酸特地唑胺。
作为本发明的进一步改进，所述中间体T1由2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑和(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮偶联得到，反应方程式如下：
作为本发明的进一步改进，所述反应中加入了Pd系催化剂。
作为本发明的进一步改进，所述Pd系催化剂为负载Pd的二氧化硅磁性微球，所述微球粒径在100～500nm之间。
作为本发明的进一步改进，所述Pd系催化剂的制备方法如下：
S1.二氧化硅磁性微球的制备：将氨基硅烷和氯化亚铁加入水中，滴加氨水溶液，加热至70～90℃，边滴加边超声，反应1～3h后，磁铁分离，洗涤，得到二氧化硅磁性微球；
S2.负载Pd的二氧化硅磁性微球的制备：将二氧化硅磁性微球分散于水中，超声分散均匀，加入PdCl2，加热至45～55℃，反应0.5～1h，磁铁分离，洗涤，得到Pd系催化剂。
氨基硅烷选自γ-氨丙基三甲氧基硅烷、γ-氨丙基三乙氧基硅烷、N-β(氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷、N-β(氨乙基)-γ-氨丙基三乙氧基硅烷、N-β(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-β(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷、二乙烯三胺基丙基三甲氧基硅烷中的一种或几种。
作为本发明的进一步改进，所述中间体T1的制备反应的具体步骤如下：将2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑、联硼酸频那醇酯、Pd系催化剂、KOAc混合，在惰性气体保护下，加热至90～95℃反应2～3h，然后加入水和(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮、K2CO3，搅拌反应2～3h，冷却析晶，过滤，洗涤，干燥，得到中间体T1。
本发明进一步保护如下所述的中间体T1化合物：
本发明进一步保护一种上述的制备方法制得的磷酸特地唑胺地注射剂。
本发明具有如下有益效果：本发明制得的Pd系催化剂相比传统的Pd催化剂，如PdCl2等，具有易分离，制备方法简单，可重复使用等优点，由于制得的二氧化硅磁性纳米粒子表面富含羟基等基团，容易与Pd粒子络合从而起到固定Pd的效果，提高催化剂的选择性和催化性，进入反应体系后，Pd粒子参与反应从而提高反应效率，提高反应程度，使得磷酸特地唑胺收率高、纯度高。
本发明的制备方法反应条件温和、催化效率高、操作安全、环境友好、收率高(78％～82％)、制得的产品纯度高(HPLC纯度大于98.5％)、生产成本低。以本发明的磷酸特地唑胺中间体II制得的磷酸特地唑胺收率高、纯度高、能够达到原料药标准(HPLC纯度大于99.6％，最大单杂小于0.10％)，适合于工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为制备例1制得的Pd系催化剂的SEM图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
制备例1Pd系催化剂的制备
S1.二氧化硅磁性微球的制备：将10gγ-氨丙基三甲氧基硅烷和4g氯化亚铁加入水中，滴加25wt％的氨水溶液，调节pH值为9，加热至80℃，边滴加边超声，功率为1000W，反应2h后，磁铁分离，洗涤，得到二氧化硅磁性微球；
S2.负载Pd的二氧化硅磁性微球的制备：将1g二氧化硅磁性微球分散于水中，超声分散均匀，加入0.82g PdCl2，加热至50℃，反应1h，磁铁分离，洗涤，得到Pd系催化剂，每g该Pd系催化剂中含Pd的物质的量为0.001mol。图1为该Pd系催化剂的SEM图，由图可知，该微球的粒径在100-500nm之间。
实施例1
合成路线：
步骤一、中间体T1的合成：
向干燥的500mL四口瓶中加入2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑20.00g、联硼酸频那醇酯27.51g、制备例1制得的Pd系催化剂3g、KOAc 24.53g、1,4-二氧六环300mL，搅拌，N2置换三次。置换完毕，N2保护下，升温至90℃，保温反应2h，TLC监控反应结束(2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑斑点消失)。在氮气保护下，向上述反应混合液中再加入150mL纯化水、(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮22.96g、K2CO3 32.82g搅拌反应2h。