DE602005004393T2

DE602005004393T2 - Verfahren zur asymmetrischen hydrierung, das sich für die herstellung von cycloalkanindolderivaten eignet

Info

Publication number: DE602005004393T2
Application number: DE602005004393T
Authority: DE
Inventors: David M. Rahway TELLERS; Guy R. Rahway HUMPHREY
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2004-04-02
Filing date: 2005-03-29
Publication date: 2009-01-08
Anticipated expiration: 2025-03-30
Also published as: PL1737820T3; CA2561632A1; PT1737820E; EP1737820A1; JP2007532488A; CN1942440B; SI1737820T1; ES2297695T3; JP5239071B2; EP1737820B1; CY1107223T1; AR048459A1; DE602005004393D1; US7576118B2; TW200606145A; HRP20080145T3; US20050222428A1; ATE384046T1; DK1737820T3; CN1942440A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Cycloalkanoindolonderivate mit DP-Rezeptor-Antagonist-Wirkung sind in der PCT-Anmeldung WO 03/062200 offenbart.
Es besteht ein Bedarf für ein effizientes Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, die mit dem erwünschten Stereoisomer enantioangereichert sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von chiralen DP-Rezeptor-Antagonisten und Zwischenprodukten dafür durch übergangsmetallkatalysierte enantioselektive Hydrierung zur Verfügung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein asymmetrisches Hydrierungsverfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mindestens 50% zur Verfügung
wobei n gleich 1 oder 2 ist, R¹ H, Br oder -SO₂CH₃ ist und R² H, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Aminobenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl oder 4-Chlorbenzyl ist, umfassend: Behandeln einer Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon
mit einem Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden und einem Wasserstoffdonator, wobei, wenn der Wasserstoffdonator H₂ ist, das Verfahren bei einem Druck von etwa 0 bis etwa 500 Pounds per Square Inch Gauge (psig) durchgeführt wird und wobei der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden (a) ein Komplex aus Ruthenium und axial chiralem/n Phosphinliganden oder (2) ein Komplex aus Rhodium und chiralem/n Ferrocenylphosphinliganden oder (3) ein Rhodium-TMBTP-Komplex ist.
Verbindungen der Formel I, bei denen R¹ -SO₂CH₃ ist und R² 4-Chlorbenzyl oder 4-Trifluormethylbenzyl ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon sind Antagonisten des DP-Rezeptors und bei der Behandlung von allergischer Rhinitis, Asthma, durch Niacin hervorgerufener Gesichtsrötung sowie anderen DP-Rezeptor-vermittelten Zuständen, Störungen und Erkrankungen geeignet. Verbindungen der Formel I, bei denen R¹ H, Br ist oder R² Wasserstoff, Benzyl, 4-Nitrobenzyl oder 4-Aminobenzyl ist, sind Zwischenprodukte, die anschließend in die erwünschten DP-Antagonisten umgewandelt werden können.
Bei einer Unterklasse des vorliegenden Verfahrens ist der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden ein Komplex aus Ruthenium und axial chiralem/n Phosphinliganden. Bei einer Ausführungsform davon ist der axial chirale Ligand ausgewählt aus BINAP, tol-BINAP, xyl-BINAP, Synphos, Solvias BINAP, MeO-BIPHEP, hexaPHEMP, C(1-6)-Tunaphos, P-Phos, xyl-P-Phos und TMBTP. Bei einer zweiten Ausführungsform davon ist der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden (p-Cymol)Ru(axial chiraler Ligand)-X₂, wobei X wie nachstehend definiert ist; vorzugsweise ist der Ligand ausgewählt aus BINAP, tol-BINAP, xyl-BINAP, Synphos, Solvias BINAP, MeO-BIPHEP, hexaPHEMP, C(1-6)-Tunaphos, P-Phos, xyl-P-Phos und TMBTP, und X ist ein Halogenid, wie z. B. Chlorid.
Bei einer zweiten Unterklasse des vorliegenden Verfahrens ist der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden ein Rhodium-Ferrocenylphosphinligand-Komplex. Bei einer Ausführungsform davon ist der Ferrocenylphosphinligand ausgewählt aus f-BINAPHANE, Walphos, dem Josiphos mit der Formel (k) und dem Taniaphos mit der Formel (l).
Bei einer dritten Unterklasse des vorliegenden Verfahrens ist der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden ein Rhodium-TMBTP-Komplex. Bei einer Ausführungsform ist der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden [(COD)Rh(TMBTP)]X, wobei X wie nachstehend definiert ist; vorzugsweise ist X ein Halogenid, wie z. B. Chlorid.
Bei einer vierten Unterklasse des vorliegenden Verfahrens wird die asymmetrische Hydrierung in Gegenwart einer Base durchgeführt und gegebenenfalls in Gegenwart eines Salzes der Gruppe I oder der Gruppe II.
Bei einer fünften Unterklasse des vorliegenden Verfahrens wird die Herstellung einer Verbindung der Formel Ia oder eines Salzes davon mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mindestens 50% zur Verfügung gestellt
umfassend: Behandeln einer Verbindung der Formel IIa oder eines Salzes davon
mit einem Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden und einem Wasserstoffdonator, wobei, wenn der Wasserstoffdonator H₂ ist, das Verfahren bei einem Druck von etwa 0 bis etwa 500 Pounds per Square Inch Gauge (psig) durchgeführt wird und wobei der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden (a) ein Komplex aus Ruthenium und axial chiralem/n Phosphinliganden oder (2) ein Komplex aus Rhodium und chiralem/n Ferrocenylphosphinliganden oder (3) ein Rhodium-TMBTP-Komplex ist.
