MX2007009895A - Nuevas isotiazoloquinolonas y compuestos relacionados como agentes anti-infecciosos. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona ciertos compuestos y sales de Formula I y Formula II: los cuales poseen actividad antimicrobiana. La invencion tambien proporciona novedosos intermediarios sinteticos utiles para hacer compuestos de Formula I y Formula II. Las variables A1, R2, R3, R5, R6, R7, A8 y Rg son definidos en la presente. Ciertos compuestos de Formula I y Formula II descritos en la presente son inhibidores potentes y selectivos de sintesis de DNA bacteriana y replicacion bacteriana. La invencion tambien proporciona composiciones antimicrobianas, incluyendo composiciones farmaceuticas, conteniendo uno o mas compuestos de Formula I o Formula II y uno o mas portadores, excipientes o diluyentes. Tales composiciones pueden contener un compuesto de Formula I o Formula II como el agente activo unico o pueden contener una combinacion de un compuesto de Formula I o Formula II y uno o mas agentes activos diferentes. La invencion tambien proporciona metodos para tratar infecciones microbianas en animales.

Description

N U EVAS ISOTIAZOLOQUINOLONAS Y COMPU ESTOS RELACIONADOS COMO AGENTES ANTI-I NFECCIOSOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITU D RELACIONADA Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud estadoun idense provisional no. 60/653,434 presentada el 16 de febrero de 2005, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad .

CAMPO DE LA I NVENCIÓN La presente invención proporciona isotiazolo[5,4-b]qui nolonas y compuestos relacionados, los cuales poseen actividad antimicrobiana. Ciertos compuestos provistos en la presente poseen actividad antibacteriana, antiprotozoaria o antifungal potente. Los compuestos particulares provistos en la presente también son inhibidores potentes y/o selectivos de síntesis de DNA procariótico y reproducción procariótica. La invención proporciona composiciones anti-microbianas, incluyendo composiciones farmacéuticas, conteniendo uno o más portadores, diluyentes o excipientes. La invención proporciona composiciones farmacéuticas conteniendo una isotiazolo[5,4-b]quinolina o compuesto relacionado como el único agente activo o conteniendo una ¡sotiazolo[5,4-b]quinolina o compuesto relacionado en combinación con uno o más agentes activos diferentes, tales como uno o más otros agentes antimicrobianos o antifungales. La invención proporciona métodos para tratar o prevenir infecciones microbianas en eucariotes, de preferencia animales, al admi nistrar una cantidad efectiva de una isot¡azolo[5,4-b]qui nolina o compuesto relacionado a un eucariote que sufre de o es susceptible a infección microbiana. La i nvención también proporciona métodos para in hibir el crecimiento microbiano y supervivencia al aplicar una cantidad efectiva de una isotiazolo[5,4-bjquinolina o compuesto relacionado. La invención también proporciona novedosos intermediarios útiles para la síntesis de isot¡azolo[5,4-b]quinolonas y compuestos relacionados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos antimicrobianos son compuestos capaces de destruir o suprimir el recimiento o reproducción de microorganismos, tales como, bacterias, protozoarios, micoplasma, levadura y hongos. Los mecanismos por los cuales actúan los compuestos antimicrobianos varían. Sin embargo, en general se cree q ue funcionan en una o más de las siguientes formas: al inhibir la síntesis o reparación de pared celular; al alterar la permeabil idad de pared celular; al inhibir la síntesis de proteínas; o al inhibir la síntesis de ácidos nucleicos. Por ejemplo, los antibacterianos de beta-lactama inhiben las proteínas de unión de penicilina (PBPs) esenciales en bacterias, las cuales son responsables de la síntesis de pared celular. Las quinolonas actúan, al menos en parte, al inhibir la síntesis de DNA, previniendo así que la célula replique. Muchos intentos para producir los antimicrobianos mejorados rinden resultados equivocados. En realidad , u nos pocos antimicrobianos son producidos que son clínicamente aceptables en térmi nos de su espectro de actividad antimicrobiana , prevención de resistencia microbiana y farmacolog ía. De esta manera, existe una necesidad continua de antimicrobianos de amplio espectro y una necesidad particular de antimicrobianos efectivos contra microbios resistentes. Las bacterias patogénicas son conocidas por adquirir resistencia vía varios mecanismos distintos incluyendo la inactivación de los antibióticos mediante enzimas bacterianas (por ejemplo, beta-lactamasas que hidrolizan penicilina y cefalosporinas) ; remoción del antibiótico que usa bombas de emanación ; modificación del objetivo del antibiótico vía mutación y recombinación genética (por ejemplo, resistencia a penicilina en Neiserria gonorrhea) ; y adquisición de un gene fácilmente transferible de una fuente externa para crear un objetivo resistente (por ejemplo, resistencia a meticilina en Staphylococcus aureus). Existen ciertos patógenos Gram-positivos, tales como, Enterococcus faecium resistente a vancomicina, los cuales son resistentes a vi rtualmente todos los antibióticos comercialmente disponibles. Los organismos resistentes de mención particular incluyen Staphylococcus aureus resistente a meticilina y resistente a vancomícina, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, enterococcos resistentes a vancomici na , E. coli resistente a fluoroquinolina, barras gram-nagativas aeróbicas resistentes a cefalosproinas y Pseudomonas aeruginosa resistente a imipenem . Estos organismos son causas significativas de infecciones nosocomiales y están asociados claramente a morbidez y mortalidad crecientes. Las cifras crecientes de pacientes mayores e inmu nocomprometidos están particularmente en riesgo de infección con estos patógenos. Por lo tanto, existe una gran necesidad médica no satisfecha del desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos de Fórmula I y Fórmula I I (mostradas a continuación) e incluye isotiazolo[5,4-b]quinolinas y compuestos relacionados, los cuales poseen actividad a ntimicrobiana. La invención proporciona compuestos de Fórmula I y Fórmula I I que poseen actividad antibacteriana, antiprotozoaria o antifungal potente y/o selectiva . La invención también proporciona composiciones antibacterianas conteniendo uno o más compuestos de Fórmula I o Fórmula I I , o una sal , solvato o promedicamento acilado de tal compuesto, y uno o más portadores, excipientes o di luyentes. La invención comprende además métodos para tratar y prevenir infecciones microbianas, en particular infecciones bacterianas y protozoarias al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I o Fórmula I I a un eucariote que 0sufre de o susceptible a una infección microbiana. Estas infecciones microbianas incluyen infecciones bacterianas, por ejemplo, infecciones de E. coli, infecciones de Staphylococcus, infecciones de Salmonella e infecciones protozoarias, por ejemplo, infecciones de Chlamydia. La invención incluye en particular métodos para prevenir o tratar infecciones microbianas en mamíferos, incluyendo humanos, pero también abarca métodos para prevenir o tratar infecciones microbianas en otros animales, incluyendo peces, aves , reptiles y anfibios. Los métodos de tratamiento incluyen administrar un compuesto de Formula I o Formula I I solo como el agente activo ú nico o administrar un compuesto de Fórmula I en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes, tales como, un antibacteriano, un antifungal, un antiviral , un interferón, un inh ibidor de bomba de emanación , un inhibidor de beta-lactamasa u otro compuesto de Fórmula I o Fórmula I I .

La invención también proporciona métodos para inhibir el crecimiento y supervivencia microbianos al aplicar una cantidad efectiva de una ¡sotiazolo[5,4-b]quinolina o compuesto relacionado. La invención incluye, por ejemplo, métodos para inhibir el crecimiento y supervivencia microbiano en instrumentos médicos o en superficies usadas para la preparación de alimentos al apl icar una composición conteniendo un compuesto de Fórm ula I o Fórmula I I. De esta manera, la invención incluye compuestos de la Fórmula I y Fórmula I I Fórmula I Fórmula I I Un compuesto de Fórmu l a I y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A, es S, O, SO, o SO2.

R2 es hidrógeno. O, R2 es d-Cßalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-C7cicloalquil(Co-C4carbohidrilo), C4-C7cicloalquenil(Co-C4carbohidrilo), aril(C0-C4carbohidrilo), C2-C6heterocicloalquil(C0- C4carbohidrilo) cada uno de los cuales es substituido con 0 a 5 substituyentes independientemente elegidos de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, C1-C alquilo, C?-C alcoxi, C?-C2haloalquilo, d-C2haloalcoxi, mono- y di-C1-C4alquilamino, C2-C alcanoilo, d-C4alquiltio, =NOR10, =NR10, -O(C = O)R10, -(C = O)NR10R11, -O(C = O)NR10Rn, -(C = O)OR10, (C = O)NR10OR11, -NR10(C = O)R11, -NR10(C = O)OR11, -NR10(C = O)NR11R12, -NR10(C = S)NR11R12, -NR10NR1,R12l -SO3R10, -(S = O)OR10, -S02R13, -SO2NR10R??, y -NR10SO2R13; donde R10l R,,, y R12 son independientemente hidrógeno, d-C4alquilo, o arilo, y R13 es C C4alquilo o arilo. R3 es hidrógeno, d-C6alquilo, d-C6alcanoilo, mono- o di-d- C6alquilcarbamato, o d-dalquilsulfonato; cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 3 substituyentes independientemente elegidos de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, d-C4alcoxi, mono- y di-d-dalquilamino, C1-C2haloalquilo, y C1-C2haloalcoxi. R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, o -NHNH2.

O, R5 es C?-C4alquilo, C1-C4alcoxi, mono- o di-(C1-C4)alquilamino, mono-, di- o tri-Ci-C alquilhidrazinilo, C2-C4alcanoilo, C?-C4alquiléster, C1-C2haloalquilo, o C?-C2haloalcox¡; cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, amino, halógeno, oxo, C1-C4alcox¡, d- C2haloalq uílo, d-C2haloalcoxi , y mono- y d¡-d-C4alquilamino. R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, d-C4alqui lo, d-dalcoxi , mono- o di-(d-C4)alquilamino, -SO3R1 0, -SO2R10, o -SO2N R10Rn ; donde R10 y Rn llevan las definiciones expuestas antes. R7 es bromo, yodo, -O(SO2)CF3, o -N2BF4, o R7 es XRA. Donde, X está ausente, -CH2-CH2-, -CH = CH-, -(C=O)-, -(C=O)N H-, o -C=C-. RA es C3-C6alquilo, C -C7cicloalquilo, C4-C7cicloalquenilo, un grupo carbocíclico bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-10 miembros, un grupo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-6 miembros unido vía un átomo de carbono cuando X está ausente o -CH2-CH2-, o unido vía un átomo de carbono o nitrógeno cuando X es -CH=CH- o -C=C- o un RA es un grupo heterocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-1 0 miembros unido vía un átomo de carbono cuando X está ausente o -CH2-CH2-, o unido vía un átomo de carbono o nitrógeno cuando X es -CH=CH- o -C=C-; cada uno de los cuales RA es substituido con 0 hasta 5 substituyentes independientemente elegidos de (i) , (ii) y (¡ i i) . O, R7 es XRB, donde RB es feni lo substituido con 1 hasta 5 substituyentes elegidos independientemente de (i) , (ii) y (iii) . O, R7 es XRC, donde Rc es ciclopropilo con 0 hasta 5 substituyentes elegidos independientemente de (i) , (ii) y (iii) , con la condición de que Rc no es substituido con amino, o mono- o di-(d-C4)alquilamino.

O, R7 es XRD donde RD es fenilo fusionado a un anillo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros conteniendo 1 o 2 átomos de nitrógeno u oxígeno, donde RD es substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos de (i), (ii) y (iii). Donde, (i) es elegido de halógeno, hidroxi, amino, ciano y nitro, (ii) es elegido de d-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, d- C6alcoxi(C0-C4alquilo), mono- y di-(C1-C4)alquilamino, d-C2haloalquilo, d-C2haloalcox¡, C3-C7cicloalquil(C0-C4carbohidrilo), C3-C7cicloalquil(C0-C4carbohidril-O-), C -C7cicloalquenil(C0-C4carbohidrilo), aril(C0- C6carbohidrilo), aril(C?-C4alcoxi), C2-C6heterocicloalquil(C0- C4carbohidrilo), heteroaril(C0-C6carbohidr¡lo), C-?-C6alquiltio, =NOR10, = NR10, -(C0-C4alquil)(C=O)R10, -(C0- C4alquil)O(C=O)R10, -(C0- C4alquil)(C=O)NR10R??, -(C0-C4alquil)O(C=O)NR10R1?, -(C0-C4alquil)(C = O)OR10, -(C0-C4alquil)NR10(C = O)R11, -(C0- C4alquil)NR10(C=O)OR??. -(C0-C4alquil)NRl0(C = 0)NR11R12, -(C0- C4alquil)NR10(C=O)(C1-C4alquil)NR11(C = O)O-R12, -(C0- -(C0-C4alquil)NR?oNR?1Ri2, -(C0- C4alquil)N = NR13, -(C0-C4alquil)SO3R?o, -(C0-C4alquil)(S=O)OR10, -(C0-C4alquil)SO2R13, -(C0-C4alquil)SO2NR10R11, y -(C0-C4alqu¡l)NR10S02R13; y (iii) es elegida de -ORD, -(C=O)RD, -SO2RD, -SO3RD, -NR10SO2RD, donde RD es C?-C4alquilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C2- C6heterocicloalquil(C0-C2alquil), aril(C0-C2alquil), o heteroaril(C0- C2alquilo). Donde cada de (ii) y (iii) es substituido con 0 hasta 3 substituyentes independientemente elegido de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C2-dalquinilo, C1-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalquil(C0-C4carbohidrilo), C3-C7cicloalquil(C0-C4alcox¡), mono- y di-(C-?-C4)alquilamino, d-C2haloalquilo, C1-C2haloalcoxi, C2-C4alcanoilo y fenilo. A8 es nitrógeno o CR8. En donde, R8 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, o -NHNH2, o R8 es C?-C alquilo, d-C4alcoxi, mono- o di-(C?-C4)alquilamino, mono-, di-, o tri-C1-C4 alquilhidrazinilo, C2-C4alcanoilo, C1-C4alquiléster, d-C2haloalquil, o d-C2haloalcoxi; cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos independientemente de hidroxi, amino, halógeno, oxo, C1-C4alcoxi, d-C2haloalquilo, C1-C2haloalcoxi, y mono- y di-C1-C alquilamino. R9 es d-CBalqu¡l, C3-C7cicloalquil(C0-C4alquilo), o fenilo, cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 3 substituyentes independientemente elegidos de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, d-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C4alquinilo, d-dalcoxi, C3-C7cicloalquil(C0-C4alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C4alcoxi), mono- y di-(C1-C4)alquilamino C1-C2haloalquil, d-C2haloalcoxi, y C2-C4alcanoilo. La invención incluye novedosos intermediarios útiles para la síntesis de compuestos antimicrobianos de Fórmula I y Fórmula II. Estos intermediarios son compuestos de Fórmula I y Fórmula II, en los cuales R7 es bromo, yodo, -O(SO2)CF3, o -N2BF4. La invención proporciona métodos para sintetizar compuestos de Fórmula I y Fórmula I I comprendiendo acoplar un intermediario de la invención a un ácido aril o heteroaril borónico apropiado, éster de ácido aril o heteroaril borónico, o compuestos substituidos con Li , Mg, B, Al , Si , Zn, Cu , Zr o Sn en el punto de acoplamiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVEN CIÓN Descripción química y terminología Antes de exponer la invención a detalle, puede ser útil proporcionar definiciones de ciertos términos a ser usados en la presente. Los compuestos de la presente i nvención generalmente son descritos usando nomenclatura estándar. En ciertas situaciones, los compuestos de Fórmula I y Fórmula I I pueden contener uno o más elementos asi métricos, tales como, centros estereogénicos, ejes estereogénicos y similares, por ejemplo, átomos de carbono asimétricos, de manera que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Para compuestos con dos o más elementos asimétricos, estos compuestos pueden ser adicionalmente mezclas de diasterómeros. Para compuestos teniendo centros asimétricos, se debería entender que todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos son a barcados. Además, compuestos con dobles enlace carbono-carbono pueden ocurrir en formas Z y E, con todas las formas isoméricas de los compuestos siendo incluidas en la presente invención . En estas situaciones, los enantiómeros simples, es decir, formas ópticamente activas pueden ser obtenidas medíante síntesis asimétrica, síntesis de precursores ópticamente puros, o mediante resolución de los racematos. La resolución de los racematos también puede lograrse, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como, cristalización en la presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de H PLC quiral . Donde existe un compuesto en varias formas tautoméricas, la invención no está limitada a alguno de los tautómeros específicos, sino en su lugar incluye todas las formas tautoméricas. La presente invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que ocurren en los presentes compuestos. Los isótopos incluyendo esos átomos teniendo el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A manera de ejemplo general , y sin limitación , los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen 1 1C, 1 3C y 1 C. Ciertos compuestos son descritos en la presente usando una fórmula general que incluye variables, por ejemplo, A, , R2, R3, R5, R6, R7, A8, y R9. A menos que se especifique de otra manera, cada variable dentro de tal fórmula es definida independientemente de otras variables. De esta manera, si se dice que un grupo es substituido, por ejemplo, con 0-2 R*, entonces dicho grupo puede ser substituido con hasta dos grupos R* y R* en cada ocurrencia es seleccionado independientemente de la definición de R*. Además, las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones resultan en com puestos estables. El término "substituido", como se usa en la presente, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo o grupo designado es reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado no sea excedida. Cuando un substituyente es oxo (es decir, =O), imina (Por ejemplo, =NHR), u oxima (por ejemplo, =NOR), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Un substituyente "oxo", imina u oxima en un grupo aromático o grupo heteroaromático destruye el carácter aromático de ese grupo, por ejemplo, un piridilo substituido con oxo es piridona. Las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones resultan en compuestos estables o intermediarios sintéticos útiles. Un compuesto estable o estructura estable pretende implicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento de una mezcla de reacción y formulación subsecuente en un agente terapéutico efectivo. A menos que se especifique de otra manera, los substituyentes son nombrados en la estructura de núcleo. Por ejemplo, se entenderá que cuando cicloalquil(alquilo) es listado como un posible substituyente, el punto de unión de este substituyente a la estructura de núcleo es en la porción de alquilo. Un guión ("-") que no está entre dos letras o sí mbolos, se usa para indicar el punto de unión para un substituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono. Como se usa en la presente, "alquilo" pretende incluir tanto grupos hidrocarburos alifáticos de cadena saturada de cadena lineal y ramificada, teniendo el número especificado de átomos de carbono. De esta manera, el término d-C6 alquilo como se usa en la presente incluye grupos alquilo teniendo desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. Cuando C0-Cn alquilo es usado en la presente en conjunción con otro grupo, por ejemplo, arilC0-C4alquilo, el grupo indicado, en el caso arilo, es ya sea unido directamente por un solo enlace covalente (C0) o unido por una cadena de alquilo teniendo el número especificado de átomos de carbono, en este caso desde 1 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejem plos de alqui lo incluyen, pero no están limitados a, metilo , etilo, n-propi lo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y sec-pentilo. Los grupos alquilo preferidos son grupos alquilo inferior, esos grupos alquilo teniendo desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, por ejemplo, grupos C?-C8 y d-C6alquilo. "Alquenilo" como se usa en la presente, indica una cadena de hidrocarburo de ya sea una configuración lineal o ramificada teniendo una o más uniones de doble enlace carbono-carbono, las cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Ejemplos de grupos alquenilo incl uyen etenilo y propenilo. "Alquinilo" como se usa en la presente, indica una cadena de hidrocarburo de ya sea una configuración lineal o ramificada teniendo uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo y propinilo. "Carbohidrilo", como se usa en la presente, incluye tanto grupos hidrocarburo de cadena ramificada y lineal , los cuales son saturados o insaturados, teniendo el número especificado de átomos de carbono . Cuando se usa C0-Cncarbohidrilo es usado en la presente en conjunción con otro grupo, por ejemplo, arilC0-C4carbohidrilo, el gru po i ndicado, en este caso arilo, es ya sea unido directamente por un solo enlace covalente (C0), o unido por una cadena de carbohidrilo, tal como, una cadena alquilo, teniendo el numero especificado de átomos de carbono, en este caso desde 1 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen C?-C6alquilo, tales como, metilo o 5-butilo, C2-C6 alquinilo, tal como, 1 -propenilo. "Alcoxi" representa un grupo alquilo como se define antes con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, n-propoxi , i-propoxi, n-butoxi, 2-butox¡, t-butoxi , n-pentoxi , 2-pentoxi , 3-pentoxi , isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi , 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi . "Alcanoilo" indica un grupo alquilo como se define antes, unido a través de un puente ceto (-C=O)-) . Los grupos alcanoilo tienen el número indicado de átomos de carbono, con el carbono del grupo ceto siendo incluido en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo, un grupo C2alcanoilo es un grupo acetilo que tiene la fórmula CH3(C = O)-. Como se usa en la presente, los términos "mono- o di-alquilamino" o "mono- y di-alquilamino" indican grupos amíno de alq uilo secundario o terciario, en donde los grupos alquilo son como se define antes y tienen el número indicado de átomos de carbono. El punto de unión del grupo alquilamino está en el nitrógeno. Ejemplos de grupos mono- y dialquilamino incluyen etilamino, dimetilamino y metil-propil-amino. El término "mono- o di-alquilcarbamato" indica 1 o 2 grupos alquilo elegidos independientemente, como se define antes, unidos a través de un enlace de carbamato (-O(C=O) N RR) , donde R representa los grupos alquilo. Los grupos mono-alquilcarbamato tienen la fórmula (- O(C=O)NHR. El término "alquiléster" indica u n gru po alquilo como se define antes, unido a través de un enlace de éster, es decir, un grupo de la fórmula -O(C=O)alquilo. El término "mono-, di- o tri-alquilhidrazinilo" indica desde 1 hasta 3 grupos alquilo elegidos independientemente como se define antes, unidos a través de un enlace nitrógeno-nitrógeno de unión simple. Al menos uno de los grupos alquilo está unido al nitrógeno terminal (el nitrógeno no unido a la estructura de núcleo) . Cuando el término mono-o di-alquilhidrazinilo es usado solo el nitrógeno terminal es alquilo substituido. Ejemplos de grupos alquilhidrazinilo incluyen 2-butil-1 -hidrazinilo, 2-butil-2-metil-1 -hidrazinilo y 1 ,2-dimetil-2-propil-1 -hidrazinilo. El término "alquiltio" indica un grupo alquilo como se defi ne antes, unido a través de un enlace de azufre, es decir, un grupo de la fórmula alquil-S-. Ejemplos incluyen etiltio y pentiltio. Como se usa en la presente, el término "arilo" indica grupos aromáticos conteniendo solo carbono en el o los anillos aromáticos. Los grupos arilo normales contienen 1 hasta 3 anillos separados, fusionados o pendientes y desde 6 hasta 1 8 átomos de ani llo , sin heteroátomos como miembros de anillo. Cuando se i ndica, tales grupos arilo pueden ser substituidos adicionalmente con átomos o grupos de carbono o no carbono. Tal substitución puede i ncluir fusión de un grupo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente de N , O y S , para formar, por ejemplo, un grupo 3,4-metilendioxi-fenilo. Los grupos arilo incluyen, - por ejemplo, fenilo, naftilo, incluyendo 1 -naftilo y 2-naftilo y bi-fenilo. En el término "aril(alquilo)" , arilo y alquilo son como se define antes, y el punto de unión está en el grupo alquilo. Este término abarca, pero no está limitado a, bencilo, feni leti lo y piperonilo. De igual manera, en el término "aril(carbohidrilo) , arilo y carbohidrilo son como se define antes y el punto de unión está en el grupo carbohidrilo, por ejemplo, un grupo fenilpropen-1 -ilo. "Cicloalqilo", como se usa en la presente, indica grupos de anillo hidrocarburo saturado, teniendo el número especificado de átomos de carbono, usualmente desde 3 hasta 8 átomos de carbono de anillo o desde 3 hasta aproximadamente 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, así como grupos anillo saturados puenteados o enjaulados, tales como norborano o adamantano. "Cicloalquenilo", como se usa en la presente, indica un anillo hidrocarburo insaturado, pero no aromático , teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono. Los gru pos cicloalqueni lo contienen desde 4 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, usualmente desde 4 hasta aproximadamente 7 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ciciohexenilo y ciclobutenilo. En los términos, "cicloalquil(alquilo)", "cicloalquil (carbohidri lo)" y "cicloalquil(alcoxi)", los términos cicloalquilo, alquilo, carbohidrilo y alcoxi son como se define antes, y el punto de unión está en el grupo alquilo, carbohidrilo o alcoxi, respectivamente. Estos términos incluyen ejemplos tales como, ciclopropil metilo , ciciohexilmetilo, ciclohexilpropenilo y ciclopentiletioxi. En los términos "cicloalquenil(alquilo)" , "cicloalquenil(carbohidrilo)" y los términos cicloalquenilo, alquilo y carbohidrilo son como se define antes, y el punto de unión está en el grupo alquilo o carbohidrilo, respectivamente. Estos términos incluyen ejemplos, tales como, ciclobutenilmetilo, ciclohexenilmetilo y ciclohexilpropenilo. "Haloalquilo" indica grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, teniendo el número especificado de átomos de carbono, substituidos con 1 o más átomos de halógeno, generalmente hasta el número permisible máximo de átomos de halógeno. Ejemplos de haloalqui lo incluyen, pero no están limitados a, trifluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo y penta-fluoroetilo. "Haloalcoxi" indica un gru po haloalquilo como se define antes unido a través de un puente de oxígeno. "Halo" o "halógeno" como se usa en la presente, se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. Como se usa en la presente, "heteroarilo" indica un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miem bros o bicícl ico de 7 a 1 0 miembros, el cual contiene al menos 1 anillo aromático que contiene desde 1 hasta 4, o de preferencia desde 1 hasta 3, heteroátomos elegidos de N , O y S, siendo carbonos los átomos de anillo restantes. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede 1 , estos heteroátomos no son adyacentes uno a otro. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es más de 2. Es particularmente preferido que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea más de 1 . Un átomos de nitrógeno en el grupo heteroarilo puede ser opcionalmente cuaternizado. Cuando se indica, tales grupos heteroarilo pueden ser substituidos adicionalmente con átomos o grupos de carbono o no carbono. Cada substitución puede incl uir fusión a un grupo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente de N , O y S , para formar, por ejemplo, un grupo [1 , 3]dioxolo[4, 5-c]piridilo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a , piridilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo, imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, ¡soxazolilo, qui nolinilo, pirrolilo, pirazolilo, benz[b]tiofenilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, isoindolilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. En los términos "heteroarilalquilo" y "heteroaril(carbohidrilo)", el heteroarilo, alquilo y carbohidrilo son como se define antes, y el punto de unión está en el grupo alquilo o carbohidrilo respectivamente. Estos términos incluyen tales ejemplos como piridilmetilo, tiofenilmetilo y pirrol il( 1 -etilo). El término "heterocicloalquilo" indica un grupo cíclico saturado conteniendo desde 1 hasta aproximadamente 3 heteroátomos elegidos de N , O y S , siendo carbonos los átomos de anillo restantes. Los grupos heterocicloalquilo tienen desde 3 hasta aproximadamente 8 átomos de anillo, y más normalmente tienen desde 5 hasta 7 átomos de anillo. Un grupo C2-C7 heterocicloalquilo contiene desde 2 hasta aproximadamente 7 átomos de ani llo de carbono y a menos un átomo de anillo elegido de N , O y S. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen grupos morfolinilo, piperazinilo, piperidi nilo y pirrolidinilo. Un nitrógeno en el grupo heterocicloalquilo puede ser opcionalmente cuaternizado. El término "grupo heterocíclico" indica un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-6 miembros conteniendo desde 1 hasta aproximadamente 4 heteroátomos elegidos de N, O y S, siendo carbonos los átomos de a nillo restantes o un sistema de anillo heterocíciclo, bicíclico, saturado, parcialmente i nsaturado o aromático de 7-10 miembros, conteniendo al menos 1 heteroátomo en el sistema de dos ani llos elegido de N , O y S y conteniendo hasta aproximadamente 4 heteroátomos independientemente elegidos de N , O y S en cada anillo del sistema de dos anillos. A menos que se indique de otra manera, el anillo heterocíclico puede unirse a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono q ue resulta en una estructura estable. Cuando se indica , los anillos heterocíclicos descritos en la presente pueden ser substituidos en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede ser opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que el número total de heteroátomos en un grupo heterocíclico no sea más de 4 y que el número total de átomos de S y O en un grupo heterocíclico no sea más de 2 , más preferiblemente no más de 1 . Ejemplos de grupos heterocíclicos i ncuyen , pirid ilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo, imidazolilo , oxazoiilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, ¡soxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, benz[b]tiofenilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quioxalinilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, 5, 6, 7,7-tetrahidroisoquinolina , piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidi nilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidi nilo. Ejemplos adicionales de grupos heterocíclicos incluyen, pero no están limitados a, ftalazinilo , oxazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolílo, benzofuranilo, benzoisoxaolilo, dihidro-benzodioxinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, nafti ridinilo, cinolinilo, carbazolilo, beta-carbonilinilo, isocromanilo, cromanonilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinílo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenoti azinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazoti azolilo, di hidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, di hidrobencisotiazi nilo, benzoprianilo, benzotioprianilo, coumarinilo , isocoumarinilo, cromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo , dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinoni lo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinílo, N-óxido de pi ridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolini lo, N-óxido de i ndolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de i midazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazlilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo y S, S-dióxido de benzotiopiranilo. Como se usa en la presente, "agentes activos" son compuestos que tienen utilidad farmacéutica, por ejemplo, pueden usarse para tratar un paciente que sufre de una enfermedad o condición, o puede usarse profilácticamente para prevenir el inicio de una enfermedad o condición en un paciente, o que puede usarse para intensificar la actividad farmacéutica de otros compuestos. "Sales" de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de base y de ácido inorgánico y orgánico. Las sales de los presentes compuestos pueden ser sintetizadas a partir de un compuesto padre que contiene una porción básica o acida mediante métodos químicos convencionales. En general , tales sales pueden ser preparadas al hacer reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tales como, hidróxido, cabonato, bicarbonato de Na, Ca , Mg o K o similares), o al hacer reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones son realizadas normalmente en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general , los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol , isopropanol o acetonitrilo son preferidos, donde es practicable. Las sales de los presentes compuestos incluyen además solvatos de los compuestos y de las sales de compuestos. "Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto padre es modificado al hacer sales de ácido o base no tóxicas del mismo, y se refiere además a solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y tales sales. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales de ácido orgánico o mineral de residuos básicos tales como aminas; sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto padre formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales de ácidos no tóxicos convencionales incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como, clorhídrico, bromh ídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos, tales como, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico , salicílico, mesilico, esílico , besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfóni co, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH2)n-COOH , donde n es 0-4, y similares. Listas de sales adecuadas adicionales pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Cienci as farmacéuticas de Remington) , 17a ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa, p. 141 8 (1 985) . El término "promedicamentos" incluye algún compuesto que se vuelva compuesto de Fórmula I cuando se administra a un sujeto mamífero, por ejemplo, sobre procesamiento metabólico del promedicamento. Ejemplos de promedicamentos incluyen, pero no están limitados a, acetato, formato y benzoato y derivados similares de grupos funcionales (tales como, grupos de alcohol o amina) en los compuestos de Fórmula I y Fórmula I I . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de esta invención significa una cantidad efectiva, cuando se administra a un paciente humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico, tal como, una alivio de síntomas, por ejemplo, una cantidad efectiva para disminuir los síntomas de una infección microbiana, y de preferencia una cantidad suficiente para reducir los síntomas de una infección bacteriana, fungal o protozoaria. En ciertas circunstancias, un paciente que sufre de una i nfección microbiana puede no presentar síntomas de estar i nfectado. De esta manera , una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto también es un cantidad suficiente para prevenir un aumento significativo o reducir significación el nivel detectable de microorganismos o anticuerpos contra el microorganismo en la sangre de paciente, suero, otros fluidos corporales o tejidos. La invención también incluye usar compuestos de Fórmula I y Fórmula I I en terapias profilácticas. En el contexto de tratamiento profiláctico o preventivo, una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad suficiente para disminuir significativamente el riesgo del animal tratado de contraer una infección de microogranismo. Una reducción significativa es cualquier cambio negativo detectable que es estadísticamente significativo en una prueba paramétrica estándar de significancia estadística, tal como, prueba T de Student, donde p < 0.05.