反应完毕，关闭加热，自然降温，搅拌析晶，18h过滤，滤饼分别用1,4-二氧六环：水＝1:1混合液100mL和纯化水100mL淋洗。滤饼用200mL水打浆，过滤，用分别用60mL水、60mL甲醇淋洗，抽干。滤饼用1600mL 1,4-二氧六环升温至90℃，搅拌保温溶解1h，热压滤。滤液75℃减压浓缩至400mL，搅拌，自然降温至室温，析晶16h。过滤，滤饼50℃鼓风干燥6h。得中间体T1为27.3g，收率92％。MS(ESI)m/z:371.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:8.95(s，1H，NCH)，8.23[q，J＝8.2Hz，2H，C(CH)2]，7.85～7.63(m，2H，Ar-H)，7.52(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H，Ar-H)，4.85～4.74(m，1H，OCH)，4.47(s，3H，NCH3)，4.17(t，J＝9.2Hz，1H，CONCH)，3.92(dd，J＝9.0，6.1Hz，1H，CONCH)，3.72(dd，J＝12.3，3.1Hz，1H，CHOH)，3.57(dd，J＝12.3，3.5Hz，1H，CHOH)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ:164.1，158.7，154.8，150.1，145.4，141.0，137.8，132.2，131.5，122.4，118.7，114.1，105.5，74.2，62.5，46.4，39.2。IR(KBr)σ:3272，2972，1745，1633，1422cm-1。
步骤二、磷酸特地唑胺的制备：
向干燥的1000mL三口瓶中加入中间体T1 20.00g、THF 400mL，搅拌，加入三乙胺16.40g。降温至-5℃。取干燥的100mL单口瓶加入三氯氧磷24.84g、THF20mL，配制成三氯氧磷的THF溶液。将该溶液滴加至反应液中(控温-10℃)，滴加完毕，保温，搅拌反应4h。TLC监控反应完成。反应完毕，将反应液缓慢加入冷水中淬灭(控温0℃)。滴加完毕，得黄色浆体。搅拌析晶16h。过滤，滤饼分别用水150mL，甲醇150mL淋洗。得浅黄色固体磷酸特地唑胺，50℃鼓风干燥6h。得固体23.1g。收率90％。
步骤三、磷酸特地唑胺的精制：
(1)取1000mL单口瓶，加入步骤二制得的浅黄色固体磷酸特地唑胺21.00g、DMSO315mL搅拌溶解，升温。内温53℃，加入水，甲醇混合溶液(42mL水，210mL甲醇)升温。升温至70℃搅拌6h，降温至室温，搅拌16h，继续降温至5℃，搅拌2h。过滤，滤饼用100mL甲醇淋洗抽干50℃鼓风干燥7h，得固体20.2g。收率98％；
(2)取2000mL三口瓶，加入步骤(1)得到的固体16.00g、水160mL搅拌，悬浮。向混合液中滴加3％NaHCO3调节pH为6.8。调节完毕，基本溶清。加入活性炭1.60g，室温搅拌1h。过滤，滤饼用40mL水淋洗，滤液用0.45μm滤膜精滤，得淡黄色溶液。搅拌下向该溶液中滴加丙酮1200mL，有固体析出，继续搅拌析晶30min。过滤，滤饼用50mL丙酮淋洗，抽干，得白色固体。取滤饼，于1000mL三口瓶中，加水320mL搅拌溶解，0.45μm精滤。再加入THF 320mL稀释。搅拌下滴加2mol/L的HCl溶液调节pH<1。调节完毕，有固体析出，室温搅拌析晶2h。过滤，滤饼用水100mL，甲醇100mL淋洗，抽干。50℃真空干燥8h，得淡黄色固体14.8g，收率96％。经计算，三步总收率为78％，HPLC检测纯度为98.5％。MS(ESI)m/z:451.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:8.92(s，1H，NCH)，8.20[q，J＝8.4Hz，2H，C(CH)2]，7.82～7.60(m，2H，Ar-H)，7.49(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H，Ar-H)，4.80～4.69(m，1H，OCH)，4.32(s，3H，NCH3)，4.02(t，J＝9.4Hz，1H，CONCH)，3.87(dd，J＝9.2，6.2Hz，1H，CONCH)，3.68(dd，J＝12.1，3.3Hz，1H，CHOH)，3.52(dd，J＝12.0，3.2Hz，1H，CHOH)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ:160.2，154.5，152.1，149.5，143.2，140.1，135.7，131.0，129.7，121.2，117.5，113.1，104.2，72.3，61.0，45.1，38.4。IR(KBr)σ:3320，2960，1772，1670，1462，1232，1040cm-1。