Bei einer Ausführungsform davon erfolgt die asymmetrische Hydrierung von Verbindung IIa, um Verbindung Ia zu bilden, unter Verwendung eines an Komplexes aus Ruthenium und axial chiralem/n Phosphinliganden, wobei der Ligand ausgewählt ist aus BINAP, tol-BINAP, xyl-BINAP, Synphos, Solvias BINAP, 5-Cl,6-MeO-BIPHEP, MeO-BIPHEP, hexaPHEMP, C(1-6)-Tunaphos, P-Phos, xyl-P-Phos und TMBTP. Der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden ist zum Beispiel (p-Cymol)Ru(axial chiraler Ligand)-X₂, wobei X wie nachstehend definiert ist; vorzugsweise ist der chirale Ligand BINAP, tol-BINAP, xyl-BINAP, Synphos, Solvias BINAP, MeO-BIPHEP, hexaPHEMP, C(1-6)-Tunaphos, P-Phos, xyl-P-Phos und TMBTP, und X ist ein Halogenid, wie z. B. Chlorid.
Bei einer zweiten Ausführungsform davon ist der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden (1) Rhodium-Ferrocenylphosphinligand, wobei der Ligand ausgewählt ist aus ausgewählt aus f-BINAPHANE, Walphos, dem Josiphos der Formel (k) und dem Taniaphos der Formel (l), oder (2) ein Rhodium-TMBTP-Komplex.
Bei einer dritten Ausführungsform davon erfolgt die asymmetrische Hydrierung von Verbindung IIa, um Verbindung Ia zu bilden, mit Wasserstoff bei einem Druck von 0 bis etwa 500 psig, zum Beispiel von etwa 0 bis etwa 250 psig oder von 0 bis etwa 50 psig oder von 0 bis etwa 20 psig oder von 0 bis etwa 10 psig; der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden ist ausgewählt aus (1) Rutheniumkomplex mit BINAP, tol-BINAP, xyl-BINAP, Synphos, Solvias BINAP, MeO-BIPHEP, hexaPHEMP, C(1-6)-Tunaphos, P-Phos, xyl-P-Phos oder TMBTP, (2) Rhodiumkomplex mit f-BINAPHANE, Walphos, dem Josiphos der Formel (k), dem Taniaphos der Formel (l), oder TMBTP. Die asymmetrische Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt.
Bei dem vorliegenden Verfahren ist der "Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden" ein optisch aktiver Ruthenium- oder Rhodium-Phosphin-Komplex, der entweder zuvor oder in situ durch Kombination eines Katalysator-Vorläufers und eines chiralen Liganden gebildet wird. Der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden wird im Allgemeinen in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 100 Mol-%; vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 5 Mol-%, zum Beispiel etwa 0,5 Mol-%, verwendet.
Geeignete Katalysatorvorläufer sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, [Ru(L')X₂]₂, RuX₃, Ru(L')(Allyl)₂, Rh(COD)₂X, Rh(NBD)₂X, [Rh(COD)X]₂, [Rh(NBD)X]₂, [Rh(COE)₂X]₂, [Rh(Ethylen)₂X]₂ und [Rh(Thiophen)₂X]₂, wobei COD 1,5-Cyclooctadien ist, NBD Norbornadien ist und COE Cycloocten ist; X ist Cl, Br, I, Triflat, Acetat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, BF₄ oder B(Ar)₄, und L' bedeutet Arene (zum Beispiel Benzol, Toluol, Cymol, Xylole, Chlorbenzol, Dichlorbenzol), Nitrile (zum Beispiel Acetonitril), Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran, Methyl-t-butylether, Ethylether), Amine (zum Beispiel Triethylamin, Diisopropylethylamin), Alkene (zum Beispiel Ethylen, Buten, Cycloocten, Styrol, Norbornen) oder Allyle (zum Beispiel Methylallyl). Beispiele für geeignete vorgebildete Komplexe aus Metall und chiralem/n Liganden sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, (Chiraler Ligand)RuX₂, (Chiraler Ligand)RuX₂ (Y), wobei Y Dimethylformamid, Triethylamin, Dimethylsulfoxid oder Aceton ist und X wie oben definiert ist. Die Ruthenium- und Rhodium-Katalysator-Vorläufer sind im Stand der Technik gut bekannt und sind entweder im Handel erhältlich oder können durch Nacharbeiten bekannter Literaturverfahren hergestellt werden.
"Axial chiraler Phosphinligand" bedeutet ein optisch aktives Diphosphin, dessen optische Aktivität von einer eingeschränkten Rotation um eine Einfachbindung herrührt, wodurch isolierbare Enantiomere erzeugt werden. Beispiele für axial chirale Phosphinliganden sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, diejenigen, die in Tabelle 1 gezeigt sind, wobei Ar zum Beispiel Phenyl, m- oder p-Tolyl, Xylyl und Methoxyphenyl ist; Z ist zum Beispiel Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy; R^a und R^b sind unabhängig H, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy, und R^c ist H oder Phenyl. Einige spezielle Beispiele sind BINAP (Formel (a) Ar = Phenyl), tol-BINAP (Formel (a) Ar = p-Tolyl), xyl-BINAP (Formel (a) Ar = 3,5-Xylyl), H8-BINAP (Formel (b) Ar = Phenyl), SYNPHOS^TM (Formel (c) Ar = Phenyl), SEGPHOS (Formel (d) Ar = Phenyl), Solvias BINAP (Formel (e) Ar = Phenyl), Solvias xyl-BINAP (Formel (e) Ar = 3,5-Xylyl), MeO-BIPHEP (Formel (f) Ar = Phenyl, Z = Methyl, R^a = R^b = R^c = H), hexaPHEMP (Formel (f) Ar = Phenyl, Z = R^a = R^b = Methyl, R^c = H), Tunaphos (Formel (g) Ar = Phenyl und n ist 1–6), TMBTP (Formel (h) Ar = Phenyl), P-Phos (Formel (i) Ar = Phenyl), tol-P-Phos (Formel (i) Ar = Tolyl), xyl-P-Phos (Formel (i) Ar = 3,5-Xylyl). TABELLE 1
"Ferrocenylphosphinliganden" sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, diejenigen, die in Tabelle 2 gezeigt sind, nämlich Walphos (Formel (j), wobei R^d und R^e jeweils Methyl oder Trifluormethyl sind), das Josiphos von Formel (k), das Taniaphos von Formel (l) und f-BINAPHANE (m). Tabelle 2