Compuestos antimicrobianos Para los fines de este documento, el siguiente sistema de numeración aplicará para la estructura de 9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (cuando Ai = azufre) de núcleo o estructura de 9H-isoxazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (cuando A-, = oxígeno) de núcleo. Los números 1 a 9 se refieren de manera específica a posiciones dentro del sistema de anillo tricíclico, mientras que las letras A, B y C se refieren a los anillos de seis miembros (anil los A y B) o cinco miembros (anillo C) específicos como se muestra a continuación .

Además de los compuestos de la Fórmula I y Fórmula I I , descritos antes, la invención también incluye compuestos de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales las variables (por ejemplo, A, , R2, R3, R4, etc) llevan definiciones diferentes de aquéllas expuestas antes.

La variable A En ciertas modalidades, la invención i ncluye compuestos de Fórmula I y Fórmula I I donde A, es azufre. En otras modalidades, A, es SO. La invención también incluye compuestos de Fórmula I y Fórmula I I , en los cuales A, es S02. Todavía en otras modalidades, A-i es O.

La variable R2 La invención incluye compuestos de Fórmula I , en los cuales R es hidrógeno o R2 es d-C6alquilo o C3-C7cicloalquil(C0-C4alquilo) , cada uno de los cuales es substituido con al menos un substituyente elegido de hidroxi, amino, -COOH , -(C=O) N R10ORn y -CON H2; y es substituido con 0 hasta 3 substituyentes eleg idos independientemente de halógeno, hidroxi , amino, ciano, nitro, -COOH , -CON H2, C?-C4alquilo, C?-C4alcoxi , d-C2haloalquilo, d-C2haloalcoxi , y mono- y di-d-C4alquilamino, y C2-dalcanoilo. Ciertas modalidades de la invención pertenecen a compuestos de Fórmula I , en la cual R2 es hidrógeno.

La variable R3 La invención incluye compuestos y sais de Fórmula I I , en la cual R3 es d-C6alqu¡lo, d-C6alcanoilo, mono- o d¡-d-C6alquilcarbamato, o d-C6alquilsulfonato; cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, d-C4alcoxi , mono- y di-d-C4alquilami no, d-C2haloalquilo, y d-C2haloalcoxi . La invención también incluye compuestos y sales de Fórmula I I , en la cual R3 es d-C6alquilo o d-C6alcanoilo, cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi , amino, ciano, C1-C2alcox¡ , mono- y di-d- C2alquilamino, C?-C2haloalquil y d-C2haloalcoxi . La invención también incluye compuestos y sales de Fórmula I I , en la cual R3 es d-C6alquilo o d-C6alcanoilo.

La variable R5 Ciertas modalidades de la invención pertenecen a compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula II , en las cuales R5 es hidrógeno, amino, d-C2alqu¡l, d-C2alcoxi, mono- o di-(C1-C4)alquilamino, o mono- o di-d-C alquilhidrazinilo. La invención también incluye compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R5 es hidrógeno, amino, mono- o di-(C?-C2)alquilami no, o mono- o di-d-C2alquilh idrazinilo. La invención incluye compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R5 es hidrógeno.

La variable R6 La invención incluye compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R6 es hidrógeno, halógeno o amino. En ciertas modalidades, la invención pertenece a compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula II, en las cuales R6 es fluoro o hidrógeno.

La invención incluye compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R6 es halógeno y R8 es d-C2alcoxi . La invención incluye compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R6 es flúor y R8 es metoxi.