实施例2
步骤一、中间体T1的合成：
向干燥的1000mL四口瓶中加入2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑40.00g、联硼酸频那醇酯55.2g、制备例1制得的Pd系催化剂5g、KOAc 49.06g、1,4-二氧六环600mL，搅拌，Ar气置换三次。置换完毕，Ar气保护下，升温至90℃，保温反应3h，TLC监控反应结束(2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑斑点消失)。在Ar气保护下，向上述反应混合液中再加入300mL纯化水、(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮45.92g、K2CO3 65.64g搅拌反应2h。反应完毕，关闭加热，自然降温，搅拌析晶，20h过滤，滤饼分别用1,4-二氧六环：水＝1:1混合液200mL和纯化水200mL淋洗。滤饼用300mL水打浆，过滤，用分别用120mL水、120mL甲醇淋洗，抽干。滤饼用1600mL1,4-二氧六环升温至90℃，搅拌保温溶解2h，热压滤。滤液80℃减压浓缩至800mL，搅拌，自然降温至室温，析晶22h。过滤，滤饼60℃鼓风干燥8h。得中间体T1为55.9g，收率94％。MS(ESI)m/z:371.2[M+H]+。
步骤二、磷酸特地唑胺的制备：
向干燥的2000mL三口瓶中加入中间体T1 40.00g、THF 700mL，搅拌，加入三乙胺32.8g。降温至0℃。取干燥的200mL单口瓶加入三氯氧磷49.68g、THF40mL，配制成三氯氧磷的THF溶液。将该溶液滴加至反应液中(控温2℃)，滴加完毕，保温，搅拌反应5h。TLC监控反应完成。反应完毕，将反应液缓慢加入冷水中淬灭(控温13℃)。滴加完毕，得黄色浆体。搅拌析晶18h。过滤，滤饼分别用水300mL，甲醇300mL淋洗，得浅黄色固体磷酸特地唑胺。60℃鼓风干燥8h。得固体,47.2g。收率92％。
步骤三、磷酸特地唑胺的精制：
(1)取1000mL单口瓶，加入步骤二制得的浅黄色固体磷酸特地唑胺42.00g、DMSO650mL搅拌溶解，升温，内温55℃，加入水，甲醇混合溶液(85mL水，420mL甲醇)，升温至75℃搅拌7h，降温至室温，搅拌20h，继续降温至10℃，搅拌2h。过滤，滤饼用200mL甲醇淋洗抽干50℃鼓风干燥8h，得固体38.8g。收率94％；
(2)取2000mL三口瓶，加入步骤(1)得到的固体32g、水320mL搅拌，悬浮。向混合液中滴加7％NaHCO3调节pH为7.2。调节完毕，基本溶清。加入活性炭3.2g，室温搅拌1h。过滤，滤饼用80mL水淋洗，滤液用0.45μm滤膜精滤，得淡黄色溶液。搅拌下向该溶液中滴加丙酮2400mL，有固体析出，继续搅拌析晶30min。过滤，滤饼用100mL丙酮淋洗，抽干，得白色固体。取滤饼，于2000mL三口瓶中，加水640mL搅拌溶解，0.45μm精滤。再加入THF 640mL稀释。搅拌下滴加2mol/L的HCl溶液调节pH<1。调节完毕，有固体析出，室温搅拌析晶4h。过滤，滤饼用水200mL，甲醇200mL淋洗，抽干。60℃真空干燥10h，得淡黄色固体30.3g收率98.4％。经计算，三步总收率为80％，HPLC检测纯度为99.2％。MS(ESI)m/z:451.1[M+H]+。
实施例3
步骤一、中间体T1的合成：
向干燥的250mL四口瓶中加入2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑10.00g、联硼酸频那醇酯13.76g、制备例1制得的Pd系催化剂1.5g、KOAc 12.27g、1,4-二氧六环150mL，搅拌，He气置换三次。置换完毕，He气保护下，升温至95℃，保温反应2h，TLC监控反应结束(2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑斑点消失)。在He气保护下，向上述反应混合液中再加入150mL纯化水、(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮11.48g、K2CO316.41g搅拌反应2h。反应完毕，关闭加热，自然降温，搅拌析晶，20h过滤，滤饼分别用1,4-二氧六环：水＝1:1混合液50mL和纯化水50mL淋洗。滤饼用100mL水打浆，过滤，用分别用30mL水、30mL甲醇淋洗，抽干。滤饼用800mL 1,4-二氧六环升温至95℃，搅拌保温溶解2h，热压滤。滤液78℃减压浓缩至200mL，搅拌，自然降温至室温，析晶20h。过滤，滤饼55℃鼓风干燥7h。得中间体T1为14.1g，收率95％。MS(ESI)m/z:371.2[M+H]+。