Die für die vorliegende Erfindung geeigneten Komplexe aus Metall und chiralem/n Liganden sind entweder im Handel erhältlich oder können aus einem Katalysator-Vorläufer und einem chiralen Liganden durch im Stand der Technik gut bekannte und in den nachstehenden Referenzbeispielen beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Der Wasserstoffdonator kann Wasserstoffgas, Ameisensäure oder ein Salz davon, wie z. B. Natriumformiat, oder Cyclohexadien sein. Vorzugsweise wird Wasserstoffgas verwendet. Die Verbindungen der Formel II können durch Nacharbeiten des in Referenzbeispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
Das asymmetrische Hydrierungsverfahren kann gegebenenfalls eine Base umfassen, die eine anorganische oder organische Base sein kann. Salze von Verbindungen der Formeln I und II sind mit solchen Basen gebildet. Anorganische Basen sind zum Beispiel Gruppe-I- oder -II-Hydroxide, -Alkoxide, -Aryloxide, -Alkylanionen, -Arylanionen, von Phosphinium, Ammonium und Sulfonium hergeleitete -Ylide. Organische Basen sind u. a. zum Beispiel 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (TMG), 2,3,4,6,7,8,9,10-Octahydropyrimidol[1,2-a]azepin (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Phenethylamin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin, α-Methylbenzylamin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, (DABCO), Butylamin, Dibutylamin, Dimethylphenylamin, Diisopropylamin, Diisopropylmethylamin, Protonenschwamm, Dimethylaminopyridin, tert.-Butylamin, Tri-n-butylamin, Triethanolamin, Trimethylpyridin, Imidazol, N-Methylimidazol, Tetramethylpiperidin. Die asymmetrische Hydrierung kann darüber hinaus ein Salz enthalten, das ausgewählt sein kann aus Gruppe-I- oder Gruppe-II-Halogeniden, -Triflaten, -Sulfonaten, -Acetaten und -Boraten.
Die asymmetrische Hydrierung wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, mit oder ohne Co-Lösungsmittel. Geeignete organische Lösungsmittel sind u. a. Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, t-Butanol; Ester, wie z. B. Ethylacetat und Isopropylacetat; Amide, wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylacetamid; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan und Dichlorbenzol; Ether, wie z. B. Methyl-t-butylether und Tetrahydrofuran; Ketone, wie z. B. Aceton und 2-Butanon; Arene, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Hexan und Heptan; Nitrile, wie z. B. Acetonitril; und Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid. Die obigen Lösungsmittel können alleine oder in einer Mischung aus einem oder mehreren Lösungsmitteln oder in Kombination mit Wasser verwendet werden. Bei einer Ausführungsform wird die asymmetrische Hydrierung in einem hydroxylischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa –20 bis etwa 120°C betragen, vorzugsweise von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 70°C und besonders bevorzugt von etwa 40 bis etwa 60°C. Die Reaktion ist im Allgemeinen innerhalb etwa 72 Stunden beendet; üblicherweise beträgt die Reaktionszeit etwa 3 Stunden bis etwa 24 Stunden.
Die asymmetrische Hydrierung wird, wenn sie mit Wasserstoff erfolgt, bei einem Druck von 0 bis etwa 500 psig durchgeführt; bei einer Ausführungsform beträgt der Druck von etwa 0 bis etwa 250 psig; bei einer zweiten Ausführungsform beträgt der Druck etwa 0 bis etwa 150 psig; bei einer dritten Ausführungsform beträgt der Druck etwa 0 bis etwa 50 psig; bei einer vierten Ausführungsform beträgt der Druck etwa 0 bis etwa 20 psig; und bei einer fünften Ausführungsform beträgt der Druck etwa 0 bis etwa 10 psig. Es wurde festgestellt, dass die Enantioselektivität umgekehrt proportional zum H₂-Druck ist; so führt eine Erhöhung des Wasserstoffdrucks im Allgemeinen zu einer verringerten Enantioselektivität, und ein H₂-Druck von etwa 500 psig führt zu einer Produktmischung, die das erwünschte Enantiomer in weniger als 50% ee enthält. Ohne durch eine Theorie gebunden sein zu wollen, nehmen die Erfinder an, dass die Verbindung der Formel II (das E-Isomer an der exocyclischen Doppelbindung) eine übergangsmetallkatalysierte Isomerisierung zum entsprechenden endo-Isomer eingeht, indem sie die Cyclopentenverbindung von Formel III durchläuft. Das endo-Isomer ist das Hydrierungssubstrat, welches das enantioangereicherte Produkt von Formel I ergibt. Bei niedrigem Druck ist die Isomerisierung des E-Isomers zum endo-Isomer schneller als die Hydrierung der exocyclischen Doppelbindung. Demgemäß wird bei einer weiteren Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens die Hydrierung bei einem Druck von 0 bis etwa 20 psig, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 10 psig, durchgeführt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon mit einem ee von mindestens 50% zur Verfügung, umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon, einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon oder einer Mischung davon mit Wasserstoff in Gegenwart eines Komplexes aus Rhodium und chiralem/n Liganden oder eines Komplexes aus Ruthenium und chiralem/n Liganden und einer Base bei einem Druck von etwa 0 bis etwa 20 psig.
Bei diesem Aspekt der asymmetrischen Hydrierung bei niedrigem Druck beträgt der Druck vorzugsweise 0 bis etwa 10 psi, und alle anderen Reaktionsbedingungen sind wie oben erörtert.
REFERENZBEISPIEL 1
Herstellung von Verbindung (13)
Schritt 1. Herstellung von (2E)-(2-Oxocyclopentyliden)essigsäure (Verbindung 3)
Ein Rundkolben wurde mit Toluol (12,5 ml/g Cyclopentanon), Cyclopentanon (1 Äquiv.) und Diethyloxalat (1 Äquiv.) beschickt. Die farblose homogene Lösung wurde bei 20°C unter Stickstoff gerührt.