La variable R7 La invención incluye compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula II , en las cuales R7 es bromo, yodo, -0(SO2)CF3, o -N2BF . Estos compuestos son particularmente útiles como intermediarios en la síntesis de compuestos antimicrobianos de Fórmula I y Fórmula I I . La invención incluye compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R7 es XRA donde X está ausente, CH2-CH2-, -CH=CH-, o -C=C-; y RA es un grupo carbocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, de 7- 1 0 miembros, o RA es un grupo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, de 5-6 miembros unido vía un átomo de carbono, cuando X está ausente o -CH2-CH2-, o unido vía un átomo de carbono o nitrógeno cuando X es -CH=CH- o -C=C- o un RA es un grupo heterocíclico bicíclico saturado, parcialmente ínsaturado o aromático de 7-1 0 miembros, unido vía un átomo de carbono cuando X está ausente o -CH2-CH2-, o unido vía un átomo de carbono o nitrógeno cuando X es -CH=CH- or -C=C-; cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 5 substituyentes elegidos independientemente de (i), (ii) y (iii), donde: (i) es elegido de halógeno, hidroxi, amino, ciano, y nitro; y (ii) es elegido de d-C6alqu¡lo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, mono- y di-(C1-C )alquilamino, d-C2haloalquilo, d-C2haloalcoxi, C3-C7cicloalquil(C0-C alquílo), C3-C7cicloalquil(C0-C alcoxi), C4- C7cicloalquenil(C0-C4alquilo), aril(C0-C6carbohidrilo), aril(C1-C4alcox¡), C2-C6heterocicloalquil(C0-C4alquilo), heteroaril(C0-C6carbohidrilo), d-C6alquiltio, =NOR10, -(C0-C4alquil)(C=0)R10, -(C0-C4alquil)O(C=O)R10, -(C0-C4alqüil)(C=0)NR10R11, -(C0-C4alquil)O(C=O)NR10R??, -(C0-C4alquil) (C = O)OR10, -(C0-C4alquil)NR10(C = O)R11, -(C0-C4alquil)NR10(C = O)OR11, -(C0-C4alquil)NR10(C = 0)NR11R12, -(C0-C4alquil)NR10(C = O)(C1- C4alquil)NRn(C = O)0-R12, -(C0-C4alquil)NR10(C = S)NR11R12, -(C0-C4alquil)NR10NR11R12, -(C0-C4alquil)N = NR13, -(C0-C4alquil)SO3R?0, -(C0-C4alquil)(S=O)OR10, -(C0-C4alquil)SO2R13, -(C0-C4alquil)SO2NR10R11, y -(C0-C4alquil)NR10SO2R13; y (iii) es elegido de -ORD, -(C=O)RD, -SO2RD, -SO3RD, -NR10SO2RD, donde RD es C?-C alquilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C2-C6heterocicloalquil(C0-C2alquil), aril(C0-C2alquil), o heteroaril(Co-C2alquilo). Donde cada uno de (ii) y (iii) es substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, C2- C4alquenilo, C2-C4alquinilo, d-C4alcoxi, C?-C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalquil(C0- dalquilo) , C3-C7cicloalquil(C0-C alcoxi) , mono- y di-(d-C )alqui lamino, d-C2haloalquilo, C?-C2haloalcoxi, C2-C4alcanoi lo, y fenilo. La invención también pertenece a compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I en las cuales R7 es XRA, X está ausente, CH2-CH2-, -CH-CH-, o -C=C-; y RA es grupo naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, benz[b]tiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, qui noxalinilo, isoxazolilo, indolilo, dihidroindolilo, pirrolilo, pi razolilo, imidazolilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisonindolilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroisoquinolino o piperidin-4-ilo; cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 5 substituyentes elegidos independientemente de (i) , (ii) y (iii) , los cuales son como se define antes. La invención también incluye compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I en las cuales R7 es XRA, X está ausente, CH2-CH2-, -CH=CH-, o -C=C-; y RA es grupo naftilo, dih idronaftilo, tetrahidronaftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, benz[b]tiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, qui noxalinilo, isoxazolilo, indolilo, dihidroindolilo, pirrolilo, pirazoli lo, imidazlilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidropiridin ilo, tetrahidroisoq uinolinilo o piperidin-4-ilo; cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 5 substituyentes elegidos independientemente de (i), (ii) y (¡ii). En esta modal idad , (i) , (¡i) y (¡ii) portan las siguientes definiciones: (i) es elegido de halógeno, hidroxi , ami no, ciano y nitro, (ii) es elegido de C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C1-C4alcox¡, mono-y di-(Ci-C4)alquilamino, C?-C2haloalquil, C?-C2haloalcoxi, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C2alcoxi), fenil(C0- C2alquilo), fenil(C0-C2alcoxi), pirrolidinil(C0-C2alquilo), piperidinil(C0-C2alquilo), piperazinil(C0-C2alquilo), morfolinil(C0-C2alquilo), tiomorfolinil(C0-C2alquilo), piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanílo, benzofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, d-C4alquiltio, = NOR10, -(C0-C4alquil)(C=O)R10, -(C0-C4alquil)O(C = O)R10, -(C0-C4alquil)(C=O)NR10Rn, -(C0-C4alquil)O(C=O)NR10R11, -(C0-C4alquil) (C=O)OR10, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)R11, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)OR11, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)NR11R12, -(C0-C4alquil)NR10(C = O)(C1- C4alquil)NR11(C = 0)O-R12, -(C0-C4alquil)NR10(C = S)NR11R12, -(C0- C4alquil)NR10NR11Ri2, -(C0-C4alquil)N = NR13, -(C0-C4alquil)SO3R10, -(C0-C4alquil)(S = O)OR10, -(C0-C4alquil)SO2R13, -(C0-C4alquil)SO2NR10R11, y -(C0-C4alquil)NR?oSO2R?3; y (iii) es elegido de -ORD, -(C=O)RD, -SO2RD, -SO3RD, -NR10SO2RD, donde RD es d-C4alquilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), pi rrol idinil(C0-C2alquilo), piperidinil(C0-C2alquilo), piperazinil(C0-C2alquilo), morfolinil(C0-C2alquilo), tiomorfolinil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alquilo), naftil(C0-C2alquilo), piridil(C0-C2alquilo), pirimidin¡l(C0-C2alquilo), pirazinil(C0-C2alquilo), furanil(C0-C2alquilo), benz[b]tiofenil(C0- C2alquilo), benzofuranil(C0-C2alquilo), quinolinil(C0-C2alquilo), isoquinolinil(C0-C2alquilo), quinazolinil(C0-C2alquilo), isoxazol i I (C0-C2alquilo), indolil(C0-C2alquilo), dihidroindolil(C0-C2alquilo), pirrolil(C0-C2alquilo), pirazolil(C0-C2alquilo), imidazolil(C0-C2alquilo), tienil(C0- C2alquilo), isoindolil(C0-C2alquilo), o dihidroisoindol¡l(C0-C2alquilo). Donde cada uno de (ii) y (iii) es substitido con 0 hasta 3 substituyentes independientemente elegidos de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, C?-C alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C alquinilo, C?-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalquil(C0-C4alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C4alcoxi), mono- y d¡-(d-C )alqu¡lamino, d-C2haloalquil, d-C2haloalcoxi, C2-C alcanoilo y fenilo. La invención incluye además compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula II, en las cuales R7 es XRA, X está ausente, CH2-CH2-, -CH=CH-or -C=C-; y RA es un grupo naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, benz[b]tiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ¡soxazolilo, indolilo, dihidroindolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo o piperidin-4-ilo; cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 5 substituyentes elegidos independientemente de (i), (i¡) y (iii). En esta modalidad, (i) es elegido de halógeno, hidroxi, amino, ciano, y nitro, (ii) es elegido de d-C alquilo, C2-C alquenilo, Ci-dalcoxi, mono- y di-(C?-C )alquilam¡no, d-C2haloalquilo, d-C2haloalcoxi, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C3-C7cicloalquil(C0- C2alcoxi), fenil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alcoxi), pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, tienilo, d-C4alquiltio, -(C=O)OR?0, y -(C=O)NR10Rn; y (iii) es elegido de -ORD, -(C=O)RD, -S02RD, -S03RD, y -NRTOSOZRD, donde RD es d-C4alquilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), piperidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo, o piridilo. Cada uno de (ii) y (iii) es substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi , ami no, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, C?-C4alquil , d-C4alcoxi , d-C alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquil) , mono- y di-(d-C4)alqu¡lam¡no, d-dhaloalquil , d-C2haloalcox¡ , C2-C4alcanoilo, y fenilo. Otra modalidad de la invención pertenece a compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R7 es XRA, X está ausente, CH2-CH2-, -CH=CH-, o -C=C-; y RA es un grupo naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, piridilo, pirimidínilo, pirazini lo, furanilo, benz[b]tiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoxazolilo, indolilo, dihidroindolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisonindolilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo o piperidi n-4-ilo; cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, d-C4alquilo, C2-C4alquenilo, d-C4alcox¡ , mono- y di-(C1-C4)alquilamino, d-C2haloalquil , d-C2haloalcoxi, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo) , C3-C7cicloalquil(C0- C2alcoxi), fenil(C0-C2alquilo), fenil (C0-C2alcoxi) , pi rrol idin ilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, tienilo, d-C4alquiltio, -(C=O)OR10, -(C=O)N R10R„; -ORD, -(C=O) RD, -S O2 RD , -S03 RD , y -NR10SO2RD. En esta modalidad, RD es C 1-C4alquilo, piperidinilo, fenilo, naftilo, o piridilo; y cada RD es substituido con 0 hasta 3 su bstituyentes elegidos independientemente de halógeno hidroxi , amino, ciano, d-C2alquilo, d- C2alcoxi , mono- y di-(C1-C2)alquilamino, d-C2haloalquilo, y d-C2haloalcox¡ . La invención incluye ciertos compuestos de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R7 es XRA y X está ausente. Otras modalidades de la invención pertenecen a compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I en las cuales R7 es XRA, X está ausente, CH2-CH2-, -CH-CH-, o -C=C-; y RA es un grupo piridilo, pirimidinilo, furanilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, isoindolilo, tetrahidroisoquinolinilo o tienilo; cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi , amino, ciano, d-C4alquilo, d-C4alcox¡ , mono- y di-(C?-C4)alquilamino, d-C2haloalquilo, y Ci-C2haloalcoxi . La invención también incluye ciertos compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales RA es pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-5-ilo, furan-3-ilo, quínolin-3-ilo, quinolin-5-i lo, quinolin-6-ilo, isoindol-5-ilo, tetrahidroisoquinolin-5-ilo, tetrahidroisoquinolin-6-ilo, tetrahidroisoquinolin-7-ilo, tetrahidroisoquinolin-8-ilo, o indolil-5-ilo, cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 2 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, d-C2alquilo y d-C2alcoxi . Están incl uidos además en la presente ciertos compuestos y sales de Fórmula I y fórmula I I , en las cuales RA es piridil-3-ilo o pirid-4-ilo, cada uno de los cuales es substituido con 1 o 2 substituyentes elegidos independientemente de fluoro, amino, hidroxi , ciano y metilo. La invención también proporciona compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales RA es tetrahidroisoquinolin-5-ilo, tetrahidroisoquinolin-6-ilo, tetrahidroisoquinolin-7-ilo, o tetrahidroisoquinolin-8-ilo, cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos independientemente de d-C3alquilo. También se incluyen compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales RA es tetrahidroisoquinol in-6-ilo o tetrahidroisoquinolin-7-ilo, cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 3 substituyentes i ndependientemente elegidos de d-C3alquilo. Compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I son provistos en la presente, en las cuales RA es tetrahidroisoquinolin-6-ilo substituido en las posiciones 1 , 2 y 3 con 0 hasta 3 substituyentes de metilo. Además se incluyen compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I en las cuales, RA es isoindol-5-ilo substituido con 0 hasta 3 substituyentes de d-C3alquilo elegidos independientemente. Todavía en otras modalidades, la invención proporciona compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales RA es isoindol-5-ilo substituido en las posiciones 1 , 2 o 3 con 0 hasta 3 substituyentes de metilo. Todavía otras modalidades de la invención incluyen compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I, en las cuales R7 es XRB, donde X está ausente, CH2-CH2-, -CH=CH-, o -C=C-; y RB es fenilo; substituido con 1 hasta 5 substituyentes elegidos independientemente de (i) , (ii) y (iii), en donde (i) es elegido de halógeno, hidroxi, amino, ciano, y nitro, (ii) es elegido de C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C1-C4alcox¡, mono-y di-(C?-C4)alquilam¡no, d-C2haloalquilo, d-C2haloalcoxi, C3-C7cicloalquil(Co-C2alquiio), C3- C7cicloalquil(Co-C2alcoxi), fenil(C0-C?alquilo), fenil(C0-C2alcoxi), pirrolidinil(C0-C2alquilo), piperidi nil(C0-C2alquilo), piperazinil(C0-C2alquilo), morfolinil(C0-C2alquilo), tiomorfol¡nil(C0-C2alquilo), piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, benzofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, C?-C4alquiltio, = NOR10, -(C0-C4alquil)(C=0)R10, -(C0-C4alquil)O(C = O)R10, -(C0-C4alquil)(C=O)NR10Rn, -(C0-C4alquil)O(C=O)NR10R??, -(C0-C4alquil) (C=O)OR?0, -(C0-C4alquil)NR10(C=0)R11, -(C0-C4alquil)NR10(C=0)OR11, -(C0-C4alquil)NR10(C = 0)NR11R12l -(C0C4alquil)NR10(C = O)(C1- C4)NR11(C = O)OR12, -(C0-C4alquil)NR10(C = S)NR11R12, -(C0- C4alqu¡l)NR?oNR11Rl2, -(C0-C4alquil)N = NR13, -(C0-C4alquil)SO3R10, -(C0-C4alquil)(S=O)OR10, -(C0-C4alquil)S02R13, -(C0-C4alquil)SO2NR10Rn, y -(C0-C4alquil)NR10SO2R13; y (iii) es elegido de -ORD, -(C=O)RD5 -SO2RD, -SO3RD, -NR10SO2RD, donde RD es C1-C4alquilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), pirrolidinil(C0-C2alquilo), piperidinil(C0-C2alquilo), piperazinil(C0-C2alquilo), morfolinil(C0-C2alquilo), tiomorfolinil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alquilo), naftil(C0-C2alquilo), piridil(C0-C2alquilo), pirimidinil(C0-C2alquilo), p¡razinil(C0-C2alquilo), furanil(C0-C2alquilo), benz[b]tiofenil(C0- C2alquilo), benzofuranil(C0-C2alquilo), quinolinil(C0-C2alquilo), isoquinolinil(C0-C2alquilo), quinazolinil(C0-C2alquilo), isoxazolil(C0-C2alquilo), indolil(C0-C2alquilo), dihidroindolil(C0-C2alquilo), pirrolil(C0-C2alquilo), pirazolil(C0-C2alquilo), imidazolil(C0-C2alquilo), tienil(C0- C2alquilo), isoindolil(C0-C2alquilo) , y dihidroiso¡ndol¡l(C0-C2alquilo). Cada uno de (ii) y (iii) es substituido con 0 hasta 3 substituyentes independientemente elegidos de halógeno, hidroxi , amino, ciano, nitro, oxo, -COOH , -CONH2, d-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C4alquinilo, d-dalcoxi , d-C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalquil(C0-C4alquilo) , C3-C7cicloalquil(C0-C4alcoxi), mono- y di-(C1-C )alquilamino, d-C2haloalquilo, C?-C2haloalcoxi , C2-C4alcanoil , y fenilo. La invención también incluye compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R7 es XRB, donde X está ausente, CH2-CH2-, -CH=CH-, o -C=C-; RB es fenilo; y (i) es elegido de halógeno, hidroxi , amino, ciano, y nitro, (ii) es elegido de d-C4alquilo, C2-C4alquenilo, d-C4alcoxi , mono-y di-(C?-C4)alquilamino, d-C2haloalqui lo, d-C2haloalcoxi, C3- C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C2alcox¡) , fenil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alcoxi), pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, tienilo, d-C4alquiltio, -(C=O)OR10, y - (C=O)NR10R, ? ; y (iii) es elegido de -0RD, -(C=O)RD, -SO2RD, -SO3RD, y -N R10SO2RD, donde RD es C?-C4alquilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), piperidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo, y piridilo. Cada uno de (ii) y (iii) en esta modalidad es substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi , amino, ciano, nitro, oxo , -COOH , -CONH2, C1-C4alquilo, d-dalcoxi , d-C4alcoxicarboni lo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo) , mono- y di-(d-C )alquilamino, d-C2haloalquilo, C1-C2haloalcoxi , C2-C4alcanoilo, y fenilo. La invención i ncluye además compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R7 es XRB y X está ausente, CH2-CH2-, -CH=CH-, or -C=C-. RB es fenilo; substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos de halógeno, hidroxi , amino, ciano, nitro , C1-C4alquilo, C2-dalquenilo, C1-C alcoxi , mono- y di-C1-C4alquilamino, d-C2haloalquilo, d- C2haloalcoxi, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C2alcoxi) , fenil(C0-C2alquilo), fenil (C0-C2alcoxi) , pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo , tienilo, C1-C alqui ltio, -(C=O)OR10, y -(C=?)N R10Rn; y RB es substituido con 1 o 2 substituyentes elegidos independientemente de -ORD, -(C=O)RD, -SO2RD, -SO3RD, y -NR10SO2RD, donde RD es C?-C alquilo, piperidinilo , fenilo, naftilo o piridilo; y cada RD es substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi , amino, ciano, C?-C2alquilo, d-C2alcox¡ , mono- y dí-íd-C^alquilamino, C1-C2haloalquilo, y d-C2haloalcoxi . La invención incluye compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R7 es XRB y X está ausente. La invención pertenece a ciertos compuestos de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R7 es XRB y RB es fenilo substituido con 1 hasa 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, C1-C4alquil , C?-C4alcoxi, mono- y di-(C1-C4)alquilamino, d-C2haloalquil , y d -C2haloalcoxi . Ciertas modalidades de la invención también pertenecen a compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula II, en las cuales R7 es XRB y RB es fenilo, substituido con 1 o 2 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, d-C2alqu¡lo y C,-C2alcoxi. Otras modalidades de la invención pertenecen a compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula II, en las cuales fenilo es substituido con 1 o 2 substituyentes elegidos independientemente de fluoro, amino, hidroxí, cíano y metilo. En otras modalidades, la invención proporciona compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula II, en las cuales R7 es XRD donde RD es fenilo fusionado a un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros conteniendo 1 o 2 átomos de nitrógeno u oxígeno, donde RD es substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos indpendientemente de (i), (ii) y (íii). (i) es elegido de halógeno, hidroxi, amino, ciano, y nitro, (ii) es elegido de C?-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C1-C4alcox¡, mono-y di-(C?-C4)alquilamino, d-C2haloalquilo, d-C2haloalcoxi, C3-C7cicloalquil(C0-C2al quilo), C3-C7cicloalquil(C0-C2alcoxi), fenil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alcoxi), pirrolidinil(C0-C2alquil), piperidinil(C0-C2alquilo), piperazinil(C0-C2alquilo), morfolinil(C0-C2alquilo), tiomorfolinil(C0-C2alquilo), piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanílo, benzofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, C1-C4alquiltio, = NOR?o, -(C0-C4alquil)(C=O)R10, -(C0-C4alquil)O(C=O)R10, -(C0-C4alquil)(C=O)NR10R??, -(C0-C4alquil)O(C=O)NR10R11, -(C0-C4alquil) (C = O)OR10, -(C0-C4alquil)NR10(C = O)R11 -(C0-C4alquil)NR10(C = O)OR11, - (C0-C4alquil)NR10(C=O)NR11R12, -(C0-C4alquil)NR10(C = O)(C?- C4alquil)NR11(C=O)O-R12, -(C0-C4alquil)NR10(C = S)NR11R12, -(C0- C4alquil)NR1oNR11R12, -(C0-C4alquil)N = NR13, -(C0-C4alquil)SO3R10, -(C0-C4alquil)(S=O)OR10, -(C0-C4alquil)SO2R13, -(C0-C4alquil)S02NR10R??, y -(C0-C4alquil)NR10SO2R13; y (iii) es elegido de -ORD, -(C=O)RD, -SO2RD, -SO3RD, -NR10SO2RD, donde RD es C?-C4alquilo, C3-C7cicloalquil(Co-C2alquilo), pirrol idinil(C0-C2alquilo), piperidinil(C0-C2alquilo), piperazinil(C0-C2alquilo), morfolinil(C0-C2alquilo), tiomorfolinil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alquilo), naftil(C0-C2alquilo), piridil(C0-C2alquilo), pirimidin¡l(C0-C2alquilo), pirazinil(C0-C2alquilo), furanil(C0-C2alquilo), benz[b]tiofenil(C0- C2alquilo), benzofuranil(C0-C2alquilo), quinolin ¡I (C0-C2alqui lo), isoquinolinil(C0-C2alquilo), quinazolinil(C0-C2alquilo), isoxazol i I (C0-C2alquilo), indolil(C0-C2alquilo), dihidroindolil(C0-C2alquilo), pirrolil(C0-C2alquilo), pirazolil(C0-C2alquilo), imidazolil(C0-C2alquilo), tienil(C0-C2alquilo), isoindolíl(C0-C2alquilo), o dihidroisoindolil(C0-C2alquilo); donde cada uno de (ii) y (iii) es substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, d-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C4alquinilo, Ci-dalcoxi, d-C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalquil(C0-C4alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C alcoxi), mono- y di-(C1-C4)alquilamino, d-C2haloalquilo, d- C2haloalcoxi, C2-C4alcanoilo y fenilo. En ciertas modalidades provistas en la presente, R7 es XRD y X está ausente. En ciertas modalidades provistas en la presente, R7 es XRD y X está y RD es fenilo fusionado a un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros conteniendo 1 o 2 átomos de nitrógeno u oxígeno, donde RD es substituido con 0 hasta 2 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi , amino, C1-C2alquilo y C?-C2alcoxi .

La variable A8 La invención incluye compuestos y sales de Formula I y Fórmula I I , en las cuales A8 es nitrógeno. Ejemplos de tales compuestos incluyen , pero no están limitados a, compuestos de Fórmula l l l-Fórmula VI Fórmula Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI La invención también incluye compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales A8 es CR8. Ejemplos de tales compuestos incluyen, pero no están limitados a, compuestos de Fórmula Vi l-Fórmula X Fórmula Vil Fórmula VIII Fórmula IX Fórmula X Las variables R2, R3, R4, R5, Re, 7, Rß, y R9 mostradas en Fórmula l ll-Fórmula X portan cualquiera de las definiciones expuestas en la presente para estas variables. La invención incluye compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R8 es hidrógeno, halógeno, d-C2alquilo, d-C2alcoxi , C?-C2haloalquilo, o C?-C2haloalcoxi. Ciertas modalidades de la invención pertencen a compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R8 es hidrógeno o metoxi.

La variable R9 La invención incluye compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales Rg es d-C4alqu¡lo, ciclopropilo, o fenilo, cada uno de los cuales es substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno , hidroxi , amino, d-C2alquilo, d-C2alcoxi , mono- y di-(C1-C2)alquilami no, d-C2haloalquilo y C1-C2haloalcoxi .

Otras modalidades de la invención pertencen a compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales R9 es d-C4alquilo o ciclopropilo, o Rg es fenilo substituido con 2 substituyentes elegidos de halógeno, hidroxi, amino, d-C2alquilo, d-C2alcoxi, mono- y di-(d-C2)alquilamino, C1-C2haloalquilo, y d-C2haloalcoxi . Ciertas modalidades de la invención incl uyen compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales Rg es etilo, t-butilo, ciclopropilo o 2,4-difluorofenilo y en particular incluyen aquellos compuestos y sales en los cuales R9 es ciclopropilo. La invención incluye compuestos de Fórmula I y Fórmula I I , en las cuales las variables A, , R2, R3, R5, R6, R7, A8 y R9 portan cualquier combinación de las definiciones expuestas para estas variables anteriores. Ciertos compuestos de Fórmula I y Fórmula I I exhiben potente actividad antibacteriana, antifungal y/o antiprotozoaria. Compuestos particulares de la invención exhiben Concentraciones inhibitorias m ínimas (M IC) de 64 µg/ml o menos contra Staphylococcus aureus y/o Escherichia coli en un ensayo estándar para determinar la MIC de un compuesto contra estas bacterias, tal como el ensayo provisto en el Ejemplo 10 más adelante. Compuestos preferidos de la Fórmula I y II exhiben valores de M IC de 1 0 µg/ml o menos contra Staphylococcus aureus y/o Escherichia coli. Compuesto más preferidos de la Fórmula I y I I exhiben valores de MIC de 4 µg/ml o menos, o aún más preferiblemente 1 µg/ml o menos, contra Staphylococcus aureus y/o Escherichia coli.

Ciertos compuestos de Fórmula I y Fórmula I I son agentes antimicrobianos selectivos; teniendo la capacidad de matar o inhibir el crecimiento o reproducción de organismos microbianos, aunque tienen poco o ningún efecto sobre las células de peces, anfibios, reptiles, aves o mamíferos. La selectividad de compuestos de Fórmula I y Fórmula I I puede valorarse al determinar la CC50 (la concentración a la cual se muere el 50% de las células) para cél ulas cultivadas de un animal superior, tal como un pez, repti l, anfibio, ave o mamífero. Ciertos compuestos de la invención exhiben una CC50 de más de 1 00 micromolar para células de mamífero. Ciertos compuestos de la invención exhiben una CC50 de más de '1 00 micromolar para hepatocitos humanos cultivados y también exhiben valores de M IC de 64 µg/ml o menos, de preferencia 10 µg/ml o menos, o más preferiblemente 4 µg/ml o menos, o todavía más preferiblemente 1 µg/ml o menos contra Staphylococcus aureus y/o Eschericia coli. Sin desear ligar a una teoría particular, se cree que las propiedades antimicrobianas de compuestos de Fórmula I y Fórmula II se deben a la capacidad de estos compuestos para inhibir la actividad de DNA girasas microbianas, aunque tengan poco o ningún efecto sobre la enzima análoga, Topoisomerasa I I ; presente en organismos superiores. Ciertos compuestos preferidos de la i nvención son 100 veces o más selectivos de DNA girasas bacterianas que para topoisomerasa I I de mam ífero, en particular humana.

INTERMEDIARIOS SI NTÉTICOS La invención incluye novedosos intermediarios útiles para la síntesis de compuestos antimicrobianos de Fórmula I y Fórmula II. Las reacciones de acoplamiento ocurren entre R'-M y R"-Y en la presencia de catalizador Q, donde M es Li, Mg, B, Al, Si, Zn, Cu, Zr, o Sn; donde Y es I, Br, Cl, -O(SO2)CF3, o -N2BF4; Q es Fe, Ni, Cu, Pd, o Rh, y R' y R" son las moléculas orgánicas a las cuales M y Y están unidos. En ciertas modalidades M es boro, disubstituido con OH, OG o G, donde G es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente substituido, u otro grupo adecuados; y es Br, y donde Q es Pd. Una revisión general de esta química puede ser encontrada en Tamaoi, K. y Miyaura, N.

Tópics in Current Chemistry 219: 1-9 (2002). Una revisión del uso de reactivos de acoplamiento en los cuales M es boro con un listado de borotanos potenciales, catalizadores de paladio y condiciones de reacción pueden encontrarse en Miyaura, N. Topics in Current Chemistry 219: 11-59 (2002). De esta manera, la invención incluye intermediarios de Fórmula XI y Fórmula XII: Fórmula XI En las cuales A,, A8, R2, R3, R5, R6, y g portan las definiciones expuestas antes y Y es I, Br, Cl, -O(SO2)CF3, o -N2BF4. Aquí los compuestos de Fórmula XI y Fórmula XII juegan el papel de R"-Y intermediario en la reacción de acoplamiento entre R'-M y R"-Y. Estos intermediarios son acoplados a los compuestos de la Fórmula R'-M donde R' es un grupo R. R es XRA donde X está ausente, CH2-CH2-, -CH=CH-, o -C=C-, y RA es C3-C6alquílo, C4-C7cicloalquilo, C4-C7cicloalquenilo, un grupo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-6 miembros, unido vía un átomo de carbono cuando X está ausente o -CH2-CH2-, o unido vía un átomo de carbono o nitrógeno cuando X es -CH=CH- o -C=C- o un RA es un grupo heterocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-1 0 miembros, unido vía un átomo de carbono cuando X está ausente o -CH2-CH2-, o unido vía un átomo de carbono o nitrógeno cuando X es -CH=CH- o -C=C-; cada uno de los cuales RA es substituido con 0 hasta 5 substituyentes elegidos independientemente de (i) , (ii) y (iii); o R es XRB, donde RB es fenilo substituido con 1 hasta 5 substituyentes elegidos independientemente de (i), (ii) y (iii); o R es XRc, donde Rc es ciclopropilo con 0 hastas 5 substituyentes elegidos independientemente de (i) , (¡i) y (iii), con la condición de que Rc no sea substituido con amino, o mono- o di-(d-C4)alquilamino. En donde (i) es elegido de halógeno, hidroxi, amino, ciano y nitro, (ii) es elegido de d-C6alqu¡lo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, mono- y di-(d-C4)alquilamino, d-C2haloalquilo, d-C2haloalcoxi , C3-C7cicloalquil (C0-C4alquilo) , C3-C7cicloalquil(C0-C4alcoxi) , C - C7cicloalquenil(C0-C alquilo), aril(C0-C6carboh¡drilo), aril(d-C4alcoxi), C2-C6heterocicloalquil(Co-C4alquilo) , heteroari l(C0-C6carboh¡drilo) , d-Cß-alquiltio, -(C0-C4alquil)O(C=O)R?0, -(C0-C4alquil)(C=O)NR1 0R1 1 , -(C0- C4alquil)O(C=O)NR10Rn, -(C0-C4alquil)(C=O)OR10, -(C0- C4alquil)NR10(C=O)R11, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)OR11, -(C0- C4alquil)NR10(C = O)NR11R12, -(C0-C4alquil)NR10(C = S)NR11R12, -(C0-C4alquil)NR10NR11R12, -(C0-C4alquil)N = NR13, -(C0-C4alquil)SO3R10, -(C0-C4alquil)(S=O)OR10, -(C0-C4alquil)SO2R13, -(Co-C4alquil)SO2NR10R??, y -(C0-C4alquil)NR10SO2R?3; y (iii) es elegido de -ORD, -(C=O)RD, -SO2RD, -SO3RD, -NRl0SO2RD, donde RD es C?-C4alquilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C2-C6heterocicloalquil(C0-C2alquilo), aril(C0-C2alquilo), o heteroaril(C0-C2alquilo); donde cada uno de (ii) y (iii) es substituido con 0 hasta 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, COOH, -(C=O)OCH3, -CONH2, d-C4alquilo, C2-dalquenilo, C2-C4alquinilo, d-C4alcoxi, C3-C7cicloalquil(C0-C4alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C4alcox¡), mono- y di-d-C4alquilamino, d-C2haloalquilo, C?-C2haloalcoxi, y C2-C4alcanoilo. M es Li, Mg, B5 Al, Si, Zn, Cu, Zr, o Sn; o M es boro, disubstituido con OH, OG o G, donde G es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente substituido, un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente substituido, u otro grupo adecuado. La invención también incluye intermediarios de Fórmula XIII y Fórmula XIV en las cuales Fórmula XIII Fórmula XIV En las cuales A, , A8, R2, R3, R5, R6, y R9 portan las definiciones expuestas antes y M es Li, Mg, B, Al, Si, Zn, Cu, Zr, o Sn; o M es boro, disubstituido con OH , OG , o G, donde G es un grupo alquilo lineal , ramificado o cíclico opcionalmente substituido, un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente substituido u otro grupo adecuado. Aquí los compuestos de Fórmula XI I I y Fórmula XIV juegan elpapel de R'-M en la reacción de acoplamiento. Estos intermediarios son acoplados a compuestos de la Fórmula R"-Y, donde Y es I , Br, Cl, -O(SO2)CF3, o -N2BF4 y R" porta la definición expuesta antes para R.

PREPARACIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos y sales de Fórmula I y Fórmula I I pueden ser administrados como el químico puro , pero son administrados de preferencia como una composición o formulación farmacéutica. De acuerdo con esto, la i nvención pro porciona form ulaciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula I o Fórmula I I , junto con uno o más portadores, excipientes, auxiliares, diluyentes, u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de Fórmula general I y Fórmula I I pueden ser administrados de manera oral, tópica, parenteral , mediante inhalación o atomización , subling ual, transdérmica, vía administración bucal , rectal , como una solución oftálmica o por otro medio , en formulaciones de unidad de dosificación conteniendo portadores, excipientes, auxiliares y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos.

