CN102875484A - 一种1-羟乙基-5-巯基-1h-四氮唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种1-羟乙基-5-巯基-1H-四氮唑的制备方法,以乙醇胺等为原料,经缩合、保护、成环及脱保护反应合成了1-(2-羟基乙基)-5-巯基四氮唑,根据中间产物和保护试剂的不同,包括两种方案,一种方案用二氢吡喃作为中间产物N-(2-羟基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羟基的保护试剂,用浓盐酸为酸催化剂、丙酮为反应介质,通过控制反应的pH值脱去保护;另一种方案用醋酐作为中间产物N-(2-羟基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羟基的保护试剂,用浓盐酸为酸催化剂、丙酮为反应介质,通过控制反应的pH值脱除1-[(2-乙酰基)乙基]-5-巯基四氮唑中的乙酰基。具有收率高、成本低和操作简便等特点。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药的制备领域,尤其涉及一种制备1-羟乙基-5-巯基-1H-四氮唑的方法。
背景技术
1- (2- 羟基乙基)- 5- 巯基四氮唑是合成氟氧头孢类药物的关键中间体,氟氧头孢钠( Flomoxef Sodium),化学名为7- 二氟甲基硫代乙酰胺基- 7α- 甲氧基- 3- [1- (2- 羟乙基-1H- 四氮唑- 5- 巯甲基)]- 1- 去硫- 1- 氧杂- 3- 头孢- 4- 羧酸钠,结构式为:
。
氟氧头孢钠是一种氧头孢烯类(Dxacephems) 广谱抗生素,其特点是对革兰氏阴性阳性菌及厌氧菌均有较好的抗菌活性,尤其对耐甲氧西林金葡菌(MRSA) 有很好的抗菌作用,同其它β-内酰胺类抗生素相似,氟氧头孢可能也是通过与一种或多种青霉素结合蛋白(PBPs)相结合,阻碍细菌细胞壁生物合成,从而达到抑制细菌活性的作用。大多数β-内酰胺类抗生素通过抑制细菌胞壁合成过程中肽聚糖合成的最后一步转肽步骤来抑制胞壁的生物合成。据认为β-内酰胺类抗生素中通过β-内酰胺环中的CO-N'健断裂使酶酰基化而使转肽酶失活。在β-内酰胺类抗生素作用下,细胞壁合成终止,细菌终因胞壁自溶酶(自溶菌素和胞壁水解酶)持续作用而溶解。 目前氟氧头孢钠市场需求旺盛, 前景广阔。
氟氧头孢钠临床上用于敏感菌所致的下列感染: ① 呼吸系统感染,如中耳炎、咽炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎等。② 腹内感染,如胆道感染、腹膜炎等。 ③ 泌尿、生殖系统感染,如肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、盆腔炎、子宫及附件炎等。 ④ 皮肤、软组织感染,如蜂窝组织炎、创口感染等。 ⑤ 其它严重感染,如心内膜炎、败血症等。
在现有的生物医药制备工艺中,关于这些的工艺由于没有成熟的合成制备技术,不可避免的出现原料昂贵、条件苛刻、操作复杂的缺点,同时质量和产率同样制约着这类抗生素的量产。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种原料便宜,生产成本低,工艺简单,操作方便,转化率和纯度高的1-羟乙基-5-巯基-1H-四氮唑合成方法,以解决上述背景技术中的缺点。
本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现:
一种1-羟乙基-5-巯基-1H-四氮唑的制备方法,根据中间产物和保护试剂的不同,包括两种方案。
方案一:以乙醇胺等为原料,经缩合、保护、成环及脱保护反应合成了1-(2-羟基乙基)-5-巯基四氮唑。其中,用二氢吡喃作为中间产物N-(2-羟基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羟基的保护试剂;用浓盐酸为酸催化剂、丙酮为反应介质,通过控制反应的pH值脱去保护,得到产品。合成公式如下:
具体的流程为:
1、将30.54g乙醇胺溶于370mL乙醇和30mL水中,在15℃将60.6g三乙胺,45g二硫化碳滴入乙醇胺溶液中,并在5-20℃搅拌反应0.5-3小时,在将甲基碘80g在15℃加入到溶液中,搅拌反应半小时,将反应液减压浓缩,再加入水350mL和正己烷,放置分层,再加1.5mL磷酸酸化,加盐,乙酸乙酯,浓缩,得到81.7g油状产品I,不经纯化,直接进入下步反应,优选反应温度为15℃,反应时间为1小时;
2、81.7g I溶于300mL二氯甲烷,滴入54g二氢吡喃,1.0g对甲苯磺酸,再将此混合物搅拌反应0.5-2小时,再加NaHCO3洗涤,浓缩得到129g粗产品II,不经纯化,直接进入下步反应,优选反应时间为1小时;