Natriummethoxid (30 Gew.-% in Methanol, 1 Äquiv.) wurde durch einen Zugabetrichter innerhalb von 1 h zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 45°C erwärmt und 1 Stunde gealtert. Die Aufschlämmung wurde auf 15–20°C abgekühlt und 1 Stunde gealtert. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Kuchen mit Toluol (7,5 ml/g Cyclopentanon) gewaschen. Der Kuchen wurde mit Toluol (7,5 ml/g Cyclopentanon) gewaschen und in einem Stickstoffstrom 1 Stunde und bei 45°C über Nacht im Vakuum getrocknet, um Verbindung (2) als einen hellgelben kristallinen Feststoff und als eine etwa 2:1-Mischung aus Methyl- zu Ethylestern zu ergeben.
Ein Rundkolben wurde mit Glyoxylsäure (50 gew.-%ige Lösung in Wasser, 1,28 Äquiv.) beschickt. Wasser (3,17 ml/ml wässrige Glyoxylsäure) wurde zugegeben und die Lösung auf 0–5°C abgekühlt. 5N Natriumhydroxid (1,28 Äquiv.) wurde langsam innerhalb von etwa 1 h zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei weniger als 10°C gehalten wurde. Der pH-Wert wurde während der Zugabe überwacht. Der End-pH-Wert wurde auf 4,5 (+/–0,1) eingestellt. Die resultierende Natriumglyoxylatlösung wurde auf –2°C abgekühlt. Ein separates Gefäß wurde mit Verbindung (2) (1 Äquiv.) und entionisiertem Wasser (1 l/Mol Verbindung (2)) bei Raumtemperatur beschickt. Die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt. Zweibasisches Kaliumphosphat (1,75 Äquiv.) wurde zu der Lösung bei 10°C zugegeben. Die resultierende trübe Lösung wurde auf –3°C abgekühlt und innerhalb von etwa 30 Minuten mit der Natriumglyoxylatlösung bei –3°C versetzt. Die Charge wurde nach der Zugabe bei –3°C 1 Stunde gealtert. Die Charge wurde auf 10°C erwärmt und mit Methyl-t-butylether (MTBE, 526 ml/Mol Verbindung (2) versetzt. Phosphorsäure (85%, 2,65 Äquiv.) wurde zugegeben, um den pH auf 3,0 (+/–0,1) einzustellen. Die Phasen wurden 30 Minuten gut vermischt, und man ließ sie sich trennen. Die untere wässrige Schicht wurde mit MTBE (405 ml/Mol Verbindung (2)) extrahiert, und die MTBE-Schichten wurden vereint. Die MTBE-Schicht wurde zwei Mal mit 5% wässriger Salzlösung gewaschen und in diesem Zustand verwendet.
Schritt 2. Herstellung von Verbindung (12)
In einen Rundkolben unter Stickstoff wird Chlorsulfonsäure (3 Äquiv.) gegeben, gefolgt von Thionylchlorid (1,5 Äquiv.). Die Lösung wurde auf +55 bis +60°C erwärmt und tropfenweise innerhalb von 2 Stunden mit 1,4-Difluorbenzol (1 Äquiv.) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 weitere Stunde bei +60°C gealtert, und man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen. Die Charge wurde in eine gekühlte (+5°C) zweiphasige Lösung aus Methyl-t-butylether (1 l/Mol Difluorbenzol) und Wasser (1 l/Mol Difluorbenzol) innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht mit Wasser (2 × 1 l/Mol Difluorbenzol) gewaschen.
In einem separaten Gefäß wurde eine Lösung von Natriumsulfit (1 Äquiv.) und Natriumhydrogencarbonat (2 Äquiv.) in Wasser (1 l/Mol Difluorbenzol) hergestellt. Zu dieser Lösung wurde die MTBE-Schicht, die Verbindung (5) enthielt, unter Rühren bei ca. +25°C innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Die zweiphasige Lösung wurde eine weitere Stunde bei RT gerührt und die Schichten getrennt. Die wässrige Lösung, die Verbindung (6) enthielt, wurde in diesem Zustand für den nächsten Schritt verwendet.
Zu der wässrigen Lösung von Verbindung (6) wurden Natriumhydroxid (50%ig, 1,2 Äquiv.) und Bromessigsäure (1,2 Äquiv.) zugegeben. Die Reaktionsmischung (pH ~8,20) wurde auf +90°C erwärmt, 10 Stunden gealtert, und anschließend ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen, um das Produkt zu kristallisieren, welches anschließend abfiltriert, mit Wasser (0,5 l/Mol Difluorbenzol) gewaschen und bei +30–40°C (Schmp. ~60°C) unter Vakuum getrocknet wurde, um Verbindung (7) zu ergeben.
Ein Telfon-Rundkolben wurde mit N-Methylpyrrolidinon (NMP, 800 ml/Mol Verbindung (7)), Verbindung (7) (1 Äquiv.) und Hydrazin (35%ige wässrige Lösung, 2,5 Äquiv.) beschickt. Die Lösung wurde auf 90°C erwärmt und 6 Stunden unter Stickstoff gealtert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam (~1 Stunde) mit Aceton (2 Äquiv.) versetzt. Nach der Acetonzugabe begann das Hydrazon auszukristallisieren. Nach 1-stündigem Altern bei Raumtemperatur wurde Wasser (1,5 l/Mol Verbindung (7)) zugegeben (~1 Stunde). Die Mischung wurde 1 Stunde gealtert, filtriert und zwei Mal mit Wasser gewaschen und bei +40°C unter Vakuum getrocknet, um Verbindung (11) zu ergeben.