Una composición farmacéutica comprendiendo un compuesto o sal de Fórmula I o Formula I I , en donde la composición es formulada como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, u n gel , una pildora, una cápsula, una tableta, un jarabe, un parche transdérmico o una solución oftálmica, es provista en la presente. Además del presente compuesto, las composiciones de la invención pueden contener un portador farmacéuticamente aceptable, uno o más rellenos sólidos o l íquidos, diluyentes o substancias encapsulantes compatibles, los cuales son adecuados para administración a un animal. Los portadores deben ser de pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja' para hacerlos adecuados para administración al animal siendo tratado. El portador puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos propios. La cantidad de portador empleada en conjunción con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis de unidad del compuesto. Portadores farmacéuticamente aceptables ejemplares o componentes de los mismos son azúcares, tales como, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como , almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y metil celulosa; tragacanto en polvo; malta, gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como , ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón , aceite de ajonjolí, aceite de oliva y aceite de maíz; polioles, tales como, propilenglicol , glicerina, sorbitol , manitol y polietilenglicol ; ácido algínico; emulsificantes, tales como, los TWEENS; agentes humectantes, tales como, lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes tableteardores, estabilizantes; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; y soluciones amortiguadoras de fosfato. En particular, los portadors farmacéuticamente aceptables para administración sistémica incluyen azúca res, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco , sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones amortiguadoras de fosfato, emulsificantes, solución salina isotónica y agua libre de pirógeno. Portadores preferidos para administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí . Agentes activos opcionales pueden ser incluidos en una composición farmacéutica, los cuales no interfieren substancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención . Concentraciones efectivas de uno o más de los compuesos de la invención incluyendo sales, esteres u otros derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, se mezclan con uno o más portadores, excipientes, a uxiliares o vehículos farmacéuticos adecuados. En casos en los cuales los compuestos exhiben solubilidad i nsuficiente, pueden usarse métodos para solubilizar compuestos. Tales métodos son conocidos para aquellos de habilidad en esta técnica, e i ncluyen, pero no están limitados a, usar cosolventes, tal como, dimetiisulfóxido (DMSO), usar surfactantes, tal como Tween , o disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tales como, sales de los compuestos o promedicamentos de los compuestos también pueden ser usados para formular composiciones farmacéuticas efectivas. Sobre el mezclado o adición del o los compuestos de Fórmula I y/o Fórmula I I , la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similares. La forma de la mezcla resultante depende de una variedad de factores, incluyendo el modo de administración pretendido y la solubilidad del compuesto en el portador o veh ículo elegido. La concentración efectiva suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, desorden o condición tratado puede ser determinada de manera empírica. Las compsiciones farmacéuticas conteniendo compuestos de Fórmula I y/o Fórmula I I generales pueden estar en una forma adecuada para uso oral , por ejemplo, como tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes, tales como, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles.

Las formulaciones orales contienen entre 0.1 y 99% de un compuesto de la invención y usua l mente al menos aproximadamente 5% (% en peso) de un compuesto de la presente i nvención. Algunas modalidades contienen desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente 50% o desde 5% hasta 75% de un compuesto de la invención.

Formulaciones líquidas Los compuestos de la invención pueden ser incorporados en preparaciones líquidas orales, tales como, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o el íxires, por ejemplo. Más aún , las formulaciones conteniendo estos compuestos pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como, agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa, glucosa/azúcar, jarabe, geltaina, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de aluminio y grasas comestibles hidrogenadas) , agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o acacia) , vehículos no acuosos, los cuales pueden incluir aceites comestibles (por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres de sililo, propilenglicol y alcohol etílico) y conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propílo y ácido sórbico). Las composiciones administradas oralmente también incluyen soluciones l íquidas, emulsiones , suspensiones, polvos, gran ulos, elíxires, tinturas, jarabes y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Las formulaciones orales pueden contener conservadores, agentes saborizantes, agentes endulzantes, tales como, sacarosa o sacarina, agentes enmascaradores de sabor y agentes colorantes. Componentes normales de portadores para jarabes, el íxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol , glicerol , propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Jarabes y elíxires pueden formularse con agentes endulzantes, por ejemplo, glicerol , propilenglicol , sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente.

Suspensiones Para una suspensión , los agentes de suspensión normales incluyen metilcelulosa, carboximetil celulosa de sodio, AVICEL RC-591 , tragacanto y alginato de sodio; agentes humectantes normales incluyen lecitina y polisorbato 80; y conservadores normales incluyen metil parabeno y benzoato de sodio. Las suspensiones acuosas contienen el o los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión , por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona , goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o h umectantes; fosfátido que ocurre de manera natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol o prod uctos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como, substituto de polioxietilen sorbitol , o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo , substituto de polietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas también contienen uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo. Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas al suspender los ingredientes activos en un aceite vegetal , por ejemplo, aceite de cacah uate, aceite de oliva, aceite de ajonjol í o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como, parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes, tales como aquéllos expuestos antes, y agentes saborizantes, pueden ser adicionados para proporcionar preparaciones orales apetecibles. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un antioxidante, tal como, ácido ascórbico.

Emulsiones Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite-en-agua . La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacah uate, o un aceite mineral , por ejemplo, parafina l íquida o mezclas de los mismos. Agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que ocurren de manera natural , por ejemplo, goma acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que ocurren de manera natural , por ejemplo, frijol de soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol , anh ídridos, por ejemplo, monooleato de sorbitán y productos de condensación de d ichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán .

Polvos dispersables Los polvos y granulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante lá adición de agua , proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectante y agentes de suspensión adecuados son ejemplificados por aquéllos ya mencionados antes.

Tabletas y cápsulas Las tabletas normalmente comprenden auxiliares farmacéuticamente compatibles convencionales, como diluyentes inertes, tales como, carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; ligantes, tales como, almidón , gelatina y sacarosa; desintegradores, tales como, almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes, tales como, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco.

Deslizantes, tal como, dióxido de silicio, pueden usarse para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Agentes colorantes, tales como, los tintes de FD&C , pueden adicionarse para apariencia . Los agentes endulzantes y saborizantes, tales como, aspartame, sacarina, mentol , menta y sabores de frutas, son auxiliares útiles para tabletas masticables. Las cápsulas (incluyendo las formulaciones de liberación con tiempo y liberación sostenida) normalmente comprenden uno o más diluyentes sólidos descritos antes. La selección de compuestos portadores frecuentemente depende de consideraciones secundarias como, sabor, costo y estabilidad de anaq uel . Tales composiciones también pueden ser recubiertas mediante métodos convencionales, normalmente con recubrimientos dependientes de pH o tiempo, de manera que el presente compuesto es liberado en el tracto gastrointestinal en la cercan ía de la aplicación tópica deseada, o en varios tiempos para extender la acción deseada. Tales formas de dosificación normalmente incluyen, pero no están limitadas a, uno o más de acetato ftalato de celulosa, ftalato de poliviniolacetato, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, etil celulosa, recubrimientos de Eudragit, ceras y lacas. Las formulaciones para uso oral también pueden ser presentadas como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio oleoso, por ejempo, aceite de cacahuate, parafina l íquida o aceite de oliva.

Formulaciones inyectables y parenterales Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando esos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que han sido mencionados antes. La preparación inyectable estéril también puede ser solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxicos, por ejemplo, como una sol ución en 1 , 3-butanodiol . Los vehículos aceptables y solventes incluyen agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijados, estériles, son empleados convencionalmente como un medio solvente o de suspensión . Para este fin, cualquier aceite fijado blando puede ser empleado incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tal como ácido oleico, son útiles en la preparación de inyectables. Los compuestos de Fórmula I y Fórmula I I pueden ser administrados parenteralmente en un medio estéril. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intratecal o técnicas de infusión. El medicamento, dependiendo del vehículo y concentración usados, puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. De manera ventajosa, los auxiliares tales como, anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguadores, pueden ser disueltos en el vehículo. En composiciones para administración parenteral , el portador comprende al menos aproximadamente 90% en peso de la composición total .

Supositorios Los compuestos de Fórmula I y Fórmula I I también pueden ser administrados en la forma de supositorios para admin istración rectal del medicamento. Estas composiciones pueden ser preparadas al mezclar el medicamento con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinaria, pero l íquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el medicamento. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.

Formulaciones tópicas Los compuestos de la invención pueden ser formulados para aplicación local o tópica, tal como, para aplicación tópica a la piel y membranas mucosas, tal como en el ojo, en la forma de geles, cremas y lociones y para aplicación al ojo o para aplicación intracisternal o intraespinal. Las composiciones tópicas de la presente invención pueden estar en cualquier forma incluyendo , por ejemplo, soluciones, cremas, ungüentos, geles, lociones, leches, limpiadores, humectantes, atomizadores, parches para piel y similares. Tales soluciones pueden formularse como 0.01 %-1 0% soluciones isotónícas, pH aproximadamente de 5-7, con sales apropiadas. Los compuestos de la invención ta mbién pueden ser formulados para administración transdérmica como un parche transdérmico. Las composiciones tópicas conteniendo el compuesto activo pueden mezclarse con una variedad de materiales portadores bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, agua, alcoholes, gel de aloe vera , alantoína, glicerina, aceites de vitami na A y E , aceite mineral, propilenglicol , PPG-2 miristil propionato y similares. Otros materiales adecuados para usarse en portadores tópicos incluyen, por ejemplo, emolients, solventes, humectantes, espesantes y polvos. Ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales, los cuales pueden ser usados solos o como mezclas de uno o más materiales, son como sigue: Emolientes, tales como, alcohol estearílico, monoricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propan-1 , 2-diol , butan-1 ,3-diol , aceite de visón, alcohol cetílico, isoestearato de iso-propilo, ácido esteárico, palmitato de iso-butilo, estearato de isocetílo, alcohol oléílico, laurato de isopropilo , laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butilo, miristato de iso-propílo, palmitato de ¡so-propilo, estearato de iso-propilo, estearato de butilo, polietilenglicol , trietilenglicol, lanolina, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de araqu is, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petróleo, aceite mineral , miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo y miristato de miristilo; propulsores, tales como, propano, butano, isobutano, dimetil éter, dióxido de carbono y óxido nitroso; solventes, tales como, alcohol etílico, cloruro de metileno, iso-propanol, aceite de ricino, etilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monobutil éter, dietilenglicol monoetil éter, sulfóxido de dimeti lo, dimetil formamida, tetrahidrofurano; humectantes, tales como, gliceri na, sorbitol , 2-pirrolidon-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de díbutilo y gelatina; y polvos, tales como, gis, talco, tierra de fullers, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal , poliacrilato de sodio, esmectitas de tetra alquil amonio, esmectitas de trialquil aril amonio, silicato de magnesio aluminio químicamente modificado, arcilla de montmorillonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice ahumado, polímero de carboxivinilo, carboximetil celulosa de sodio y monoestearato de etilenglicol . Los compuestos de la invención también pueden ser administrados tópicamente en la forma de sistemas de entrega de liposoma, tales como, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfol ípidos, tales como, colesterol , estearilamina o fosfatidilcolinas.

Otras formulaciones Otras composiciones útiles para alcanzar la entrega sistémica de los presentes compuestos incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones normalmente comprenden una o más substancias de relleno solu bles, tales como, sacarosa, sorbitol y manitol, y ligantes tales como, acacia, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa . Deslizantes, lubricantes, endulzantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes descritos antes también pueden ser incluidos. Las composiciones para inhalación normalmente pueden ser proporcionadas en la forma de una solución , suspensión o em ulsión que puede ser administrada como un polvo seco o en la forma de un aerosol usando un propulsor convencional (por ejemplo, diclorodifluorometano o triclorofluorometano) .

Componentes adicionales Las composiciones de la presente invención también pueden comprender opcionalmente un intensificador de actividad. El intensificador de actividad puede ser elegido de una amplia variedad de moléculas que funcionan en maneras diferentes para intensificar los efectos antimicrobiános de compuestos de la presente invención.

Clases particulares de intensificadores de actividad incluyen intensificadores de penetración de piel e intensificadores de absorción.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden contener agentes activos adicionales elegidos de una amplia variedad de moléculas, las cuales pueden funcionar en difernetes maneras para intensificar los efectos antimicrobianos o terapéuticos de un compuesto de la presente invención. Estos otros agentes activos opcionales, cuando están presentes, son empleados normalmente en las composiciones de la invención a un nivel que varía desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 1 5% . Algunas modalidades contienen desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1 0% en peso de la composición. Otras modalidades contienen desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 5% en peso de la composición.

Formulaciones empacadas La invención incluye form ulaciones farmacéuticas empacadas. Tales formulaciones empacadas incluyen una composición farmacéutica conteniendo uno o más compuestos o sales de Fórmula I o Fórmula I I en un recipiente y opcionalmente incluyen instrucciones para usar la composición para tratar un animal (normalmente un paciente humano) que sufre de una infección de microorganismo o previene una infección de microorganismo en un animal . En ciertas modalidades, las instrucciones son instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufre de una infección bacteriana. En todas las modalidades anteriores, el compuesto de la invención puede ser administrado solo o como mezclas y las composiciones pueden incluir además medicamentos o excipientes adicionales según sea apropiado para la indicación.

MÉTODOS DE TRATAMI ENTO La invención incluye métodos para prevenir y tratar infecciones de microorganismos, en particular infecciones bacterianas y protozoarias, al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de Fórmula I y de Fórmula I I a un animal en riesgo para una infección de microorganismos o que sufre de una infección de microorganismos. El animal puede ser un pez, anfibio, reptil o ave, pero de preferencia es un mam ífero. Los métodos para tratar y prevenir las infecciones de microorganismos en animales de ganado, animales de compañía y pacientes humanos son particularmente preferidos.

Los compuestos descritos en la presente son útiles para prevenir y tratar infecciones bacterianas en animales. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden ser usados para tratar una variedad de condiciones no atribuidas a infecciones bacterianas. Estas incluyen enfermedades y desórdenes provocados por infecciones fúngales, infecciones de micoplasma, infecciones protozoarias u otras condiciones que involucran organismos infecciosos. En algunas circunstancias, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I o Fórmula I I puede ser una cantidad suficiente para reducir los síntomas de la infección de microorganismos. De manera alternativa, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I puede ser una cantidad suficiente para reducir significativamente la cantidad de microorganismos o anticuerpos contra lo detectable en un tejido o fluido corporal del paciente. Los métodos de tratamiento también i ncluyen inhibir la replicación de microorganismos in vivo, en un animal en riesgo de una infección de microorganismos o que sufre de tal infección, al administrar una concentración suficiente de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II para inhibir la supervivencia bacteriana in vitro. Por "concentración suficiente" de un compuesto administrado al paciente, se quiere decir la concentración del compuesto disponible en el sistema del animal para prevenir o combatir la infección. Tal concentación puede ser valorada experimentalmente, por ejemplo, al ensayar la concentración en sangre del compuesto, o de manera teórica, al calcular la biodisponibilidad. La cantidad de un compesto suficiente para inhibir la supervivencia bacteriana ¡n vitro puede ser determinada con un ensayo convencional para supervivencia bacteriana, tal como, el Ensayo de concentración inhibitoria mínima (MIC) descrito en el Ejemplo 1 0, más adelante. La invención también incluye usar compuestos de Fórmula I y Fórmula I I en terapias profilácticas. En el contexto de tratamiento profiláctico preventivo, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención es una cantidad suficiente para disminuir significativamente el riesgo de animal tratado de contraer una infección de microorganismos.

Los compuestos de la invención son particularmente útiles para tratar y prevenir desórdenes infecciosos. Estos incluyen, por ejemplo, : infecciones oculares, tales como, conjuntivitis; infecciones de tracto urinario y genitales, tales como, infecciones de tracto urinario complicadas, infecciones genitales y de tracto urinario agudas, tales como, pielonefritis, infecciones gonococales cervicales, cistitis, infecciones uretrales por clamida, infecciones cervicales por clamidia, infecciones gonococales uretrales y prostatitis, infecciones respiratorias, tales como, infecciones de tracto respi ratorio inferior, sinusitis aguda, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, neumonía adquirida por la comunidad y neumonía nosocomial, infecciones de la piel , tales como, infecciones de estructura de la piel , i mpétigo , foliculitis, furúnculos, síndrome de piel escaldada y cel ulitis, y otras infecciones tales como, infecciones de huesos, infecciones de articulaciones, diarrea infecciosa, fiebre tifoidea, infecciones intra-abdominales, infecciones ginecológicas, incluyendo síndrome de choque tóxico, infecciones pélvicas e infecciones post-quirúrgicas.

Los compuestos descritos son útiles para tratar infecciones provocadas por los siguientes microorganismos: Microorganismos Gram-positivos aeróbicos: incluyendo pero no limitando a, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus haemolyticus, y Staphylococcus hominis. Microorganismos Gram-negativos aeróbicos: incluyendo pero no limitando a Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnet, Acinetobacter lwoffi, Aeromonas hydrophila, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Salmonella enteritidis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica, y H. Pylorii. Microorganismos no bacterianos: Mycoplasma, Legionella y Chlamydia. Los niveles de dosificación del orden desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las condiciones antes indicadas (aproximadmente 0.5 mg hasta aproximadamente 7 g por paciente por d ía). La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Las formas de unidad de dosificación generalmente contendrán entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. La frecuencia de dosificación también puede variar dependiendo del compuesto usado y la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para tratamiento de ia mayoría de desórdenes infecciones, un régimen de dosificaciones de 4 veces al d ía o menos es preferido y un régimen de dosificación de 1 o 2 veces al día es particularmente preferido. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal , salud general, sexo, dieta , tiempo de administración, ruta de administración y velocidad de excreción , combinación de medicamento y la severidad de la enfermedad particular que experimenta terapia.