步骤二、磷酸特地唑胺的制备：
向干燥的500mL三口瓶中加入中间体T1 10g、THF 200mL，搅拌，加入三乙胺8.2g。降温至-2℃。取干燥的50mL单口瓶加入三氯氧磷12.42g、THF 10mL，配制成三氯氧磷的THF溶液。将该溶液滴加至反应液中(控温-5℃)，滴加完毕，保温，搅拌反应4.5h。TLC监控反应完成。反应完毕，将反应液缓慢加入冷水中淬灭(控温7℃)。滴加完毕，得黄色浆体。搅拌析晶17h。过滤，滤饼分别用水150mL，甲醇150mL淋洗。得浅黄色固体磷酸特地唑胺。55℃鼓风干燥7h。得固体12.1g。收率94％。
步骤三、磷酸特地唑胺的精制：
(1)取500mL单口瓶，加入步骤二制得的浅黄色固体磷酸特地唑胺10.5g、DMSO160mL搅拌溶解，升温至内温55℃，加入水，甲醇混合溶液(20mL水，100mL甲醇)升温。升温至72℃搅拌6.5h，降温至室温，搅拌18h，继续降温至7℃，搅拌2h。过滤，滤饼用50mL甲醇淋洗抽干50℃鼓风干燥8h，得固体9.6g。收率94％；
(2)取1000mL三口瓶，加入步骤(1)制得的固体8g、水80mL搅拌，悬浮。向混合液中滴加5％NaHCO3调节pH为7。调节完毕，基本溶清。加入活性炭0.8g，室温搅拌1h。过滤，滤饼用40mL水淋洗，滤液用0.45μm滤膜精滤，得淡黄色溶液。搅拌下向该溶液中滴加丙酮600mL，有固体析出，继续搅拌析晶30min。过滤，滤饼用25mL丙酮淋洗，抽干，得白色固体。取滤饼，于500mL三口瓶中，加水160mL搅拌溶解，0.45μm精滤。再加入THF 160mL稀释。搅拌下滴加2mol/L HCl调节pH<1。调节完毕，有固体析出，室温搅拌析晶3h。过滤，滤饼用水50mL，甲醇50mL淋洗，抽干。55℃真空干燥9h，得淡黄色固体7.5g收率98％。经计算，三步总收率为82％，HPLC检测纯度为99.5％。MS(ESI)m/z:451.1[M+H]+。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，由2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑和(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮偶联得到中间体T1，反应方程式如下：
由中间体T1磷酯化得到磷酸特地唑胺，反应方程式如下：
所述中间体T1的制备反应的具体步骤如下：将2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑、联硼酸频那醇酯、Pd系催化剂、KOAc混合，在惰性气体保护下，加热至90～95℃反应2～3h，然后加入水和(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮、K2CO3，搅拌反应2～3h，冷却析晶，过滤，洗涤，干燥，得到中间体T1；
所述反应中加入了Pd系催化剂，所述Pd系催化剂为负载Pd的二氧化硅磁性微球，所述微球粒径在100～500nm之间；
所述Pd系催化剂的制备方法如下：
S1.二氧化硅磁性微球的制备：将氨基硅烷和氯化亚铁加入水中，滴加氨水溶液，加热至70～90℃，边滴加边超声，反应1～3h后，磁铁分离，洗涤，得到二氧化硅磁性微球；
S2.负载Pd的二氧化硅磁性微球的制备：将二氧化硅磁性微球分散于水中，超声分散均匀，加入PdCl2，加热至45～55℃，反应0.5～1h，磁铁分离，洗涤，得到Pd系催化剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸特地唑胺的制备反应的具体步骤如下：将中间体T1、三乙胺、三氯氧磷在-10～2℃反应4～5h，0～13℃冷水淬灭反应，过滤，洗涤，干燥，得到磷酸特地唑胺。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括磷酸特地唑胺的精制，具体步骤如下：
S1.一次精制：将制得的磷酸特地唑胺溶于DMSO中，升温至50～55℃后，加入甲醇水溶液，升温至70～75℃搅拌6～7h，降温至室温，搅拌16～20h，继续降温至5～10℃，搅拌1～3h，过滤，洗涤，干燥，得到一次精制的磷酸特地唑胺；
S2.二次精制：将一次精制的磷酸特地唑胺和水混合均匀，得到悬浮液，向混合液中滴加3～7％的NaHCO3调节pH为6.8～7.2，加入活性炭，室温搅拌0.5～1.5h，过滤，向溶液中加入丙酮，过滤，固体用丙酮淋洗，然后将固体溶于水中，加入THF后，滴加HCl溶液调节pH小于1，室温搅拌析晶2～4h，过滤，洗涤，干燥，得到精制的磷酸特地唑胺。
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