Ein Reaktionsgefäß wurde mit THF (1,25 l/Mol Verbindung (11)), Verbindung (11) (1 Äquiv.), Tetrabutylammoniumiodid (0,03 Äquiv.), 4-Chlorbenzylchlorid (1,05 Äquiv.) und 5N NaOH (5 Äquiv.) unter Stickstoff beschickt. Die resultierende zweiphasige Mischung wurde auf 50°C erwärmt und 5 Stunden gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und die wässrige Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 15%iger wässriger NaCl-Lösung (1 l/Mol Verbindung (11)) gewaschen. Die organische Mischung wurde auf 50°C erwärmt und innerhalb von 0,5 Stunden mit Methansulfonsäure (MSA, 1,1 Äquiv.) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurden 0,1 Gew.-% MSA-Salz-Impfkristall zugegeben, um die Kristallisation zu starten. Die Charge wurde 2 Stunden bei 50°C gealtert und innerhalb von 1 Stunde mit MTBE (4 l/Mol (Verbindung 11)) versetzt. Nach weiteren 2 Stunden bei 50°C wurde die Charge auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 Stunden gealtert. Die Mischung wurde filtriert und der Kuchen zwei Mal mit MTBE gewaschen und bei +40°C unter Vakuum getrocknet, um das Hydrazin/MSA-Salz, Verbindung (12), zu ergeben.
Schritt 3. Herstellung von Verbindung (13)
Verfahren A
Zu einer Aufschlämmung von Verbindung (12) (1 Äquiv.) in Acetonitril (3,4 l/Mol Verbindung (12)) bei Raumtemperatur wurde die MTBE-Lösung von Verbindung (3) in einer Portion (0,813 M in MTBE, 1,1 Äquiv.) zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde entgast und 24 Stunden auf +50–55°C erwärmt. Wasser (340 ml/Mol Verbindung (12)) wurde bei +50°C zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen. Die Charge wurde filtriert, mit 90/10 Acetonitril/Wasser (850 ml/mol Verbindung (12)) und mit Methanol (1,7 l/Mol Verbindung (12)) gespült. Der Kuchen wurde im Ofen 24 Stunden lang bei +40–50°C getrocknet, um das Produkt zu ergeben.
Verfahren B
Ein Rundkolben wurde mit Verbindung (12) (1 Äquiv.) und Verbindung (3), Diisopropylamin (DIPA)-Salz (Äquiv.) und Propionsäure (3,33 l/Mol Verbindung (12)) in dieser Reihenfolge bei 20–25°C beschickt. Die Aufschlämmung wurde auf 40°C erwärmt und 3 Stunden gealtert. Methansulfonsäure (1,2 Äquiv.) wurde innerhalb von 3–5 Minuten zugegeben. Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 50–60°C gealtert, auf 30°C abgekühlt und mit Wasser (0,33 l/Mol Verbindung (12)) innerhalb von etwa 5 Minuten versetzt. Die Aufschlämmung wurde 30 Minuten gealtert und filtriert. Der hellgelbe Kuchen wurde mit 10%igem wässrigem Methanol (10% Wasser, 90% Methanol, 2 l/Mol Verbindung (12)) gewaschen, bis das Filtrat farblos war. Der Kuchen wurde mit Ethanol (1 l/Mol Verbindung (12)) gewaschen. Der Kuchen wurde im N₂-Strom getrocknet und anschließend im Vakuumofen bei 40°C getrocknet, um das Produkt zu ergeben.
Herstellung des TMG-Salzes von Verbindung (13):
1,1,3,3-Tetramethylguanidin (TMG, 99%, 24,5 ml, 193 mmol) wurde zu einer Aufschlämmung von Verbindung (13) (70 g, 161 mmol) in Isopropylacetamid (IPAc, 280 ml) und MeOH (140 ml) bei 23°C gegeben, worauf sich die Feststoffe lösten. Zusätzliches IPAc (125 ml) wurde unter Animpfen zugegeben, was zur Bildung einer Aufschlämmung führte. Zusätzliches IPAc (125 ml) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht gealtert. Die Aufschlämmung wurde bei konstantem Volumen durch gleichzeitige Zugabe von IPAc destilliert. Als der Überstand 5 mg/ml erreichte, wurde die Destillation abgebrochen und die Aufschlämmung in einem Eisbad abgekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit eiskaltem IPAc gewaschen. Das Trocknen ergab 85,6 g kristallinen Feststoff, der 96,8 gew.-%ig rein war.
Herstellung des DBU-Salzes von Verbindung (13):
DBU (99%, 0,21 ml, 1,36 mmol) wurde zu einer Aufschlämmung von Verbindung (13) (0,50 g, 1,2 mmol) in MeOH (3 ml) bei 60°C gegeben. Die jetzt homologe Lösung wurde auf 23°C abgekühlt und angeimpft, was zur Bildung einer Aufschlämmung führte. MTBE (6 ml) wurde zugegeben und die Aufschlämmung über Nacht gealtert. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit 4:1 MTBE/MeOH gewaschen. Das Trocknen der Feststoffe ergab 0,57 g des DBU-Salzes von Verbindung (13).
Herstellung des DBN-Salzes von Verbindung (13):
DBN (98%, 0,33 ml, 2,65 mmol) wurde zu einer Aufschlämmung von Verbindung (13) (1,00 g, 2,30 mmol) in MeOH (5 ml) bei 60°C gegeben. Die jetzt homogene Lösung wurde auf 23°C abgekühlt, wonach MTBE (4 ml) langsam unter periodischem Animpfen zugegeben wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde 60 Minuten gealtert. Zusätzliches MTBE (11 ml) wurde zu der Aufschlämmung zugegeben und weiter gealtert. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit 5:1 MTBE/MeOH gewaschen. Das Trocknen der Feststoffe ergab 0,98 g des DBN-Salzes von Verbindung (13).