ADMIN ISTRACIÓN DE COMBI NAC IÓN Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la combinación con otros agentes fa rmacéuticamente activos, tales como, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antifungales, anti-inflamatorios, interferón, inhibidores de bomba de emanación e inhibidores de beta-lactamasa. Agentes antibióticos incluyen cualquier molécula que tiende a prevenir, inhibir o destruir la vida y como tales, incluyen agentes anti-bacterianos, anti-fungicidas, agentes antivirales y agentes anti-parasíticos. Una composición comprendiendo un compuesto o sal de Fórmula I o Fórmula I I en combinación con otro u otros agentes antibacterianos, agentes antiprotozoarios, agentes antifungales, agentes antivirales, interferón, inhibidor de bomba de emanación o inhibidor de beta-lactamasa, es provista en la presente. Las composiciones farmacéuticas de la i nvención incluyen formas dé dosificación simples conteniendo un compuesto de Fórmula I y/o Fórmula I I y no o más agentes activos diferentes, formas de dosificación conteniendo más de un compuesto de Fórmula I y/o Fórmula I I , y la administración separada de un compuesto de Fórmula I y/o Fórmula II con otro agente activo. Los siguientes agentes ativos, los cuales son útiles en combinaciones de la invención, pueden aislarse de un organismo que produce el agente o es sintetizado por métodos conocidos para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica de química medicinal o comprados a partir de una fuente comercial. Los agentes antibióticos anti-bacterianos incluyen , pero no están limitados, a, penicilinas, cefalosporinas, carbacefemas, cefamici nas, carbapenemas, monobactamas, aminoglicósidos, glicopéptidos, quinolonas, tetraciclinas, macrólidos y fluoroquinolonas (ver Tabla más adelante). Ejemplos de agentes antibióticos incluyen , pero no están limitados a, penicilina G (Registro CAS No.: 61- 33-6); meticilina (Registro CAS No.: 61-32-5); nafcilina (Registro CAS No.: 147-52-4); oxacilina (Registro CAS No.: 66- 79-5); cloxacilina (Registro CAS No.: 61-72-3); dicloxacilina (Registro CAS No.: 3116-76-5); ampicilina (Registro CAS No.: 69-53-4); amoxicilina (Registro CAS No.: 26787-78-0); ticarcilina (Registro CAS No. : 34787-01-4); carbenicilina (Registro CAS No.: 4697-36-3); mezlocilina (Registro CAS No.: 51481-65-3); azlocilina (Registro CAS No.: 37091-66-0); piparacilina (Registro CAS No.: 61477-96-1); imipenema (Registro CAS No.: 74431-23-5); aztreonam (Registro CAS No.: 78110-38-0); cefalotina (Registro CAS No.: 153-61-7); cefazolina (Registro CAS No.: 25953-19-9); cefaclor (Registro CAS No.: 70356-03-5); formato de cefamandol de sodio (Registro CAS No.: 42540-40-9); cefoxitina (Registro CAS No.: 35607-66-0); cefuroxima (Registro CAS No.: 55268-75-2); cefonicid (Registro CAS No.: 61270-58-4); cefmetazol (Registro CAS No.: 56796-20-4); cefotetan (Registro CAS No.: 69712-56-7); cefprozil (Registro CAS No.: 92665-29-7); loracarbef (Registro CAS No.: 121961-22-6); cefetamet (Registro CAS No.: 65052-63-3); cefoperazona (Registro CAS No.: 62893-19-0); cefotaxima (Registro CAS No.: 63527-52-6); ceftizoxima (Registro CAS No.: 68401-81-0); ceftriaxona (Registro CAS No.: 73384-59-5); ceftazidima (Registro CAS No. : 72558-82-8); cefepima (Registro CAS No.: 88040-23-7); cefixima (Registro CAS No.: 79350-37-1); cefpodoxima (Registro CAS No.: 80210-62-4); cefsulodina (Registro CAS No.: 62587-73-9); fleroxacina (Registro CAS No.: 79660-72-3); ácido (Registro CAS No.: 389-08-2); norfloxacina (Registro CAS No.: 70458- 96-7); ciprofloxacína (Registro CAS No.: 85721-33- 1); ofloxacina (Registro CAS No.: 82419-36-1); enoxacina (Registro CAS No.: 74011-58-8); lomefloxacina (Registro CAS No.: 98079-51-7); cinoxacina (Registro CAS No.: 28657-80-9); doxiciclina (Registro CAS No.: 564-25-0); minociclina (Registro CAS No.: 10118-90-8); tetraciclina (Registro CAS No. : 60-54-8); amicacina (Registro CAS No.: 37517-28-5); gentamicina (Registro CAS No.: 1403-66-3); canamicina (Registro CAS No.: 8063-07-8); netil icina (Registro CAS No.: 56391-56-1); tobramicina (Registro CAS No.: 32986-56-4); estreptomicina (Registro CAS No.: 57-92-1); azitromicina (Registro CAS No.: 83905-01-5); claritromicina (Registro CAS No.: 81103-11-9); eritromicina (Registro CAS No.: 114-07-8); estolato de eritromicina (Registro CAS No.: 3521-62-8); etil succinato de eritromicina (Registro CAS No.: 41342-53-4); glucoheptonato de eritromicina (Registro CAS No.: 23067-13-2); lactobionato de eritromicina (Registro CAS No.: 3847-29-8); estearato de eritromicina (Registro CAS No.: 643-22-1); vancomicina (Registro CAS No.: 1404- 90-6); teicoplanina (Registro CAS No.: 61036-64-4); cloranfenicol (Registro CAS No.: 56-75-7); clindamicina (Registro CAS No.: 18323-44-9); trimetoprim (Registro CAS No.: 738-70-5); sulfametoxazol (Registro CAS No.: 723-46-6); nitrofurantoína (Registro CAS No.: 67-20-9); rifampin (Registro CAS No.: 13292-46-1); mupirocina (Registro CAS No.: 12650-69-0); metronidazol (Registro CAS No.: 443-48-1); cefalexina (Registro CAS No.: 15686-71-2); roxitromicina (Registro CAS No.: 80214-83-1); Co-amoxiclavuanato; combinaciones de piperacilina y tazobactam; y sus diversas sales, ácidos bases y otros derivados. Los agentes anti-fungales incluyen pero no están limitados a Ampfotericina B, Candicidina, Dermostati na, Filipina , Fungicromina, Hachimicina, Hamici na, Lucensomicina, Mepartricina , Natamicina, Nistatina, Pecilocina, Perimicina, Azaserina, Griseofulvina, Oligomicinas, Neomicina, Pirrolnitrina, Siccanina , Tubercidina, Viridina, Butenafme, Naftifme, Terbinafina, Bifonazol , Butoconazol, Clordantoína, Clormidazol, Cloconazol, Clotrimazol, Econazol, Enilconazol, Fenticonazol , Flutrimazol , Isoconazol , Ketoconazol , Lanoconazol , Miconazol, Omoconazol , Oxiconazol, Sertaconazol , Sulconazol , Tioconazol, Tolciclato, Tolindato, Tolnaftato, Fluconawle, Itraconazol, Saperconazoe, Terconazol, Acrisorcina , Amorolfina, Bifenamina, Bromosalicilcloranilida, Buclosamida, Propionato de calcio, Clorfenesina, Ciclopirox, Cloxiquin, Coparaffinato, Diamtazol , Exalamide, Flucitosina, Haletazol, Hexetidina, Loflucarban , Nifuratel, Yoduro de potasio, Acido propiónico, Piritiona, Salicylanilida, Propionato de sodio, Sulbentina, Tenonitrozol , Triacetina , Ujotion, Acido undecilénico, y Propionato de cinc. Agentes antivirales incluyen , pero no están limitados a, Aciclovir, Cidofovir, Citarabina, Dideoxiadenosina, Didanosina, Edoxudina, Famciclovir, Floxuridina, Ganciclovir, Idoxuridina, I nosina Pranobex, Lamivudina , MADU , Penciclovir, Sorivudina, Estavudina, Trifluridina, Valaciclovir, Vidarabina, Zalcitabina, Zidovudina, Acemannan, Acetilleucina, Amantadina, Amidinomicina , Delavirdina, Foscarnet, Indinavir, Interferon-alfa, I nterferon-beta, I nterferon-gamma, Ketoxal, Lisozime, Metisazona , Moroxidina, Nevirapina, Podofilotoxina, Ribavirina, Amantadina, Ritonavir2 , Saquinavir, Estailimicina , Estatolon , Tromantadina, y Acido xenazoico. Agentes anti-inflamatorios incluyen, pero no están limitados a, Acido enfenámico, Etofenamato, Acido flufenámico, Isonixina, Acido meclofenámico, Acido mefenámico, Acido nifl úmico, Talniflumato, Terofenamato, Acido tolfenámico, Aceclofenaco, Acemetacina, Alclofenaco, Amfenaco, Amtolmetin Guacil , Bromfenaco, Bufexamaco, Cinmetacina, Clopiraco, Diclofenaco, Etodolaco, Felbinaco, Acido fenclózico, Fentiazac, Glucametacina , Ibufenaco, I ndometacina, Isofezolaco, Isoxepaco, Lonazólaco, Acido metiazínico, Mofezolaco, Oxametacina, Pirazolaco, Proglumetacina, Sulindaco, Tiaramida, Tolmetina, Tropesina , Zomepiraco, Bumadizona, Butibufeno, Fenbufeno, Xenbucina, Clidanaco, Ketorolaco, Tinoridina, Akninoprofeno, Benoxaprofeno, Bermoprofeno, Acido buclóxico, Carprofen, Fenoprofeno, Flunoxaprofeno, Fl urbiprofeno, Ibuprofeno, Ibuproxam, Indoprofeno, Ketoprofeno, Loxoprofeno, Naproxeno, Oxaprozina, Piketoprofeno, Pirprofeno, Pranoprofeno, Acido protizínico, Suprofeno, Acido tiaprofénico, Ximoprofeno, Zaltoprofeno, Difenamizol, Epirizol, Apazona, Benzpiperilona, Feprazona , Mofebutazona , Morazona, Oxifenbutazona, Fenilbutazona , Pipebuzona , Propifenazona, Ramifenazona, Suxibuzona, Tbiazolinobutazona, Acetaminosalol, Aspirina, Benorílato, Bromosaligenina, Acetilsalicilato de calcio, Diflunisal , Etersalato, Fendosal , Acido gentísico, Salicilato de glicol, Salicilato de imidazol , Acetilsalicilato de l isina, Mesalamina , Salisilato de morfolina , l-Naftil Salicilato, Olsalazina , Parsalmida , Acetílsalilcilato de fenilo, Salicilato de fenilo, Salacetamida, Acido O-acético de salicilamida, Acido salicilsulfúrico, Salsalato, Sulfasalazina, Ampiroxicam , Droxicam , Isoxicam, Lornoxicam , Piroxicam , Tenoxicam, Acido epsilon-Acetamidocaproico, S-Adenosilmetionina, Acido 3-Amino-4-hidroxibutírico, Amixetrina, Bendazac, Bencidamina, alpha-Bisabolol , Bucoloma, Difenpiramida, Ditazol, Emorfazona, Fepradinol , Guaiazuleno, Nabumetona, N imesulida, Oxaceprol , Paranilina, Perisoxal , Proquazona, Superóxido Dismutasa, Tenidap, Zileuton, 21 -Acetoxipregnenolona, Alclometasona, Algestona, Amcinonida, Beclometasona, Betametasona, Budesoni'da, Cloroprednisona, Clobetasol , Clobetasona, Clocortolona, Cloprednol, Corticosterona, Cortisona, Cortivazol , Deflazacort, Desonida, Desoximetasona, Dexametasona, Diflorasona, Diflucortolona, Difluprednato, Enoxolona, Fluazacort, Flucloronida, Flumetasona, Flunisolida, Fluocinolona Acetonida, Fluocinonida, Fluocortin Butilo, Fluocortolona, Fluorometolona, Fluperolona Acetato, Fluprednideno Acetato, Fluprednisolona, Flurandrenolida, Propionato de fl uticasona, Formocortal, Halcinonida, Propionato de halobetasol , Halometasona, Halopredona Acetal , Hidrocortamato, Hidrocortisona, Loteprednol Etabonal , Mazipredona, Medrisona, Meprednisona, Metilprednisolona, Furoato de mometasona, Parametasona, Prednicarbato, Prednisolona, 25-Dietilamino-acetato de prednisolona , fosfato de sodio de prednisolona, Prednisona, Prednival , Prednilideno, Rimexolona, Tixocortol , Triamcinolona, Triamcinolona Acetonida , Triamcinolona Benetonida y Triamcinolona Hexacetonida.

Los compuestos de la invención pueden combinarse con uno o más inhibidores de beta lactamasa cuando se usan en combinación con un antibiótico de clase de beta-lactama, tal como, penicilina o cefalosporinas. Los inhibidores de beta-lactamasa incluyen, pero no están limitados a, Acido clavulánico , Sulbactam , S ultamacilina, y Tazobactam . Los compuestos de la invención también pueden combinarse con uno o más inhibidores de bomba de emanación , tales como, inhibidores de boma de emanación de quinazolinona, d-ornitina-d-homofenilalanina-3-aminoquinolina, Phe-Arg-B-naftilamida, propafenona , un inhibidor de bomba de emanación de fenotiazina o tioxanteno, 1 -aza-9-oxafluorenos, N-[4-[2-(3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-2(1 H)-isoquinolinil)etil]fenil]-9, 1 0-dihidro-5-metoxi-9-oxo-4-acridincarboxamida, reserpina , Milbemicina, Cinconina, Verapamil , L-fenilalanil-N-2-naftalenil-L-Argininamida (y análogos), 5'-metoxihidnocarpin-D, metilxantinas, FK506, un inhibidor de bomba de emanación de ciclosporina, Nocardamina y otros sideróforos, Amiodarona, Ciclosporina A, Rol 1 -2933 (DMDP) , Quinidina, y los isómeros ópticos de Propranolol , Quinina (SQI) y Quinidina, Quinina-10, 1 1 -epóxido, Quercetina, Amitriptilina, derivados de Taxuspina C, Emodin, MC-002434; Agosterol A; Feoforbida; piridoquinolinas tales como 2,2'-[(2,8, 1 0-trimetilpirído[3, 2-g]quinolin-4 ,6-diil)bis(oxi)]bis[N , N-dimetil-etanamina, Gitonavir, y Gemfibrozil .

SÍ NTES IS DE COMPU ESTOS Los compuestos de la invención son preparados de acuerdo con los métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica de síntesis química orgánica. Los materiales de inicio usados para preparar los compuestos de la invención son conocidos, hechos mediante métodos conocidos, o son comercial mente disponibles. Se reconoce que el técnico experto en la técnica de química orgánica puede realizar fácilmente manipulaciones estándares de compuestos orgánicos sin dirección adicional . Ejemplos de tales manipulaciones son discutidos en textos estándares, tales como, J. March, Advanced Organic Chemistry (Qu ímica orgánica avanzada) , John Wiley & Sons, 1 992. El técnico experto apreciará fácilmente que ciertas reacciones son mejor realizadas cuando otras funcionalidades son enmascaradas o protegidas en el compuesto, aumentando así el rendimiento de la reacción y/o evitar cualquier reacción lateral indeseable. Frecuentemente, el técnico experto utiliza grupos protectores para lograr tales rendimientos incrementados o a evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones son encontradas en la literatura y también están dentro del alcance del técnico experto. Ejemplos de muchas de tales manipulaciones pueden ser encontradas en, por ejemplo, T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en S íntesis orgánica) , John Wiley & Sons, 1 981 . Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Como un resultado, uno puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereómeros y ena ntiómeros, sobre otro, por ejemplo, mediante materiales de i nicio quirales, catalizadores o solventes, o pueden preparar ambos estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros a la vez (una mezcla racémica). Debido a que los compuestos de la invenciónpueden existir como mezclas racémicas, mezclas de isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros pueden separarse usando métodos conocidos, tales como, a través del uso de, por ejemplo, sales quirales y cromatografía quiral . Además, se reconoce que un isómero óptico, incluyendo un diasterómero y enantiómero, o un estereoisómero, pueden tener propiedades favorables sobre el otro. Cuando una mezcla racémica es discutida en la presente, es contemplada claramente para incluir ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o un estereoisómero substancialmente libre del otro. La invención también incluye además todos los isómeros conformacionales y torsionales energéticamente accesibles de los compuestos descritos. Cuando el substituyente R7 en u n compuesto de Fórmula I o Fórmula I I es unido vía un grupo alifático insaturado, por ejemplo, cuando R7 es fenil (C2C6alquenilo) , todos los isómeros geométricos del compuesto son incluidos. Esta invención es ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos, que no deberían ser interpretados como limitantes. Los contenidos de todas las referencias, patentes y solicitudes de patente publicadas citadas a lo largo de esta solicitud son incorporadas en la presente por referencia.

EJEMPLOS ABREVIATURAS Las siguientes abreviaturas son usadas en los esquemas de reacción y ejemplos sintéticos, los cuales siguen . Esta lista no pretende ser una lista completa de abreviaturas usadas en la solicitud como abreviaturas estándares adicionales, las cuales son entendidas fácilmente por aquéllos expertos en la técnica de síntesis orgánica, también pueden ser usadas en los esquemas sintéticas y ejemplos (Boc)2O — Di-t-butil dicarbonato n-BuLi - n-Butíl litio DMAP - 4-dimetilaminopiridina DMF - N , N-dimetilformamida DMSO - dimetiisulfóxido EtOAc - acetato de etilo N BS - N-bromosuccinamida NCS- N-clorosuccinamida Pd(PPh3)4 - Tetrakis(trifenilfosfina)paladium(0) PTLC - cromatografía preparatoria de capa fina THF - tetrahidrofurano TLC - cromatografía de capa fina MÉTODOS G ENERALES Todas las reacciones no acuosas son realizadas bajo una atmósfera de gas argón seco (99.99%) usando eq uipo de vidrio secado en horno o a flama. Las síntesis asistidas con microondas son conducidas en un reactor de microondas comercial (Discover System , CEM Corporation) . El progreso de las reacciones es monitoreado usando cromatografía de capa fina en placas de vidrio recubiertas con gel de sílice 60 de Merck (F25 ). La cromatografía de columna instantánea es realizada en gel de sílice 60 de Merck (malla 230-400). La cromatografía de columna instantánea es realizada en gel de sílice 60 de Merck (malla 230-400) . Los puntos de fusión son registrados en un aparato de punto de fusión digital Electrothermal Modelo IA9100; los valores reportados son el promedio de tres mediciones. Los espectros de NMR son registrados a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker Avance 300 ( H a 300.1 MHz, 1 3C a 75.5 MHz y 19F a 282.4 MHz). Los desplazamientos químicos para 1 H y C13 NMR son reportados en partes por millón (d) en relación a tetrametilsilano externo y son referidos a señales de protones residuales en el solvente deuterado. Los desplazamientos químicos para 19F son reportados en partes por millón (d) en relación a fluorotriclorometano externo. La asignación de datos de 1 H y C 3 NMR se basa en experimentos de correlación de dos dimensiones extensos (1 H-1 H COSY, 1 H- 3C HMQC, 1 H-13C HMBC y 1 H- H NOESY) y los principios usuales de espectroscopia de NM R (las magnitudes de constantes de acoplamiento y desplazamientos químicos) . La HPLC anal ítica es real izada usndo una columna YMC Pack Pro C 1 8 50 x 4.6 mm 5 µm con una levigación isocrática de 0.24 min a 90: 1 0 H2O:CH3CN conteniendo 0.1 % TFA, seguido por una levigación de gradiente lineal de 4 min desde 90: 10 hasta 10:90 a una velocidad de fl ujo de 2.5 ml/min con detección UV a 254 nm. La H PLC preparatoria es realizada usando una col umna YMC Pack Pro C 1 8 1 50 x 20.0 mm 5 µm con una levigación isocrática de 0.24 min a 97: 3 H2O: CH3CN conten iendo 0. 1 % TFA, seguido por una levigación de gradiente lineal de 10 min desde 97:3 hasta 0: 100 a una velocidad de flujo de 1 8.0 ml/mín con detección UV a 254 nm. Los espectros de masa de resolución baja son registrados en un instrumento MSQ de Thermo Finnigan Surveyor (operando en modo APCI) equipado con un cromatógramo líquido de Gilson . A menos que se note de otra manera, los iones cuasi-moleculares, [M+H] + , observados en los espectros de masa de baja resolución son los picos de base. Los análisis espectrométricos de masa de alta resolución (ESI usando yoduro de sodio como estándar interno) son realizados en el W. M. Keck Foundation Biotechnology Resource Laboratory (Yale University, New Haven, CT) ; las masas exactas reportadas son el promedio de cinco mediciones. El análisis elemental es realizado en Prevalere Life Sciences, I nc. (Whitesboro, NY).

EJEMPLO 1 . Método general para la preparación de 9-cicloprop¡l-6-fluoro-7-fenil-9H-isotiazolo[5,4-b]q uinolin-3,4-dionas (9) Se prepararan 9-ciclopropil-6-fluoro-7-fenil-9H-isotiazolo[5- 4b]quinolin-3,4-dionas (9) de acuerdo con el esquema sintético expuesto a continuación. 1 2 Paso A. Preparación de ácido 4-bromo-2 ,5-difluorobenzoico (2) n-butil litio recién triturado (270 ml, 1 .39 M en hexanos) es adicionado lentamente (sobre a proximadamente 30 minutos) a una solución a -78°C de dietil éter (90 ml) conteniendo 1 ,4-dibromo-2,5-difluorobenceno (1 , 1 0.22 g, 0.038 mol). La solución amarilla resultante es agitada a -78°C durante 2 horas para dar una suspensión amarilla. Varias pellas (-1 0) de hielo seco son adicionadas a la suspensión , la cual se permite entonces que se caliente lentamente a temperatura ambiente conforme se desgasifica (aproximadamente 40 minutos) . La suspensión resultante es acidificada con una solución acuosa 1 M de ácido clorh ídrico (500 ml) y el producto es extraído con dietil éter (5 x 200 ml) . Los orgánicos combinados son lavados con agua (4 x 1 00 ml) y filtrados. La solución de éter es concentrada a aproximadmente 200 ml bajo presión reducida y el producto extraído en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 200 ml). Los extractos acuosos combinados son lavados con cloruro de metileno (3 x 100 ml) y acidificados con ácido clorhídrico. El producto es extraído con dietil éter (3 x 200 ml), y los extractos orgánicos combinados son lavados con agua (2 x 200 ml), secados sobre sulfato de magnesio y concentrados bajo presión reducida para dar (2) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 57.74 (dd, JH-F = 8.5 Hz, 6.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, JH-F = 10.0 Hz, 5.5 Hz, 1H), 13.7 (br, 1H, CO2H). 19F{ H} NMR (282 MHz, DMSO-d6): d-114.0 (d, JF. = 17.0 Hz, 1F), -113.6 (d, JF-F = 17.0 Hz, 1F). 13C{1H} NMR (75 MHz, DMSO-d6): d 113.6 (dd, JC-F = 23.5 Hz, 10.0 Hz), 118.4 (dd, Jc- = 26.5 Hz, 2.5 Hz, CH), 120.0 (dd, JC. = 19.0 Hz, 12.0 Hz), 122.2 (d, Jc- = 28.0 Hz, CH), 154.4 (dd, Jc- = 245.0 Hz, 5.5 Hz, CF), 156.8 (dd, JC.F = 251.5 Hz, 4.0 Hz, CF), 163.4 (m, CO2H).

Paso B. Preparación de etil éster de ácido 3-(4-bromo-2,5-difluoro-fenil)-3-oxo-propiónico (3) Se preparó cloruro de 4-bromo-2,5-difluorobenzoilo es preparado a partir de 2 como se describe previamente. [Reuman, M.; et. al, J. Med. Chem. (1995) 38, 2531-2540]. Notar que la adición de dimetilformamida es omitida a partir de este procedimiento. Este intermediario es usado para preparar 3 como se describe previamente [Wierenga, W.; Skulnick, H. I. J Org. Chem. 1979, 44, 310-311]. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): (enol, mayor) d 1.32 (t, JH-H = 7.0 Hz, 3H, CO2CH2CH3), 4.26 (q, JH-H = 7.0 Hz, 2H, CO2CH2CH3), 5.85 (s, 1H, CH3C(OH) = CH-CO2CH2CH3), 7.34 (dd, JH.F = 10.5 Hz, 5.5 Hz, 1H, aromático), 7.64 (dd, JH.F = 9.0 Hz, 6.5 Hz, 1H, aromático), 12.65 (s, 1H, OH). 19F{1H} NMR (282 MHz, CDCI3): d-114.8 (d, JF-F = 17.0 Hz, 1F), -112.6 (d, JF-F = 17.0 Hz, 1F).3 (ceto, menor): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 1.24 (t, JH-H = 7.0 Hz, 3H, CO2CH2CH3), 3.93 (d, JH-F = 4.0 Hz, 2H, CH2CO2CH2CH3), 4.19 (q, JH.H = 7.0 Hz, 2H, CO2CH2CH3), 7.40 (dd, JH-F = 9.5 Hz, 5.5 Hz, 1H, aromático), 7.68 (dd, JH-F = 8.5 Hz, 6.0 Hz, 1H, aromático). 9F{ H} NMR (282 MHz, CDCI3): d-114.3 (d, JF-F = 17.0 Hz, 1F), -111.7 (d, JF.F = 17.0 Hz, 1F).

Paso C. Preparación de etil éster de ácido 2-(4-bromo-2,5-difluoro-benzoil)-3-ciclopropilamino-3-metilsulfanil-acrílico (4) Se adiciona tioisocianato de ciclopropilo (0.57 ml, 6.15 mmol, 1.7 equiv.) a una solución agitada de etil éster de ácido 3-(4-bromo-2,5-difluoro-fenil)-3-oxo-propiónico (3, 1.06 g, 3.5 mmol) en DMF (anhidro, 10 ml) bajo argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es enfriada en un baño de hielo y NaH (150 mg, 60% en aceite mineral, 3.7 mmol, 1.07 equiv.) se adiciona en forma de porciones a 0-5°C bajo argón. Después de la adición, se permite que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente hasta que la TLC indica que no hay material inicial restante. CH3I (0.38 ml, 5.6 mmol, 1.7 equiv.) se adiciona entonces a la mezcla de reacción. La reacción se diluye con EtOAc y se extingue con solución de NH4CI después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas (TLC y LC MS se usan para determinar la terminación de reacción). Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO y se concentraron. El aceite crudo resultante (4, 1.6 g) es purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 40% EtOAc en hexanos, gradiente, 40 minutos) para producir 4 como un aceite amarillo. 1H NMR (CDCI3) d : 7.15 (m, 2H), 3.89 (q, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 0.85 (m, 7H).

Paso D. Preparación de etil éster de ácido 7-bromo-1-ciclopropil-6-fluoro-2-metilsulfanil-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (5) Se adiciona NaH (345 mg, 60% en aceite mienral, 8.6 mmol, 1.05 equiv) a una solución agitada de etil éster de ácido 2-(4-bromo-2,5-difluoro-bencil)-3-ciclopropilamino-3-metilsulfanil-acrílico (4, 3.46 g, 8.2 mmol) en DMF (anhidro, 100 ml). La mezcla de reacción es agitada a 75°C durante 18 horas (TLC se usa para indicar la terminación completa). La mezcla de reacción es enfriada, diluida con solución de NH4CI y se extrae con EtOAc. Los orgánicos son lavados con salmuera (4 x 30 ml), secados sobre Na2SO , y concentrados a vacío para dar 5 como un sólido amarillo claro. Este intermediario es usado sin purificación adicional 1H NMR (CDCI3) indicado > 98% de pureza). 1HNMR (CDCI3) d: 8.09 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.3-1.5 (m, 7H).