3、将34g叠氮钠溶于200mL水中,再将118g II溶于400mL乙醇溶液中,将叠氮钠水溶液滴入乙醇溶液中,加热回流1-5小时后,减压浓缩,残液用水溶解,再用乙酸乙酯萃取,后加磷酸酸化,再加乙酸乙酯萃取,有机相用水洗涤,浓缩,干燥,得到104g吡喃醚,再将其溶于丙酮,用盐酸酸化至PH=1.5-3,混合物在室温下静置2小时,浓缩,用乙酸乙酯萃取,浓缩,干燥,残液用乙酸乙酯和正己烷析出晶体,得到产品IV,优先回流时间为2小时,PH=2。
方案二:以乙醇胺等为原料,经缩合、保护、成环及脱保护反应合成了1-(2-羟基乙基)-5-巯基四氮唑。其中,用醋酐作为中间产物N-(2-羟基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羟基的保护试剂;用浓盐酸为酸催化剂、丙酮为反应介质,通过控制反应的pH值脱除1-[(2-乙酰基)乙基]-5-巯基四氮唑中的乙酰基。合成公式如下:
具体流程为:
1、向1L三口烧瓶中加入30.54g( 0.50mol)乙醇胺、500mL乙醇、30mL水和60.6g(0.60mol)三乙胺,在5-25℃下滴加45.0g(0.591mol)二硫化碳并不断搅拌。滴加完毕,保温反应30min。然后在5-10℃下, 滴加80.0g(0.56mol)碘甲烷。保温反应1h后,反应液减压浓缩,向其中加入350mL水,用40mL×3正己烷萃取,上层有机相弃之,下层水相用磷酸调pH=1.5-3.0,用100mL×3乙酸乙酯萃取,分别用20mL碳酸氢钠和20mL氯化钠的饱和液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得淡黄色粘稠油状物I,优选滴加二硫化碳温度10-15℃,pH=2.0;
2、向1L的三口烧瓶中加入150g(0.99mol)I,450mL二氯甲烷和79.0g(1.0mol)吡啶,在0-15℃下滴加102.0 g(1.0 mol)醋酐。滴加完毕,升温至20-25℃反应1-5 h。用1.0 mol/L稀盐酸分次洗涤反应液,收集洗涤液,再用二氯甲烷萃取,合并有机相,分别用50mL碳酸氢钠和50mL氯化钠的饱和液洗涤,浓缩得淡黄粘稠油状物II,优选滴加温度为5℃,反应时间3h。
3、向500mL的三口瓶中加入80.0g(0.415 mol)II,300mL乙醇和30.1g(0.46 mol)叠氮化钠的水溶液100mL,升温回流反应1-5h。反应液减压浓缩后,加入250mL水,用150mL×3乙酸乙酯萃取,上层有机相弃之,下层水相用磷酸调pH=1.0-5.0,用50mL×3乙酸乙酯萃取,30mL氯化钠的饱和液洗涤,浓缩得淡黄粘稠油状物III;向淡黄粘稠油状物中加入100mL丙酮和20mL水,用浓盐酸调至pH=2,室温放置2h。减压浓缩,冷却,用150mL×3乙酸乙酯提取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,向残留物中加入100mL乙酸乙酯和200mL正己烷的混合溶剂,析晶,过滤,干燥,得产品Ⅳ,优选回流时间为2h,磷酸调节pH=3.0。
有益效果:
本发明使用廉价易得的醋酐做羟基保护试剂,不仅反应条件温和、操作简便,而且收率高,保护基脱除也方便,适合工业化生产;使用廉价的浓盐酸做酸催化剂,丙酮为反应介质,大大降低了对设备的要求,也降低了生产成本。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下面举实例对本发明进行详细描述。
对于方案一:
实施例一:N-(2-羟基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯的制备(I)。
将30.54g乙醇胺溶于370mL乙醇和30mL水中,在15℃将60.6g三乙胺,45g二硫化碳滴入乙醇胺溶液中,并在15℃搅拌反应一小时,在将甲基碘80g在15℃加入到溶液中,搅拌反应半小时,将反应液减压浓缩,再加入水350mL和正己烷,放置分层,再加1.5mL磷酸酸化,加盐,乙酸乙酯,浓缩,得到81.7g油状产品I,不经纯化,直接进入下步反应。
实施例二:N-[(2-对甲苯磺酰基)乙基]二硫代氨基甲酸甲酯的制备(II)。
81.7g I溶于300mL二氯甲烷,滴入54g二氢吡喃,1.0g对甲苯磺酸,再将此混合物搅拌反应一小时,再加NaHCO3洗涤,浓缩得到129g粗产品II,不经纯化,直接进入下步反应。
实施例三:1-(2-羟基乙基)-5-巯基四氮唑的制备(IV)。
将34g叠氮钠溶于200mL水中,再将118g II溶于400mL乙醇溶液中,将叠氮钠水溶液滴入乙醇溶液中,加热回流两小时后,减压浓缩,残液用水溶解,再用乙酸乙酯萃取,后加磷酸酸化,再加乙酸乙酯萃取,有机相用水洗涤,浓缩,干燥,得到104g吡喃醚,再将其溶于丙酮,用盐酸酸化至PH=2,混合物在室温下静置两小时,浓缩,用乙酸乙酯萃取,浓缩,干燥,残液用乙酸乙酯和正己烷析出晶体,得到产品62g,mp. 135-137℃。
对于方案二:
实施例一:N-(2-羟基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯的制备(I)。
向1L三口烧瓶中加入30.54g(0.50 mol)乙醇胺、500mL乙醇、30mL水和60.6g(0.60mol)三乙胺,在10~15℃下滴加45.0g(0.591mol)二硫化碳并不断搅拌。滴加完毕,保温反应30min。然后在5~10℃下,滴加80.0g(0.56mol)碘甲烷。保温反应1h后,反应液减压浓缩,向其中加入350mL水,用40mL×3正己烷萃取,上层有机相弃之,下层水相用磷酸调pH=2.0,用100mL×3乙酸乙酯萃取,分别用20mL碳酸氢钠和20mL氯化钠的饱和液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得淡黄色粘稠油状物I,不经纯化可直接进行下一步反应,收率90%。
实施例二:N-[(2-乙酰基)乙基]二硫代氨基甲酸甲酯的制备(II)。
向1L的三口烧瓶中加入150g(0.99mol)Ⅰ,450mL二氯甲烷和79.0g(1.0mol)吡啶,在5℃下滴加102.0g(1.0 mol)醋酐。滴加完毕,升温至20~25℃反应3h。用1.0mol/L稀盐酸分次洗涤反应液,收集洗涤液,再用二氯甲烷萃取,合并有机相,分别用50mL碳酸氢钠和50mL氯化钠的饱和液洗涤,浓缩得淡黄粘稠油状物(Ⅱ),收率95%。IR(CHCl3):ν(cm-1)3 360(NH),1 740(C=O),1 225(C=S)。
实施例三:1-(2-羟基乙基)- 5-巯基四氮唑的制备(IV)。
向500mL的三口瓶中加入80.0g(0.415mol)Ⅱ,300mL乙醇和30.1g(0.46mol) 叠氮化钠的水溶液100mL,升温回流反应2.0h。反应液减压浓缩后,加入250mL 水,用150mL×3乙酸乙酯萃取,上层有机相弃之,下层水相用磷酸调pH=3.0,用50mL×3乙酸乙酯萃取,30mL氯化钠的饱和液洗涤,浓缩得淡黄粘稠油状物Ⅲ;向淡黄粘稠油状物中加入100mL丙酮和20mL水,用浓盐酸调至pH=2,室温放置2h。减压浓缩,冷却,用150mL×3乙酸乙酯提取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,向残留物中加入100mL乙酸乙酯和200mL正己烷的混合溶剂,析晶,过滤,干燥,得产品Ⅳ,收率85%。熔点135~137℃,1H NMR(CD3COCD3):δ4.28(t,2H,J=5.8Hz),3.82(t,2H,J=5.8Hz)。
Claims (2)
1.一种1-羟乙基-5-巯基-1H-四氮唑的制备方法,其特征在于,一种方案为,以乙醇胺等为原料,经缩合、保护、成环及脱保护反应合成了1-(2-羟基乙基)-5-巯基四氮唑,其中,用二氢吡喃作为中间产物N-(2-羟基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羟基的保护试剂;用浓盐酸为酸催化剂、丙酮为反应介质,通过控制反应的pH值脱去保护,具体的流程为:
①将30.54g乙醇胺溶于370mL乙醇和30mL水中,在15℃将60.6g三乙胺,45g二硫化碳滴入乙醇胺溶液中,并在5-20℃搅拌反应0.5-3小时,在将甲基碘80g在15℃加入到溶液中,搅拌反应半小时,将反应液减压浓缩,再加入水350mL和正己烷,放置分层,再加1.5mL磷酸酸化,加盐,乙酸乙酯,浓缩,得到81.7g油状产品I,不经纯化,直接进入下步反应,优选反应温度为15℃,反应时间为1小时;
②81.7g I溶于300mL二氯甲烷,滴入54g二氢吡喃,1.0g对甲苯磺酸,再将此混合物搅拌反应0.5-2小时,再加NaHCO3洗涤,浓缩得到129g粗产品II,不经纯化,直接进入下步反应,优选反应时间为1小时;
③将34g叠氮钠溶于200mL水中,再将118g II溶于400mL乙醇溶液中,将叠氮钠水溶液滴入乙醇溶液中,加热回流1-5小时后,减压浓缩,残液用水溶解,再用乙酸乙酯萃取,后加磷酸酸化,再加乙酸乙酯萃取,有机相用水洗涤,浓缩,干燥,得到104g吡喃醚,再将其溶于丙酮,用盐酸酸化至PH=1.5-3,混合物在室温下静置2小时,浓缩,用乙酸乙酯萃取,浓缩,干燥,残液用乙酸乙酯和正己烷析出晶体,得到产品IV,优先回流时间为2小时,pH=2。
2.一种1-羟乙基-5-巯基-1H-四氮唑的制备方法,其特征在于,另一种方案为,以乙醇胺等为原料,经缩合、保护、成环及脱保护反应合成了1-(2-羟基乙基)-5-巯基四氮唑,其中,用醋酐作为中间产物N-(2-羟基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羟基的保护试剂;用浓盐酸为酸催化剂、丙酮为反应介质,通过控制反应的pH值脱除1-[(2-乙酰基)乙基]-5-巯基四氮唑中的乙酰基,具体的流程为:
①向1L三口烧瓶中加入30.54g( 0.50mol)乙醇胺、500mL乙醇、30mL水和60.6g(0.60mol)三乙胺,在5-25℃下滴加45.0g(0.591mol)二硫化碳并不断搅拌,滴加完毕,保温反应30min,然后在5-10℃下, 滴加80.0g(0.56mol)碘甲烷,保温反应1h后,反应液减压浓缩,向其中加入350mL水,用40mL×3正己烷萃取,上层有机相弃之,下层水相用磷酸调pH=1.5-3.0,用100mL×3乙酸乙酯萃取,分别用20mL碳酸氢钠和20mL氯化钠的饱和液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得淡黄色粘稠油状物I,优选滴加二硫化碳温度10-15℃,pH=2.0;
②向1L的三口烧瓶中加入150g(0.99mol)I,450mL二氯甲烷和79.0g(1.0mol)吡啶,在0-15℃下滴加102.0 g(1.0 mol)醋酐,滴加完毕,升温至20-25℃反应1-5 h,用1.0 mol/L稀盐酸分次洗涤反应液,收集洗涤液,再用二氯甲烷萃取,合并有机相,分别用50mL碳酸氢钠和50mL氯化钠的饱和液洗涤,浓缩得淡黄粘稠油状物II,优选滴加温度为5℃,反应时间3h;
③向500mL的三口瓶中加入80.0g(0.415 mol)II,300mL乙醇和30.1g(0.46 mol)叠氮化钠的水溶液100mL,升温回流反应1-5h,反应液减压浓缩后,加入250mL水,用150mL×3乙酸乙酯萃取,上层有机相弃之,下层水相用磷酸调pH=1.0-5.0,用50mL×3乙酸乙酯萃取,30mL氯化钠的饱和液洗涤,浓缩得淡黄粘稠油状物III;向淡黄粘稠油状物中加入100mL丙酮和20mL水,用浓盐酸调至pH=2,室温放置2h,减压浓缩,冷却,用150mL×3乙酸乙酯提取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,向残留物中加入100mL乙酸乙酯和200mL正己烷的混合溶剂,析晶,过滤,干燥,得产品Ⅳ,优选回流时间为2h,磷酸调节pH=3.0。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110357829A (zh) * | 2019-07-18 | 2019-10-22 | 山东金城柯瑞化学有限公司 | 一种5-巯基-1h-四氮唑类化合物的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1554918A (en) * | 1975-09-02 | 1979-10-31 | Smithkline Corp | Cephalosporins |
US4508909A (en) * | 1982-03-24 | 1985-04-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Synthesis of hydroxyethyltetrazolethiol and etherified intermediates therefor |
CN102070546A (zh) * | 2010-12-15 | 2011-05-25 | 浙江新和成股份有限公司 | 1-(2-羟乙基)-5-巯基四氮唑的制备方法 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1554918A (en) * | 1975-09-02 | 1979-10-31 | Smithkline Corp | Cephalosporins |
US4508909A (en) * | 1982-03-24 | 1985-04-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Synthesis of hydroxyethyltetrazolethiol and etherified intermediates therefor |
CN102070546A (zh) * | 2010-12-15 | 2011-05-25 | 浙江新和成股份有限公司 | 1-(2-羟乙基)-5-巯基四氮唑的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
张拥军: "1-(2-羟基乙基)-5-巯基四氮唑的合成研究", 《化工生产与技术》, vol. 14, no. 4, 31 August 2007 (2007-08-31), pages 21 - 22 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110357829A (zh) * | 2019-07-18 | 2019-10-22 | 山东金城柯瑞化学有限公司 | 一种5-巯基-1h-四氮唑类化合物的制备方法 |
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