Herstellung des Kaliumsalzes von Verbindung (13):
KOtBu (95%, 285 mg, 2,41 mmol) wurde zu einer Aufschlämmung von Verbindung (13) (1,00 g, 2,30 mmol) in MeOH (5 ml) bei 23°C gegeben. MTBE (5 ml) wurde langsam zu der Lösung zugegeben und die resultierende trübe Lösung durch ein 0,45-μm-Spritzenfilter filtriert. Zusätzliches MTBE wurde zu dem Filtrat zugegeben, was zur Bildung einer Aufschlämmung führte. Die Aufschlämmung wurde 60 Minuten gealtert. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit 5:1 MTBE/MeOH und anschließend mit 100% MTBE gewaschen. Das Trocknen der Feststoffe ergab 0,58 g des Kaliumsalzes von Verbindung (13).
REFERENZBEISPIEL 2
In-Situ-Katalysatorbildung.
Ruthenium
In einer Handschuhbox unter inerter Atmosphäre wird entgastes Methanol (75 ml) in einen Rundkolben gegeben, der [(p-Cymol)RuCl₂]₂ (0,369 g, 0,60 mmol) und (S)-BINAP (0,770 g, 1,24 mmol) enthält. Entgastes Toluol (25 ml) wird zugegeben und die orange heterogene Lösung in eine Ampulle mit einem wiederverschließbaren Kontes-Adapter überführt. Die Ampulle wird verschlossen, aus der Handschuhbox entnommen und 1–2 Stunden unter Rühren auf 50–60°C erwärmt. Die klare orangenfarbene Lösung wird in eine Handschuhbox gegeben und als eine Stammlösung (die ungefähre Molarität von [(p-Cymol)(S-BINAP)RuCl₂] = 0,012) aufbewahrt.
Rhodium
In einer Handschuhbox unter inerter Atmosphäre wird zuvor entgastes Methanol in einen Rundkolben gegeben, der Rh(COD)₂BF₄ und den erwünschten chiralen Liganden (1,1 Moläquiv. L/Rh) enthält. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. [Katalysator] = 0,016 M.
Die folgenden nichtlimitierenden Beispiele sind zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung angegeben.
BEISPIEL 1
TMG- und DIPA-Salze von [(3R)-4-(4-Chlorphenyl)methyl-7-fluor-5-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]essigsäure
TMG-Salz
Verfahren A.
Ein Reaktionsdruckgefäß wird mit Verbindung (13) (3,0 g, 6,9 mmol), MeOH (23 ml) und einem Rührstab beschickt. Die gelbbraune Aufschlämmung wird gerührt und durch eine Spritze mit TMG (0,8 ml, 6,9 mmol) versetzt. Die resultierende lila/braune Aufschlämmung wird entgast (Vakuum/Stickstoff × 5) und das Gefäß in eine Handschuhbox gegeben. Der Rutheniumkatalysator, [(p-Cymol)(S-BINAP)RuCl₂]₂ (8,1 ml, 0,012 M in Methanol/Toluol (3:1), 1,4 Mol-%) wird durch eine Spritze zugegeben. Das Gefäß wird verschlossen, aus der Handschuhbox genommen und an einen Wasserstoff/Stickstoff/Vakuum-Verteilerhahn angeschlossen. Nach dem Entgasen (Vakuum/Stickstoff × 5) der in das Druckgefäß führenden Leitungen wird die gerührte Lösung in dem Druckgefäß entgast (Stickstoff/Vakuum × 3) und mit Wasserstoffgas unter Druck ohne Rühren gespült (Wasserstoff 40 psig/Vakuum × 3). Anschließend wird die Reaktionslösung unter Wasserstoffgas (10 psig) gegeben, gerührt und auf 45–50°C erwärmt. Nach dem Alter über Nacht (~15 Stunden) wird die resultierende homogene Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und das Druckgefäß bis Atmosphärendruck belüftet. ee = 91%.
Verfahren B.
In einer Handschuhbox wird ein Reaktionsdruckgefäß mit dem TMG-Salz von Verbindung (13) (2,5 g, 4,6 mmol), entgastem MeOH (25 ml), [(p-Cymol)(S-BINAP)RuCl₂]₂ (1,9 ml, 0,023 mmol, 0,5 Mol-% und einem Rührstab beschickt. Das Gefäß wird verschlossen, aus der Handschuhbox genommen und an einen Wasserstoff/Stickstoff/Vakuum-Verteilerhahn angeschlossen. Nach dem Entgasen (Vakuum/Stickstoff × 5) der in das Druckgefäß führenden Leitungen wird das Druckgefäß entgast (Stickstoff/Vakuum × 5). Das Gefäß wird auf 53°C erwärmt, mit Wasserstoffgas unter Druck gespült (Wasserstoff/Vakuum × 3) und unter Wasserstoffgas gesetzt (10 psig). Die gerührte Aufschlämmung wird über Nacht (~15 Stunden) gealtert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Druckgefäß bis Atmosphärendruck belüftet. ee = 91%.
DIPA-Salz
Eine Aufschlämmung, die Verbindung (13) (1,0 Äquiv.) und EtOH (1 l/Mol Verbindung (13)) enthält, wurde mit Hilfe eines Stickstoffstroms entgast. Diese Aufschlämmung wird durch Vakuum zusammen mit entgastem Et₃N (1,0 Äquiv.) und einer entgasten Spülung mit EtOH (0,5 l/Mol Verbindung (13)) in den Autoklaven gegeben. Durch einen Doppel-Bomben-Aufbau (500 ml & 150 ml) wird zuvor entgastes 45%iges KOH (1,0 Äquiv.) in den Autoklaven gegeben, gefolgt von entgastem EtOH (100 ml) als eine Spülung. Anschließend wird zuvor entgastes EtOH (100 ml) aus einem separaten Schlenk-Kolben durch die gleiche Leitung, die später für die Katalysatorbeschickung verwendet werden wird, zugegeben. Diese EtOH-Beschickung ist notwendig, um die Beschickungsleitung vollkommen von KOH zu reinigen, welches den Katalysator beschädigen würde. Die Mischung wird durch eine Stickstoff-Vakuum-Spülung entgast, und durch einen Doppel-Bomben-Aufbau (2 l & 150 ml) wird 0,012 M S-BINAP-RuCl₂-p-Cymol-Komplex in 3:1 EtOH-Toluol (0,5 Mol-%) in den Autoklaven gegeben, gefolgt von einer EtOH-Spülung (100 ml). Die Mischung wird durch 3 Stickstoff-Druck-Spülzyklen und anschließend 3 Wasserstoff-Druck-Spülzyklen bei 28–27°C entgast. Anschließend wird die Mischung bei 20 psig bei 50°C hydriert, bis die Reaktion als beendet angesehen wird (HPLC: < 0,1 Flächen-% Verbindung (13) verbleiben).