Paso E. Preparación de etil éster de ácido 7-bromo-1-ciclopropil-6-fluoro-2-mercapto-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (6) Se adiciona sulfuro ácido de sodio (5 mg, 0.09 mmol, 1.5 equiv.) a una solución agitada de etil éster de ácido 7-bromo-1-ciclopropil-6-fluoro-2-metilsulfanil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (5, 24mg, 0.06 mmol) en THF (tetrahidrofurano, 2 ml) bajo argón a temperatura ambiente. La reacción es agitada entonces a 45°C hasta que la TLC indicó la terminación. La mezcla de reacción es diluida con agua y lavada con dietil éter. La capa acuosa es acidificada por HCl 1 N a un pH de aproximadamente 2 y extraída con ETOAc. Los orgánicos resultante son lavados con salmuera, secados sobre Na2SO4, y concentrados a vacío. El producto crudo es purificado por PTLC (20% CH3OH en CHCI3) para dar 6. De manera alternativa, sulfuro ácido de sodio (20 mg, 0.36 mmol, 1 .5 equiv.) se adiciona a una solución agitada de 5 (crudo, 96 mg, 0.24 mmol) en DMF (6 ml) bajo argón a temperatura ambiente. La reacción es agitada entonces a 40°C hasta que la TLC indica la terminación. La mezcla de reacción es diluida con agua, acidificada mediante HCL 1 N a un pH de aproximadamente 2, y extraída con EtOAc. Los orgánicos resultantes son lavados con salmuera, secados sobre Na2SO4 y concentrados. El crudo es purificado mediante PTLC (20% CH3OH en CHCI3) para hacer 6. H NMR (CDCI3) d: 8.40 (d, 1 H) , 8.06 (d , 1 H), 4.71 (q, 2H), 3.46 (m, 1 H) , 1 .68 (m, 7H) .

Paso F. Preparación de 7-bromo-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (7) Una mezcla de solución de NaHCO3 (51 mg, 0.9 ml de agua) y ácido hidroxi lamina-O-sulfónico (27 mg , 0.24 mmol, 4.2 equiv.) se adiciona a una solución agitada de etil éster de ácido 7-bromo-1 -ciclopropil-6-fluoro-2-mercapto-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (6, 22 mg, 0.057 mmol) en THF (0.7 ml) . La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas hasta que la reacción es completa. La mezcla de reacción es acidificada mediante la adición de HCL 0.5N y se filtra. El sólido resultante se lavó con agua (3X) y se secó produciendo 7 como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de) d: 8.39 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).19F NMR (DMSO-d6) d: 114.9 (s, 1H).

Paso G. Preparación de 7-bromo-9-ciclopropil-6-fluoro-3,4-dioxoisotiazolo[5,4-b]quinolin-2(3H,4H,9H)-carboxilato de ter-butilo (8) Se adicionan 4-dimetilaminopiridina (DMAP, cantidad catalítica) y (Boc)2° (27 mg, 2 equivalentes, 0.12 mmol) a una solución agitada de 7-bromo-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (7, 22 mg, 0.062 mmol) en DMF (0.75 ml) bajo nitrógeno. La reacción es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adiciona agua (1 ml) a la mezcla de reacción y el sólido se filtró, lavó con agua y secó para producir 8 como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.30 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.41 (m, 2H), 1.27 (m, 2H). 19F NMR (DMSO-dß)) d: 111.1 (s, 1H).

Paso H. Preparación de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-aril-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (9) Se adiciona Pd(PPh3)4 (6 a 10% mol) a una suspensión agitada de ter-butil éster de ácido 7-bromo-9-ciclopropil-6-fluoro-3,4-dioxo-4,9-dihidro-3H-isotiazolo[5,4-b]quindin-2-carboxílico (8, 20 mg, 0.044 mmol) en DMF (1 ml), seguido por la adición de un ácido borónico (2 equivalentes, 0.088 mmol) y solución de NaHCO3 ( 1 M , 0.2 ml, 4.5 equiv.) bajo argón a temperatura ambiente. El tubo de reacción es sellado y entonces es agitado en un horno de microondas (1 00W, 1 30°C) hasta la terminación (usualmente 10 minutos, aunque puede necesitarse un tiempo de reacción más largo para algunos ácidos borónicos). La mezcla de reacción es monitoreada por LC MS hasta que no queda material inicial. La mezcla de reacción es fi ltrada entonces y el filtrado es concentrado a vacío. El residuo es lavado con una mezcla de MeOH : dietil éter (aproximadamente 5:95 , 3X) . El producto sólido amarillo claro resultante es secado y analizado. Algunos productos requieren purificación de HPLC.

Procedimiento alterno para la síntesis de 9-ciclopropl-6-fluoro-7-aril-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona Pd(PPh3) (3.1 mg, 6% mol), ácido borónico o éster (2 equiv. , 0.088 mmol) y solución de NaHCO3 (1 M, 0.2 ml , 4.5 equiv.) bajo argón a temperatura ambiente se adiciona a una solución agitada de 7-bromo-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (20 mg , 0.044 mmol) en DMF ( 1 ml). La mezcla de reacción es desgasificada al burbujear argón a través de 1 0 mi nutos a temperatura ambiente. El tubo de reacción es sellado y entonces es calentado en un microondas (1 00W, 1 30°C) hasta que la reacción alcanza la terminación (1 0-20 minutos) . La mezcla de reacción es enfriada a tem peratura ambiente y entonces filtrada. El filtrado es concentrado a vacío. El residuo es disuelto en una mezcla de DMF:CHCI3: MeOH (0.5: 3:0.5) (4 ml) y precipitado con dietil éter. Este paso de disolución y precipitación es repetido 5 veces. El sólido amarillo claro resultante es lavado con agua (3 ml) y secado para dar el compuesto de tíutlo.

EJEMPLO 2. Método general para la preparación de 9-ciclopropil-8-metoxi-7-aril-9H-idotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-dionas 9-ciclopropil-8-metoxi-7-aril-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-dionas (18) son preparadas de acuerdo con el esquema sintético expuesto a continuación. 16 17 18 Paso A: Preparación de 3-fluoro-2-metoxifenilamina (11) Se adiciona lentamente carbonato de potasio (59.25 g, 0.43 mol) a una solución de dimetilformamida (200 ml) conteniendo 2-fluoro-6-nitrofenol (10, 33.63 g, 0.21 mol) y dimetilsulfato (41.0 ml, 0.43 mol) a temperatura ambiente. La mezcla naranja es agitada a 80°C durante 6 h. La mezcla amarilla resultante es enfriada a temperatura ambiente, diluida con agua (500 ml) y extradía con hexanos (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados son secados sobre sulfato de magnesio y evaporados bajo presión reducida para dar 1-fluoro-2-metoxi-3-nitrobenceno como un aceite amarillo. Este producto es de suficiente pureza (>95% mediante espectroscopia de NMR) para usar directamente 'en el siguiente paso sintético. 1H NMR (CDCI3): d 4.08 (d, JH.F = 2.0 Hz, 3H, OCH3), 7.13 (t aparente de d, JH.H = 8.5 Hz, JH- = 5.0 Hz, 1H, H-5), 7.34 (d, JH-F = 10.5 Hz, JH.H = 8.5 Hz, JH-H = 1.5 Hz, 1H, H-6), 7.58 (d de t aparente, JH-H = 8.5 Hz, JH-H = 1.5 Hz, JH-F = 1.5 Hz, 1H, H-4). 19F{1H} NMR (CDCI3): d-126.7 (s). 13C{1H} NMR (CDCI3): 562.6 (d, JC.F = 5.5 Hz, OCH3), 120.2 (d, JC-F = 3.5 Hz, C-4), 121.1 (d, JC- = 19.5 Hz, C-6), 123.2 (d, JC-F = 8.0 Hz, C-5), 142.2 (d, JC-F = 14.5 Hz, C-2), 144.8 (br, C-3), 156.2 (d, Jc-F = 251.5 Hz, C-1). LCMS m/z caled para C7H6FNO3 ([M]+) 171; encontrado 183 ([M - CH2O + H +CH3CN]+, 26%), 183 ([M - CH2O + H]+, 100%). Una mezcla conteniendo 1-fluoro-2-metoxi-3-nitrobenceno (36.30 g, 0.21 mol) paladio en carbono (10% p/p, ~8 g) y metanol (200 ml) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 27 h. La mezcla es filtrada y la solución resultante es evaporada a sequedad bajo presión reducida para dar 11 como un aceite café. Este producto es de suficiente pureza (>95% mediante espectroscopia de NMR) para usarse directamente en el siguiente paso sintético. 1H NMR (CDCI3): d 3.75 (br, 2H, NH2), 3.91 (d, JH. = 1.5 Hz, 3H, OCH3), 6.46 (m, 2H, H-4 traslapante y H-6), 6.79 (t aparente de d, JH-H = 8.0 Hz, JH.F = 5.5 Hz, 1H, H-5). 19F{1H} NMR (CDCI3): d-132.5 (s). 13C{1H} NMR (CDCI3): 560.7 (d, JC-F = 5.0 Hz, OCH3), 106.1 (d, JC. = 19.5 Hz, C-4), 110.9 (d, JC-F = 2.5 Hz, C-6), 123.7 (d, JC-F = 95 Hz, C-5), 134.9 (d, JC-F = 13.0 Hz, C-2), 141.3 (d, JC-F = 5.0 Hz5 C-1), 154.4 (d, Jc-F = 244.0 Hz, C-3). LCMS m/z caled parar C7H8FNO ([M]+) 141; encontrado 142 ([M + H]+).

Paso B. Preparación de ácido 4-bromo-2-fluoro-3-metoxibenzoico (12) (a) Acido bromhírico (48% en agua, 140 ml) es adicionado lentamente a una alícuota de 11 (14.33 g, 101.5 mmol) enfriada a 0°C. El sólido resultante es roto con una varilla de vidrio y agitado vigorosamente a 0°C durante 10 min. Una solución de nitrito de sodio (7.4 g, 107.2 mmol) en agua (50 ml) se adiciona lentamente (-1.5 H) a la pasta agitada conteniendo 3-fluoro-2-metoxifenilamina y ácido bromhídrico, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 5°C. Una solución morada de bromuro cuproso (9.62 g, 67.1 mmol) en ácido bromhídrico (48% en agua, 50 ml) se adiciona en forma de gotas a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 5°C. La mezcla de reacción resultante es calentada a 60°C hasta que la emisión de gas cesa (-2.5 h). La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente y el producto es extraído con dietil éter (6 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados son lavados con salmuera (3 x 150 ml), secados sobre sulfato de magnesio y evaporados bajo presión reducida para dar 1 -bromo-3-fluoro-2-metoxibenceno como un aceite café. Este producto es de suficiente pureza (>95% mediante espectroscopia de NMR) para usarse directamente en el sigiente paso sintético. 1 H NMR (CDCI3) : 53.95 (d, JH-F = 1 .5 Hz, 3H, OCH3) , 6.88 (t aparente de d, JH-H = 8.0 Hz, JH-F = 5.5 Hz, 1 H, H-5), 7.04 (d, J H-F = 10.5 Hz, J H-H = 8.0 Hz, JH.H = 1 .5 Hz, 1 H, H-4), 7.30 (d de t aparente, JH-H = 8.0 Hz, JH.H = 1 .5 Hz, JH-F = 1 .5 Hz, 1 H, H-6). 1 9F{1 H} NMR (CDCI3): 5-127.7 (s). 1 3C{1H} NMR (CDCI3): d 61 .4 (d, Jc-F = 5.0 Hz, OCH3), 1 16.2 (d, JC- F = 19.5 Hz, C-4), 1 17.7 (d, JC-F = 3.0 Hz, C-1 ), 124.5 (d, JC.F = 8.0 Hz, C-5), 128.5 (d, JC.F = 3.5 Hz, C-6), 145.7 (d, Jc-F = 12.5 Hz, C-2), 1 56.2 (d, J C-F = 250.5 Hz, C-3). (b) Se formó litio diisopropilamida (LDA) mediante adición en forma de gotas de n-butillitio (1 .6 M en hexanos, 56.0 ml , 89.6 mmol) a una solución agitada de diisopropilamina (1 3.7 ml, 96.9 mmol) en tetrahidrofurano (1 50 ml) a -78°C. Una solución de 1 -bromo-3-fluoro-2-metoxibenceno (1 5.28 g, 74.5 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se adiciona en forma de gotas a la solución previa sobre un periodo de 30 min para dar una solución ámbar. Después de agitar esta solución a -78°C durante 1 .5 h, se adiciona hielo seco (-1 25 g) y se permite que la mezcla resultante se caliente lentamente (-1 h) a temperatura ambiente con agitación conforme se desgasifica. La mezcla de reacción es acidificada a pH -1 mediante adición de una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico (-500 ml) y el producto es extra ído con dietil éter (6 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (100 ml) y el producto se extrae con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3 x 100 ml). Los extractos acuosos combinados (pH -9) se lavan con dietil éter (3 x 100 ml) y se acidifican lentamente a pH -1 mediante adición de una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico (-50 ml). El producto es extraído con dietil éter (3 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados son lavados con salmuera (100 ml), secados sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrados bajo presión reducida para dar 12 como un sólido blanquecino. Este producto es de suficiente pureza (>95% mediante espectroscopia de NMR) para usarse directamente en el siguiente paso sintético. Pf 168-170°C. 1H NMR (CD3OD): d 3.92 (d, JH-F = 1 0 Hz, 3H, OCH3), 7.44 (dd, JH-H = 8.5 Hz, JH-F = 1.5 Hz, 1H, H-5), 7.55 (dd, JH.H = 8.5 Hz, JH.F = 7.0 Hz, 1H, H-6). 19F{1H} NMR (CD3OD): d-127.0 (s). 13C{1H} NMR (CD3OD): d 62.1 (d, JC-F = 4.5 Hz, OCH3), 121.5 (d, JC-F = 8.5 Hz5 C-1), 123.6 (d, JC-F = 2.0 Hz, C-4), 128.0 (s, C-6), 129.0 (d, JC-F = 4.5 Hz, C-5), 147.7 (d, Jc-F = 13.5 Hz, C-3), 157.1 (d, JC-F = 263.5 Hz5 C-2), 166.3 (d, JC-F = 3.0 Hz, CO2H). HRMS m/z caled para C8H679BrFNaO3 270.9382 ([M + Na]+); encontrado 270.9377.

Paso C. Preparación de 3-(4-bromo-2-fluoro-3-metoxifenil)-3-oxopropionato de etilo (13) El compuesto 13 es preparado usando el método general de dos pasos de Wierenga y Skulnick. (Wierenga, W.; Skulnick, H. I. J. Org.

Chern. 1979, 44, 310-311.) (a) Se adiciona dimetilformamida (5 gotas) mediante pipeta de Pasteur a u na mezcla conteniendo 1 2 (5.30 g, 21 .3 mmol) y cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (2.0 M, 21 .3 ml, 42.6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante es agitada hasta que se forma una solución ámbar y la emisión de gas cesa (1 h) . La solución es concentrada bajo presión reducida para dar el cloruro de ácido intermediario como un sólido blanquecino que es usado directamente en el siguiente paso. (b) n-buti II itio (1 .6 M en hexanos) es adicionado a una solución enfriada (-78°C) de tetrahidrofurano (50 ml) conteniendo malonato ácido de etilo (5.62, 42.5 mmol) y 2 ,2'-bipi ridilo (8.2 mg como indicador). Se permite que la temperatura de la mezcla de reacción' se eleve a ~0°C durante la adición de n-buti lliti o . Se adiciona suficiente n-buti II itio (-50 ml) hasta que persiste un color rosa a ~5°C durante 5-1 0 min. Una solución del cloruro de ácido (vide supra) en cloruro de metileno (20 ml) se adiciona en una porción a la mezcla de reacción que ha sido enfriada a -78°C. Se permite que la mezcla resultante se caliente a 10°C (-30 min) y se extingue con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M, 100 ml). La mezcla de reacción es extraída con dietil éter (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados son lavados con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 ml) , seguida por salmuera (1 00 ml), secados sobre sulfato de magnesio y evaporados bajo presión reducida para dar el producto crudo. Este material es purificado mediante cromatografía de columna instantánea (levigando con acetato de etilo/hexanos (1 :6 v/v); Rf 0.43) para dar 1 3 puro como un aceite naranja pálido que se solidificó al dejarlo reposar. Pf 52-53°C. El compuesto de título existe como una mezcla de tautómeros ceto (mayor) y enol (menor) a temperatura ambiente en CDCI3, DMSO-d6, y CD3OD. 1H NMR (CDCI3): d 1.27 (t, JH-H = 7.0 Hz, keto C02CH2CH3), 1.34 (t, JH-H = 7.0 Hz, enol C02CH2CH3), 3.96 (m, ceto traslapante OCH3, enol OCH3, y keto C(0)CH2C02CH2CH3), 4.22 (q, JH-H = 7.0 Hz, keto C02CH2CH3), 4.27 (q, JH-H = 7.0 Hz, enol C02CH2CH3), 5.81 (d, JH-F = 0.5 Hz, enol C(OH)=CHCO2CH2CH3), 7.39 (dd, JH-H = 8.5 Hz, JH-F = 1.5 Hz, enol aromático H-5), 7.43 (dd, JH-H = 8.5 Hz, JH.F = 1.5 Hz, ceto aromático H-5), 7.47 (dd, JH-H = 8.5 Hz, JH.F = 7.0 Hz, enol aromático H-6), 7.53 (dd, JH-H = 8.5 Hz3 JH-F = 7.0 Hz, ceto aromático H-6), 12.67 (s, enol OH). 19F{1H} NMR (CDCI3): d-126.3 (s, enol), -125.9 (s, ceto). LCMS m/z caled para C12H1279BrFO4 ([M]+) 318; encontrado 319 ([M + H]+). HRMS m/z caled para C12H1279BrFNaO4340.9801 ([M + Na]+); encontrado 340.9797.

Paso D. Preparación de 3-(4-bromo-2-flouoro-3-metoxifenil)-2- (ciclopropiliminometilsulfanilmetil)-3-hidroxiacrilato de etilo (14) Se adiciona hidruro de sodio (60% en aceite mienral, 73.7 mg, 1.92 mmol) en forma de porciones a una solución enfriada (0°C) conteniendo 13 (569 mg, 1.78 mmol), isotiocianato de ciclopropilo (500 µl, 5.40 mmol) y dimetilformamida (5.0 ml). Se permite que la mezcla resultante se caliente a temperatura ambiente con agitación durante la noche (18.5 h). Se adiciona yoduro de metilo (700 µl, 11.22 mmol) a la solución resultante para dar un precipitado dentro de minutos. La mezcla es agitada durante unas 24 h adicionales. La mezcla de reacción se extingue mediante adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (200 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida para dar el producto crudo. Este material es purificado mediante cromatografía de columna instantáena (levigando con 10% v/v de acetato de etilo en cloruro de metileno; Rf 0.59) para dar 586.0 mg (76% de rendimiento) de 14 como un aceite amarillo viscoso. 1H NMR (CDCI3): d?.86 (m, 2H, c-Pr CH2), 0.89 (t, JH-H = 7.0 Hz, CO2CH2CH3), 0.98 (m, 2H, c-Pr CH2), 2.52 (s, 3H, S-CH3), 3.01 (m, 1H, c-Pr CH), 3.90 (q, JH-H = 7.0 Hz, 2H, C02CH2CH3), 3.94 (d, JH.F = 1.5 Hz, 3H, OCH3), 6.97 (dd, JH-H = 8.5 Hz, JH-F = 6.5 Hz, IH, aromático H-6), 7.30 (dd, JH-H = 8.5 Hz, JH-F = 1-5 Hz, 1H, aromático H-5), 11.91 (br, 1H, OH). 19F{1H} NMR (CDCI3): d-130.4 (s). 13C{1H} NMR (CDCI3): d8.6 (c-Pr CH2), 13.5 (C02CH2CH3), 18.1 (S-CH3), 28.5 (c-Pr CH), 60.3 (C02CH2CH3), 61.4 (d, JC-F = 5.0 Hz, OCH3), 104.2 (-C(OH) = C(C02CH2CH3)-), 118.3 (d, JC.F = 2.5 Hz, aromático C-4), 123.4 (d, JC-F = 3.5 Hz, aromático C-6), 127.6 (d, JC-F = 3.5 Hz, aromático C-5), 131.9 (d, JC-F = 14.5 Hz, aromático C-1), 145.1 (d, JC-F = 13.5 Hz, aromático C-3), 152.6 (d, JC-F = 253.0 Hz, C-2), 167.7 (C02CH2CH3), 174.5 (-N = C(S-CH3)-), 185.5 (-C(OH)=C(C02CH2CH3)-). LCMS m/z caled para C17Hi979BrFN04S ([M]+) 431; encontrado 432 ([M + H]+). HRMS m/z caled para C17H2079BrFNO4S 432.0280 ([M + H]+); encontrado 432.0276.

Paso E. Preparación de 7-bromo-1-ciclopropil-8-metoxi-2-metilsulfanil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (15) Se adiciona hidruro de sodio (60% en aceite mienral, 51.9 mg, 1.30 mmol) en forma de porciones a una solución de 14 (527.6 mg, 1.22 mmol) en dimetilformamida (5.0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es calentada a 75°C durante 75 h, se enfría a temperatura ambiente y se extingue mediante adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (75 ml). La mezcla es extraída con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados son lavados con salmuera (75 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida para dar 15 crudo como un sólido tostado. Este producto es de suficiente pureza (>95% mediante espectroscopia de NMR) para usarse directamente en el siguiente paso sintético. H NMR (CDCI3): d OJO (m, 2H, c-Pr CH2), 1.18 (m, 2H, c-Pr CH2), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H, C02CH2CH3), 2.63 (s, 3H, S-CH3), 3.68 (m, 1H, c-Pr CH), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.40 (q, j= 7.0 Hz52H, C02CH2CH3), 7.54 (d, J= 8.5 Hz, 1H, aromático H-6), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático H-5). 13C{1H} NMR (CDCI3): d 12.4 (br, c-Pr CH2), 14.2 (C02CH2CH3), 18.4 (S-CH3), 37.0 (c-Pr CH), 60.8 (OCH3), 61.8 (C02CH2CH3), 122J (CH, C-5), 123.1 (C-Br, C-7), 123.6 (C-3), 129.2 (C-4a), 129.3 (CH, C-6), 140.0 (C-8a), 147.9 (C-OCH3, C-8), 156.3 (C-S-CH3, C-2), 165.5 (C02CH2CH3), 173.6 (C = 0, C-4). LCMS m/z caled para C17H1879BrN04S ([M]+) 411; encontrado 412 ([M + H]+). HRMS m/z caled para C?7H1879BrNNa04S 434.0038 ([M + Na]+); encontrado 434.0031.

Paso F. 7-bromo-1-ciclopropil-2-metansulfinil-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (16) Se adiciona ácido m-cloroperoxibenzoico (>77%, 273.5 mg, 1.22 mmol) en una porción a una solución de etilo crudo (de antes -1.22 mmol) en cloruro de metileno (5.0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es agitada durante 1 h, se diluye con cloruro de metileno (10 ml) y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 ml). La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio y evaporada bajo presión reducida para dar el producto crudo. Este material es purificado mediante cromatografía de columna instantánea (levigando con acetato de etilo; Rf 0.37) para dar 290.9 mg de 16 de etilo puro como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3): d 0.54 (m, 1H, c-Pr CH2 (A)), 0.93 (m, 1H, c-Pr CH2 (B)), 1.12 (m,1H, c-Pr CH2 (A)), 1.28 (m, 1H, c-Pr CH2 (B)), 1.38 (t, J= 7.0 Hz, 3H, C02CH2CH3), 3.26 (s, 3H, S(O)-CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.92 (m, 1H, c-Pr CH), 4.40 (m, 2H, traslapante CO2CHHCH3), 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H, aromático H-6), 7.87 (d, J= 8.5 Hz51H, aromático H-5). 13C{1H} NMR (CDCI3): d 10.8 (br, c-Pr CH2 (A)), 13.9 (br, c-Pr CH2 (B)), 14.1 (C02CH2CH3), 35.1 (c-Pr CH), 41.4 (S(0)-CH3), 61.1 (OCH3), 62.1 (C02CH2CH3), 118.9 (C-3), 122.8 (CH, C-5), 123.9 (C-Br, C-1), 129.5 (C-4a), 130.0 (CH, C-6), 138.2 (C-8a), 148.3 (C-OCH3, C-8), 164.0 (C02CH2CH3), 164.1 (br, C-S(0)-CH3, C-2), 174.6 (C=0, C-4). LCMS m/z caled para C17H1879BrN05S ([M]+) 427; encontrado 428 ([M + H]+). HRMS m/z caled para C17H1879BrNNa05S 449.9987 ([M + Na]+); encontrado 449.9977.