Ein Rundkolben wurde mit dem rohen Hydrierstrom (164 mg/ml, 1 Äquiv. chirale freie Säure) beschickt. Die Lösung wurde mit Ethanol (2,9 l/Mol freie Säure) beschickt und mit DIPA (2 Äquiv.) versetzt. Die Lösung wurde auf 55°C erwärmt. Propionsäure (2 Äquiv.) wurde innerhalb etwa 1 Stunde bei 55°C zugegeben. Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 55°C gealtert, innerhalb 1 Stunde auf 20°C abgekühlt und 1 Stunde gealtert. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Kuchen mit kaltem (5°C) Ethanol (1,74 l/Mol freie Säure) und Ethylacetat (1,45 l/Mol freie Säure) gewaschen. Der Kuchen wurde 1 Stunde im N₂-Strom und im Vakuum bei 35–45°C getrocknet.
BEISPIEL 2
Hydrierungsverfahren unter Verwendung eines Rhodiumkatalysators:
In einer Handschuhbox unter inerter Atmosphäre wird eine Rhodiumkatalysatorlösung (0,016 M in Methanol) in ein Druckgefäß überführt, das Verbindung (13) und Base (z. B. TMG) in Methanol enthält. Das Gefäß wird verschlossen, aus der Handschuhbox entfernt und an einen Wasserstoff/Stickstoff/Vakuum- Verteilerhahn angeschlossen. Nach dem Entgasen (Vakuum/Stickstoff × 5) der in das Druckgefäß führenden Leitungen wird das Druckgefäß entgast (Stickstoff/Vakuum × 5). Das Gefäß wird mit Wasserstoffgas unter Druck gespült (Wasserstoff/Vakuum × 3) und unter Wasserstoffgas gesetzt (90 psig).
Die gerührte Aufschlämmung wird über Nacht (~15 Stunden) gealtert und das Druckgefäß bis Atmosphärendruck belüftet und eine Analyse durchgeführt. BEISPIEL 3
Katalysatoren durch das Verfahren von Referenzbeispiel 2 hergestellt; Hydrierung unter Verwendung des Verfahrens in Beispiel 1, Verfahren 1, durchgeführt.

L(Cymol)RuCl₂ Flächen-% umgew. %ee

BINAP 100 90

Solvias BINAP 92 –88

xyl-Solvias BINAP 100 –89

Synphos 96 89

TMBTP 100 –70

(R)-HexaPHEMP 100 –88

(S)-C6-TunaPhos 100 85
Reaktionsbedingungen: 1,2 Mol-% Katalysator, 50°C, 15 Stunden, 5 psig, 100 mg Verbindung (13)/1 ml MeOH. Es ist zu verstehen, dass wenn der %ee negativ ist, das andere Enantiomer des verwendeten Katalysators das erwünschte Produkt ergeben würde.
BEISPIEL 4
Umwandlung des TMG-Salzes der Verbindung von Beispiel 1 in die freie Säure
Die rohe Hydrierlösung (105,5 g), die eine 10-g-Probe des Produkts von Beispiel 1 enthielt (95,3/4,7-Enantiomerenverhältnis, daher 9,53 g optisch reines Produkt), wurde mehrere Male eingeengt und auf Ethylacetat (AcOEt) umgestellt, um sicherzustellen, dass kein restliches MeOH/Toluol/Wasser verblieben war. Das Volumen wurde auf 12 ml AcOEt/g TMG-Salz (120 ml) eingestellt. Wasser (1,25 Vol.-%, bezogen auf AcOEt: 1,5 ml) wurde zugegeben. Die Aufschlämmung wurde etwa 10 Stunden auf +55°C erwärmt. Man ließ die Aufschlämmung auf RT abkühlen und 10 Stunden alter, dann wurde sie filtriert. Der Kuchen wurde mit recycelter Stammlösung gespült und schließlich mit AcOEt (35 ml) gewaschen. Er wurde im Ofen bei +40°C getrocknet, um etwa 9,0 g TMG-Salz mit ee ~98,5% (8,9-g-Probe optisch reinen TMG-Salzes; ca. 93% Ausbeute) zu ergeben. Der trockene Kuchen (9 g; 7,1 g als freie Säure) wurde in AcOEt (90 ml) aufgeschlämmt und mit 0,5 N wässrigem HCl (90 ml) gewaschen, um zwei homogene Schichten zu erhalten. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit Wasser (2 × 75 ml) gewaschen. Die resultierende AcOEt-Lösung wurde mit Ecosorb-C-941 (10-Gew.-%-Beladung, bezogen auf die freie Säure, 710 mg) behandelt. Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei RT gealtert und durch Solka Floc (mit AcOEt-Spülung) filtriert. Die resultierende farblose Lösung wurde eingeengt und das AcOEt-Volumen auf 28,4 ml eingestellt und Wasser zugegeben (142 μl, um KF ~5000 zu ergeben). Die Charge wurde auf +55–60°C erwärmt, um sie zu lösen. n-Heptan (ca. 8 ml) wurde langsam zur Kristallisation zugegeben. Die Charge wurde ca. 1 Stunde bei +55°C gealtert und das restliche n-Heptan (105,6 ml) innerhalb von 1–2 Stunden bei +55°C zugegeben, man ließ einige Stunden alter und auf RT abkühlen. Es wurde filtriert und mit 80/20-n-Heptan/AcOEt (~50 ml) gespült und im Ofen 24 Stunden bei +40°C getrocknet, um etwa 6,6 g des Produkts als die freie Säure mit ee ~99,7% zu ergeben.