Paso G. Preparación de 7-bromo-9-ciclopropil-8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (17) (a) Sulfuro ácido de sodio anhidro (Alfa Aesar, 53.3 mg, 0.95 mmol) se adiciona en una porción a una solución de dimetilformamida (4.0 ml) conteniendo 1 6 (1 58.1 mg , 0.37 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante es calentada a 50°C durante 1 h y se permite que se enfríe a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extingue mediante la adición de una solución acuosa al 5% de ácido clorh ídrico (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (100 ml). El extracto orgánico se lava con salmuera (50 ml) y se evapora a sequedad bajo presión reducida para dar 7-bromo- 1 -ciclopropil-2-mercapto-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo crudo. Rf~0 (acetato de etilo). LCMS m/z caled para C16H1679BrN04S ([M]+) 397; encontrado 398 ([M + H]+) . (b) Una solución de bicarbonato de sodio (316.9 mg, 3.77 mmol) en agua (7.5 ml) es adicionada a una solución de 7-bromo-1 -ciclopropil-2-mercapto-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (de arriba, -0.37 mmol) en tetrahidrofurano (7.5 ml) a temperatura ambiente. Se adiciona ácido hidroxilamina-O-sulfónico (214.7 mg , 1 .90 mmol) como un sólido y en una porción a esta mezcla. La solución ámbar resultante es agitada a temperatura ambiente durante 2.5 h y se extingue mediante adición de una solución acuosa de 5% de ácido clorhídrico (50 ml). El sólido que se formó es recolectado mediante filtración, se lava con una solución acuosa de 5% de ácido clorhídrico (3 x 1 0 ml), se lava con agua destilada (3 x 1 0 ml) y se seca a vacío para dar 1 7 como un sólido tostado. Este producto es de suficiente pureza (>95% mediante espectroscopia de 1 H NMR) para usarse directamente en el siguiente paso sintético. H NMR (DMSO-d6): d 1.00 (m, 2H, c-Pr CH2), 1.20 (m, 2H, c-Pr CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.85 (m, 1H, c-Pr CH), 7.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H, aromático H-6), 7.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H, aromático H-5), 11.67 (br, 1H). 13C{1H} NMR (DMSO-d6): d 11.5 (c-Pr CH2), 35.1 (c-Pr CH), 61.9 (OCH3), 107.7, 122.9 (CH, C-5), 123.5 (C-Br, Q-l), 127.9 (CH, C-6), 128.0 (C-4a), 136.5 (C-8a), 146.6 (C-OCH3), 164.5, 171.1 (C=O, C-4), 171.2 (br). LCMS m/z caled para C^Hn^BrN.OsS ([M]+) 366; encontrado 367 ([M + H]+). HRMS m/z caled para C14H1179BrN2Na03S 388.9571 ([M + Na]+); encontrado 388.9577.

Paso H. Método general para la preparación de 9-ciclopropil-8-metoxi-7-aril-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-dionas (18) El compuesto 18 es preparado mediante Reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de 17 y ácido aril borónico (R = H) o éster aril borónico (R = alquilo). Bajo una atmósfera de argón, un recipiente de reacción es cargado con 17 (0.1 mmol), dimetilformamida (2 ml), tetrahidrofurano (2 ml), tetrakis(trifenilfosf'ma)paladio(0) (0.01-0.02 mmol), el éster o ácido borónico deseado (0.3-0.4 mmol) y una solución acuosa 1 M de bicarbonato de sodio (1-2 mmol). La mezcla resultante es irradiada con microondas a 130°C durante 10-20 min, se permite que se enfríe y se evapora a sequedad bajo presión reducida. Los residuos aislados son purificados uando HPLC preparatoria para dar los productos deseados (95-99% de pureza). Los productos purificados son aislados como sales de TFA y convertidos a las sales de hidrocloruro correspondientes mediante la adición de una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico, seguido por evaporación; este proceso es repetido dos veces.

EJEMPLO 3. Preparación de 9-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinoli-3,4-diona (XXI II) (25) Se prepara 9-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (25) de acuerdo con el esquema sintético expuesto a continuación: Paso A. Preparación de 1 -óxido de 2,6-lutidina (20) U na solución de 2,6-lutidin a (1 9, 23 ml , 200mmol) y 50% de peróxido de hidrógeno (1 5 ml) en ácido acético helado (1 00 ml) es sometida a reflujo a 1 1 0°C durante 3 horas. La solución es concentrada entonces a vacío a 40°C hasta aproximadamente 60 ml . Se adiciona agua (20 ml) y el proceso de concentración es repetido tres veces. La solución concentrada es secada adicionalmente mediante liofilizador durante la noche, produciendo 26 de 1 -óxido de 2,6-lutidina (20) que contiene aproximadamente 1 0% de ácido acético 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.52 (s, 6H), 7.15 (m, 3H). MS, m/z 124 (M + 1), 247 (2M + 1).

Paso B. Preparación de 1-óxido de 4-nitro-2,6-lutidina (21) Una mezcla de 1-óxido de 2,6-lutidina (20, 15 g, 110 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (98%, 30 ml) y ácido nítrico concentrado (70%, 12 ml) es calentada bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla es vaciada en un gran exceso de hielo y se extrae con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos de cloroformo combinados son lavados con hidróxido de sodio acuoso y agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. La remoción del solvente produce 1-óxido de 4-nitro-2,6-lutidina (21) sólido amarillo puro. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.64 (s, 6H), 8.08 (s, 2H). MS, m/z 169 (M + 1), 210 (M + MeCN).

Paso C. Preparación de 4-amino-2,6-lutidina (22) Una mezcla de 1-óxido de 4-nitro-2,6-lutidina (21, 5.1 g, 30 mmol), carbono paladizado (10% Pd, 1 g) y ácido acético (2 ml) en metanol (200 ml) es hidrogenada bajo presión (40 psi) sobre 10 horas usando un aparato de hidrogenación. La reacción es seguida con LC-MS. Después de la filtración, el filtrado es concentrado. El aceite restante es secado adicionalmente mediante liofilización, produciendo 4.5 g de 4-amino-2,6-lutidina (22) conteniendo aproximadamente 15% de ácido acético. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.3 (s, 6H), 7.2 (s, 2H). MS, m/z 123 (M+1), 243 (2M-1).

Paso D. Preparación de 4-bromo-2,6-lutidina (23) Se adiciona bromo (4 g), con agitación sobre 1 0 minutos, a una mezcla de 4-amino-2,6-lutidina (22, 1 g , aproximadamente 6.5 mmol) en 48% de HBr (12 ml) a -10°C, seguido por enfriamiento a -20°C. Una solución de nitrito de sodio (1 .4 g) en agua (4 ml) se adiciona lentamente. La mezcla es agitada a -20°C durante 1 hora y entonces se calienta y se deja a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla es destilada. La fracción oleosa del destilado es extraída con cloroformo (3x1 0 ml) . Los extractos combinados son secados sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración , el filtrado es neutralizado en un baño de hielo usando butil litio 2M en hexanos hasta que se alcanza pH 7. Una gran cantidad de formas de sal. Después de la filtración, el filtrado es concentrado y secado, produciendo aceite de 4-bromo-2,6-lutidina (23) . 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.82 (s, 6H), 7.5 (s, 2H). MS , m/z 1 86 y 1 88 (M + 1 ).

Paso E. Preparación de ácido 4-(2,6-dimetilpiridil)borónico (24) Se adiciona butil litio (2M en hexanos, 0.6 ml, 1 .2 mmol) a una solución de 4-bromo-2,6-lutidina (23, 0.2 g, 1 mmol) y borato de triisopropilo (0.28 ml, 1 .2 mmol) en solución de tol ueno (1 .6 ml) y THF (0.4 ml) sobre 1 0 min a -40°C bajo helio. La reacción es agitada a -40°C durante 30 minutos y entonces se calienta a -20°C . Se adiciona HCl 2N (1 ml) para extingui r la reacción. La mezcla es calentada a temperatura ambiente. La capa acuosa es recolectada y neutralizada usando NaOH 5M. Se adiciona NaCI (aproximadmente 0.4 g) . La capa acuosa es extraída con TH F (3x1 0 ml) y los extractos son evaporados a sequedad, produciendo ácido 4-(2,6-dimetilpiridil)borónico (24) sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.5 (s, 6H), 7.34 (s, 2H). MS, m/z 152 (M + 1).

Paso F. Preparación de 9-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (25) Una mezcla de 7-bromo-9-ciclopropil-6-fluoro-3,4-dioxoisotiazolo[5,4-b]quinolin-2(3H,4H,9H)-carboxilato de ter-butilo (8, 22 mg, 0.048 mmol), ácido 4-(2,6-dimeitlpiridil)borónico (5, 23, mg, 0.12 mol) y Pd(PPh3)4 (4 mg) en una solución de DMF (1 ml) y NaHC03 1M (0.22 ml) es sellada en un recipiente de reacción por microondas con un agitador. Después de llenar con helio, la mezcla es sometida a microondas a 100W, 130°C durante 10 minutos. La reacción es seguida por LC-MS. La mezcla de reacción es filtrada y el filtrado es evaporado a sequedad. El residuo es lavado con una solución de metanol y etil éter (5:95) (3 x 3 ml) y secado a vacío produciendo producto puro 25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.1 - 1.3 (m, 4H, -CH2-), 1.53 (s, 1H, -CH-), 2.47 (s, 6H, -CH3), 7.27 (s, 2H, Ar), 7.93, (d, 1H, Ar), 8.2 (d, 1H, Ar). 19F NMR (350 MHz, DMSO- d6) d 125 (s, 1F). MS, m/z 382 (M + 1).

EJEMPLO 4. Preparación de 7-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (27) Paso A. Preparación de 1-acetil-4-tributilestanil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina Precaución: los compuestos de organoestaño son tóxicos (Buck, B.; Mascioni, A.; Que, L, Jr., Veglia, G. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13316-13317, y referencias citadas ahí mismo). Se prepara 1-(4-hidroxi-4-tributilestanilpiperidin-1-il)etanona usando el procedimiento de dos pasos descrito (Kiely, J. S.; Lesheski, L. E.; Scliroeder, M. C. Preparation of Certain 7- Substituted Quinolones. (Preparación de ciertas quinolonas 7-substituidas), patente estadounidense 4,945,160, Julio 31, 1990). Debido a que la formación de 1-(4-hidroxi-4-tributilestananilpiperidin-1-il)etanona es reversible, este compuesto es usado justo después del aislamiento (sinpurificación) para generar 1-acetil-4-tributilestanil-1,2,3,6-tetrahidropiridina. El material crudo aislado es purificado mediante cromaotografía de columna instantánea (levigando con 5% de metanol en cloruro de metileno; Rf 0.30 (UV inactivo)) para dar el producto de título como un aceite amarillo. 1H NMR (CDCI3, 50 °C): d 0.89 (m, 15H, Bu), 1.33 (m, 6H, Bu), 1.50 (m, 6H, Bu), 2.07 (s, 3H, NC(0)CH3), 2.31 (m, 2H, H-2), 3.55 (m, 2H, H-3), 4.01 (m, 2H, H-6), 5.76 (m, 1H, H-5). Los datos espectroscópicos de 1H NMR recolectados a temperatura ambiente igualaron aquéllos descritos en la literatura, donde se detectaron dos isómeros conformacionales. LCMS m/z caled para C19H37NO120Sn ([M]+) 415; encontrado 416 ([M + H]+).

Paso B. Preparación de 7-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (26) Una mezcla conteniendo 7-bromo-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (7, 100.0 mg, 0.28 mmol), 1 -acetil-4-tributilestanil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (190.0 mg, 0.46 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (16.0 mg, 0.014 mmol) y dimetilformamida (6.0 ml) es rociada con gas argón e irradiada con microondas (5 x 10 min de irradiaciones a 130°C). (Para experimentos de acoplamiento cruzado descritos previamente usando C con calentamiento térmico convencional, ver: (a) Laborde, E.; Kiely, J. S.; Culbertson, T. P.; Lesheski, L. E. J Med. Chem. 1993, 36, 1964-1970. (b) Kiely, J. S.; Laborde, E.; Lesheski, L. E.; Bucsh, R. A. J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 1581-1585. (c) Laborde, E.; Kiely, J. S.; Lesheski, L. E.; Schroeder, M. C. J. Heterocyclic Chem. 1990, 28, 191-198). La solución amarilla resultante es evapoada a sequedad bajo presión reducida (~6 mm Hg, 60 °C). El sólido recuperado es disuelto en una mezcla conteniendo 10% de metanol en cloruro de metileno (10 ml), precipitado vía adición de hexanos (100 ml) y recolectado mediante filtración. Este proceso es repetido una vez. El producto es purificado adicionalmente mediante cromatografía de columna instantánea (levigando con 10% de metanol en cloruro de metileno, Rf 0.50) para dar 26 puro com un sólido amarillo (98% de pureza mediante HPLC). Pf 243-244°C. H NMR (CDCI3/CD3OD (12:1 v/v), 50 °C): d 1.32 (m, 2H, c- Pr CH2), 1.45 (m, 2H, c-Pr CH2), 2.18 (s, 3H, NC(0)CH3), 2.65 (m, 2H, NCH2CH2), 3.45 (m, 1H, c-Pr CH), 3.73 (m, 1H, NCH2CH2), 3.87 (m, 1H, NCH2CH2), 4.23 (m, 1H, NCH2CH), 4.31 (m, 1H, NCH2CH), 6.19 (m, 1H, NCH2CH), 7.88 (d, JH-F = 6.0 Hz, IH, quinolona H-8), 8.08 (d, JH-F = 11.0 Hz, 1H, quinolona H-5). 19F{1H} NMR (CDC13/CD3OD (12:1 v/v), 50 °C): 5-119.4 (s). Los datos espectroscópicos recolectados a temperatura ambiente indicaron que estuvieron presentes dos isómeros conformacionales. LCMS m/z caled para C20H18FN3O3S ([M]+) 399; encontrado 400 ([M + H]+). HRMS m/z caled para C20H18FN3NaO3S ([M + Na]+) 422.0951 ; encontrado 422.0951.

Paso C. Preparación de 7-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (27) El compuesto 26 (11.1 mg, 0.028 mmol) es disuelto parcialmente en una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 M, 3.0 ml) en aire y se calienta a 90°C para dar una solución ámbar. Después de 22 h de calentamiento, el solvente es removido bajo presión reducida. El residuo es disuelto en agua (-3 ml) y titulado a pH 7 con hidróxido de sodio diluido. El sólido precipitado es recolectado mediante filtración, lavado con agua (2 x 10 ml) y secado a vacío para dar 27 como un sólido amarillo (98% de pureza mediante HPLC). Pf >241-242°C. 1H NMR (DMSO-d6/ácido acético-d4 (5:1 v/v)): d 1.19 (m, 2H, c-Pr CH2), 1.29 (m, 2H, c-Pr CH2), 2.72 (m, 2H, NCH2CH2), 3.33 (m, 2H, NCH2CH2), 3.54 (m, 1H, c-Pr CH), 3.80 (m, 2H, NCH2CH), 6.21 (m, 1H, NCH2CH), 7.87 (br, 1H, aromático), 7.91 (br, 1H, aromático). 9F{1H} NMR (DMSO- d6/ácido acético-d4 (5:1 v/v)): d-121.4 (s). LCMS m/z caled para C18H16FN302S ([M]+) 357; encontrado 358 ([M + H]+). HRMS m/z caled para C18H16FN3Na02S ([M + Na]+) 380.0845; encontrado 380.0847.

EJEMPLO 5. Preparación de (rac)-7-(6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (31) Paso A. Preparación de (rac)-ter-butil(6-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro nafta len-2-i I) carbamato (29). (a) Se prepara (rac)-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina a partir de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (28) vía un procedimiento general descrito previamente para la aminación reductora de cetonas usando NaBH3CN como agente reductor. (Borch, R. F.; Bernstein, M. D.; Durst, H. D. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897-2904.).

La pureza de este material (aceite café) fue >95%, como se determina mediante espectroscopia de 1H NMR y se usó sin purificación adicional. H NMR (CDCI3): d 1.45 (br, 2H, NH2), 1.56 (m, 1H, H-3), 1.98 (m, 1H, H-3), 2.47 (dd, J= 16.0 Hz, 9.5 Hz, 1H, H-1), 2.82 (m, 2H, H-4), 2.93 (dd, J= 16.0 Hz, 4.5 Hz, 1H, H-1), 3.16 (m, 1H, H-2), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H, H-8), 7.22 (m, 2H, traslapante H-5 y H-7). 13C NMR (CDCI3): d27.8 (CH2, C-4), 32.5 (CH2, C-3), 38.9 (CH2, C-1), 47.0 (CH, C-2), 119.3 (C-Br, C-6), 128.7 (CH, C-7), 130.9 (CH, C-8), 131.4 (CH, C-5), 134.3 (C-8a), 138.2 (C-4a). LCMS m/z caled para C10H12BrN ([M]+) 225; encontrado 226 ([M + H]+). (b) Di-ter-butildicarbonato (575.7 mg, 2.64 mmol) en cloruro de metileno (5.0 ml) se adicionó en una porción a una solución de cloruro de metileno (7.0 ml) a temperatura ambiente que contiene (rac)-6-bromo-1,2,3-4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (591.6 mg, 2.62 mmol) y trietilamina (1.1 ml, 7.89 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 19 h en aire, la solución ámbar resultante es diluida con cloruro de metileno (25 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad bajo prsión reducida para dar el compuesto de título como un sólido amarillo pálido. La pureza de 29 aislado fue >95%, como se determina mediante espectroscopia de 1H NMR, y se usó si purificación adicional. Pf 107-108°C. 1H NMR (CDCI3): d 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 1 JO (m, 1H, H-3), 2.04 (m, 1H, H-3), 2.55 (dd, J= 16.5 Hz, 8.5 Hz, 1H, H-1), 2.84 (pseudo t, J= 6.5 Hz, 2H, H-4), 3.05 (dd, J= 16.5 Hz, 5.0 Hz, 1H, H-1), 3.94 (br, 1H, H-2), 4.58 (br, 1H, NH), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H, H-8), 7.22 (m, 2H, traslapante H-5 y H-7). 13C NMR (CDCI3): d 27.1 (CH2, C-4), 28.4 (C(CH3)3), 28J (CH2, C-3), 35.6 (CH2, C-1), 46.0 (CH, C-2), 79.4 (C(CH3)3), 119.6 (C-Br, C-6), 128.9 (CH, C-7), 131.0 (CH, C-8), 131.5 (CH, C-5), 133.3 (C-8a), 137.8 (C-4a), 155.3 (NHC02). LCMS m/z caled para C15H20BrNO2 ([M]+) 325; encontrado 311 ([M - C4H7 + CH3CN] + , 22%), 270 ([M - C4H7]+, 81%), 267 ([M - C5H702 + CH3CN] + , 43%), 226 ([M - C5H702] + , 100%), 209 ([M -C5H10NO2] + , 94%).

Paso B. Preparación de (rac)-ter-butil[6-(4, 4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato (30) El compuesto de títlo 30, es preparado vía reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio de 29 con bis(pinícolato)diboro usando procedimientos conocidos. (Ishiyama, T.; Murata, M.; Miyaura, N. J Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510.) El producto crudo es purificadomediante cromatografía de columna instantánea (levigando con 2% (v/v) metanol en cloruro de metileno: Rf 0.41) para dar (rac)-ter-butil[6-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato puro como un sólido cristalino blanquecino. Pf 53-54°C1H NMR (CDCI3): d 1.33 (s, 12H, OC(CH3)2C(CH3)20), 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 1.73 (m, 1H, H-3), 2.06 (m, 1H, H-3), 2.64 (dd, J= 16.5 Hz, 8.0 Hz, 1H, H-1), 2.88 (pseudo t, J=6.5 Hz, 2H, H-4), 3.12 (dd, J= 16.5 Hz, 5.0 Hz, 1H, H-1), 3.97 (br, 1H, H-2), 4.58 (br, 1H, NH), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H, H-8), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H, H-7), 7.56 (s, 1H, H-5). 13C NMR (CDCI3): d 24.8 (OC(CH3)2C(CH3)20), 26.9 (br, CH2, C-4)5 28.4 (C(CH3)3), 29.1 (br, CH2, C-3), 36.3 (br, CH2, C-1), 46.1 (br, CH, C-2), 79.3 (br, C(CH3)3), 83J (OC(CH3)2C(CH3)20), 126.3 (br, C-B, C-6), 129.0 (CH, C-8), 132.1 (CH, C-7), 134.9 (C-4a), 135.4 (CH, C-5), 137.8 (C-8a), 155.3 (NHC02). LCMS m/z caled para C2?H32BN04 ([M]+) 373; encontrado 359 ([M - C4H7 + CH3CN]+, 21%), 318 ([M - C4H7] + , 37%), 315 ([M - C5H702 + CH3CN] + , 100%), 274 ([M -C5H702] + , 82%), 257 ([M - C5H10NO2] + , 72%).