Umwandlung des DIPA-Salzes der Verbindung von Beispiel 1 in die freie Säure
Eine Aufschlämmung des trockenen Kuchens aus dem DIPA-Salz der Verbindung von Beispiel 1 (9 g) in AcOEt (90 ml) wurde mit 0,5 N wässrigem HCl (90 ml) gewaschen, um zwei homogene Schichten zu ergeben. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht mit Wasser (2 × 75 ml) gewaschen. Die resultierende AcOEt-Lösung wurde mit Ecosorb C-941 (10-Gew.-%-Beladung, bezogen auf die freie Säure, 710 mg) behandelt. Die Aufschlämmung wird 1 Stunde bei RT gealtert und durch Solka Floc (+ AcOEt-Spülung) filtriert. Die resultierende farblose Lösung wurde eingeengt und das AcOEt-Volumen auf 28,4 ml eingestellt und Wasser zugegeben (142 μl, um KF ~5000 zu ergeben). Die Charge wird auf +55–60°C erwärmt, um sie zu lösen. n-Heptan (ca. 8 ml) wird langsam zur Kristallisation zugegeben. Die Charge wird ca. 1 Stunde bei +55°C gealtert und das restliche n-Heptan (105,6 ml) innerhalb von 1–2 Stunden bei +55°C zugegeben, man ließ einige Stunden alter und auf RT abkühlen. Die Aufschlämmung wurde filtriert und mit 80/20-n-Heptan/AcOEt (~50 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde im Ofen 24 Stunden bei +40°C getrocknet, um 6,9 g des erwünschten Produkts zu ergeben.

Claims

Asymmetrisches Hydrierungsverfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I oder eines Salzes davon mit einem Enantiomerenüberschuß (ee) von mindestens 50%,
wobei n gleich 1 oder 2 ist, R¹ für Br oder -SO₂CH₃ steht und R² für H, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Aminobenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl oder 4-Chlorbenzyl steht, wobei das Verfahren aufweist: Behandeln einer Verbindung mit der Formel II oder eines Salzes davon,
mit einem Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden und einem Wasserstoffdonator, wobei, wenn der Wasserstoffdonator H₂ ist, das Verfahren bei einem Druck von etwa 0 bis etwa 34,5 bar (500 psig) durchgeführt wird, und wobei der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden (1) ein Komplex aus Ruthenium und axial chiralem/n Phosphinliganden oder (2) ein Komplex aus Rhodium und chiralem/n Ferrocenylphosphinliganden oder (3) ein Rhodium-TMBTP-Komplex ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden ein Komplex aus Ruthenium und axial chiralem/n Phosphinliganden ist und der chirale Ligand unter BINAP, tol-BINAP, xyl-BINAP, Synphos, Solvias BINAP, MeO-BIPHEP, hexaPHEMP, C(1-6)-Tunaphos, P-Phos, xyl-P-Phos und TMBTP ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden (p-Cymol)Ru(S)-BINAP-Cl₂ ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden (chiraler Ligand)RuX₂ ist, wobei jedes auftretende X unabhängig voneinander unter Cl, Br, I, einem Triflat-Rest, einem Acetat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, BF₄ und B(Ar)₄ ausgewählt ist und Ar für Phenyl, m- oder p-Tolyl, Xylyl und Methoxyphenyl steht.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden ein Rhodium-Ferrocenylphosphinligand-Komplex ist und der Ferrocenylphosphinligand unter f-BINAPHANE, Walphos, dem Josiphos mit der Formel (k) und dem Taniaphos mit der Formel (l) ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden ein Rhodium-TMBTP-Komplex ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Hydrierung in Gegenwart einer Base und wahlweise in Gegenwart eines Salzes der Gruppe I oder der Gruppe II ausgeführt wird.
Asymmetrisches Hydrierungsverfahren nach Anspruch 1 für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel Ia oder eines Salzes davon mit einem Enantiomerenüberschuß (ee) von mindestens 50%.
wobei das Verfahren aufweist: Behandeln einer Verbindung mit der Formel IIa oder eines Salzes davon
mit einem Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden und einem Wasserstoffdonator, wobei, wenn der Wasserstoffdonator H₂ ist, das Verfahren bei einem Druck von etwa 0 bis etwa 34,5 bar (500 psig) durchgeführt wird, und wobei der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden (1) ein Komplex aus Ruthenium und axial chiralem/n Phosphinliganden oder (2) ein Komplex aus Rhodium und chiralem/n Ferrocenylphosphinliganden oder (3) ein Rhodium-TMBTP-Komplex ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart einer Base ausgeführt wird, und wobei der Komplex aus Metall und chiralem/n Liganden unter (1) einem Ruthenium-Komplex mit BINAP, tol-BINAP, xyl-BINAP, Synphos, Solvias BINAP, MeO-BIPHEP, hexaPHEMP, C(1-6)-Tunaphos, P-Phos, xyl-P-Phos oder TMBTP; (2) einem Rhodium-Komplex mit f-BINAPHANE, Walphos, dem Josiphos mit der Formel (k), dem Taniaphos mit der Formel (l); oder TMBTP ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Hydrierung bei einem Druck von etwa 0 bis etwa 1,4 bar (20 psig) ausgeführt wird.
Verbindung mit der Formel II oder ein Salz davon:
wobei n, R¹ und R² den Definitionen in Anspruch 1 entsprechen.
Verbindung nach Anspruch 11 oder ein Salz davon, wobei n gleich 1 ist, R¹ für -SO₂CH₃ steht und R² für 4-Chlorbenzyl steht.