Paso C. Preparación de (rac)-7-(6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (31) (a) Una mezcla conteniendo 7-bromo-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (8) (31.8 mg, 0.090 mmol), 30 (68.0 mg, 0.182 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (7.2 mg, 0.006 mmol), dimetilformamida (1.5 ml) y una solución acuosa 1 M de bicarbonato de sodio (360 µl, 0.360 mmol) es rociada con gas argón e irradiada con microondas (5 min de irradiación a 120°C). La mezcla verde gelatinosa resultante fue filtrada y evaporada a sequedad bajo presión reducida (~6 mm Hg, 40°C). El resido recuperado (aceite naranja) es lavado con dietil éter (10 ml) para dar un sólido amarillo. Este material es disuelto en una mezcla conteniendo 25% de metanol en cloroformo (2.0 ml), precipitado vía adición de dietil éter (10 ml) y recolectado mediante filtración; este proceso es repetido una vez. El producto es lavado además con agua (2 x 10 ml) y secado a vacío para dar (rac)-ter-butil[6-(9-ciclopropil-6-fluoro-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4-b]quinolin-7-il)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato como un sólido amarillo (93% de pureza mediante HPLC; el material restante es 9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona). 1H NMR (CDCI3/CD3OD (12:1 v/v), 50 °C): d 1.10 (m, 2H, c-Pr CH2), 1.21 (m, 2H, c-Pr CH2), 1.48 (s, 9H, C(CH3)3),e1.76 (m, 1H, H-3), 2.10 (m, 1H, H-3), 2.68 (m, 1H, H-1), 2.86 ( , 2H, H-4), 3.08 (m, 1H, c-Pr CH), 3.12 (m, 1H, H-1), 3.94 (m, 1H, H-2), 7.11 (m, 1H, aromático), 7.20 (m, 2H, aromático), 7.71 (m, 1H, aromático), 7.92 (m, 1H, aromático). 9F{1H} NMR (CDCI3/CD3OD (12:1 v/v), 50 °C): d-123.8 (s). Los espectros de NMR recolectados a temperatura ambiente contenían señales sin resolver, amplias. LCMS m/z caled para C28H28FN304S ([M]+) 521; encontrado 522 ([M + H]+). (b) En aire, una solución de cloruro de hidrógeno en ácido acético (1 M, 1.8 ml) es adicionada a temperatura ambiente a una solución de cloruro de metileno (0.6 ml) conteniendo (rac)-ter-butil[6-(9-ciclopropil-6-fluoro-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahiro-isotiazolo[5,4-b]quinolin-7-il)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato (11.4 mg, 0.022 mmol). Un precipitado amarillo comienza a aparecer dentro de minutos de adición de la solución de cloruro de hidrógeno. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h, se adiciona cloruro de metileno adicional (2 ml). El precipitado es recolectado mediante filtación, se lava con cloruro de metileno (4 x 5 ml) y se seca a vacío para dar 31 puro (97% de pureza mediante análisis de HPLC) como un polvo amarillo. Pf > 257-258°C. 1H NMR (DMSO-d6, 60 °C): d 1.21 (m, 2H, c-Pr CH2), 1.29 (m, 2H, c-Pr CH2), 1.80 (m, 1H, H-3), 2.12 (m, 1H, H-3), 2.83 (dd, J = 17.0 Hz, 10.0 Hz, 1H, H-1), 2.90 (m, 2H, H-4), 3.13 (dd, J = 17.0 Hz, 6.0 Hz, 1H, H-1), 3.46 (m, 1H, H-2), 3.57 (m, 1H, c-Pr CH), 7.25 (d, J=8.0 Hz5 1H, H-8), 7.37 (s, 1H, H-5), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H, H-7), 7.93 (d, JH-F = 10.5 Hz, 1H, ITQ H-5), 8.01 (d, JH-F = 6.5 Hz, 1H, ITQ H- 8) . 1 9F{ H} NMR (DMSO-de, 60 °C): d-1 23.3 (s) . Los espectros de NMR recolectados a temperatura ambiente contenían señales sin resolver amplias. LCMS m/z caled para C23H20FN3O2S ([M]+) 421 ; encontrado 422 ([M + H]+). HRMS m/z caled para C23H20FN3NaO2S ([M + Na]+) 444.1 1 58; encontrada 444.1 1 52.

EJEMPLO 6. Preparación de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(2-(piridin-2-il)eti nil)isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-(2H , 9H)-diona (Compuesto 60) Se adiciona Pd(PPh3)4 (4.5 mg) a una solución agitada de 7-bromo-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (23 mg, 0.065 mmol) en DMF (1 ml) , seguido por la adición de 2-etinilpiridina (2 equivalentes, 0.1 3 mmol) y diisopropil amina (0.15 ml) bajo argón a temperatura ambiente. El tubo de reacción es sellado y entonces agitado en un microondas (1 00W, 90°C) hasta que se completa según se monitorea mediante LC/MS: La mezcla de reacción es filtrada y el filtrado es concentrado a vacío. El residuo es disuelto en una mezcla de DMF: CHCI3: MeOH (1 :8: 1 ) y precipitado al adicionar dietil éter (1 -2 ml). Este proceso es repetido tres a cinco veces. El sólido resultante, 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(2-(piridin-2-il)etinil)isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H,9H)-diona, es lavado con agua para remover la sal. El producto es secado y analizado. Puede necesitarse HPLC para obtener producto adecuadamente puro.

EJEMPLO 7. Preparación de 9-ciclopropil-7-substituido-6-fluoro-9H-isoxazolo[5,4-b]quinolin-3,4-d¡onas Una solución de un etil éster de ácido 1 -ciclopropil-7-substituido- 6-fluoro-2-metanosulfinil-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (X) (1 0 mg, 0.023 mmol), hidroxiurea (3 mg , 0.039 mmol) y 1 ,8-diazabiciclo[5 ,4,0]undec-7-eno (DBU) (6 µl , 0.04 mmol) en metanol (5 ml) se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla es evaporada a sequedad a vacío. El residuo resultante se lavó con 2% de ácido acético. El sólido restante (9-ciclopropil-7-substituido-6-fluoro-9H-isoxazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona, (Y) es recolectado y secado a vacío.

EJEMPLO 8. Procedimiento para N- y O-alquilación de isotiazoloquinolonas R3 Se adicionan secuencialmente carbonato de cesio (0.25 mmol) y 1 1 haluro de alquilo (0.1 0-0.50 mmol) a una solución de isotiazoloquinolona (A) (0.10 mmol) en dimetilformamida (20 m) a temperatura ambiente. La mezcla resultante es agitada durante 1 8 h. La mezcla de reacción es extinguida con agua (1 00 I) y el producto es extraído con acetato de etilo (3 x 1 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1 00 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida para dar mezclas de las isotiazoquinolonas O- (B, mayor) y N-alquiladas (C, menor) deseadas. La mezcla es separada en los prod uctos O- y N-alquilados individuales mediante cromatografía de columna.

EJEMPLO 9. Compuestos adicionales de Fórmula I y Fórmula I I Los siguientes compuestos, mostrados en la Tabla I, se hacen mediante los métodos descritos en los Ejemplos 1 a 8. Aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica reconocerán que los procedimientos y materiales de inicio pueden ser variados con el fin de obtener los compuestos descritos en la presente.

Tabla I t to tO t? t t o L? to tO CU to to o to IO t tO Ul O l t to Ul o to to Ul o t o t to Ul o to ?o t Ul O Ul Ul > t t Ul O Ul Ui to to tO Ul O Ul t Ul to t Ul o t EJ EMPLO 1 0. Actividad antimicrobiana de compuestos de la invención La actividad antimicrobiana de los compuestos de la invención puede evaluarse mediante una variedad de métodos, incluyendo el siguiente ensayo de concentración inhibitoria mínima visual (M IC). Este ensayo determina la concentración mínima de compuesto requerida para inhibir el crecimiento de una cepa bacteriana.

Ensayo de concentración inhibitoria mínima (MIC) La actividad antibacteriana de célula completa es determinada mediante microdilución de caldo usando condiciones recomendadas por el NCCLS (ver National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2001 . Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: 1 1 th informational supplement. Vol. 21 , no. 1 , MIOO-SII . National Committee for Clinical Laboratory Standards , Wayne, PA) . Los compuestos de prueba son disueltos en DMSO y diluidos 1 : 50 en caldo de Mueller-Hinton II (Becton-Dickinson) para producir una solución madre de 256 µg/ml. En una placa de microtítulo de 96 cavidades, la solución de compuesto es diluida serialmente dos veces en caldo de Mueller-Hinton I I . Después de que se diluyen los compuestos, se adiciona una al ícuota de 50 µl del organismo de prueba (~1 x 1 06 cfu/ml) a cada cavidad de placa de microtítulo. Las concentraciones de prueba finales varían desde 0. 125-128 µg/ml. Las placas i noculadas son incubadas en aire ambiente a 37°C durante 1 8 hasta 24 horas. Los organismos seleccionados para prueba incluyeron las cepas de laboratorio S. aureus ATCC 2921 3 y E. coli ATCC 25922 (cepas compradas a American Type Culture Collection , Manassas, VA). La concentración inhibitoria mínima (M IC) fue determinada como la concentración más baja de compuesto que inhibió el crecimiento visible del organismo de prueba . Ciertos compuestos mostrados en la Tabla I tienen una MIC de 1 µg/ml o menos contra al menos uno de S. aureus y E. coli, cuando se prueban en este ensayo. Ciertos compuestos descritos en la Tabla I exhiben una MIC de 1 00 ng/ml o menos contra al menos uno de S. aureus y E. coli cuando se prueban en este ensayo.

EJ EMPLO 1 1 . Manchado de viabil idad celuar con azul alamar Para determinar si el efecto microcida observado contra S. aureus y E. coli es específico para células bacterianas, los compuestos son clasificados por efectos de viabilidad celular en varios tipos de células humanas. La densidad celular óptima es determinada primero al platinar las células en unas placas de cultivo de tejido estériles estándares, de 96 cavidades, en 100 µl de medio, 10% FBS a seis densidades celulares desde 500 células/cavidad hasta 1 5,000 células/cavidad. Una cavidad libre de células conteniendo solo medio es usada como un control . Las células son incubadas a 37°C en un incubador de 5% C02 durante 24 horas. 1 0% de volumen de cultivo (1 Oul) de azul alamar (Biosuorce, DAL1 1 00, 1 0 ml) se adiciona entonces. Las células son incubadas a 37°C en un incubador de 5% C02 y se lee en un lector de placa Victor V, 544 nm de exictación, 590 nm de emisión, a 3, 4 y 24 horas después de la adición de azul alamar. El número cel ular vs. cambio en fluorescencia es graficado para determinar la linealidad de señal vs. número celular. La densidad óptima varía entre 500-1 5,000 células/cavidad dependiendo del tipo de célula específica. La densidad óptima es seleccionada con base en el número de células más alto que todavía está en el rango de respuesta lineal.

Determinación de citotoxicidad de compuesto Las células son platinadas a densidad celular óptima en una placa de 96 cavidades, de cultivo de tejido estéril estándar, y se incuba a 37°C O/N en un incubador de 5% C02. 12 hasta 48 horas post-platinado, el medio es removido. Las células son lavadas 1 o 2 veces con 1 X PBS y reemplazadas con medio fresco conteniendo el compuesto de prueba en 1 % DMSO. 24 a 72 horas después de la adición de compuesto, el medio es removido, y las células se lavaron 1 a 2 veces con 1 X PBS. El medio fresco conteniendo 1 /1 0 de volumen de azul alamar se adiciona entonces. Las placas son incubadas 4 horas a 37°C en un incubador de 5% C02 y se leen en un lector de placa Victor V, 544 nm de excitación, 590 nm de emisión. Los compuestos son diluidos a 20 micromolar en 1 % DMSO y medio y se clasificaron por diplicado para obtener datos de citotoxicidad de concentración si mple. Ocho puntos de concentración desde 0.78 micromolar a 1 00 micromolar, se corren por d uplicado, se usan para determinar valores de cictotoxicídad CC50. Las células con 1 % DMSO y medios se usan como un control negativo, los compuestos que tienen una CC50 conocida contra un tipo celular particular se usan como controles positivos. El cambio en fluorescencia vs. concentración de compuesto de prueba es graficado para determinar la citotoxicidad del compuesto. Condiciones de medio de muestra , densidades de platinado óptimas y compuestos de control positivos para dos tipos de células clasificadas se presentan en la Tabla I I . Ciertos compuestos descritos en el Ejemplo 1 a 6 y Ejemplo 9, exhiben valores de CC50 mayores que 1 0 uM contra cada una de las líneas celulares listadas más adelante, cuando se prueban en este ensayo. Otros tipos de células que pueden usarse incluyen , pero no están limitados a Balb/3TC , CEM-SS, HeLa, HepG2, HT-29, MRC-5, SK- N-SH , U-87 MG, 293T y Huh-7. Tabla I I EJ EMPLO 1 2. Formulaciones farmacéuticas Los Ejemplos 12A a 1 2G son ejemplos de composiciones farmacéuticas conteniendo los compuestos de Fórmula I . La abreviatura "A. M." significa compuesto antirnicrobiano de la presente invención.

Ejemplo 12A. Gotas orales 5 gramos de A.M. es disuelto en 5 ml de ácido 2-hidroxi propanoico y 15 ml de polietilenglicol a aproximadamente 60-80°C. Después de enfriar a aproximadamente 30-40°C, 350 ml de polietilenglicol se adiciona y al mezcla se agitó bien. Una solución de 17.5 g de sacarina de sodio en 25 ml de agua purificada se adiciona entonces. El sabor y polietilenglicol q.s. (cantidad suficiente) a un volumen de 500 ml se adicionan mientras que se agitan para proporcionar una solución de gotas orales comprendiendo 1 0 mg/ml de A. M .

Ejemplo 12B. Cápsulas 20 gramos del A. M. , 6 gramos de lauril sulfato de sodio, 56 gramos de almidó, 56 gramos de lactosa, 0.8 gramos de dióxido de silicio coloidal y 1 .2 gramos de estearato de magnesio son agitados vigorosamente juntos. La mezcla resultante es llenada subsecuentemente en 1000 cápsulas de gelatina endurecida adecuada, comprendiendo cada una 20 mg del ingrediente activo.

Ejemplo 1 2C. Tabletas recubiertas con pel ícula Preparación de núcleo de ta bleta: Una mezcla de 1 0 gramos del A. M . , 57 gramos de lactosa y 20 gramos de almidón se mezclan bien y posteriormente se humidifican con una solución de 0.5 gramos de dodecil sulfato de sodio, y 1 .0 gramos de polivinilpirrolidona (KOLLI DON-K 90) en aproximadamente 20 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamiza, seca y tamiza nuevamente. Entonces se adicionan 1 00 gramos de celulosa microcristalina 8AVICEL) y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado (STEROTEX). Todo se mezcla bien y se comprime en tabletas, dando 1000 tabletas, conteniendo cada una 1 0 mg del ingrediente activo. Recubrimiento: Celulosa de etilo (0.5 gramos, ETHOCEL 22 CPS) en 1 5 ml de diclorometano se adiciona a una solución de 1 .0 gramos de metil celulosa (Methocel 60 HG .RTM) en 7.5 ml de etanol desnaturalizado. Entonces se adicionan 7.5 ml de diclorometano y 0.25 ml de 1 ,2,3-propanotriol . Se funde polietilenglicol (1 .0 gramos) y se disuelve en 7.5 ml de diclorometano y se adiciona a la solución conteniendo celulosa. Se adicionan octadecanoato de magnesio (.25 gramos) , 0.5 gramos de polivinilpirrolidona y 3.0 ml de suspensión de cloro concentrado (OPASPRAY K-1 -2109) y la mezcla completa se homogeneiza. Los núcleos de tableta son recubiertos con esta mezcla en un aparato de recubrimiento.

Ejemplo 12D. Soluciones inyectables (i) 1 .8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0.2 gramos de 4-hidroxibenzoato de propilo se disuelven en aproximadamente 0.5 I de agua hirviendo. Después de enfriar a aproximadamente 50°C , 4 gramos de ácido láctico, 0.05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del A. M. se adicionan mientras que se agita. La solución es enfriada a temperatura ambiente y complementada con agua para inyeción q .s. , dando una solución conteniendo 4 mg/ml de A. M. La sol ución es esterilizada mediante filtración y llenada en recipientes estériles. (ii) 100.0 g de una sal de ácido de un A.M. de la invención se disuelve en agua hirviendo. Después de enfriar a aproximadamente 50°C, 37.5 gramos de ácido láctico (90% en peso) se adicionan mientras que se agitan. La solución es enfriada a temperatura ambiente y se adiciona agua a 1 L. La solución es esterilizada mediante filtración y se llena en recipientes estériles. (iii) 5.00 g de una sal de ácido de un A. M. de la invención se disuelve en agua hirviendo. Después de enfriar a aproximadamente 50°C, 2.20 gramos de ácido láctico (90% en peso) se adicionan mientras que se agita. La solución es enfriada a temperatura ambiente y se adiciona agua a 1 00 ml.

Ejemplo 12E. Gel Un compuesto o sal de la i nvención puede formarse como un gel para aplicación tópica. Un gel es preparado al suspender A. M. (0.2 g- 5.0 g) en alcohol bencílico a temperatura ambiente . Una mezcla de hidroxipropil celulosa (2.5 gramos) y agua desmineral izada (q . s. 1 00 g) se adiciona a la suspensión con agitación.

Ejemplo 12f. Crema La fase I contiene monoestearato de sorbitán (2.0 g), monoestearato de polioxietilen (20) sorbitán (1.5 g), espermaceti sintético (3.0 g), alcohol cetil estearílico (10.0 g) y 2-octildodecanol (13.5 g). La mezcla de fase I es calentada a 75°C, agitada y mezclada.

La fase II contiene A.M. (1.0 g). La fase II es adicionada a la fase I, agitada y suspendida. La fase lll contiene alcohol bencílico (1.0 g) y agua desmineralizada (q.s. 100 g). La fase lll es calentada a 75°C y adicionada a la fase II. La crema se mezcla intensamente y se enfría lentamente a tempertura ambiente, con agitación adicional. Después de enfriar a temperatura ambiente, la crema es homogeneizada.

Ejemplo 12G. Atomizaciones Las soluciones o suspensiones de compuesto activo preparadas de acuerdo con el Ejemplo 12D también pueden procesarse a atomizaciones. Para este propósito, por ejemplo, un 60 a 90% de solución de compuesto activo se mezcla con 20 a 40% de los propulsores usuales, por ejemplo, N2, N20, C02, propano, butano, halogenohidrocarburos y similares.

Claims (1)

1. REIVI N DICACION ES 1 . Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es: 9-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-(piperidin-1 -ilmetil)fenil)isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H,9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(2-metilpiridin-4-il)isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ciclopropil-8-metoxi-7-( 1 ,2 , 3, 4-tetrahidroisoqu¡ noli n-6-il)isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H, 9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(6-metilpiridin-3-il)isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-((R)-1 -metilísoindolin-5-il)isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H , 9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(isoindolin-5-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H , 9H)-diona; 9-ciclopropil-8-metoxi-7-(2-m etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H , 9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(2-metil-1 ,2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)isotiazolo[5,4-b]quinolin-3 ,4(2H , 9H)-diona; 7-(3-amino-4-fluorofenil)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ciclopropil-8-metoxi-7-(2-metilpiridin-4-il)isotiazolo[5,4- b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; O-metil oxima de (E)-4-(9-ciclopropil-6-fluoro-3 ,4-dioxo-2 ,3,4,9-tetrahidroisotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H,9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(2-(hidroximetil)piridin-4-il)isotiazolo[5 ,4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(6-fluoropiridin-3-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(2-fluoropiridin-3-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H,9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(2-fluoropiridin-4-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ciclopropil-7-(4-(hidroximetil)fenil)-8-metoxiisot¡azolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ci clopropil-7-(3-h id roxif eni l )-8-metox¡ isotiazol o[5,4-b]qu i nol in-3,4(2H,9H)-diona; 7-(4-aminofenil)-9-ciclopropi l-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 7-(4-amino-3,4-dimetilfenil)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolín-3,4(2H ,9H)-diona; 7-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-9-ciclopropil-6-fl uoroisotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H,9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-(h idroximetil)fenil)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4 (2H ,9H)-diona; 9-ci cío propil-7-(2-f luoro pi rid i n-4-i I )-8-metoxi isotiazol o [5,4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(2-met¡lpiridin-4-il)isotiazolo[5,4-b][1 ,8]naftiridin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ci clopropil-7-(2, 6-di metil pi rid i n-4-il)-6-f luoro isotiazol o[5, 4-b][1 ,8]naftiridin-3,4(2H,9H)-diona; 9-ciclopropil-8-metoxi-7-(piridin-3-il)isotiazolo[5,4-b]quinolin- 3,4(2H ,9H)-diona; 9-ciclopropil-7-(¡soquiolin-6-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 5-(9-ciclopropil-6-fl uoro-3,4-dioxo-2, 3,4, 9-tetrahidroisotiazolo[5,4-b]quinolin-7-il)nicotinonítrilo; 5-(9-cicl opropil-8-metoxi-3,4-di oxo-2, 3,4, 9-tetrah id ro isotiazol o [5,4-b]quinolin-7-il)nicotinotrilo; 5-(9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-3,4-dioxo-2, 3,4,9-tetrahidroisotiazolo[5,4-b]quinolin-7-il)nicotinonitrilo; 9-ci clopropi l-7-(6-f I uoro-2-m etil pirí di n-3-il)-8-metoxi isotiazol o[5, 4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ci clopropi l-6-f I uoro-7-(6-f I uoro-2-met i I piri di n-3-il) isotiazol o[5, 4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ci cío pro pil-7-(2, 6-di metil p i rid i n-3-il)-8- metoxi isotiazol o[5, 4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ci clopropi l-6-f I uoro-7-(pi rid i n-4-il) isotiazol o[5, 4-b] quin ol i n-3,4(2H,9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(6-metilpiridin-3-il)isotiazolo[5,4-b][1 ,8]naftiridin-3 ,4(2H ,9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(piridin-3-¡ I) isotiazol o[5, 4-b] [1 , 8]naftirid i n- 3,4(2H ,9H)-diona; 7-(4-(aminometil)fenil)-9-ciclopropil-6-fluoroisotiazolo[5,4-b][1 ,8]naftiridin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ci clopropi l-7-(2, 6-dif I uoropi rid i n-3-i I )-8- metoxi isotiazol o[5, 4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-hidroxifenil)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; 7-(4-aminofenil)-9-ciclopropl-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona; o 9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(piridin-3-il)isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4(2H ,9H)-diona. 2. Una composición anti-bacteriana que comprende un compuesto o sal de la reivindicación 1 junto con un portador, diluyente o excipiente. 3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de la reivindicación 1 , junto con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 4. Una composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la composición es formulada como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una pildora, una cápsula, una tableta, un jarabe, un parche transdérmico o una solución oftálmica. 5. Una composición que com prende un compuesto o sal de la reivindicación 1 , en combinación con otro o más agentes antibacterianos, agentes antiprotozoarios, agentes antifungales, agentes antivirales, interferones, inhibidores de bomba de emanación o inhibidores de beta-lactamasa diferentes. 6. U n paquete que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 3 en un recipiente e instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufre de una infección con microorganismos. 7. El paquete de la reivindicación 6, en donde las instrucciones son instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufre de una infección bacteriana. 8. El uso de un compuesto o sal de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección bacteriana o protozoaria en un ani mal. 9. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana o protozoaria en un animal, en donde la infección bacteriana o protozoaria es una infección de tracto urinario, pielonefritis, infección de tracto respiratorio inferior, infección de la piel , infección de estructura de la piel, infección gonococal uretral, infección gonococal cervical , infección clamidiana uretral, infección clamidiana cervical, infección ósea , i nfección de articulaciones, infección de bacterias gram-negativas, diarrea infecciosa, fiebre tifoidea, prostatitis, sinusitis aguda, exacerbación aguda de bronquitis crónica, neumonía, infección intra-abdominal, infección ginecológica o infección pélvica. 1 0. El uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el animal es un pez, anfibio, reptil , ave o mamífero. 1 1 . El uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el animal es un mamífero. 12. El uso de la reivindicación 11, en donde el mamífero es un humano.